JP2000086502A - 徐放性マイクロスフエアの製造法 - Google Patents
徐放性マイクロスフエアの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 油脂系マトリックスを使用する徐放性マイク
ロスフエアの服用感および作業性を改善する製造法を提
供する。 【解決手段】 硬化油脂と、長鎖脂肪アルコールと、Ｈ
ＬＢ１１以下の高級脂肪酸多価アルコール部分エステル
から選ばれた成分の混合物を溶融液化し、これへ薬物を
分散し、遠心噴霧法によってマイクロスフエアを製造す
る。
ロスフエアの服用感および作業性を改善する製造法を提
供する。 【解決手段】 硬化油脂と、長鎖脂肪アルコールと、Ｈ
ＬＢ１１以下の高級脂肪酸多価アルコール部分エステル
から選ばれた成分の混合物を溶融液化し、これへ薬物を
分散し、遠心噴霧法によってマイクロスフエアを製造す
る。
Description
【０００１】
【本発明の背景】本発明は、徐放性マイクロスフエアの
製造法に関する。特に、常温で固体の油脂系マトリック
スに薬物を分散したこのタイプの徐放性製剤の製造法に
関する。
製造法に関する。特に、常温で固体の油脂系マトリック
スに薬物を分散したこのタイプの徐放性製剤の製造法に
関する。
【０００２】マイクロスフエアは、ドライシロップ及び
懸濁液剤として好適に用いられる。マイクロスフエア
は、服用量の調節が容易なこと、および高齢者および小
児に対しても投与が容易なこと等の理由で錠剤やカプセ
ル剤に見られない特徴を持っている。徐放性マイクロス
フエアの一つのタイプとして、例えば特開昭６１−１０
９７１１に開示されているように、セルロース系または
アクリル系ポリマーをマトリックスとして使用した製剤
や、特開平２−２２３５３３および特開平２−２７５８
１７にそれぞれ開示されているポリグリセリン脂肪酸エ
ステルおよび硬化綿実油に代表される油脂系マトリック
スを使用する製剤が知られている。
懸濁液剤として好適に用いられる。マイクロスフエア
は、服用量の調節が容易なこと、および高齢者および小
児に対しても投与が容易なこと等の理由で錠剤やカプセ
ル剤に見られない特徴を持っている。徐放性マイクロス
フエアの一つのタイプとして、例えば特開昭６１−１０
９７１１に開示されているように、セルロース系または
アクリル系ポリマーをマトリックスとして使用した製剤
や、特開平２−２２３５３３および特開平２−２７５８
１７にそれぞれ開示されているポリグリセリン脂肪酸エ
ステルおよび硬化綿実油に代表される油脂系マトリック
スを使用する製剤が知られている。
【０００３】油脂系マトリックスを使用するマイクロス
フエアは、溶融したマトリックスに薬物の粒子を分散
し、遠心噴霧によって微細な液滴をつくり、冷却するこ
とによって溶融マトリックス／薬物分散液から直接製造
することができる利益を有する。
フエアは、溶融したマトリックスに薬物の粒子を分散
し、遠心噴霧によって微細な液滴をつくり、冷却するこ
とによって溶融マトリックス／薬物分散液から直接製造
することができる利益を有する。
【０００４】ところが公知の油脂系マイクロスフエア
は、経口投与する時ロウや脂肪の塊を服用したような服
用感を与えるほか、遠心噴霧の作業性（微小液滴の形成
し易さ）も満足ではない。
は、経口投与する時ロウや脂肪の塊を服用したような服
用感を与えるほか、遠心噴霧の作業性（微小液滴の形成
し易さ）も満足ではない。
【０００５】本発明はこのため、油脂系マトリックス基
剤の改良により、これらの欠点を改良する。
剤の改良により、これらの欠点を改良する。
【０００６】
【本発明の開示】本発明においては、薬物の分散マトリ
ックス基剤として、油脂類、特に植物性または動物性硬
化（水素添加）油脂と、長鎖脂肪アルコールと、ＨＬＢ
１１以下の高級脂肪酸多価アルコール部分エステルから
選ばれた成分の混合物（以下この混合物を「ワックス状
混合物」という。）を使用する。このワックス状混合物
は常温では固体であるが、これを溶融して液化し、その
中へ薬物を分散し、分散液を常法により遠心噴霧冷却
（遠心スプレーチリング）する。この操作によって徐放
性のマイクロスフエアが得られる。
ックス基剤として、油脂類、特に植物性または動物性硬
化（水素添加）油脂と、長鎖脂肪アルコールと、ＨＬＢ
１１以下の高級脂肪酸多価アルコール部分エステルから
選ばれた成分の混合物（以下この混合物を「ワックス状
混合物」という。）を使用する。このワックス状混合物
は常温では固体であるが、これを溶融して液化し、その
中へ薬物を分散し、分散液を常法により遠心噴霧冷却
（遠心スプレーチリング）する。この操作によって徐放
性のマイクロスフエアが得られる。
【０００７】
【好ましい実施態様】本発明においてマトリックス基剤
として使用するワックス状混合物の成分は以下の三成分
から選ばれる。 （イ）硬化油脂、例えば硬化ヒマシ油、硬化綿実油、硬
化ナタネ油、硬化大豆油、硬化牛脂、硬化豚脂、それら
の混合物など。 （ロ）長鎖高級脂肪アルコール、例えばウンデシルアル
コール、ラウリルアルコール、トリデシアルコール、ミ
リスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチル
アルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアル
コール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコー
ル、エライジンアルコール、セリルアルコール、メリシ
ルアルコール、それらの混合物など。融点２５℃以上の
脂肪アルコール、特にセチルアルコールおよびステアリ
ルアルコールが好ましい。 （ハ）ＨＬＢ１１以下の高級脂肪酸多価アルコール部分
エステル、例えば高級脂肪酸モノ−またはジグリセライ
ド、ソルビタンモノ高級脂肪酸エステル（ソルビタンモ
ノステアレートが好ましい）、ショ糖高級脂肪酸エステ
ル、およびそれらの混合物。これらは非イオン性界面活
性剤として知られ、ＨＬＢは１１以下である。これら化
合物のＨＬＢは一般に高級脂肪酸の鎖長とエステルの置
換度に反比例して大きくなる。
として使用するワックス状混合物の成分は以下の三成分
から選ばれる。 （イ）硬化油脂、例えば硬化ヒマシ油、硬化綿実油、硬
化ナタネ油、硬化大豆油、硬化牛脂、硬化豚脂、それら
の混合物など。 （ロ）長鎖高級脂肪アルコール、例えばウンデシルアル
コール、ラウリルアルコール、トリデシアルコール、ミ
リスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチル
アルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアル
コール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコー
ル、エライジンアルコール、セリルアルコール、メリシ
ルアルコール、それらの混合物など。融点２５℃以上の
脂肪アルコール、特にセチルアルコールおよびステアリ
ルアルコールが好ましい。 （ハ）ＨＬＢ１１以下の高級脂肪酸多価アルコール部分
エステル、例えば高級脂肪酸モノ−またはジグリセライ
ド、ソルビタンモノ高級脂肪酸エステル（ソルビタンモ
ノステアレートが好ましい）、ショ糖高級脂肪酸エステ
ル、およびそれらの混合物。これらは非イオン性界面活
性剤として知られ、ＨＬＢは１１以下である。これら化
合物のＨＬＢは一般に高級脂肪酸の鎖長とエステルの置
換度に反比例して大きくなる。
【０００８】ワックス状混合物も勿論常温で固体である
ことが必要である。薬物の放出パターンを長時間にわた
って比較的コンスタントに維持し、かつ所定時間後実質
上薬物の全量が放出されることを確実にするため、ＨＬ
Ｂ１１以下の高級脂肪酸エステルは混合物全重量の５〜
３０％の割合で存在するのが適当であることがわかっ
た。特に、硬化油脂１０〜４５重量％、ステアリルアル
コール１５〜２５重量％、ショ糖高級脂肪酸エステル１
０〜２５重量％の混合物が好ましい。
ことが必要である。薬物の放出パターンを長時間にわた
って比較的コンスタントに維持し、かつ所定時間後実質
上薬物の全量が放出されることを確実にするため、ＨＬ
Ｂ１１以下の高級脂肪酸エステルは混合物全重量の５〜
３０％の割合で存在するのが適当であることがわかっ
た。特に、硬化油脂１０〜４５重量％、ステアリルアル
コール１５〜２５重量％、ショ糖高級脂肪酸エステル１
０〜２５重量％の混合物が好ましい。
【０００９】一般に徐放性製剤に使用される薬物が本発
明においても使用し得る。その非限定的な例は、テオフ
ィリン、イブプロフェン、デキストロメトルファン、ニ
コランジル、プロプラノロール、ケトチフエン、ジルチ
アゼム、メチルドパ、シメチジン、イブジラスト、ピロ
キシカム、ジアゼパム、ジクロフエナック、インドメタ
シン、スリンダク、ニフェジピン、ロラゼパム、グリペ
ンクラミド、スピロノラクトン、フアモチジンを含む。
明においても使用し得る。その非限定的な例は、テオフ
ィリン、イブプロフェン、デキストロメトルファン、ニ
コランジル、プロプラノロール、ケトチフエン、ジルチ
アゼム、メチルドパ、シメチジン、イブジラスト、ピロ
キシカム、ジアゼパム、ジクロフエナック、インドメタ
シン、スリンダク、ニフェジピン、ロラゼパム、グリペ
ンクラミド、スピロノラクトン、フアモチジンを含む。
【００１０】マイクロスフエアは少割合の他の慣用の添
加剤を含むことができる。その例はカルナウバロウ、木
ロウ、鯨ロウ、ミツロウなどのロウ類、ステアリン酸ま
たはパルミチン酸のような高級脂肪酸、パラフィン、マ
イクロクリスタリンワックス、ワセリンなどの炭化水素
類、マクロゴール６０００のような固体ＰＥＧ、無機充
填剤例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムなど、糖
類例えばマンニット、シュークロースなど、その他の添
加剤としてシリコーン油などである。マイクロスフエア
の強度を増加させるため、あるいは放出制御のために、
水不溶性高分子（例エチルセルロース等）をワックス融
解液に溶解して用いてもよい。
加剤を含むことができる。その例はカルナウバロウ、木
ロウ、鯨ロウ、ミツロウなどのロウ類、ステアリン酸ま
たはパルミチン酸のような高級脂肪酸、パラフィン、マ
イクロクリスタリンワックス、ワセリンなどの炭化水素
類、マクロゴール６０００のような固体ＰＥＧ、無機充
填剤例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムなど、糖
類例えばマンニット、シュークロースなど、その他の添
加剤としてシリコーン油などである。マイクロスフエア
の強度を増加させるため、あるいは放出制御のために、
水不溶性高分子（例エチルセルロース等）をワックス融
解液に溶解して用いてもよい。
【００１１】遠心噴霧法によるマイクロスフエアのつく
り方は公知である。例えばここに記載したワックス状混
合物を加熱溶融し、これへ薬物の微粉末を添加して均一
に分散する。この分散液を回転円板の中心へ供給し、薄
い層状に飛ばして噴霧し、生成した微小液滴を冷却固化
して集め、必要により篩分する。得られる球形マイクロ
スフエア粒子の粒子径は一般に回転円板の周速度および
溶融分散液の供給速度の関数である。一つの目安とし
て、２５，０００ｒｐｍで回転している直径６５ｍｍの
回転円板の中心へ１３０〜１４０ｇ／ｍｉｎの割合で分
散液を供給する時、粒子径５０〜１００μｍのマイクロ
スフエアが得られる。冷却は室温の空気によって行うこ
とができる。
り方は公知である。例えばここに記載したワックス状混
合物を加熱溶融し、これへ薬物の微粉末を添加して均一
に分散する。この分散液を回転円板の中心へ供給し、薄
い層状に飛ばして噴霧し、生成した微小液滴を冷却固化
して集め、必要により篩分する。得られる球形マイクロ
スフエア粒子の粒子径は一般に回転円板の周速度および
溶融分散液の供給速度の関数である。一つの目安とし
て、２５，０００ｒｐｍで回転している直径６５ｍｍの
回転円板の中心へ１３０〜１４０ｇ／ｍｉｎの割合で分
散液を供給する時、粒子径５０〜１００μｍのマイクロ
スフエアが得られる。冷却は室温の空気によって行うこ
とができる。
【００１２】実施例１ ショ糖ステアリン酸エステル（リョート−シュガーエス
テルＳ３７０、ＨＬＢ＝３）６００ｇ，ステアリルアル
コール６００ｇ，硬化ヒマシ油４５０ｇを９０℃に加熱
溶融し、これへテオフィリン１１００ｇを投入して１０
分間攪拌して分散させた。これを９０℃に保温しながら
２５，０００ｒｐｍで回転している直径６５ｍｍのステ
ンレス製ディスクの中心へ１３３ｇ／ｍｉｎの割合で滴
下し、室温雰囲気で冷却し、粒子径５０〜１００μｍの
マイクロスフエアを得た。
テルＳ３７０、ＨＬＢ＝３）６００ｇ，ステアリルアル
コール６００ｇ，硬化ヒマシ油４５０ｇを９０℃に加熱
溶融し、これへテオフィリン１１００ｇを投入して１０
分間攪拌して分散させた。これを９０℃に保温しながら
２５，０００ｒｐｍで回転している直径６５ｍｍのステ
ンレス製ディスクの中心へ１３３ｇ／ｍｉｎの割合で滴
下し、室温雰囲気で冷却し、粒子径５０〜１００μｍの
マイクロスフエアを得た。
【００１３】実施例２ 実施例１で使用した同じショ糖ステアリン酸エステル４
５０ｇ，硬化ヒマシ油１０００ｇ，ステアリルアルコー
ル３５０ｇ，タルク２５０ｇを９０℃に加熱溶融し、こ
れへテオフィリン９００ｇを投入して１０分間攪拌して
分散させた。これを実施例１と同じ条件で遠心噴霧し、
冷却して粒子径５０〜１００μｍのマイクロスフエアを
得た。
５０ｇ，硬化ヒマシ油１０００ｇ，ステアリルアルコー
ル３５０ｇ，タルク２５０ｇを９０℃に加熱溶融し、こ
れへテオフィリン９００ｇを投入して１０分間攪拌して
分散させた。これを実施例１と同じ条件で遠心噴霧し、
冷却して粒子径５０〜１００μｍのマイクロスフエアを
得た。
【００１４】溶出試験 テオフィリン１００ｍｇに相当する実施例１および２の
マイクロスフエアを取り、日局溶出試験法（試験液ＪＰ
II液、パドル回転数５０ｒｐｍ）に従ってテオフィリ
ン溶出パターンを試験し、以下の結果を得た。
マイクロスフエアを取り、日局溶出試験法（試験液ＪＰ
II液、パドル回転数５０ｒｐｍ）に従ってテオフィリ
ン溶出パターンを試験し、以下の結果を得た。
【００１５】 溶出率（％） 経過時間（ｈｒ） １ ２ ３ ４ ６ ８ 12 実施例１ 39 61 75 83 94 99 100 実施例２ 38 53 64 73 85 92 100
【００１６】上の結果から、本発明によるマイクロスフ
エアは８〜１２時間にわたって持続的にテオフィリンを
比較的コンスタントに放出することがわかる。
エアは８〜１２時間にわたって持続的にテオフィリンを
比較的コンスタントに放出することがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 東谷 敏夫 大阪府門真市一番町26番７号 東和薬品株 式会社研究所内 (72)発明者 滝山 光昌 大阪府門真市一番町26番７号 東和薬品株 式会社研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA64 AA67 BB01 CC01 CC05 CC11 CC12 CC13 CC15 CC16 CC21 CC29 DD08 DD37 DD46 DD68 EE57 EE58 FF52 GG31 4G005 AA01 AB09 AB15 AB25 BA20 BB13 DB02Z DB22X DC15Z DC32Z EA03
Claims (7)
- 【請求項１】硬化油脂、長鎖高級脂肪アルコールおよび
長鎖脂肪アルコールおよびＨＬＢ１１以上の高級脂肪酸
多価アルコール部分エステルの少なくとも一つを含んで
いる常温で固体のワックス状混合物の溶融液に薬物を分
散し、該分散液を遠心噴霧法によって噴霧、冷却するこ
とを特徴とする徐放性マイクロスフエアの製造法。 - 【請求項２】前記硬化油脂は、水素添加した植物性また
は動物性油脂である請求項１の方法。 - 【請求項３】前記高級脂肪アルコールは、炭素数１１以
上の飽和アルカノールである請求項１の方法。 - 【請求項４】前記高級脂肪酸多価アルコールエステル
は、ショ糖高級脂肪酸エステル、ソルビタン高級脂肪酸
エステル、またはグリセリン高級脂肪酸エステルから選
ばれる請求項１の方法。 - 【請求項５】前記ワックス状混合物中の高級脂肪酸多価
アルコールエステルは、混合物全体重量の５〜３０％の
割合で存在する請求項１ないし４のいずれかの方法。 - 【請求項６】前記薬物は、テオフィリン、イブプロフェ
ン、デキストロメトルファン、ニコランジル、プロプラ
ノロール、ケトチフェン、ジルチアゼム、メチルドパ、
シメチジン、イブジラスト、ピロキシカム、ジアゼパ
ム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダク、
ニフェジピン、ロラゼパム、グリペンクラミド、スピロ
ノラクトンまたはファモチジンから選ばれる請求項１な
いし５のいずれかの方法。 - 【請求項７】前記ワックス状混合物は、硬化油脂５〜５
０重量％、ステアリルアルコール１０〜３０重量％、シ
ョ糖高級脂肪酸エステル５〜３０重量％を含んでいる請
求項１の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27664798A JP4370429B2 (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 徐放性マイクロスフエアの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27664798A JP4370429B2 (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 徐放性マイクロスフエアの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000086502A true JP2000086502A (ja) | 2000-03-28 |
| JP4370429B2 JP4370429B2 (ja) | 2009-11-25 |
Family
ID=17572375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27664798A Expired - Lifetime JP4370429B2 (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 徐放性マイクロスフエアの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4370429B2 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001080831A2 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| DE10061137A1 (de) * | 2000-12-07 | 2002-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue pharmazeutische Zubereitung |
| US7175854B2 (en) | 2000-12-07 | 2007-02-13 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| US7785630B2 (en) | 1999-06-07 | 2010-08-31 | Nycomed Gmbh | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| JP2010260005A (ja) * | 2009-05-07 | 2010-11-18 | Kaneka Corp | 固体脂を使ったマイクロカプセルの製造方法 |
| JP2014511833A (ja) * | 2011-03-21 | 2014-05-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アンブロキソールを含む固体製剤 |
| JP2022500367A (ja) * | 2018-09-07 | 2022-01-04 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ，エルエルシー | 硬化および低ｈｌｂ界面活性剤の添加による固体または半固体脂質ベースの剤形の安定化 |
| JP7556847B2 (ja) | 2018-09-07 | 2024-09-26 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ，エルエルシー | 硬化および低ｈｌｂ界面活性剤の添加による固体または半固体脂質ベースの剤形の安定化 |
-
1998
- 1998-09-10 JP JP27664798A patent/JP4370429B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7790198B2 (en) | 1999-06-07 | 2010-09-07 | Nycomed Gmbh | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US7794752B1 (en) | 1999-06-07 | 2010-09-14 | Nycomed Gmbh | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US7785630B2 (en) | 1999-06-07 | 2010-08-31 | Nycomed Gmbh | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| WO2001080831A3 (en) * | 2000-04-27 | 2002-03-21 | Verion Inc | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| US6544646B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-04-08 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| WO2001080831A2 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| US7179407B2 (en) | 2000-04-27 | 2007-02-20 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| US7175854B2 (en) | 2000-12-07 | 2007-02-13 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| DE10061137A1 (de) * | 2000-12-07 | 2002-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue pharmazeutische Zubereitung |
| US7951398B2 (en) | 2000-12-07 | 2011-05-31 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| DE10061137B4 (de) * | 2000-12-07 | 2016-10-06 | Takeda Gmbh | Neue pharmazeutische Zubereitung |
| JP2010260005A (ja) * | 2009-05-07 | 2010-11-18 | Kaneka Corp | 固体脂を使ったマイクロカプセルの製造方法 |
| JP2014511833A (ja) * | 2011-03-21 | 2014-05-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アンブロキソールを含む固体製剤 |
| US9782365B2 (en) | 2011-03-21 | 2017-10-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Solid ambroxol-containing preparation |
| JP2022500367A (ja) * | 2018-09-07 | 2022-01-04 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ，エルエルシー | 硬化および低ｈｌｂ界面活性剤の添加による固体または半固体脂質ベースの剤形の安定化 |
| JP7556847B2 (ja) | 2018-09-07 | 2024-09-26 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ，エルエルシー | 硬化および低ｈｌｂ界面活性剤の添加による固体または半固体脂質ベースの剤形の安定化 |
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|---|---|
| JP4370429B2 (ja) | 2009-11-25 |
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