JP2000053653A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】Ｔｈ２タイプサイトカインの産生を抑制するこ
とによる、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス
等の自己免疫疾患、あるいは後天性免疫不全症候群等の
治療剤の提供。 【解決手段】下記式（１） （式中、Ｒ^１は、炭素数２から６の直鎖あるいは分枝状
の低級アルキル基など、Ｒ^２は、水素原子、カルバモイ
ル基など、Ｒ^３は、水素原子または炭素数１から６の直
鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、Ｒ^４は、水素原
子、水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基またはハロ
ゲン原子、Ｒ^５は、水素原子、水酸基、炭素数１から６
のアルコキシ基またはハロゲン原子、Ｒ^６は、水素原
子、水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基またはハロ
ゲン原子、Ｒ^７は、水素原子、水酸基、炭素数１から６
のアルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）で表され
るキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【産業上の利用分野】本発明はキナゾリン誘導体に関す
る。詳しくいえば、本発明はタイプ２ヘルパーＴ細胞
（以下、Ｔｈ２と略す。）側の免疫応答を抑制し、タイ
プ１ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ１と略す。）側の免疫
応答を増強し、生体全体においてＴｈ１／Ｔｈ２のバラ
ンスを変化させるキナゾリン誘導体またはその薬学的に
許容される塩を有効成分とする免疫調節剤に関する。具
体的にはＴｈ２側の免疫応答が異常に亢進したアレルギ
ー性疾患の治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は
Ｔｈ２側の免疫応答を抑制し、Ｔｈ１側の免疫応答を増
強することにより、Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起
因する疾患、すなわち喘息、アレルギー性皮膚炎又はア
レルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、あるいは全身性
エリテマトーデス等の自己免疫疾患、さらには後天性免
疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療または予防に有効で
あるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩
を有効成分とする免疫調節剤に関する。さらに、本発明
のＴｈ１側の免疫応答を増強する作用に起因するところ
のウイルスあるいはバクテリア感染症、悪性腫瘍等の治
療または予防するキナゾリン誘導体またはその薬学的に
許容される塩を有効成分とする免疫調節剤に関する。Ｔ
ｈ１側の免疫応答を増強する選択的免疫調節作用によ
る、Ｔｈ１側の免疫応答を増強することが治療あるいは
予防につながる種々の疾患、例えばバクテリア感染症、
悪性腫瘍等を治療または予防するキナゾリン誘導体また
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする免疫調節
剤に関する。

【0002】

【従来の技術】免疫応答において中心的な役割を担って
いるヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと略す）と呼ばれるリ
ンパ球が、異なる二つのサブセットに分類されることを
初めて提唱したのはMosmannらである。彼らはマウスの
ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）を、産生するサイトカインの種
類によりＴｈ１とＴｈ２のサブセットに分類した（J. I
mmunol. (1986) 136 : 2348-2357）。Ｔｈ１タイプサイ
トカインとしては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、
インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）等が挙げられる。Ｔ
ｈ２タイプサイトカインとしては、インターロイキン４
（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、イン
ターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン１
３（ＩＬ−１３）等が挙げられる。

【0003】今日では、このＴｈ１／Ｔｈ２の分類の考え方
は、単にヘルパーＴ細胞のサブセットの分類にとどまら
ず、生体における種々の免疫応答に関してどちらのヘル
パーＴ細胞のサブセットが主に関与しているかという観
点から、それぞれを「Ｔｈ１側の免疫応答」、「Ｔｈ２
側の免疫応答」と解釈するようになった。Ｔｈ１側の免
疫応答の主体をなすものとしては、Ｔｈ１の活性化に伴
って産生されるインターフェロンγ（IFN-γ）、インタ
ーロイキン２（IL-2）等のサイトカインである。これら
Ｔｈ１型サイトカインは、マクロファージやナチュラル
キラー細胞等の活性化を誘導したり、活性化マクロファ
ージから産生されるIL-12等によるＴｈ１の活性化の増
強等を行うことにより、主にウイルス、バクテリア等に
対する感染防御などの細胞性免疫に関与することが知ら
れている。一方、Ｔｈ２側の免疫応答の主体をなすもの
としては、Ｔｈ２の活性化に伴って産生されるIL-4、IL
-5等のサイトカインである。これらＴｈ２型サイトカイ
ンは、Ｂ細胞からの抗体産生（IgEクラスを含む）など
の液性免疫に関与することが知られている。

【0004】Ｔｈ２は、以下に述べるようにIL-4やIL-5とい
ったアレルギー反応に関与するサイトカインを産生する
ことから、アレルギー反応の制御細胞として重要視され
ている。例えば、Ｔｈ２型サイトカインの代表であるIL
-4は、Ｂ細胞に対してIgE抗体の産生を誘導する。また
好酸球が血管内皮細胞に接着し、組織浸潤する際に機能
する重要な分子であるVCAM-1の遺伝子発現も誘導する
（ファルマシア（1993）29：1123-1128）。最近ではIL-
4は、Ｔｈ２自身の分化増殖因子としても注目されてい
る。またIL-4と同じくＴｈ２型サイトカインであるIL-5
は、好酸球の分化増殖、遊走あるいは活性化を誘導す
る。アレルギー性炎症は、例えば喘息における慢性の気
道炎症に代表されるように、好酸球の浸潤、活性化及び
脱顆粒を引金とすることが特徴である。このことからIL
-5は、アレルギー性炎症反応の惹起因子であると考えら
れている。

【0005】以上のようなＴｈ２型サイトカインの特性か
ら、Ｔｈ２は、IgE抗体や肥満細胞が関与するアレルギ
ーの「即時型反応」、及び好酸球が関与する「遅発型反
応」という二つのアレルギー反応のいずれをも制御し、
アレルギー性炎症反応における中心的な細胞であると認
識されている。従ってアレルギー性疾患は、Ｔｈ２側の
免疫応答の異常亢進に起因した疾患であると考えられて
いる。このような考えは、アレルギー性疾患の病変部で
ある気道や皮膚において、IL-4やIL-5等のＴｈ２型サイ
トカインの産生、あるいはＴｈ２の存在が確かめられて
いることにも裏付けられている。

【0006】以上のことより、即時型及び遅発型の両方のア
レルギー反応を抑制し、あるいは好酸球の著明な浸潤、
及び活性化を特徴とするアレルギー性炎症反応をその根
本的な原因の段階で抑制し、アレルギー性疾患全般を治
療、予防する為には、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制するこ
とが重要であると考えられる。言い換えればＴｈ２側の
免疫応答を抑制することのできる薬剤が開発されれば、
アレルギー性疾患の有効な治療薬あるいは予防薬になる
ものと考えられる。

【0007】アレルギー性疾患のうち、特に重症の慢性化し
た喘息やアトピー性皮膚炎等においては、遅発型のアレ
ルギー反応が重要な役割を果たしていると考えられてい
る。しかし、現在使用されている抗アレルギー薬は、抗
ヒスタミン作用等を中心にした主に即時型のアレルギー
反応のみを抑制するものであり、その臨床効果は十分な
ものではない。このような観点からも、前述の如き遅発
型、即時型両方のアレルギー反応を抑制し、アレルギー
性疾患全般を治療又は予防するような、Ｔｈ２側の免疫
応答を抑制する薬剤の開発が望まれているのである。

【0008】また、喘息治療においては長年使用されてきた
キサンチン誘導体あるいはβ−刺激薬等に代表される気
管支拡張薬は、種々の刺激による気管支平滑筋の収縮を
抑える作用を有することが知られている。しかしなが
ら、喘息の根本的病因である慢性の気道炎症に対しては
無効である。それに加えて、キサンチン誘導体あるいは
β−刺激薬ともに循環器系の副作用が問題となる。今日
の喘息治療においては、ＷＨＯのガイドラインにも明確
に示されているように、喘息を気道の慢性的炎症と捉
え、この慢性気道炎症を取り除くことを治療の第一義的
な目標とするようになった。喘息における慢性の気道炎
症は好酸球の浸潤、活性化及び脱顆粒を引金とし、炎症
の慢性化に伴い気道上皮の肥厚・繊維化にいたる病理像
を特徴とする。ガイドラインでは、現在この慢性気道炎
症に有効である唯一の薬剤である吸入ステロイド剤が中
等度以上の喘息に関して、第一選択薬として位置づけら
れている。

【0009】結局、これら重症の喘息やアトピー性皮膚炎に
対しては、ステロイド剤のみが有効であるとして、現在
該ステロイド剤が頻繁に使用されている状況にある。し
かし、該ステロイドは長期投与により種々の副作用（ス
テロイド皮膚症、誘発感染症、副腎皮質機能不全等）の
生じることが問題となっている。これらの観点からも、
Ｔｈ２側の免疫応答を選択的に抑制することにより、即
時型及び遅発型の両方のアレルギー反応を抑制し、ある
いは好酸球の著明な浸潤、及び活性化を特徴とするアレ
ルギー性炎症反応をその根本的な原因の段階で抑制し、
アレルギー性疾患全般を治療、予防することが可能な薬
剤の開発が望まれているのである。

【0010】さらに、より副作用の少ない治療薬あるいは予
防薬の開発をも念頭に置いた場合、前述の如きＴｈ２側
の免疫応答を抑制する薬剤がＴｈ１側の免疫応答を増強
するものであれば、医薬としてより好都合であると思わ
れる。すなわち先にも述べたようにＴｈ１は、主として
IFN-γを産生することによりウイルス、バクテリア等に
対する感染防御を行うという生体にとって重要な役割を
担っているため、前記Ｔｈ２側の免疫応答の抑制を目的
に開発された薬剤がＴｈ１の作用を増強するものであれ
ば、それは副作用の面から非常に望ましいことと言え
る。例えば免疫抑制剤であるシクロスポリンやFK506
は、Ｔｈ２の活性化を強く抑制することが知られてい
る。しかし、これらシクロスポリンやFK506は、Ｔｈ２
の活性化を抑制するのと同様に、あるいはそれよりもさ
らに強く、Ｔｈ１の活性化をも抑制するという非特異的
な免疫抑制作用を有するがために、このような非特異的
な免疫抑制作用に起因する日和見感染、あるいは発癌率
の上昇等の重篤な副作用が問題となっているのである。
その他の非特異的な免疫抑制剤に関しても同様の問題点
が考えられる。

【0011】以上のことから、IFN-γの産生で代表されるＴ
ｈ１側の免疫応答を増強し、IL-4、IL-5の産生で代表さ
れるＴｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤が開発されれ
ば、前述の如きアレルギー性疾患の有効かつ副作用の少
ない治療薬あるいは予防薬になるものと考えられる。ま
た、全身性エリテマトーデス等の、抗体産生あるいは液
性免疫が異常に亢進した状態にある自己免疫疾患も、や
はりＴｈ２側の免疫応答が異常亢進した状態にあると推
定されている(Medical Immunology (1988) 15 : 401)。
従って上記の如きＴｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２
側の免疫応答を抑制する薬剤は、自己免疫疾患に対する
治療薬ともなることが期待される。

【0012】WO 93/07124には、フォスフォジエステラーゼ
阻害剤としての活性を示すキナゾリン誘導体が開示され
ている。また、フォスフォジエステラーゼ阻害剤として
の活性に基づく抗アレルギー剤としての可能性に関して
開示されている。しかしながら、既存のフォスフォジエ
ステラーゼ阻害剤としての活性に基づく抗アレルギー剤
の代表であるテオフィリンの場合、その主な抗アレルギ
ー作用は喘息における気管支拡張作用である。前述した
ようにキサンチン誘導体あるいはβ−刺激薬等に代表さ
れる気管支拡張薬は、種々の刺激による気管支平滑筋の
収縮を抑える作用を有することが知られているが、症状
を抑える作用にとどまり、喘息の根本的病因である慢性
の気道炎症に対しては無効である。さらには、フォスフ
ォジエステラーゼのisoenzymeを考えた場合、アレルギ
ー性炎症に主に関与しているisoenzymeはｃＡＭＰフォ
スフォジエステラーゼ(PDE-IIIまたはIV)であり、ｃＡ
ＭＰフォスフォジエステラーゼを阻害することにより、
細胞内のｃＡＭＰ濃度が上昇し、抗炎症作用が発現する
と考えられる。一方、WO 93/07124で開示されている阻
害剤はisoenzymeとしてcGMPフォスフォジエステラーゼ
(PDE-V)に対するもの及びカルモジュリン依存型フォス
フォジエステラーゼ(PDE-I) に対するものであり、これ
らｃＧＭＰフォスフォジエステラーゼを阻害した場合は
細胞内ｃＧＭＰ濃度が上昇し血管拡張、気管支拡張作用
が発現するが、炎症性細胞に対する抑制作用は持たない
ことから抗炎症作用は期待できない。むしろ、今日の多
くの研究者は副作用の軽減及び抗アレルギー作用の増強
を目的として、PDE-IV特異的阻害剤を目指して検討を行
っている。WO 93/07124には、Ｔｈ１側の免疫応答を増
強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制するような本発明のキ
ナゾリン誘導体についての具体的記載はない。また本発
明のキナゾリン誘導体はフォスフォジエステラーゼ阻害
活性を示さない。

【0013】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、Ｔｈ
１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制す
ることにより、その結果、全体としてＴｈ１／Ｔｈ２の
バランスを変化させ、免疫応答を調節する化合物の提供
である。具体的には、インターフェロンγ（ＩＦＮ−
γ）等のＴｈ１タイプサイトカインの産生を増強し、逆
にインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン
５（ＩＬ−５）等のＴｈ２タイプサイトカインの産生を
抑制する化合物の提供である。より具体的には例えば、
アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性エリテマトー
デス等の自己免疫疾患、ウイルスあるいはバクテリア感
染症、悪性腫瘍あるいは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）等の治療剤または予防剤の提供である。

【0014】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、キナゾリン誘
導体およびその塩がＴｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ
２側の免疫応答を抑制すること見いだし、さらに、全体
としてＴｈ１／Ｔｈ２のバランスを変化させ、免疫応答
を調節することを見いだし本発明を完成させるに至っ
た。

【0015】本願発明は、 １．式（１）

【化２】 （式中、Ｒ^１は、炭素数２から６の直鎖あるいは分枝状
の低級アルキル基、炭素数２から６の低級アルケニル
基、炭素数３から６の低級アルキニル基、水酸基、ハロ
ゲン原子あるいは炭素数１から４のアルコキシ基で置換
された炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状の低級アル
キル基、フェニル基、炭素数３から８のシクロアルキル
基またはヘテロ原子として酸素原子を１から２個含む５
から７員環の飽和複素環を表し、Ｒ^２は、水素原子、炭
素数１から６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、
カルバモイル基またはヒドロキシメチル基を表し、Ｒ^３
は、水素原子または炭素数１から６の直鎖あるいは分枝
状の低級アルキル基を表し、Ｒ^４は、水素原子、水酸
基、炭素数１から６のアルコキシ基またはハロゲン原子
を表し、Ｒ^５は、水素原子、水酸基、炭素数１から６の
アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^６は、水素
原子、水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基またはハ
ロゲン原子を表し、Ｒ^７は、水素原子、水酸基、炭素数
１から６のアルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩； ２．Ｒ^１が、炭素数２から５の直鎖あるいは分枝状の低
級アルキル基である１．記載のキナゾリン誘導体または
その薬学的に許容される塩； ３．１．または２．記載のキナゾリン誘導体またはその
薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ２ヘルパ
ーＴ細胞側の免疫応答を抑制し、タイプ１ヘルパーＴ細
胞側の免疫応答を増強する免疫調節剤； ４．１．または２．記載のキナゾリン誘導体またはその
薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ２ヘルパ
ーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患の治療剤また
は予防剤； ５．タイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進し
た疾患がアレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性エリ
テマトーデス等の自己免疫疾患である４．記載の治療剤
または予防剤； ６．タイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進し
た疾患がアレルギー性疾患である４．記載の治療剤また
は予防剤； ７．タイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進し
たアレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎またはア
トピー性皮膚炎である６．記載の治療剤または予防剤；
または ８．１．または２．記載のキナゾリン誘導体またはその
薬学的に許容される塩を有効成分とするウイルスあるい
はバクテリア感染症、悪性腫瘍あるいは後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）の治療剤または予防剤； に関する。

【0016】

【発明の実施形態】

【0017】本発明における置換基を具体的に以下に説明す
る。Ｒ^１における炭素数２から６の直鎖あるいは分枝状
の低級アルキル基としては例えば、エチル、プロピル、
１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−
メチルプロピル、ペンチル基、１−メチルブチル、２−
メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピ
ル、２−エチルプロピル、１−メチルペンチル基、２−
メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチル
ペンチル基、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１
−プロピルプロピル等が挙げられる。Ｒ^１における炭素
数２から６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の好
ましい範囲としてはとしては炭素数２から５の直鎖ある
いは分枝状の低級アルキル基が挙げられ、具体的には例
えば、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル
基、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチル
ブチル、１−エチルプロピル、２−エチルプロピル等が
挙げられる。

【0018】Ｒ^１における炭素数２から６の低級アルケニル
基としては例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテ
ニル等が挙げられる。Ｒ^１における炭素数３から６の低
級アルキニル基としては例えば、プロパルギル、ブチニ
ル、ペンチニル等が挙げられる。

【0019】Ｒ^１における水酸基、ハロゲン原子あるいは炭
素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数１から
６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基における低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、
２−メチルプロピル、ペンチル基、１−メチルブチル、
２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロ
ピル、２−エチルプロピル、ヘキシル等が挙げられる。

【0020】Ｒ^１における炭素数１から６の直鎖あるいは分
枝状の低級アルキル基の置換基のハロゲン原子として
は、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ
る。Ｒ^１における炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状
の低級アルキル基の置換基の炭素数１から４のアルコキ
シ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、ブトキシ等が挙げられる。Ｒ^１における炭素数１
から６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基
が水酸基である場合の置換位置は該アルキル基の末端で
ない方が好ましい。Ｒ^１における炭素数１から６の直鎖
あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基における置換
基数としては１または２個以上が挙げられる。Ｒ^１にお
ける炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキ
ル基の置換基で好ましいものとしては、水酸基、ヒドロ
キシメチル基が挙げられ、置換位置としては１または２
位（キナゾリン環の４位のアミノ基から見て２または３
位）が好ましい。

【0021】Ｒ^１における炭素数３から８のシクロアルキル
基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル等が挙げられる。Ｒ^１におけるヘテロ原子と
して酸素原子を１から２個含む５から７員環の飽和複素
環としては、例えば、テトラヒドロフラン、オキサン、
１，４−ジオキサン、オキセパン等が挙げられる。

【0022】Ｒ^２及びＲ^３における直鎖または分枝状の炭素
数１から６のアルキル基としては例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピル、ペンチル基、１−メチ
ルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−
エチルプロピル、２−エチルプロピル、１−メチルペン
チル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル、２−エ
チルブチル、１−プロピルプロピル等が挙げられる。

【0023】Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７における炭素数１か
ら６のアルコキシ基としては、例えば直鎖または分枝し
た炭素数１から６の低級アルコキシ基が挙げられ、具体
的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プ
ロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペン
トキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。

【0024】Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７におけるハロゲン原
子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙
げられる。

【0025】本発明の医薬の有効成分である複素環化合物は
薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容さ
れる塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、りんご
酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機
酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、
カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒ
ドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げら
れる。また、本発明には、キナゾリン誘導体またはその
薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含む。

【0026】本発明の式（１）で表される化合物は以下の方
法およびそれに準じた方法で製造することができる。

【化３】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及び、Ｒ^７
は、式（１）と同じ意味を表わす。 製造法１ 化合物（２１）をオキシ塩化リンと反応させることによ
り化合物（２２）を得ることができる（特開平２−５０
２４６２、特開平３−１７０６８、ジャーナル・オブ・
ケミカル・ソサイエティー(J. Chem. Soc. 775, (194
7))、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー(J.
Chem. Soc.1766, (1948))）。反応は、必要に応じて溶
媒を加えてもよい。溶媒としては、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。反応に
は、場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの
反応助剤を用いてもよい。反応温度は、例えば室温から
溶媒の沸点付近の温度範囲から選択される。

【0027】化合物（２２）は、化合物（２３）と反応さ
せ、本発明化合物（１）を得ることができる。反応溶媒
としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略
す。）、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、エタノー
ル、イソプロピルアルコール（以下ＩＰＡと略す。）、
ブタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムア
ミド（以下ＤＭＦと略す。）、アセトニトリルなどの不
活性溶媒などが挙げられる。反応は、必要に応じてトリ
エチルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの無機塩基を添加してもよい。反応温度は、
例えば室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択され
る。

【0028】製造法２ 化合物（２４）と化合物（２３）を反応させて化合物
（２５）を得ることができる。反応溶媒としては、例え
ば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、
ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、エタノー
ル、ＩＰＡ、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ＤＭ
Ｆ、アセトニトリルなどの不活性溶媒などが挙げられ
る。反応は、必要に応じてトリエチルアミンなどの有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を
添加してもよい。反応温度は、例えば室温から溶媒の沸
点付近の温度範囲から選択される。

【0029】化合物（２５）は、有機溶媒中アンモニアと反
応させることにより本発明化合物（１）を得ることがで
きる。有機溶媒としては、メタノール、エタノールなど
のアルコール系溶媒、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられ
る。反応は、オートクレーブ中、約室温から約２００℃
までの温度範囲で行う。また、化合物（２５）は、アジ
化ナトリウムと反応後、トリフェニルホスフィンで還元
することによっても本発明化合物（１）を得ることがで
きる。アジ化ナトリウムとの反応は、ＤＭＦなどの不活
性溶媒中行う。反応温度は、約室温から溶媒の沸点付近
範囲から選択される。トリフェニルホスフィンによる還
元は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中で行う。反応温度
は、約室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択され
る。

【0030】原料は、既知の反応あるいは既知の反応に準じ
て合成を行った。式（１）で表される本発明に含まれる
化合物またはそれを製造するための中間体は通常の方法
で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフ
ィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノ
ール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエー
テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶
媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。

【0031】また上述の反応を実行する際、必要ならば、保
護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護
の技術については、（T. W. Greene and P. G. M. Wut
s, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1991,
JOHN WILEY & SONS, INC.）に詳しく記されている。

【0032】本発明のキナゾリン誘導体またはその薬学上許
容される塩は水和物等の溶媒和物を形成することがあり
本発明はこれらも含む。

【0033】本発明に含まれる化合物は、不斉が生じる場合
または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そ
のような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発
明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたも
のを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法とし
ては、例えば光学分割が挙げられる。

【0034】光学分割法としては、本発明化合物またはその
中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル
系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニ
トリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例
えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸
などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリ
デン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファ
ースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などの
スルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。また
本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸
性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−
フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、
シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を
形成させることもできる。

【0035】塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の
沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるために
は、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ま
しい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却
し、収率を向上させることができる。光学活性な酸また
はアミンの使用量は、基質に対し約０．５から約２．０
当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当であ
る。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶
媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル
等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結
晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要
に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理
しフリー体を得ることもできる。

【0036】本発明のキナゾリン誘導体は経口的または非経
口的に投与することができる。経口的に投与する場合、
通常用いられる投与形態で投与することができる。非経
口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形
で投与することができる。経口剤または直腸投与剤とし
ては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ
剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例え
ば、無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤
としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮
剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形
剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦
形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、
増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、
防腐剤等が挙げられる。

【0037】薬学的に許容される担体としては、例えば、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼ
ラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバ
ター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学
的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤で
きる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に
混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れること
ができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。注射用
液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例
えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げ
られる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリ
コールまたは／及びプロピレングリコールの溶液の形で
製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発
明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味
剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造すること
ができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物
を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても
製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容さ
れる天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸
濁化剤等が挙げられる。

【0038】局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリー
ム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等
が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通
常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混
合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性ま
たは油性の基剤に増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて
製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液
体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等
が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィ
ン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコ
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられ
る。

【0039】ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類
またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化
剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加える
ことができる。散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤
と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトー
ス、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の
基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散
剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。局所投与
剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズア
ルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含ん
でも良い。

【0040】本発明化合物を有効成分とする、液剤スプレ
ー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与でき
る。投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等
によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人
に対し１日あたり約１から約５００mgの範囲、好ましく
は約５から約１００mgの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。注射剤として投与する場合には
約０．１から約３００mgの範囲、好ましくは約１から約
１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与すること
ができる。

【0041】本発明のキナゾリン誘導体は、抗原特異的刺激
によるマウスリンパ節細胞からのIL-4産生及びIL-5産生
を抑制し、逆にIFN-γ産生を増強する。この評価に用い
られたサイトカイン産生調節活性試験は以下の方法で実
行される。

【0042】サイトカイン産生調節活性試験 Keyhole Lympet Hemocyanin（以下KLHと訳す。）０．２
mgを水酸化アルミニウム・アジュバント(Alu-Gel-S；Se
rva Feinbiochemica GmbH & Co., Code No.12261）ある
いはフロイント完全アジュバント（Difco Lab., Detroi
t, Michigan, Code No.3113-60-5）とともにマウス足蹠
皮下に注射する（0.1ml）。8から10日後に膝窩リンパ節
を摘出し、動物細胞培養用培地を用いて、細胞浮遊液を
調製する。リンパ節細胞浮遊液（1から5 x10⁶ cells/m
l）にKLH（1から100μg/ml）および薬剤を添加し、３７
℃、５％ＣＯ₂存在下で4日間培養（Corning 25850, 0.1
5ml/well）後、上清中に産生されるサイトカインを特異
的なELISA法により定量する。代表的なＴｈ２タイプサ
イトカインとしてインターロイキン４（IL-4）及びイン
ターロイキン５(IL-5)を、代表的なＴｈ１タイプサイト
カインとしてインターフェロンγ（IFN-γ）を定量す
る。

【実施例】

【0043】参考例１ ２−アミノ−４−クロロキナゾリン
の合成

【化４】 ２−アミノ−４−ヒドロキシキナゾリン塩酸塩 (16 g)
とオキシ塩化リン(100ml)の混合液を４．５時間還流し
た。反応終了後、過剰のオキシ塩化リンを留去し、残渣
にトルエンを加え再留去した。残渣へ氷水および水酸化
ナトリウムを加え、終夜攪拌し、固形物をろ取し、表記
化合物(9.04 g, 38.6 %)を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ;
8.05(1H, d, J=7.8 Hz), 7.75(1H, t, J=8.1 Hz), 7.59
(1H, d, J=8.1 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.8 Hz), 5.32 (2
H, brs)

【0044】実施例１ Ｎ―（２−アミノキナゾリン−４−イル）−Ｎ−シクロ
ヘキシルメチルアミン

【化５】 ２−アミノ−４−クロルキナゾリン(370.1 mg, 2.06 mm
ol)、シクロヘキシルメチルアミン(466 mg, 4.21 mmol)
およびジメチルホルムアミド(2 ml)の混合液を内温９０
℃で２時間保温した。反応液を冷却し、反応液へ水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（3% MeO
H/CHCl3）で精製し、標題化合物(68 mg, 12.9 %)を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ; 1.01 (2H, m), 1.22 (3H, m), 1.7
6 (6H, m), 3.43 (2H, m), 5.16 (2H, bs), 6.06 (1H,
bs), 7.10 (1H, t, J=8.3Hz), 7.42 ( 1H, d, J=8.1H
z), 7.51 (1H, t, J=8.1Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3Hz)

【0045】実施例２ 実施例１の方法に準じて反応を行い、以下に示す化合物
を得た。 １−（（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）ペ
ンタン−２−オール

【化６】 ¹H-NMR (CDCl₃) δ; 0.96(3H, t, J=6.8Hz), 1.51(4H,
m), 3.50 (1H, m), 3.79(1H, m), 3.90 (1H, m), 4.92
(2H, bs), 6.28 (1H, bs), 7.10 (1H, t, J=7.6Hz), 7.
41 ( 1H, d, J=7.8Hz), 7.54 (2H, m).

【0046】実施例３ Ｎ―（２−アミノキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ペンチ
ルアミン

【化７】 ２−アミノ−４−クロルキナゾリン(449 mg, 2.50 mmo
l)、トリエチルアミン(1.27 g, 12.5 mmol)およびエタ
ノール(5 ml)の混合液へペンチルアミン(262 mg,3.00 m
mol)を室温で加えた。反応液を内温８０℃で１時間保温
し、冷却後反応液へ水を加えた。クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（3% メタノ
ール/CHCl₃）で精製し、標題化合物(69 mg, 12.0 %)を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ; 0.90 (3H, m), 1.37 (4H, m), 1.6
8 (2H, m), 3.56 (2H, m), 5.32 (2H, bs), 6.25 (1H,
bs), 7.11 (1H, t, J=8.0Hz), 7.41 ( 1H, d, J=8.1H
z), 7.52 (1H, t, J=8.1Hz), 7.67 (1H, d, J=8.0Hz).

【0047】実施例４ 実施例３の方法に準じて反応を行い、以下に示す化合物
を得た。 Ｎ―（２−アミノキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ブチル
アミン

【化８】 ¹H-NMR (CDCl₃) δ; 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.42 (2
H, m), 1.67 (2H, m), 3.57 (2H, m), 5.23 (2H, bs),
6.19 (1H, bs), 7.11 (1H, t, J=8.1Hz), 7.41 (1H, d,
J=7.6Hz), 7.52 (1H, t, J=7.6Hz), 7.65 (1H, d, J=
8.1Hz).

【0048】実施例５ 実施例３の方法に準じて反応を行い、以下に示す化合物
を得た。 Ｎ―（２−アミノキナゾリン−４−イル）−Ｎ−プロピ
ルアミン

【化９】 ¹H-NMR (CDCl₃) δ; 1.00 (3H, t, J=7.6Hz), 1.71 (2
H, m), 3.55 (2H, m), 5.12 (2H, bs), 5.97 (1H, bs),
7.12 (1H, m), 7.42 ( 1H, d, J=7.6Hz), 7.52 (1H,
m), 7.58 (1H, m).

【0049】実施例６ 実施例３の方法に準じて反応を行い、以下に示した化合
物を得た。 Ｎ―（２−アミノキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（２−
エトキシエチル）アミン

【化１０】 ¹H-NMR (CDCl₃) δ; 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 3.56 (2
H, q, J=7.0Hz), 3.68 (2H, m), 3.80 (2H, m), 5.21
(2H, bs), 6.49 (1H, bs), 7.10 (1H, t, J=8.1Hz), 7.
42 ( 1H, d, J=8.6Hz), 7.51 (1H, t, J=8.6Hz), 7.56
(1H, d, J=8.1Hz).

【0050】実施例７ 実施例３の方法に準じて反応を行い、以下に示した化合
物を得た。 Ｎ−（２−アミノキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（テト
ラヒドロフラン−２−イルメチル）アミン

【化１１】 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ; 7.62 (1H, dd, J=8.3,
0.8 Hz), 7.51 (1H, dt,J=6.9, 1.3 Hz), 7.40 (1H, d
d, J=8.6, 0.8 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 6.62 (1H, br
m), 5.32 (1H, brm), 3.76-3.96 (4H, m), 2.66-2.83
(1H, m), 1.84-2.11(4H, m)

【0051】実施例８ 実施例３の方法に準じて反応を行い、以下に示した化合
物を得た。 ２−〔（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ〕ヘ
キサン−１−オール

【化１２】 ¹H NMR (CDCl₃:CD₃OD = 5 : 1) δ; 8.02 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.56 (1H, dddJ = 7.1, 7.1, 1.1 Hz), 7.31
(1H, d, J = 8.0 HZ), 7.21 (1H, ddd, J = 7.1, 7.1,
0.9 Hz), 4.46-4.41 (1H, m), 3.68 (2H, d, J = 5.1 H
z), 1.70-1.55 (2H, m), 1.35-1.20 (4H, m), 0.85-0.7
5 (3H, m).¹³ C NMR (CDCl₃:CD₃OD = 5:1)δ; 160.7, 155.3, 140.
6, 134.3, 123.9, 123.0,118.1, 109.9, 63.4, 53.2, 3
0.1, 28.0, 22.3, 13.5.

【0052】実施例９ Ｎ−（２−アミノ−６−メトキシキナゾリン−４−イ
ル）−Ｎ−ペンチルアミン９−１）Ｎ−（２−クロル−
６−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ペンチルア
ミン

【化１３】 ペンチルアミン(2.85 g, 32.7 mmol)のテトラヒドロフ
ラン(20 ml)溶液中へ２，４−ジクロ−６−メトキシル
キナゾリン(2.50 g, 10.9 mmol)を室温攪拌下加えた。
１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水へ反応液を空け
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧
下留去した。残渣へクロロホルムを加え、不溶物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎヘキサン １：３から１：２）で
精製し、標題化合物(1.36 g, 42.0 %)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 8.54 (1H, brt, J = 6.8 Hz),
7.68 (1H, brs), 7.56 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.
45-7.39 (1H, 1H), 3.88 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.50
(2H, dt, J = 6.8, 6.8 Hz), 1.72-1.60 (4H, m), 1.40
-1.30 (4H, m), 0.95-0.85 (3H, m).

【0053】９−２） Ｎ−（２−アミノ−６−メトキシキ
ナゾリン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン

【化１４】 Ｎ−（２−クロル−６−メトキシキナゾリン−４−イ
ル）−Ｎ−ペンチルアミン(1.36 g, 4.86 mmol)と5Mア
ンモニア／エタノール(160 ml)をオートクレーブ中、浴
温１７０℃で16時間保温した。冷却後、減圧下溶媒を留
去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％メタノー
ル／クロロホルム）で精製し、標題化合物(345 mg, 27.
0 %)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 9.32 (1H, brs), 7.86 (1H, br
s), 7.55 (2H, brs), 7.38 (2H, brs), 3.87 (3H, s),
3.60-3.53 (2H, m), 1.75-1.60 (2H, m), 1.30-1.27 (4
H, m), 0.95-0.85 (3H, m).

【0054】実施例１０ ２−〔（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ〕ヘ
キサンアミド

【化１５】 メチル２−〔（２−クロルキナゾリン−４−イル）アミ
ノ〕ヘキサノエート(200 mg, 0.649 mmol)と5Mアンモニ
ア／エタノール(60 ml)をオートクレーブ中、浴温１７
０℃で１１．５時間保温した。冷却後、減圧下溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％メタ
ノール／クロロホルムから４０％メタノール／クロロホ
ルム）で精製し、標題化合物(94 mg, 52.0 %)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 8.81 (1H, d, J = 7.9 HZ), 8.4
0 (1H, d, J = 7.3, 7.3, 1.1 Hz), 7.51 (1H, brs),
7.45-7.35 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz),7.31
(1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.16 (1H, brs), 4.76-4.
68 (1H, m), 2.05-1.80 (2H, m), 1.40-1.25 (4H, m),
0.89-0.85 (3H, m).

【0055】実施例１１ 実施例９の方法に準じ、Ｎ−（２−クロルキナゾリン−
４−イル）−Ｎ−ベンジルアミンを出発原料に用いて反
応を行い、下記化合物を得た。 Ｎ−（２−アミノキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ベンジ
ルアミン

【化１６】 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 9.30 (1H, brt, J = 5.8 Hz),
8.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.0,
7.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.55(1H,
ddd, J = 8.2, 8.2, 1.3 Hz), 7.40-7.24 (5H, m), 4.7
7 (2H, d, J = 5.8 Hz).

【0056】実施例１２ Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イ
ル）−Ｎ−ペンチルアミン

【化１７】 Ｎ−（２−アミノ−６−メトキシキナゾリン−４−イ
ル）−Ｎ−ペンチルアミン(50 mg, 0.192 mmol)をジク
ロルメタン(10 ml)に溶かし、冷却した。−７８℃で１
Ｍ 三臭化ホウ素／ジクロルメタン溶液(0.5 ml)を加
え、同温度で４５分間攪拌した。反応液を室温に戻し、
１Ｍ 三臭化ホウ素／ジクロルメタン溶液(0.25ml)を追
加し１時間攪拌した。反応液を水に空け、クロロホルム
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。
残渣をプレパラティブＴＬＣ（ＰＴＬＣ）（25% メタノ
ール/CHCl₃）で精製し、標題化合物(5.5 mg, 11.0 %)を
得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 7.34 (1H, brs), 7.28 (1H, d,
J = 8.7 Hz), 7.23 (1H,d, J = 8.7 Hz), 3.60 (2H, t,
J = 7.7 Hz), 1.77-1.65 (2H, m), 1.45-1.30(4H, m),
0.96-0.87 (3H, m).

【0057】実施例１３ 実施例 マウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に対する実
施例３の化合物の作用 ＜実験方法＞ 1.動物 BALB/cマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入
し、８週令の雌を使用した。 2.培地 D-MEM (High Glucose)培地（日研生物医学研究所（京
都）, Code No. CM4402）に56℃、30分にて非働化した
牛胎児血清（Fetal Bovine Serum, Characterized, Cod
e No.A-1115-L, HyClone Lab., Logan, Utah）を20％、
２-メルカプトエタノール（Sigma, St Louis, MO, Code
No.M-6250）を５０μM、ペニシリンを１００単位／m
l、ストレプトマイシンを100μg/ml (Penicilin-Strept
omycin; Gibco-BRL, Code No. 15140-122)となるように
添加して使用した。 3.薬剤 化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京
都）Code No. 11J）にて、100mMとなるように溶解し、
培地により最終濃度まで希釈した。 ４.感作およびリンパ節細胞調製 KLH ０．２mgをフロイント完全アジュバント（Difco La
b., Detroit, Michigan, Code No.3113-60-5）とともに
マウス足蹠皮下に注射した（0.1ml）。８日後に膝窩リ
ンパ節を摘出し、細胞浮遊液を調製した。 ５.抗原刺激によるサイトカイン産生 リンパ節細胞浮遊液（2.5 x10⁶ cells/ml）にKLH（0.1m
g/ml）および薬剤を添加し、３７℃、５％CO₂存在下で4
日間培養（Corning 25850, 0.15ml/well）後、上清中に
産生されるサイトカインを特異的なELISA法により定量
した。代表的なＴｈ２タイプサイトカインとしてインタ
ーロイキン４（IL-4）及びインターロイキン５(IL-5)
を、代表的なＴｈ１タイプサイトカインとしてインター
フェロンγ（IFN-γ）を定量した。 ６.ELISA法 IL-4の定量は、以下に示すELISA法にて行った。１次抗
体として、ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, San
Diego, CA, Code No.18031D, 0.5mg/ml）を炭酸緩衝液
にて２５０倍希釈し、５０μ/wellずつ９６ウェルプレ
ート（Falcon 3912, Becton Dickinson and company, F
ranklin Lakes, NJ）にまき、一晩４℃にてコートし
た。その後、プレートは、３％BSAを含むPBS(-)にてブ
ロッキングした（200μl/well）。プレートを０．０５
％のポリオキシエチレン・ソルビタン・モノラウレート
（Tween 20（登録商標）ナカライテスク（京都） Code
No. 281-51）を含むＰＢＳ（−）（PBST）を用いて３回
洗浄し、培養上清を５０μl/wellずつまき、室温にて４
時間インキュベートした。検量線作成のため、リコンビ
ナントマウスIL-4 (Pharmingen, Code No.19231W）を
使用した。プレートをPBSTを用いて３回洗浄し、二次抗
体としてビオチン標識ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmi
ngen, Code No.18042D, 0.5mg/ml）を0.1％BSAを含むPB
S(-)にて５００倍希釈したものを加え（100μl/wel
l）、室温にて1時間インキュベートした。結合した二次
抗体は、ストレプトアビジンアルカリフォスファターゼ
（Kirkegaard &Perry Lab., Gaithersburg, MD, Code N
o.15-30-00）（0.25μg/ml, 100μl/well）により検出
した。３７℃、１時間インキュベートした後、プレート
をPBSTにより３回洗浄し、PNPP基質（p-ニトロフェニル
リン酸ニナトリウム、ナカライテスク）（1mg/ml, 100
μl/well）を加えて発色させた。測定にはマイクロプレ
ートリーダー（MTP-120 Microplatereader, Corona Ele
ctric）を用いた（波長415nm）。IFN-γの定量には、１
次抗体としてラット抗マウスIFN-γ抗体（Pharmingen,S
an Diego, CA, Code No.18181D, 0.5mg/ml）、二次抗体
としてビオチン標識ラット抗マウスIFN-γ抗体（Pharmi
ngen, Code No.18112D, 0.5mg/ml）を用いて同様の方法
で行った。検量線作成のため、リコンビナントマウスIF
N-γ(Pharmingen, Code No.19301U）を使用した。IL-5
の定量には、１次抗体としてラット抗マウスIL-5抗体
（Pharmingen, SanDiego, CA, Code No.18051D, 0.5mg/
ml）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIL-5
抗体（Pharmingen, Code No.18062D, 0.5mg/ml）を用い
て同様の方法で行った。検量線作成のため、リコンビナ
ントマウスIL-5 (Pharmingen, CodeNo.19241W）を使用
した。実験は、triplicateで行い、平均値を求めた。 ＜結果＞実施例３の化合物はIL-4及びIL-5の産生を抑制
した。一方、IFN-γの産生に対しては顕著な増強作用を
示した。

【0058】実施例１４ マウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に対する類
縁体化合物の作用 ＜実験方法＞ １.薬剤 実施例１３と同様に、種々の類縁体化合物はジメチルス
ルホキシド（ナカライテスク（京都）Code No. 11J）に
て、10-100mMとなるように溶解し、培地により最終濃度
まで希釈した。 ２.抗原感作リンパ節細胞調製法、抗原刺激によるサイ
トカイン産生法及びはサイトカイン定量法は実施例１３
で示したとおりの方法で行った。代表的なTh2タイプサ
イトカインとしてIL-4を定量した。それぞれの類縁体化
合物に関して、種々の濃度でのIL-4産生抑制率を計算し
て、化合物濃度と抑制率とのグラフより各類縁体化合物
の50%抑制濃度(IC₅₀)値を求めた。 ＜結果＞代表的な化合物に関する結果を表１に示す。

【表１】

【0059】実施例１５ マウス生体内におけるIgE産生に対する実施例化合物の
作用 ＜実験方法＞ １）動物 BALB/cは日本チャールズ・リバー(横浜)より購入し、７
週令の雌を使用した。 ２）卵白アルブミン感作 卵白アルブミン（Sigma Chemical Co., St. Louis, M
O）(4μg/ml)の生理食塩水溶液に4.5mg/mlの塩化ナトリ
ウム（ナカライテスク（京都））を溶解した液と水酸化アルミ
ニューム・アジュバント(Alu-Gel-S；Serva Feinbioche
mica GmbH & Co.,Code No.12261）とを等量混合してマ
ウス腹腔内に0.5ml/頭を投与した。 ３）薬剤投与方法 被検化合物はメチルセルロースに懸濁して、卵白アルブ
ミン感作日から１２日間、３mg/kg/day経口で連続投与
した（１群８匹）。コントロール群にはメチルセルロー
スのみを投与した。 ４）採血及び血清調製 感作後１２日目に麻酔下で眼窩血管叢または心臓より採
血し、血漿または血清を調製した。 ５）血中総IgE量の測定 血中総IgE量の測定はELISA法を用いて行った。１次抗体
としてラット抗マウスIgEモノクローナル抗体（コード
番号7627,ヤマサ醤油株式会社、千葉）、２次抗体とし
てビオチン標識ラット抗マウスIgEモノクローナル抗体
（コード番号7617,ヤマサ醤油株式会社、千葉）を用い
て、実施例１３と同様な方法で測定した。血清または血
漿は４００から８００倍希釈して測定し、血中総IgE量
は、マウスIgE（品番７６２６ヤマサ醤油、千葉）を用
いた標準曲線から算出した。 ６）統計処理法 Bartlettの等分散性検定を行い分散を確認後、Steelの
多重比較検定で比較を行った。危険率を５％に設定して
有意差の有無を判定した。

【0060】＜結果＞表２に示すように、実施例化合物は卵
白アルブミン／水酸化アルミニューム・アジュバント腹
腔内感作により誘導される血中総IgEの上昇を有意差を
もって抑制した。この実験系における血中総IgEの上昇
は、生体内でのIL-4産生に依存していることがすでに確
認されている。この結果は、実施例化合物がマウス生体
内において、IL-4産生を抑制することにより、血中総Ig
Eの上昇を抑制したことを示す。

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＭ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＭ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ (72)発明者 岩井 清高 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 田中 浩士 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 藤田 一司 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 川上 肇 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC73 DD31 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA59 ZA89 ZB01 ZB07 ZB09 ZB13 ZB26 ZB35 ZC55

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ^１は、炭素数２から６の直鎖あるいは分枝状
   の低級アルキル基、炭素数２から６の低級アルケニル
   基、炭素数３から６の低級アルキニル基、水酸基、ハロ
   ゲン原子あるいは炭素数１から４のアルコキシ基で置換
   された炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状の低級アル
   キル基、フェニル基、炭素数３から８のシクロアルキル
   基またはヘテロ原子として酸素原子を１から２個含む５
   から７員環の飽和複素環を表し、Ｒ^２は、水素原子、炭
   素数１から６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、
   カルバモイル基またはヒドロキシメチル基を表し、Ｒ^３
   は、水素原子または炭素数１から６の直鎖あるいは分枝
   状の低級アルキル基を表し、Ｒ^４は、水素原子、水酸
   基、炭素数１から６のアルコキシ基またはハロゲン原子
   を表し、Ｒ^５は、水素原子、水酸基、炭素数１から６の
   アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^６は、水素
   原子、水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基またはハ
   ロゲン原子を表し、Ｒ^７は、水素原子、水酸基、炭素数
   １から６のアルコキシ基またはハロゲン原子を表す。）
   で表されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】Ｒ^１が、炭素数２から５の直鎖あるいは分
   枝状の低級アルキル基である請求項１記載のキナゾリン
   誘導体またはその薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】請求項１または請求項２記載のキナゾリン
   誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
   るタイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答を抑制し、タイ
   プ１ヘルパーＴ細胞側の免疫応答を増強する免疫調節
   剤。
4. 【請求項４】請求項１または請求項２記載のキナゾリン
   誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
   るタイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進した
   疾患の治療剤または予防剤。
5. 【請求項５】タイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異
   常亢進した疾患がアレルギー性疾患である請求項４記載
   の治療剤または予防剤。
6. 【請求項６】タイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異
   常亢進したアレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎
   またはアトピー性皮膚炎である請求項４記載の治療剤ま
   たは予防剤。