JP2000143544A - 可溶化剤としてのヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使用、該化合物を含有する医薬品調剤および化粧品調剤ならびに食料調製物、およびヒドロキシル化カルボン酸エステル - Google Patents

可溶化剤としてのヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使用、該化合物を含有する医薬品調剤および化粧品調剤ならびに食料調製物、およびヒドロキシル化カルボン酸エステル

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品、化粧品および食品のための従来の欠
点を有さない新規可溶化剤を提供する。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、置換基および変数は明細書中に記載のものであ
る］のヒドロキシル化カルボン酸のエステルもしくはア
ミドを可溶化剤として使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、可溶化剤としての
ヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使
用に関する。
【０００２】
【従来の技術】均一な医薬品調剤もしくは化粧品調剤の
製造において、疎水性物質の可溶化は極めて実用的な重
用性を示している。
【０００３】可溶化とは、水に不溶であるかまたは実質
的に水に不溶である物質を透明な、せいぜい乳白色の水
溶液へと、この工程においてこれらの物質の化学構造を
変えずに変換することができる界面活性化合物の効力に
よる溶解度の改善を意味している。
【０００４】形成した可溶化物は、水に不溶もしくは実
質的に水に不溶である物質が水溶液中に形成する界面活
性化合物の分子会合で溶解した形（ミセルとも呼ばれ
る）で存在することが特徴的である。生成溶液は、視覚
的に澄明ないし乳白色に見え、かつ大量のエネルギー入
力なしに製造することができる安定な単相系である。
【０００５】可溶化剤は、例えば化粧品製剤および食料
調製物の外観を該配合物の透明化によって見た目を改善
することができる。更に、医薬品調剤においては生物学
的利用能ひいては薬剤の活性を可溶化剤の使用により向
上させることもできる。
【０００６】医薬的薬剤および化粧品活性成分のために
原則的に使用される可溶化剤は以下の製品である： ・エトキシル化（硬化）ヒマシ油（例えば製品Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒ(R)、ＢＡＳＦ）； ・エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル（例えば製品
Ｔｗｅｅｎ(R)、ＩＣＩ）； ・エトキシル化ヒドロキシステアリン酸（例えば製品Ｓ
ｏｌｕｔｏｌ(R)、ＢＡＳＦ）。
【０００７】しかしながら、前記の従来の可溶化剤は複
数の技術的欠点を有している。
【０００８】例えばそれらの非経口的使用はヒスタミン
の放出に関与し、そのため血圧の低下を招く（Lorenz e
t al., Agents and Actions, Vol.12, 1/2, 1982）。
【０００９】公知の可溶化剤は、幾つかの実質的に不溶
である薬剤、例えばクロトリマゾールに対して僅かな可
溶化作用しか有さない。
【００１０】屡々、界面活性化合物は高い溶血活性（he
molytic activity）を有し、これは医薬品分野、特に非
経口で適用される物質での使用を妨げる。
【００１１】ＥＰ−Ａ−００１７０５９号はＳｏｌｕｔ
ｏｌ(R)型のアルコキシル化脂肪酸の製造およびその可
溶化剤としての使用を記載している。しかしながら、こ
の種の構造を有する可溶化剤は前記の欠点を有する。
【００１２】ＤＥ−Ａ−４３３１２２８号はポリエチレ
ングリコールとヒドロキシカルボン酸との反応ならびに
これらの反応生成物の水性系のための消泡剤としての使
用を記載している。
【００１３】Ｊ５９０６９１３５号はリシノール酸のポ
リオキシアルキレンエステルの乳化剤としての使用を記
載している。該明細書中に開示される化合物は、水への
溶解性が不十分であるか、または非経口適用において望
ましくないヒスタミンの高い放出のいずれかの欠点を有
している。
【００１４】ＦＲ２０５６１７７号は乳化剤としてアル
コキシル化脂肪酸を含有する油中水エマルジョンを記載
している。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
品調剤、化粧品調剤および食料調製物のための前記の欠
点を有さない新規可溶化剤を提供することである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】前記課題は、式Ｉ：
【００１７】
【化１２】
【００１８】［式中、置換基および変数は互いに独立し
て以下のものである：Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシ
ル、
【００１９】
【化１３】
【００２０】であり、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ16−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ16
−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレンであり、Ｒ
4は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、
Ｃ1〜Ｃ12−アシルであり、Ａは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6−
であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ2−Ｏ−および／または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2
−Ｏ−であり、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ
2〜Ｃ12−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12−アシル、［Ｂ］z−
Ｒ4であり、Ｒ6は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ2−であり、Ｒ7は、Ｃ
1〜Ｃ16−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレン、二量
化脂肪酸の基であり、ｘは、１〜６であり、ｙは、０ま
たは１であり、ｚは、８〜１８である］のヒドロキシル
化カルボン酸のエステルもしくはアミドの可溶化剤とし
ての使用によって解決されると判明した。
【００２１】挙げることができるアルキル基Ｒ2は、分
枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ 16−アルキル、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチ
ル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メ
チルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−
ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブ
チル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロ
ピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−
１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシ
ル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシルおよびｎ−ヘ
キサデシルである。
【００２２】挙げることができるアルキル基Ｒ4および
Ｒ5は、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキ
ル鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチ
ルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、
１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、
ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジ
メチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，
１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチイル、２，３
−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチ
ルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチル
プロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチ
ル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロ
ピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−
デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルである。
【００２３】挙げることができるアルケニル基Ｒ2なら
びにＲ4およびＲ5は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ
2〜Ｃ12−アルケニル鎖、例えばビニル、プロペニル、
イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペ
ンテニル、２−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニ
ル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−１−ブテ
ニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、２−ヘプテニル、１−オクテニルまたは２−オクテ
ニルである。
【００２４】挙げることができるアルキレン基Ｒ3およ
びＲ7は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ16−ア
ルキレン鎖、有利にはメチレン、エチレン、ｎ−プロピ
レン、１−メチルエチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル
プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチル
エチレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、２−
メチルブチレン、３−メチルブチレン、２，２−ジメチ
ルプロピレン、１−エチルプロピレン、ｎ−ヘキシレ
ン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプ
ロピレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレ
ン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレン、
１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレ
ン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチ
レン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブ
チレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、
１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリ
メチルプロピレン、１−エチル−１−メチルプロピレ
ン、１−エチル−２−メチルプロピレン、ｎ−ヘプチレ
ン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン、ｎ
−ウンデシレン、ｎ−ドデシレン、ｎ−トリデシレン、
ｎ−テトラデシレン、ｎ−ペンタデシレンおよびｎ−ヘ
キサデシレンである。
【００２５】挙げることができるアルケニル基Ｒ3およ
びＲ7は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ16−ア
ルケニル鎖、例えばビニレン、プロペニレン、イソプロ
ペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペン
テニレン、２−ペンテニレン、２−メチル−１−ブテニ
レン、２−メチル−２−ブテニレン、３−メチル−１−
ブテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、１
−ヘプテニレン、２−ヘプテニレン、１−オクテニレ
ン、２−オクテニレン、１−ノネニレン、１−デセニレ
ン、１−ウンデセニレン、１−ドデセニレン、１−トリ
デセニレン、１−テトラデセニレン、１−ペンタデセニ
レンもしくは１−ヘキサデセニレンである。
【００２６】挙げることができるアシル基Ｒ1は、分枝
鎖状もしくは非分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、場
合によりヒドロキシル化されたＣ1〜Ｃ22−アシル基も
しくはＣ1〜Ｃ21−アルキルカルボニル基、例えばホル
ミル、メチルカルボニル（アセチル）、ヒドロキシメチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、１−ヒドロキシエチ
ルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、３−ヒドロキ
シプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、１−メ
チルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニ
ル、１，１−ジメチルエチルカルボニル、ｎ−ペンチル
カルボニル、５−ヒドロキシペンチルカルボニル、３−
メチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカ
ルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカル
ボニル、ｎ−オクチルカルボニル、２−エチルヘキシル
カルボニル、ｎ−ノニルカルボニル、ｎ−デシルカルボ
ニル、ｎ−ウンデシルカルボニル、ｎ−ドデシルカルボ
ニル、ｎ−トリデシルカルボニル、ｎ−テトラデシルカ
ルボニル、ｎ−ペンタデシルカルボニル、ｎ−ヘキサデ
シルカルボニル、ｎ−ヘプタデシルカルボニル、ｎ−オ
クタデシルカルボニル、ｎ−ノナデシルカルボニルおよ
びｎ−エイコシルカルボニルである。
【００２７】挙げることができるアシル基Ｒ4およびＲ5
は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、飽和もしくは不飽
和の、場合によりヒドロキシル化されたＣ1〜Ｃ12−ア
シル基もしくはＣ1〜Ｃ11−アルキルカルボニル基、例
えばホルミル、メチルカルボニル（アセチル）ヒドロキ
シメチルカルボニル、エチルカルボニル、１−ヒドロキ
シエチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、３−ヒ
ドロキシプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、
１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカ
ルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニル、ｎ−ペ
ンチルカルボニル、５−ヒドロキシペンチルカルボニ
ル、３−メチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルプ
ロピルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプ
チルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、２−エチル
ヘキシルカルボニル、ｎ−ノニルカルボニル、ｎ−デシ
ルカルボニルおよびｎ−ウンデシルカルボニルである。
【００２８】二量化脂肪酸とは、炭素原子１２〜４４
個、有利には３２〜４０個を有する飽和もしくは不飽和
の、１種もしくは異なる不飽和脂肪酸の二量化によって
製造される脂肪酸を意味する。
【００２９】二量化可能な脂肪酸は、モノ不飽和もしく
はポリ不飽和の、炭素原子６〜２２個、有利には１２〜
２２個、特に有利には１６〜２０個を有する炭素鎖を含
有する化合物ならびにこれらの脂肪酸または脂肪アルコ
ールの混合物、例えばオレイン酸／リノール酸の混合物
である。
【００３０】二量化脂肪酸は、実質的に不飽和であるか
もしくは水素添加されていてよいが、有利には水素添加
されている直鎖状化合物および環式化合物を含む。
【００３１】不飽和の二量体脂肪酸構造の例は：
【００３２】
【化１４】
【００３３】である。
【００３４】有利には適当な二量化脂肪酸は、銘柄Ｐｒ
ｉｐｏｌ(R)（Ｕｎｉｃｈｅｍａ）もしくはＥｍｐｏｌ
(R)（Ｈｅｎｋｅｌ）として市販されている製品であ
る。これらの二量化したオレイン酸／リノール酸の混合
物は、主に直鎖状化合物および環式化合物からなってい
る。更にまた、これらの製品は一量体脂肪酸および三量
体脂肪酸ならびにより高度に縮合した脂肪酸のフラクシ
ョンを含有していてよい。
【００３５】典型的な市販の二量体脂肪酸は、以下のお
およその組成： 一量体酸： ０〜１５質量％ 二量体酸： ５０〜９９質量％ 三量体およびより高度に重合した酸： １〜３５質量％ を有しており、その際これらの含有量はモノマーの起
源、重合方法および後処理方法に依存するこれらの範囲
内で変動させてよい。
【００３６】ヒドロキシル化カルボン酸とは、例えば飽
和もしくは不飽和であってよいモノヒドロキシカルボン
酸を意味する。
【００３７】モノヒドロキシカルボン酸は、例えば１２
−ヒドロキシステアリン酸およびリシノール酸、ならび
にグリコール酸、乳酸、４−ヒドロキシ酪酸、５−ヒド
ロキシペンタン酸、６−ヒドロキシヘキサン酸、１０−
ヒドロキシデカン酸、１１−ヒドロキシウンデカン酸、
およびヒドロキシ脂肪酸であり、これらは炭素原子１６
〜２２個を有するエポキシ脂肪酸の水素添加によって得
られる。前記のヒドロキシカルボン酸も適当である。
【００３８】少なくとも９個の炭素原子を有する飽和の
モノヒドロキシカルボン酸が有利である。１２−ヒドロ
キシステアリン酸が特に有利である。
【００３９】また、炭素原子１２〜２２個を有するエポ
キシ脂肪酸から加水分解での開環によって得られるジヒ
ドロキシカルボン酸（モノヒドロキシカルボン酸との混
合物で）、例えば９，１０−ジヒドロキシステアリン酸
を使用してもよい。
【００４０】有利な可溶化剤は、式中の置換基および変
数が互いに独立してＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル、
【００４１】
【化１５】
【００４２】であり、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキ
ルであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ12
−アルケニレンであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで
あり、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、二量化脂肪酸の
基であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−および／または
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、１〜３で
あり、ｙは、０であり、ｚは、１０〜１８である式Ｉの
ヒドロキシル化カルボン酸のエステルである。
【００４３】有利な可溶化剤は、式中の置換基および変
数が互いに独立してＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル
【００４４】
【化１６】
【００４５】であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであ
り、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ4は、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレ
ン、二量化脂肪酸の基であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−
Ｏ−であり、ｘは、１〜３であり、ｙは、０であり、ｚ
は、１０〜１８である式Ｉのヒドロキシル化カルボン酸
のエステルである。
【００４６】特に有利な可溶化剤は、式中の置換基およ
び変数が互いに独立してＲ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−ア
シル、
【００４７】
【化１７】
【００４８】であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであ
り、Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ4は、メ
チル、エチルであり、Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であ
り、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、１〜２
であり、ｙは０であり、ｚは、１０〜１８である式Ｉの
ヒドロキシル化カルボン酸のエステルである。
【００４９】殊に有利な可溶化剤は、式ＩＩ：
【００５０】
【化１８】
【００５１】［式中、置換基および変数は互いに独立し
て以下のものである：Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル
【００５２】
【化１９】
【００５３】であり、Ｒ4は、メチルであり、Ｒ7は、二
量化脂肪酸の基であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−で
あり、ｘは、１〜２であり、ｚは、１０〜１８である］
の１２−ヒドロキシステアリン酸のエステルである。
【００５４】ヒドロキシル化カルボン酸、特に１２−ヒ
ドロキシステアリン酸との縮合のためには、以下の親水
性化合物が適当である：８〜１８個のモノマー単位を有
するＣ1〜Ｃ12−アルキルポリアルキレングリコール、
Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルポリアルキレングリコールもし
くはＣ1〜Ｃ12−アシルポリアルキレングリコール、特
にＣ1〜Ｃ12−アルキルポリエチレングリコール、Ｃ2〜
Ｃ12−アルケニルポリエチレングリコールもしくはＣ1
〜Ｃ12−アシルポリエチレングリコールならびにＣ1〜
Ｃ12−アルキルポリプロピレングリコール、Ｃ2〜Ｃ12
−アルケニルポリプロピレングリコールもしくはＣ1〜
Ｃ12−アシルポリプロピレングリコール；これらはポリ
アルキレングリコール、特にポリエチレングリコールも
しくはポリプロピレングリコールを意味するものとし、
これらは一端が閉鎖され、有利にはメチルポリエチレン
グリコール、エチルポリエチレングリコールおよび／ま
たはプロピルポリエチレングリコール、特に有利にはメ
チルポリエチレングリコールおよび／またはエチルポリ
エチレングリコール、殊に有利には（平均）分子量３７
０〜１０００ｇ／モル、有利には４５０〜８００ｇ／モ
ルを有するメチルポリエチレングリコール。この際、ア
ルキル基、アルケニル基またはアシル基は、前記で式Ｉ
の置換基Ｒ4に関して与えた定義に相当する。
【００５５】前記のホモポリマーと同様に、種々の組成
のエチレングリコール単位およびプロピレングリコール
単位からなるものを含む一端が閉鎖された相応のコポリ
マーとヒドロキシル化カルボン酸とを反応させてもよ
い。
【００５６】前記の一端が閉鎖されているポリエチレン
グリコールもしくはポリプロピレングリコールを更にア
ミノ化してもよく、例えばＯ−（１−アミノエチル−
２）メチルポリエチレングリコールもしくはＯ−（１−
アミノプロピル−３）メチルポリエチレングリコール
は、前記のアルキルポリエチレングリコールからアミノ
化もしくはアミノプロピル化によって製造することがで
きる。
【００５７】本発明により使用されるヒドロキシル化カ
ルボン酸のＯＨ基は、非保護であるかまたはアシル化さ
れていてよい。
【００５８】適当なアシル基は、前記に式Ｉの置換基Ｒ
1で記載したＣ1〜Ｃ22−アシル基である。これらは場合
によりヒドロキシル化されていてもよい。
【００５９】短鎖アシル基の中で、有利には以下のＣ1
〜Ｃ6−カルボン酸を挙げることができる：ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、カプロン酸、シクロヘキサン酸、特
に有利には酢酸およびカプロン酸、殊に有利にはカプロ
ン酸。
【００６０】長鎖アシル基の中で、有利には以下のＣ7
〜Ｃ22−カルボン酸を挙げることができる：カプリル
酸、エナント酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン
酸、オレイン酸、ベヘン酸、特に有利にはステアリン
酸。
【００６１】ヒドロキシル化アシル基の場合には、１２
−ヒドロキシステアリン酸、リシノール酸、６−ヒドロ
キシヘキサン酸、特に有利には１２−ヒドロキシステア
リン酸を特に挙げることができる。
【００６２】挙げることができる適当なジヒドロキシア
シル基は９，１０−ジヒドロキシステアリン酸基であ
る。
【００６３】適当なトリヒドロキシアシル基は９，１
０，１２−トリヒドロキシステアリン酸基である。
【００６４】また、本発明により使用されるヒドロキシ
ル化カルボン酸のＯＨ基はジカルボン酸に結合していて
もよい。適当なジカルボン酸は脂肪族ジカルボン酸、芳
香族ジカルボン酸および冒頭で既に記載した二量体脂肪
酸（重合脂肪酸）である。
【００６５】適当な脂肪族ジカルボン酸は、例えばＣ3
〜Ｃ14−ジカルボン酸、例えばマロン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリ
ン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、シクロ
ヘキサン−１，４−ジカルボン酸である。
【００６６】芳香族ジカルボン酸は、例えばフタル酸、
イソフタル酸もしくはテレフタル酸である。
【００６７】親水性化合物と１２−ヒドロキシステアリ
ン酸との結合は、エステル結合を介するか、または一端
が閉鎖されたアミノ化ポリアルキレングリコールの場合
においてはアミド結合を介しており、有利にはエステル
結合である。
【００６８】有利に使用される１２−ヒドロキシステア
リン酸エステルは自体公知の方法によって１２−ヒドロ
キシステアリン酸と前記の親水性化合物との縮合によっ
て製造することができる。
【００６９】また、ヒドロキシステアリン酸エステル、
例えばメチルエステル、エチルエステル、またはエステ
ル交換反応のための相応のラクトンを使用してもよい。
【００７０】同様に、相応の酸塩化物もしくは酸無水物
（混合無水物を含む）を使用してもよい。
【００７１】このように、１２−ヒドロキシステアリン
酸または、場合により１２−ヒドロキシステアリン酸と
更に１種以上の前記のカルボン酸からなるカルボン酸混
合物は親水性化合物との“１−ポット反応”において縮
合し、本発明による１２−ヒドロキシステアリン酸誘導
体を得ることができる。
【００７２】１２−ヒドロキシステアリン酸の他に、１
種以上の前記のカルボン酸を付加的に使用する場合に
は、１２−ヒドロキシステアリン酸と他のカルボン酸と
のモル比は０．５：１〜１０：１、有利には１：１〜
４：１の範囲である。
【００７３】“１−ポット反応”に対して、まずヒドロ
キシステアリン酸の初期縮合物もしくはヒドロキシステ
アリン酸と他のカルボン酸との初期縮合物を製造し、次
いで親水性ポリアルキレン化合物との縮合を実施しても
よい。
【００７４】また、まずヒドロキシステアリン酸と親水
性化合物からの初期縮合物を製造し、次いで他のカルボ
ン酸と反応させてもよい。
【００７５】該縮合は、酸性触媒もしくは塩基性触媒を
使用するか触媒を添加せずに実施できる。
【００７６】適当な酸性触媒はブレンステッド酸および
ルイス酸、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、亜リン酸、次亜リン酸、リン酸、メタンスルホン
酸、ホウ酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オル
トチタン酸テトラエチル、二酸化スズ、ブチルジラウリ
ン酸スズならびにその混合物である。次亜リン酸、亜リ
ン酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびその二成
分の混合物が有利である。
【００７７】適当な塩基性触媒は、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カリウムｔ
−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化リチウム、酸化マグネシウム、リン酸カリウム、ホ
ウ水素化ナトリウムである。
【００７８】本明細書において触媒は、出発材料に対し
て０．０５〜１０質量％、有利には０．１〜５質量％の
量で使用される。
【００７９】反応は溶剤中もしくは溶剤不使用で実施で
きる。溶剤を使用しない方法が有利である。適当な溶剤
は、例えばトルエン、キシレン、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、ジメチルエチ
レングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チレンカーボネート、プロピレンカーボネートである。
【００８０】反応完了時または反応中に溶剤を留去して
よい。
【００８１】該縮合は通常５ミリバールないし大気圧な
らびに温度６０〜２２０℃、有利には１２０〜１８０
℃、特に有利には１３０〜１７０℃で実施し、出発材料
として１２−ヒドロキシステアリン酸を使用する場合に
は３０〜２２０℃、有利には６０〜１７０℃で実施す
る。反応時間は２〜２５時間である。反応は、除去され
た反応水の量もしくは酸価の決定によって観察するか、
または出発材料として１２−ヒドロキシステアリン酸エ
ステルを使用する場合には当該アルコールの量によって
観察する。
【００８２】構造Ｉｂ：
【００８３】
【化２０】
【００８４】［式中、置換基Ｒ2〜Ｒ4および基［Ｂ］z
は冒頭で既に記載したものである］の化合物は的を絞っ
た保護基合成（targeted protective group synthesi
s）によって製造でき、該合成は、ヒドロキシル化カル
ボン酸のＯＨ基の的を絞ったブロッキングによって引き
続きの一端が閉鎖されたポリアルキレングリコール誘導
体とのエステル化工程での自己縮合による二量体、三量
体および他のオリゴマーの形成を妨げる。
【００８５】特定の態様においては、例えば１２−ヒド
ロキシステアリン酸の１２−ヒドロキシル基を、ＴＨＰ
エーテルとしてエステル化から保護することができる。
これは純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸メチルとジ
ヒドロピランとをｐ−トルエンスルホン酸触媒を使用し
て反応させることによって実施できる。次いで形成する
１２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１２−ヒドロキシス
テアリン酸メチルを加水分解し、相応のカルボン酸が得
られる。引き続き、１２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
１２−ヒドロキシステアリン酸と、例えばメチルポリグ
リコールとのエステル化を、自体公知の方法で、就中ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の触媒下でジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用して実施でき
る。ＴＨＰ保護基の除去によって、１２−ヒドロキシス
テアリン酸メチルポリエチレングリコールモノエステル
が得られ、これはオリゴマーのステアリン酸フラクショ
ンを含有しない。
【００８６】適当な保護基は、できる限り二次反応を伴
わず、特に殆ど１２−ヒドロキシステアリン酸もしくは
その誘導体の自己エステル化を伴わずに導入できるヒド
ロキシル官能基のための全ての保護基であり、これらは
選択されたエステル化条件下で十分に安定であり、かつ
エステル化を実施してからエステルを開裂することなく
再び除去できる。
【００８７】ヒドロキシル官能基のために適当な保護基
は当業者に公知であり、例えばグリーンとワッツ（T.W.
Greene, P.G.M.Wuts）によって“有機合成における保護
基”（“Protective Groups in Organic Synthesis”,
Second Edition, p.14-118,John Wiley Sons, Inc.(199
1)）に記載されている。これらの保護基は、エーテルを
形成してヒドロキシル基と反応するものである。これら
は、例えばメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、ア
リル、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジル保護基、シ
リル保護基、例えばトリメチルシリル、トリイソプロピ
ルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル保護基であ
る。
【００８８】また、適当な保護基はエステルを形成して
ヒドロキシル基と反応するものである。これらはアセテ
ート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、メチ
ルカーボネート、ベンジルカーボネートである。
【００８９】有利な保護基はテトラヒドロピラニルおよ
びベンジル保護基である。
【００９０】用途：本発明は、水溶性両親媒性化合物を
医薬品調剤および化粧品調剤ならびに食料調製物のため
の可溶化剤として使用することを可能にする。これらは
医薬品および化粧品の分野の実質的に不溶性の活性成
分、実質的に不溶性の食品サプリメント、例えばビタミ
ンおよびカロチノイド、また農作物保護組成物において
使用される実質的に不溶性の活性成分および獣医学の薬
剤として水性系で使用される活性成分を可溶化する能力
を有している。
【００９１】意想外にも、特許請求の範囲に請求された
化合物は、医薬品および化粧品の活性成分に対して良好
な可溶化力を有していることが判明した。更に、特許請
求の範囲に請求された化合物は、非常に低い溶血速度、
かつ非経口、経口および皮膚および粘膜への局所適用に
よる副作用のない適合性が特徴的な適用を可能にする。
特に、該化合物は血球膜との相互作用によって副作用を
生じない。非経口適用によって、ヒスタミンの放出が無
いかまたはほんの僅かである。その低分子量のため、該
可溶化剤は腎臓を通過することができる。
【００９２】更に、医薬的適用で本発明により使用され
るカルボン酸誘導体を使用して“多剤耐性拮抗（multi-
drug-resistance reversal）”が達成できると期待され
る。
【００９３】化粧品のための可溶化剤：式Ｉの化合物
は、化粧品製剤での可溶化剤として使用することができ
る。これらは化粧用オイルのための可溶化剤として特に
適当である。これらは脂肪および油、例えばラッカセイ
油、ホホバ油、ココナツ油、扁桃油、オリーブ油、パー
ム油、ヒマシ油、大豆油もしくは麦芽油に対して、また
はエッセンシャル油、例えば小松油（dwarf pine oi
l）、ラベンダー油、ローズマリー油、スプルース葉
油、松葉油、ユーカリ油、ペパーミント油、セージ油、
ベルガモット油、テレビン油、メリッサ油、杜松油、レ
モン油、アニス油、ショウズク油、ショウノウ油等、ま
たはこれらの油の混合物に対して良好な可溶化力を有す
る。
【００９４】更に、本発明による式Ｉの化合物は、水に
不溶であるかまたは実質的に水に不溶であるＵＶ吸収
剤、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェ
ノン（Ｕｖｉｎｕｌ(R)Ｍ４０，ＢＡＳＦ）、２，
２′，４，４′−テトラヒドロキシベンゾフェノン（Ｕ
ｖｉｎｕｌ(R)Ｄ５０）、２，２′−ジヒドロキシ−
４，４′−ジメトキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ
(R)Ｄ４９）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン
（Ｕｖｉｎｕｌ(R)４００）、２′−エチルヘキシル ２
−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（Ｕｖｉｎ
ｕｌ(R)Ｎ５３９）、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−
（カルボ−２′−エチルヘキシル−１′−オキシ）−
１，３，５−トリアジン（Ｕｖｉｎｕｌ(R)Ｔ１５
０）、３−（４−メトキシベンジリデン）ショウノウ
（Ｅｕｓｏｌｅｘ(R)６３００、Ｍｅｒｃｋ）、２−エ
チルヘキシル Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノベンゾエ
ート（Ｅｕｓｏｌｅｘ(R)６００７）、３，３，５−ト
リメチルシクロヘキシルサリチレート、４−イソプロピ
ルジベンゾイルメタン（Ｅｕｓｏｌｅｘ(R)８０２
０）、２−エチルヘキシル ｐ−メトキシシンナメート
および２−イソアミル ｐ−メトキシシンナメートおよ
びその混合物のための可溶化剤として使用することがで
きる。
【００９５】従ってまた、本発明は少なくとも１種の式
Ｉの化合物を可溶化剤として含有する化粧品調剤を提供
している。可溶化剤の他に１種以上の実質的に不溶性の
化粧品活性成分、例えば前記のオイルまたはＵＶ吸収剤
を含有する調剤が有利である。
【００９６】これらの配合物は水または水／アルコール
をベースとする可溶化物である。化合物Ｉは可溶化剤と
して、実質的に不溶性の化粧品活性成分に対して０．
２：１〜５０：１、有利には０．５：１〜２０：１、特
に有利には１：１〜１５：１、殊に有利には２：１〜１
２：１の比で使用する。
【００９７】本発明の可溶化剤の化粧品調剤中の含有量
は、活性成分に対して１〜５０質量％、有利には３〜４
０質量％、特に有利には５〜３０質量％の範囲である。
【００９８】更に、この配合物に他の助剤、例えば非イ
オン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤もしくはアニ
オン系界面活性剤、例えばアルキルポリグリコシド、脂
肪アルコールスルフェート、脂肪アルコールスルホネー
ト、脂肪アルコールエーテルスルフェート、脂肪アルコ
ールエーテルスルホネート、アルカンスルホネート、脂
肪アルコールエトキシレート、脂肪アルコールホスフェ
ート、アルキルベタイン、ソルビタンエステル、ＰＯＥ
−ソルビタンエステル、糖脂肪酸エステル（sugar fatt
y acid ester）、脂肪酸ポリグリセリルエステル、脂肪
酸部分グリセリド、脂肪酸カルボキシレート、脂肪アル
コールスルホコハク酸、脂肪酸サルコシネート、脂肪酸
イセチオネート、脂肪酸タウリネート、クエン酸エステ
ル、シリコーンコポリマー、脂肪酸ポリグリコールエス
テル、脂肪酸アミド、脂肪酸アルカノールアミド、第四
級アンモニウム化合物、アルキルフェノールエトキシレ
ート、脂肪アミンエトキシレート、補助溶剤、例えばエ
チレングリコール、プロピレングリコール、グリセロー
ル等を添加することも可能である。
【００９９】添加できる他の成分は、天然もしくは合成
化合物、例えばラノリン誘導体、コレステロール誘導
体、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、電解質、染料、保存剤、酸（例えば乳酸、クエン
酸）である。
【０１００】これらの配合物を、例えば入浴調剤、例え
ばバスオイル、シェービングローション、フェイスロー
ション、マウスウォッシュ、ヘアローション、オーデコ
ロン、オードトワレ等で使用することができる。
【０１０１】可溶化方法の説明：化粧品製剤のための可
溶化物の製造において、式Ｉの化合物を１００％濃度の
物質もしくは水溶液として使用できる。
【０１０２】可溶化剤を通常水に溶解させ、例えば電磁
撹拌機を使用して、それぞれの場合に使用すべき実質的
に不溶性の化粧品活性成分、例えば前記のエッセンシャ
ルオイルもしくは香油と完全に混合する。
【０１０３】しかしながら、可溶化剤の溶融物中で使用
すべき実質的に不溶性の化粧品活性成分を溶解させ、次
いで脱塩水を連続的に撹拌しながら添加することもでき
る。
【０１０４】医薬的適用のための可溶化剤：特許請求の
範囲に請求された化合物は同様に、医薬品調剤が水に不
溶もしくは実質的に水に不溶である１種以上の薬剤また
はビタミンもしくはカロチノイドを含有することを特徴
とする任意のタイプの医薬品調剤における可溶化剤とし
ての使用のために適当である。特に、これらは経口もし
くは非経口適用のための水溶液もしくは可溶化物、例え
ば静脈内、筋肉内もしくは皮下または腹腔内適用のため
の注入溶液である。
【０１０５】更に、特許請求の範囲に請求された化合物
は、経口的形状、例えば錠剤、カプセル剤、粉末および
溶液での使用に適当である。この場合に、実質的に不溶
性の薬剤を生物学的利用能の向上によって利用可能にす
ることができる。
【０１０６】可溶化物と同様に非経口適用のために、エ
マルジョン、例えば脂肪エマルジョンを使用することも
できる。またこの目的のために、特許請求の範囲に請求
された化合物は実質的に不溶性の薬剤の加工に適当であ
る。
【０１０７】前記のタイプの医薬品製剤は、特許請求の
範囲に請求された化合物を医薬品活性成分と伝統的な方
法によって、かつ公知活性成分および新規活性成分を使
用して加工することによって得ることができる。
【０１０８】更に、本発明による使用は医薬品の助剤お
よび／または希釈剤を含む。特定の助剤は、補助溶剤、
安定剤および保存剤である。
【０１０９】使用される医薬品活性成分は、水中の溶解
度が低いかまたは０の物質である。ＤＡＢ９（ドイツ薬
局方）によれば、医薬品活性成分の溶解度のグレードは
以下のようである：僅かに可溶性（溶剤の３０〜１００
部に可溶）、非常に僅かに可溶性（溶剤の１００〜１０
００部に可溶）、実質的に不溶性（１００００部より多
い溶剤に可溶）。
【０１１０】挙げることができる成分の例は、ベンゾジ
アゼピン、抗高血圧薬（antihypertensive）、ビタミ
ン、細胞増殖抑制薬、特にタキソール、麻酔剤、神経弛
緩薬、抗うつ薬、抗生物質、抗真菌薬、殺真菌薬、化学
療法薬、泌尿器薬、栓球凝集抑制因子、スルホンアミ
ド、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺
療法薬、精神薬理剤（psychopharmacological agen
t）、パーキンソン病のための薬剤および他の抗多動剤
（antihyperkinetic agent）、眼科用薬剤、精神障害調
剤、カルシウム代謝調整剤、筋弛緩剤、麻酔薬、抗高脂
肪血症剤、肝臓療法薬（hepatic therapeutic agen
t）、冠状動脈用剤、強心薬、免疫療法薬、調節タンパ
ク質およびそのインヒビター、睡眠薬、鎮静薬、婦人科
用薬（gynecologicalagent）、痛風薬、線維素溶解薬、
酵素調剤および輸送タンパク質、酵素インヒビター、催
吐薬、循環促進剤（circulation-promoting agent）、
利尿薬、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管療
法薬（bile duct therapeutic）、抗喘息薬、気管支溶
解剤（broncholytics）、β−受容体遮断薬、カルシウ
ムアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、動脈硬化用
薬、抗炎症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗低血糖薬、抗
高血圧薬（antihypertonics）、抗線維素溶解薬、抗て
んかん薬、制吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、
抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛剤、興奮薬、
アルドステロンアンタゴニストならびにスリム化剤（sl
imming agent）である。
【０１１１】新規化合物は医薬品調剤において、例えば
活性成分を可溶化剤中に場合により加温しながら分散も
しくは溶解させ、撹拌しながら水と混合することによっ
て可溶化剤として使用される。
【０１１２】別の製造変法は可溶化剤を水相に、場合に
より僅かに加温しながら溶解させ、引き続き可溶化剤水
溶液中に活性成分を溶解させることである。水相中への
可溶化剤と活性成分の同時の溶解も同様に可能である。
【０１１３】従って、本発明は少なくとも１種の式Ｉの
化合物を可溶化剤として含有する医薬品調剤を提供して
いる。有利な調剤は、可溶化剤の他に水に不溶もしくは
実質的に水に不溶である、例えば前記の指示範囲からの
医薬品活性成分を含有している。
【０１１４】前記の医薬品調剤の中で、非経口に投与さ
れる製剤が特に有利である。
【０１１５】医薬品調剤中の本発明による可溶化剤の含
有量は、活性成分に対して１〜５０質量％、有利には３
〜４０質量％、特に有利には５〜３０質量％の範囲であ
る。
【０１１６】食料調製物のための可溶化剤：化粧品およ
び医薬品における使用と同様に、本発明による式Ｉの化
合物は水に不溶であるかまたは実質的に水に不溶である
栄養素、助剤または添加物、例えば脂溶性ビタミンまた
はカロチノイドのための食品分野での可溶化剤としても
適当である。挙げられる例はカロチノイドで着色した澄
明な飲料である。
【０１１７】従って、本発明は少なくとも１種の式Ｉの
化合物を可溶化剤として含有する食料調製物も提供して
いる。可溶化剤の他に水に不溶であるかまたは実質的に
水に不溶であるビタミンもしくはカロチノイドを含有す
る調製物が有利である。
【０１１８】農作物保護調剤のための可溶化剤：農業化
学における本発明による式Ｉの化合物の可溶化剤として
の使用は、就中、農薬、除草剤、殺真菌剤もしくは殺虫
剤を含有する製剤、殊にスプレーもしくは注入混合物
（pouring mixture）として使用される農作物保護剤の
調剤であってよい。
【０１１９】更に本発明は式Ｉａ：
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】［式中、置換基および変数は互いに独立し
て以下のものである：Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシ
ル、
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであ
り、Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ4は、メ
チル、エチルであり、Ｒ7は、二量化脂肪酸であり、Ｂ
は、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、１〜２であ
り、ｚは、１０〜１８である］のヒドロキシル化カルボ
ン酸のエステルを提供している。
【０１２４】挙げることができるアルキル基Ｒ2は、分
枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ9−アルキル鎖、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチ
ル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メ
チルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−
ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブ
チル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロ
ピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−
１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルおよびｎ−ノニルであ
る。
【０１２５】挙げることができるアルキレン基Ｒ3は、
分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ6〜Ｃ12−アルキレン
鎖、有利にはｎ−ヘキシレン、１−メチルペンチレン、
２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、４−メ
チルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−
ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２
−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，
３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチ
ルブチレン、１，１，２−トリメチルプロピレン、１，
２，２−トリメチルプロピレン、１−エチル−１−メチ
ルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、ｎ
−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デ
シレン、ｎ−ウンデシレンおよびｎ−ドデシレンであ
る。
【０１２６】挙げることができるアシル基Ｒ1は、分枝
鎖状もしくは非分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、場
合によりヒドロキシル化されたＣ12〜Ｃ22−アシル基も
しくはＣ11〜Ｃ21−アルキルカルボニル基、例えばｎ−
ウンデシルカルボニル、ｎ−ドデシルカルボニル、ｎ−
トリデシルカルボニル、ｎ−テトラデシルカルボニル、
ｎ−ペンタデシルカルボニル、ｎ−ヘキサデシルカルボ
ニル、ｎ−ヘプタデシルカルボニル、ｎ−オクタデシル
カルボニル、ｎ−ノナデシルカルボニルおよびｎ−エイ
コシルカルボニルである。
【０１２７】式中の置換基および変数が互いに独立して
Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、Ｃ6〜Ｃ9−アルキルであ
り、Ｒ3は、Ｃ9〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ4は、メ
チルであり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘ
は、１〜２であり、ｚは、１０〜１８であるヒドロキシ
ル化カルボン酸のエステルが有利である。
【０１２８】式ＩＩ：
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】［式中、置換基および変数は互いに独立し
て以下のものである：Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシ
ル、
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】であり、Ｒ4は、メチルであり、Ｒ7は、二
量化脂肪酸の基であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−で
あり、ｘは、１〜２であり、ｚは、１０〜１８である］
の１２−ヒドロキシステアリン酸のエステルが殊に有利
である。
【０１３３】以下の実施例は重合脂肪酸誘導体の製造な
らびにその可溶化剤としての使用を詳細に説明してい
る。
【０１３４】
【実施例】Ａ）本発明により使用されるヒドロキシル化
カルボン酸のエステルの製造 例１ １２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリ
コール（５００）モノエステル ａ）１２−ヒドロキシステアリン酸メチル ＨＣｌガス２６８ｇを撹拌しながら１時間かけてメタノ
ール６０００ｍｌ中の約８９％濃度の１２−ヒドロキシ
ステアリン酸２２００ｇ［Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、
Ｈｅｎｋｅｌ；純粋な１２−ＨＳの約１９６０ｇ（６．
５２モル）に相当する］の溶液に４０℃で導通した。温
度を５０℃に上昇させた。次いで混合物を５０℃で２時
間撹拌した。殆どのＨＣｌガスを、引き続き窒素を導入
することによって除去した。メタノールを回転蒸発器上
で減圧下に留去した。アセトンからの分別晶出および引
き続いての乾燥によって融点５８℃および純度９８．２
％（ＧＣによる含有率）を有する１２−ヒドロキシステ
アリン酸メチル５７３ｇ（１．８２モル；収率２７．９
％）が全体で得られた。
【０１３５】ｂ）１２−Ｏ−テトラヒドロピラニルステ
アリン酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2３５００ｍｌ中の１２−ヒドロキシステアリ
ン酸メチル５００ｇ（１．５９モル）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸１．２０ｇの溶液を０〜５℃に冷却した。
この温度で、ＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍｌ中に溶解させた３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１３５ｇ（１．６０モル）
を撹拌しながら２．５時間かけて計量供給した。２〜５
℃で、混合物を全体で２．５時間撹拌し、３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン１．３５ｇ（１．６ミリモル）を
１．５時間後に添加し、ｐ−トルエンスルホン酸０．１
ｇを２時間後に添加した。次いで、Ｋ2ＣＯ3２ｇを濃縮
水溶液の形で添加し、混合物を簡単に撹拌した。有機相
を水で２回洗浄し、希アンモニアで２回および水で更な
る回数洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾
燥し、ＣＨ2Ｃｌ2を回転蒸発器上で減圧下で２５℃で留
去した。収量（粗製）：淡黄色の油状物６５５ｇ。
【０１３６】粗製生成物の各１３０ｇをｎ−ヘキサン２
００ｍｌ中に溶解させ、シリカゲル１３００ｇで充填し
た４−Ｌフリットに適用した。溶出をその都度約４リッ
トルのｎ−ヘキサンおよび約６リットルのｎ−ヘキサン
／メチル ｔ−ブチルエーテルを使用して実施した。純
粋な１２−Ｏ−ＴＨＰ−１２−ヒドロキシステアリン酸
メチルが検出されたフラクションを合し、回転蒸発器上
で蒸発乾涸し、無色の油状物５５７．６ｇ（１．４０モ
ル、８８％）が全体で得られた。
【０１３７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3、δ＝０．９０（ｔ、３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ
2−）、１．１−１．９５（ｍ，３４Ｈ）、２．３１
（ｔ，２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ3）、３．４２−３．
５３（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ；−
ＣＨ2−ＣＨ（−Ｏ−ＴＨＰ）−ＣＨ2−）、３．６８
（ｓ，３Ｈ；−ＣＯ2ＣＨ3）、３．８６−３．９８
（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ；Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。
【０１３８】ｃ）１２−Ｏ−テトラヒドロピラニルステ
アリン酸 ジオキサン１２０ｍｌおよび水１００ｍｌを含有する溶
剤混合物中の１２−Ｏ−ＴＨＰ−ステアリン酸メチル１
００．０ｇ（０．２５１モル）およびＫＯＨ２８．２ｇ
（０．５０３モル）の溶液を撹拌しながら８５℃に加熱
した。１．５時間後に、反応混合物を氷浴中で室温に冷
却した。飽和したクエン酸水溶液を慎重に添加し、ｐＨ
を４．５に調整した。次いで水溶液を約１００ｍｌのＣ
Ｈ2Ｃｌ2で３回抽出した。溶剤を減圧下で回転蒸発器上
で室温で除去した。収量：粘稠な無色の油状物９５．７
ｇ（０．２４８モル、９８．８％）。
【０１３９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3、δ＝０．９０（ｔ，３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ
2−）、１．１−１．９５（ｍ，３４Ｈ）、２．３４
（ｔ，２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ）、３．４２−３．５７
（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ；−ＣＨ
2−ＣＨ（−Ｏ−ＴＨＰ）−ＣＨ2−）、３．８５−３．
９８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ；Ｏ−ＣＨ−
Ｏ）、１０．８−１１．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ；−ＣＯ2
Ｈ）。
【０１４０】ｄ）１２−Ｏ−テトラヒドロピラニルステ
アリン酸メチルポリエチレングリコール（５００）モノ
エステル ４−ジメチルアミノピリジン３．０５ｇ（２５．０ミリ
モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2８０ｇ中の１２−Ｏ−ＴＨＰ−ス
テアリン酸８０．０ｇ（２０８ミリモル）を含有する室
温で製造した溶液に添加した。混合物を氷／塩化ナトリ
ウムの浴を使用して−３℃〜＋５℃に冷却した後で、こ
の温度下でＣＨ2Ｃｌ2中の５０％濃度の溶液としてのジ
シクロヘキシルカルボジイミド５１．６ｇ（２５０ミリ
モル）を１時間かけて滴加し、次いで混合物を２０分間
撹拌した。メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌ
ｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ）１０４．２ｇ
（２０８ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％濃度の溶
液として０℃で１時間かけて滴加した。２０時間の後撹
拌後に、沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過で除
去し、濾液を、塩酸を使用してｐＨ３に酸性化したＮａ
Ｃｌ水溶液約１００ｍｌで２回洗浄した。有機相をＮａ
2ＳＯ4を使用して乾燥し、溶剤を回転蒸発器上で除去し
た。
【０１４１】収量：無色のワックス様物質１７８．３
ｇ。
【０１４２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3、δ＝０．９０（ｔ，３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ
2−）、１．１−１．９５（ｍ，３４Ｈ）、２．３２
（ｔ，２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．
３７（ｓ，３Ｈ；ＣＨ3−Ｏ−）、３．４３−３．５３
（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，約４７Ｈ；−
ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．８５−３．９８
（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ；−ＣＯ2−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｏ−）、４．６４（ｍ，１Ｈ；Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。
【０１４３】ｅ）１２−ヒドロキシステアリン酸メチル
ポリエチレングリコール（５００）モノエステル １２−Ｏ−ＴＨＰ−ステアリン酸メチルポリエチレング
リコール（５００）モノエステル１７０ｇ（１９６ミリ
モル）をエタノール／水／イソプロパノール（４５：４
５：１０）混合物３８０ｍｌ中に溶解させ、ｐＨ２〜３
を濃塩酸の添加によって調整した。混合物をまず４５℃
で１２時間撹拌し、次いで室温で一晩静置した。混合物
をＫ2ＣＯ3を使用して中和し、回転蒸発器上で蒸発乾涸
した。粗製収量：無色の蝋質物質約１３０ｇ（約８５
％）。次いで粗製生成物をカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、融点３８〜４１℃を有する無色の蝋質物
が得られた。収率：６４％。
【０１４４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3、δ＝０．８８（ｔ、3Ｊ＝７．０Ｈｚ、３
Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ2−）、１．３−１．４（ｍ，２６Ｈ；
アルキレン−Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ；アルキレン−
Ｈ）、２．３２（ｔ、3Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ；−ＣＨ2
−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．３８（ｓ，３Ｈ；Ｃ
Ｈ 3−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．５４−３．７０（ｍ，
約４８Ｈ；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ２Ｏ−）、４．２２
（ｔ、3Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ；−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ 2Ｏ
−）。
【０１４５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3、［トリクロロアセチルイソシアネート（Ｔ
ＡＩ）での誘導体化］、δ＝０．８８（ｔ，3Ｊ＝７．
０Ｈｚ、３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ2−）、１．３（ｍ，２２
Ｈ；アルキレン−Ｈ）、１．６（ｍ，６Ｈ；アルキレン
−Ｈ）、２．３２（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ；−Ｃ
Ｈ2−ＣＯ2−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３．３７（ｓ，３
Ｈ；ＣＨ3−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．５５−３．７０
（ｍ，約４７Ｈ；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、
４．２１（ｔ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ；−ＣＯ2−ＣＨ
2ＣＨ2Ｏ−）、４．９４（ｑｕｉｎｔ．，3Ｊ＝６．２
Ｈｚ、１Ｈ；ＴＡＩ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2−）2）。
【０１４６】1Ｈ−ＮＭＲは、δ＝４．９０ｐｐｍで脂
肪酸とエステル化したヒドロキシメチン基に関するいか
なるシグナルも有さない。従って、１２−ヒドロキシス
テアリン酸単位の互いのエステル化は生じなかった。
【０１４７】例２ １２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリ
コール（７５０）モノエステル 製造を、例１の合成順序ａ）〜ｅ）に類似の方法で実施
した。工程ｄ）において、メチルポリエチレングリコー
ル７５０（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ）をメチルポ
リエチレングリコール５００の代わりに使用した。
【０１４８】例３ １２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリ
コール（９００）モノエステル 製造を、例１の合成順序ａ）〜ｅ）に類似の方法で実施
した。工程ｄ）において、メチルポリエチレングリコー
ル９００をメチルポリエチレングリコール５００の代わ
りに使用した。
【０１４９】例４ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール４７０とのエステル化（モル比＝１：１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール４７０（ＯＨ
価＝ＫＯＨ１２２ｍｇ／ｇ）９６．６ｇおよび５０％濃
度の次亜リン酸１．６０ｇを１２−ヒドロキシステアリ
ン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ、酸価
（ＡＮ）＝ＫＯＨ１８１ｍｇ／ｇ）６３．０ｇに添加
し、混合物を１６０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌し
た。形成する反応水を留去した。
【０１５０】収量：１５２．２ｇ 酸価（ＡＮ）：ＫＯＨ６．３ｍｇ／ｇ；ＯＨ価（ＯＨ
Ｎ）：ＫＯＨ５８ｍｇ／ｇ；けん化価（ＳＶ）：ＫＯＨ
９２ｍｇ／ｇ。
【０１５１】例５ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール５００とのエステル化（モル比＝１：１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌ
ｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ
１０９ｍｇ／ｇ）１００．０ｇおよび５０％濃度の次亜
リン酸１．６０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅ
ｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ、ＡＮ＝ＫＯＨ
１８１ｍｇ／ｇ）６０．０ｇに添加し、混合物を１６０
℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水
を留去した。
【０１５２】収量：１５２ｇ 酸価（ＡＮ）：ＫＯＨ６．９ｍｇ／ｇ；ＯＨ価（ＯＨ
Ｎ）：ＫＯＨ５４ｍｇ／ｇ；けん化価（ＳＶ）：ＫＯＨ
８９ｍｇ／ｇ。
【０１５３】例６ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール７５０とのエステル化（モル比＝１：１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール７５０（Ｐｌ
ｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ
７７．０ｍｇ／ｇ）２１８．７ｇおよび５０％濃度の次
亜リン酸３．１０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸
（Ｅｄｅｎｏｒ(R )ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）９０．０
ｇに添加し、混合物を１８０℃で２１時間、保護ガス下
で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５４】収量：３０３ｇ ＡＮ：ＫＯＨ３．６ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ４３ｍｇ
／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６０ｍｇ／ｇ。
【０１５５】例７ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール５００およびメチルポリエチレングリコール７
５０の混合物とのエステル化（モル比＝１．５：０．
６：０．４） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌ
ｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ
１１２ｍｇ／ｇ）５１．０ｇおよびメチルポリエチレン
グリコール７５０（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ、Ｂ
ＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ７７．０ｍｇ）５１．０ｇを１
２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳ
Ｇ、Ｈｅｎｋｅｌ、ＡＮ＝ＫＯＨ１８１ｍｇ／ｇ）７
９．１ｇに添加した。５０％濃度の次亜リン酸１．８１
ｇを添加した後に、混合物を１６５℃で２０時間、保護
ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５６】収量：１７２．７ｇ ＡＮ：ＫＯＨ７．８ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ３３ｍｇ
／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ９１ｍｇ／ｇ。
【０１５７】例８ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール５００およびメチルポリエチレングリコール７
５０の混合物とのエステル化（モル比＝２：０．６：
０．４） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌ
ｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ
１０９ｍｇ／ｇ）４５．０ｇおよびメチルポリエチレン
グリコール７５０（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ、Ｂ
ＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ７７．０ｍｇ／ｇ）４５．０ｇ
を１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)Ｏ
ＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ、ＡＮ＝ＫＯＨ１８１ｍｇ／ｇ）
９３．０ｇに添加した。５０％濃度の次亜リン酸１．８
３ｇを添加した後で、混合物を１６５℃で２０時間、保
護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５８】収量：１７３．８ｇ ＡＮ：ＫＯＨ９．３ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ２８ｍｇ
／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ１０５ｍｇ／ｇ 例９ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール９００とのエステル化（モル比＝１：１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール９００（ＯＨ
Ｎ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）１１７．０ｇおよび５０％濃
度の次亜リン酸１．５６ｇを１２−ヒドロキシステアリ
ン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）３
９．０ｇに添加し、混合物を１６０℃で２０時間、保護
ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５９】収量：１５０ｇ ＡＮ：ＫＯＨ５．９ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ３６ｍｇ
／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６０ｍｇ／ｇ。
【０１６０】例１０ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール９００とのエステル（モル比＝２：１） ８０℃で、５０％濃度の次亜リン酸をメチルポリエチレ
ングリコール９００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）９
０．０ｇの溶融物に添加した。混合物を保護ガス下で１
６５℃に加熱した後で、約９０℃に加熱した１２−ヒド
ロキシステアリン酸溶融物（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳ
Ｇ、Ｈｅｎｋｅｌ）６０．０ｇを撹拌しながら８時間か
けて滴加した。温度を緩慢に１８０℃にまで上昇させ
た。混合物を更に２０時間１８０℃で撹拌した。形成す
る反応水を留去した。
【０１６１】収量：１３７ｇ ＡＮ：ＫＯＨ５．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ４０ｍｇ
／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ８１ｍｇ／ｇ。
【０１６２】例１１ １２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレング
リコール１３００とのエステル化（モル比＝１：１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール１３００（Ｏ
ＨＮ＝ＫＯＨ４４ｍｇ／ｇ）１９５ｇおよび５０％濃度
の次亜リン酸２．４ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸
（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）４５．０
ｇに添加し、混合物を１７０℃で６時間、保護ガス下で
撹拌した。形成する反応水を留去した。温度を更に４時
間で１８０℃に上昇させた。混合物を８０℃に冷却した
後に、酸化アルミニウムおよびＡｍｂｏｓｏｌを各１
２．３ｇずつならびにＨｙｆｌｏｗ０．６ｇを添加し、
混合物を８０℃で１時間撹拌し、高温の間に圧力濾過器
を通して濾過した。
【０１６３】収量２２１．６ｇ ＡＮ：ＫＯＨ２．２ｍｇ／ｇ 例１２ 二量体脂肪酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混
合物とメチルポリエチレングリコール５００とのエステ
ル化（モル比＝１：０．９：２．１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌ
ｕｒｉｏｌＡ５００Ｅ、ＢＡＳＦ、ＯＨＮ＝ＫＯＨ１０
９ｍｇ／ｇ）１０１．６ｇおよび５０％濃度の次亜リン
酸１．７８ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅ
ｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）２９．０ｇおよび二
量体脂肪酸（Ｐｒｉｐｏｌ １００９、Ｕｎｉｃｈｅｍ
ａ、ＡＮ＝ＫＯＨ１９３ｍｇ／ｇ）４７．６ｇの混合物
に添加し、混合物を１７０℃で２０時間、保護ガス下で
撹拌した。形成する反応水を濾過除去した。
【０１６４】収量：１６３．９ｇ ＡＮ：ＫＯＨ９．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ９ｍｇ／
ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ９２ｍｇ／ｇ 例１３ａ（例１３ｂおよび例１３ｃの前駆物質） １２−ヒドロキシステアリン酸と二量体脂肪酸とのエス
テル化（モル比＝１：０．９） ８０℃で、二量体脂肪酸（Ｐｒｉｐｏｌ(R)１００９、
Ｕｎｉｃｈｅｍａ、ＡＮ＝ＫＯＨ１９３ｍｇ／ｇ）１０
７．５ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．７３ｇを１
２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳ
Ｇ、Ｈｅｎｋｅｌ）６３．５ｇに添加し、混合物を１７
０℃で１４．５時間、保護ガス下で撹拌した。形成する
反応水を留去した。
【０１６５】収量：１６６ｇ ＡＮ：ＫＯＨ１３９ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ３ｍｇ／
ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ２０２ｍｇ／ｇ 例１３ｂ 二量体脂肪酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混
合物とメチルポリエチレングリコール５００とのエステ
ル化（モル比＝１：０．９：２．１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌ
ｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ、ＯＨＮ＝ＫＯＨ
１０９ｍｇ／ｇ）７４．０ｇおよび５０％濃度の次亜リ
ン酸１．２８ｇを例１３ａからの初期縮合物５４．５ｇ
に添加し、混合物を１７０℃で１２時間、保護ガス下で
撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６６】収量：１２１．５ｇ ＡＮ：ＫＯＨ７．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ６ｍｇ／
ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ９４ｍｇ／ｇ 例１３ｃ 二量体脂肪酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混
合物とメチルポリエチレングリコール９００とのエステ
ル化（モル比＝１：０．９：２） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール９００（ＯＨ
Ｎ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）９４．３ｇおよび５０％濃度
の次亜リン酸１．３６ｇを例１３ａからの初期縮合物４
１．３ｇに添加し、混合物を１７０℃で２０時間、保護
ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６７】収量：１２８．１ｇ ＡＮ：ＫＯＨ６．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ４ｍｇ／
ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６８ｍｇ／ｇ 例１４ ステアリン酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混
合物とメチルポリエチレングリコール９００とのエステ
ル化（モル比＝０．７５：１：０．９５） ８０〜９０℃で、メチルポリエチレングリコール９００
（ＯＨＮ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）１０６．３ｇおよび５
０％濃度の次亜リン酸１．７２ｇをステアリン酸（Ｅｄ
ｅｎｏｒ Ｃ１８ ９８／１００、Ｈｅｎｋｅｌ；ＡＮ＝
ＫＯＨ２００ｍｇ／ｇ）２６．９ｇおよび１２−ヒドロ
キシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋ
ｅｌ）３８．８ｇからなる溶融物に添加し、混合物を１
８０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反
応水を留去した。
【０１６８】収量：１６３．６ｇ ＡＮ：ＫＯＨ１２．３ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ８ｍｇ
／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ７８ｍｇ／ｇ 例１５ａ（例１５ｂの前駆物質） １２−ヒドロキシステアリン酸とラウリン酸とのエステ
ル化（モル比＝１：０．７５） ８０℃で、ラウリン酸５９．２ｇおよび５０％濃度の次
亜リン酸１．７９ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸
（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）１２０．
０ｇに添加し、混合物を１６５〜１７０℃で４時間、保
護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６９】収量：１７２．６ｇ ＡＮ：ＫＯＨ１１８．４ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ８ｍ
ｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ２２９ｍｇ／ｇ 例１５ｂ １２−ヒドロキシステアリン酸とラウリン酸およびメチ
ルポリエチレングリコール９００とのエステル化（モル
比＝１：０．７５：０．９） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール９００（ＯＨ
Ｎ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）７１．０ｇおよび５０％濃度
の次亜リン酸１．１０ｇを例１５ａからの初期縮合物３
９．４ｇに添加し、混合物を１７０〜１８０℃で２０時
間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去し
た。
【０１７０】収量：１０２ｇ ＡＮ：ＫＯＨ７．９ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ５ｍｇ／
ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６９ｍｇ／ｇ 例１６ ラウリン酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合
物とメチルポリエチレングリコール１３００とのエステ
ル化（モル比＝０．７５：１：１） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール１３００（Ｏ
ＨＮ＝ＫＯＨ４４ｍｇ／ｇ）１１４．９ｇを１２−ヒド
ロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎ
ｋｅｌ）２８．４ｇ、ラウリン酸１４．０ｇおよび５０
％濃度の次亜リン酸１．６０ｇの混合物に添加し、混合
物を１７０℃で２５時間、保護ガス下で撹拌した。形成
する反応水を留去した。
【０１７１】収量：１４３ｇ ＡＮ：ＫＯＨ６．８ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ２２ｍｇ
／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６５ｍｇ／ｇ 例１７ ラウリン酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合
物とメチルポリエチレングリコール１３００とのエステ
ル化（モル比＝０．４５：１：０．６５） ８０℃で、メチルポリエチレングリコール１３００（Ｏ
ＨＮ＝ＫＯＨ４４ｍｇ／ｇ）１０２．６ｇおよび５０％
濃度の次亜リン酸１．５０ｇを１２−ヒドロキシステア
リン酸（Ｅｄｅｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）３
８．０ｇおよびラウリン酸１１．５ｇの混合物に添加
し、混合物を１６５〜１８０℃で２１時間、保護ガス下
で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１７２】収量：１４１ｇ ＡＮ：ＫＯＨ８．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ９ｍｇ／
ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ７５ｍｇ／ｇ Ｂ）医薬品製剤および化粧品製剤 例１８ ジアゼパム注入溶液 １２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル
１：１（例５でのように製造した）４００ｍｇを再蒸留
水１５７８ｍｇ中に溶解させた。次いでジアゼパム１０
ｍｇを可溶化剤溶液に添加し、薬剤が溶解するまで撹拌
した。この溶液を二亜硫酸ナトリウム２ｍｇおよびベン
ジルアルコール１０ｍｇを使用して保存し、慣用法を使
用して濾過滅菌し、注入バイアル中に注入した。
【０１７３】例１９ １７−β−エストラジオールゼラチンカプセル １７−β−エストラジオール１００ｍｇを１２−ヒドロ
キシステアリン酸ＭＰＧエステル１：１（例５でのよう
に製造した）１０ｇおよび８０ｇの溶融ＰＥＧ６０００
ならびにエタノール１０ｇと混合し、次いで混合物を液
体形で直接カプセルに移した。
【０１７４】例２０ 経口シクロスポリン製剤（液体充填カプセル） シクロスポリンＡ１００ｇを１２−ヒドロキシステアリ
ン酸ＭＰＧエステル１：１（例５でのように製造した）
７７０ｇ、エタノール１００ｍｌおよびプロピレングリ
コール７５ｍｌ中に溶解させ、次いで粘稠な澄明溶液を
カプセルに移した。この溶液は水によって限界無く希釈
可能であった。
【０１７５】例２１ 非経口適用のためのジアゼパムエマルジョン １２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル
１：１（例５でのように製造した）１６０ｇを再蒸留水
６６０ｇ中に溶解させた。ジアゼパム（１０ｇ）を大豆
油とミグリオール油（miglyol oil）の１：１混合物
（油相は２００ｇである）中に分散させた。更に、大豆
レシチン１０ｇを使用し、これを油相中に溶解させた。
２相を事前に分散させ、次いで高圧均質化によって乳化
した。
【０１７６】例２２ １７−β−エストラジオール錠剤 １７−β−エストラジオール１０ｇを１２−ヒドロキシ
ステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル１：１（例５での
ように製造した）５０ｇと溶融した。溶融物をＬｕｄｉ
ｐｒｅｓｓ９４０ｇに延伸した。次いで顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム０．５ｇと混合し、引き続き打錠し
た。
【０１７７】例２３ ジアゼパム含有粉末 ジアゼパムおよび可溶化剤としての１２−ヒドロキシス
テアリン酸ＭＰＧ−５００エステル１：１（例５でのよ
うに製造した）をエタノール中に溶解させた。次いでソ
ルビトールをキャリヤーとして添加し、更に溶解させ
た。溶剤を除去し、混合物を減圧下で乾燥させた。
【０１７８】例２４ 日焼け止め １２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル
１：１（例５でのように製造した）２５ｇを約６０℃で
溶融し、溶融物中に２．５ｇのＵｖｉｎｕｌＴ １５０
を溶解させた。次いで再蒸留水６２．５ｇおよびグリセ
ロール１０ｇの６０℃に加熱した混合物を撹拌しながら
慎重に滴加した。これによって澄明な溶液が得られ、こ
れを室温に冷却し、次いで適当な容器に移した。
【０１７９】Ｃ）適用例 例２５ 例として１７−β−エストラジオール、スルファチアゾ
ールおよびクロトリマゾールを使用する可溶化作用 ２０％濃度の可溶化剤溶液を使用した。ヒドロキシル化
カルボン酸のエステルを穏やかに加熱しながら（温度６
５℃に）溶融し、溶融物に薬剤を添加した。次いでリン
酸緩衝液ｐＨ７．０（ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ）を少量添加
した。混合物を室温で薬剤の飽和濃度に達するまで撹拌
した。
【０１８０】
【表１】
【０１８１】この表は可溶化した薬剤の量（質量％）を
示している。
【０１８２】例２６： 溶血活性 特許請求の範囲に請求された化合物の溶血活性をヒトの
赤血球におけるＲＢＣ（赤血球）試験で試験した。イン
キュベーション時間は室温で６０分間であった。１％濃
度の溶液による低い溶血活性が明らかになった。
【０１８３】
【表２】
【０１８４】1）このパーセンテージは、完全に誘導さ
れた溶血に関する最大値に対する測光溶血値（photomet
ric hemolysis value）を示している。
【０１８５】例２７ イヌへの許容性 特許請求の範囲に請求された化合物の５％濃度の水溶液
をイヌに静脈内注入した後で、血中のヒスタミン放出を
観察した。特許請求の範囲に請求された物質は公知の可
溶化剤よりも血中のヒスタミンレベルの上昇が少なかっ
た：
【０１８６】
【表３】
【０１８７】この表は血中のヒスタミンレベル（ｎｇ／
ｍｌ）を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フォルカー ルハッツ ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ロー トクロイツシュトラーセ 21ツェー (72)発明者 カール コルター ドイツ連邦共和国 リムブルガーホーフ ズーデンテンシュトラーセ １ (72)発明者 クヌート オッペンレンダー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン オット−ディル−シュトラーセ 23

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のもの
    である：Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル、 【化２】 であり、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ16−アルキル、Ｃ2〜Ｃ
    12−アルケニルであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ16−アルキレ
    ン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレンであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ
    12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12−ア
    シルであり、Ａは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6−であり、Ｂは、
    −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−
    および／または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−であり、
    Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アル
    ケニル、Ｃ1〜Ｃ12−アシル、［Ｂ］z−Ｒ4でありＲ
    6は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−
    ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−であり、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ16−ア
    ルキレン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレン、二量化脂肪酸の
    基であり、ｘは、１〜６であり、ｙは、０または１であ
    り、ｚは、８〜１８である］のヒドロキシル化カルボン
    酸のエステルもしくはアミドの可溶化剤としての使用。
  2. 【請求項２】 式中の置換基が互いに独立して、Ｒ
    1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル、 【化３】 であり、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、Ｒ
    3は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニレ
    ンであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ7は、
    Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、二量化脂肪酸の基であり、Ｂ
    は、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−および／または−ＣＨ（ＣＨ
    3）−ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、１〜３であり、ｙは、
    ０であり、ｚは、１０〜１８である請求項１記載のヒド
    ロキシル化カルボン酸のエステルの使用。
  3. 【請求項３】 式中の置換基が互いに独立して、Ｒ
    1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル、 【化４】 であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、Ｒ3は、
    Ｃ1〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キルであり、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、二量化脂
    肪酸の基であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
    ｘは、１〜３であり、ｙは、０であり、ｚは、１０〜１
    ８である請求項１または２記載のヒドロキシル化カルボ
    ン酸のエステルの使用。
  4. 【請求項４】 式中の置換基が互いに独立して、Ｒ
    1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、 【化５】 であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであり、Ｒ3は、Ｃ
    6〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ4は、メチル、エチルで
    あり、Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、Ｂは、−ＣＨ2
    −ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、１〜２であり、ｙは、０
    であり、ｚは、１０〜１８である請求項１から３までの
    いずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステ
    ルの使用。
  5. 【請求項５】 エステルが式ＩＩ： 【化６】 ［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のもの
    である：Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、 【化７】 であり、Ｒ4は、メチルであり、Ｒ7は、二量化脂肪酸の
    基であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、
    １〜２であり、ｚは、１０〜１８である］の１２−ヒド
    ロキシステアリン酸エステルである、請求項１から４ま
    でのいずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエ
    ステルの使用。
  6. 【請求項６】 医薬品調剤および化粧品調剤での可溶化
    剤としての請求項１から５までのいずれか１項記載のヒ
    ドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使
    用。
  7. 【請求項７】 食料調製物での可溶化剤としての請求項
    １から５までのいずれか１項記載のヒドロキシル化カル
    ボン酸のエステルまたはアミドの使用。
  8. 【請求項８】 請求項１から５までのいずれか１項記載
    の少なくとも１種のヒドロキシル化カルボン酸のエステ
    ルまたはアミドを可溶化剤として含有する医薬品調剤。
  9. 【請求項９】 付加的に、水に不溶であるかまたは実質
    的に水に不溶である少なくとも１種の医薬品活性成分を
    含有する請求項８記載の医薬品調剤。
  10. 【請求項１０】 非経口で適用可能な形状である請求項
    ８または９記載の医薬品調剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１から５までのいずれか１項記
    載の少なくとも１種のヒドロキシル化カルボン酸のエス
    テルもしくはアミドを可溶化剤として含有する化粧品調
    剤。
  12. 【請求項１２】 付加的に、水に不溶であるかまたは実
    質的に水に不溶である少なくとも１種の化粧品活性成分
    を含有する請求項１１記載の化粧品調剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１から５までのいずれか１項記
    載の少なくとも１種のヒドロキシル化カルボン酸のエス
    テルまたはアミドを可溶化剤として含有する食料調製
    物。
  14. 【請求項１４】 付加的に、水に不溶であるかまたは実
    質的に水に不溶である少なくとも１種のビタミンまたは
    カロチノイドを含有する請求項１３記載の食料調製物。
  15. 【請求項１５】 式Ｉａ： 【化８】 ［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のもの
    である：Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、 【化９】 であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであり、Ｒ3は、Ｃ
    6〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ4は、メチル、エチルで
    あり、Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、Ｂは、−ＣＨ2
    −ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、１〜２であり、ｚは、１
    ０〜１８である］のヒドロキシル化カルボン酸のエステ
    ル。
  16. 【請求項１６】 式中の置換基および変数が互いに独立
    して、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、Ｃ6〜Ｃ9−アルキル
    であり、Ｒ3は、Ｃ9〜Ｃ12−アルキレンであり、Ｒ
    4は、メチルであり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であ
    り、ｘは、１〜２であり、ｚは、１０〜１８である請求
    項１５記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステル。
  17. 【請求項１７】 式ＩＩ： 【化１０】 ［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のもの
    である：Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、 【化１１】 であり、Ｒ4は、メチルであり、Ｒ7は、二量化脂肪酸の
    基であり、Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、ｘは、
    １〜２であり、ｚは、１０〜１８である］の１２−ヒド
    ロキシステアリン酸のエステル。
JP31979199A 1998-11-10 1999-11-10 可溶化剤としてのヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使用、該化合物を含有する医薬品調剤および化粧品調剤ならびに食料調製物、およびヒドロキシル化カルボン酸エステル Expired - Fee Related JP4819210B2 (ja)

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