JP2000004830A - 免疫調節活性分解物およびその製造方法並びにそれを用いた食品 - Google Patents
免疫調節活性分解物およびその製造方法並びにそれを用いた食品Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＩｇＥ抗体の産生を選択的に抑制する菌体分
解物、製造方法及び食品を提供すること 【解決手段】 納豆菌のようなBacillus属細菌及び／又
は乳酸菌の細胞壁を卵白リゾチームのようなグリコシダ
ーゼ型酵素及び／又はブロメライン等のエンドペプチダ
ーゼ型蛋白分解酵素により分解して得られる分解物、お
よびその製造方法並びにこれを食品、飲料に用いる。
解物、製造方法及び食品を提供すること 【解決手段】 納豆菌のようなBacillus属細菌及び／又
は乳酸菌の細胞壁を卵白リゾチームのようなグリコシダ
ーゼ型酵素及び／又はブロメライン等のエンドペプチダ
ーゼ型蛋白分解酵素により分解して得られる分解物、お
よびその製造方法並びにこれを食品、飲料に用いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な免疫調節活性
を有する菌体分解物およびその製造方法並びにそれを用
いた食品に関する。
を有する菌体分解物およびその製造方法並びにそれを用
いた食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギーはその発症の免疫学的機序に
よって１型から４型に分類されている。このうち、１型
アレルギーは別名即時型アレルギー、アトピーとも呼ば
れ、花粉症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、食物アレ
ルギーなどの発症機序の主な原因となっており、抗原に
対するＩｇＥタイプの免疫グロブリンがその原因であ
る。これに対し、２型、３型アレルギーはＩｇＧおよび
ＩｇＭタイプの免疫グロブリンによる。
よって１型から４型に分類されている。このうち、１型
アレルギーは別名即時型アレルギー、アトピーとも呼ば
れ、花粉症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、食物アレ
ルギーなどの発症機序の主な原因となっており、抗原に
対するＩｇＥタイプの免疫グロブリンがその原因であ
る。これに対し、２型、３型アレルギーはＩｇＧおよび
ＩｇＭタイプの免疫グロブリンによる。
【０００３】通常、アレルギー体質といわれるのは、１
型アレルギーを発症しやすい体質を称するが、通常アレ
ルギー体質の患者においては、血液中のＩｇＥ抗体の濃
度が高く、様々な抗原に対して容易にＩｇＥ抗体を産生
することが知られている。産生されたＩｇＥ抗体は皮膚
や目、鼻、気管、消化管などの粘膜組織に多い肥満細胞
表面にあるＩｇＥ抗体の受容体に結合する。１型アレル
ギーの発症は、この抗体に抗原が結合すると肥満細胞か
らヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエンなどの生理
活性物質（メデイエーター）が放出され、アレルギー反
応が惹起される。また、肥満細胞のみならず、抗原特異
的なリンパ球と抗原との反応に伴い、これらの細胞から
産生される各種サイトカインを介して、好酸球などが活
性化され炎症反応が進行する。
型アレルギーを発症しやすい体質を称するが、通常アレ
ルギー体質の患者においては、血液中のＩｇＥ抗体の濃
度が高く、様々な抗原に対して容易にＩｇＥ抗体を産生
することが知られている。産生されたＩｇＥ抗体は皮膚
や目、鼻、気管、消化管などの粘膜組織に多い肥満細胞
表面にあるＩｇＥ抗体の受容体に結合する。１型アレル
ギーの発症は、この抗体に抗原が結合すると肥満細胞か
らヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエンなどの生理
活性物質（メデイエーター）が放出され、アレルギー反
応が惹起される。また、肥満細胞のみならず、抗原特異
的なリンパ球と抗原との反応に伴い、これらの細胞から
産生される各種サイトカインを介して、好酸球などが活
性化され炎症反応が進行する。
【０００４】１型アレルギーの予防治療には、現在これ
らのメデイエーターの拮抗する薬剤（抗ヒスタミン剤、
抗セロトニン剤、抗ロイコトリエン剤）や、肥満細胞か
らこれらのメデイエーターの放出を阻止する薬剤、免疫
担当細胞の活性化を抑制してサイトカインの産生を抑制
したり、サイトカインによる活性化を抑える副腎ホルモ
ンステロイド剤などが医薬品として用いられている。
らのメデイエーターの拮抗する薬剤（抗ヒスタミン剤、
抗セロトニン剤、抗ロイコトリエン剤）や、肥満細胞か
らこれらのメデイエーターの放出を阻止する薬剤、免疫
担当細胞の活性化を抑制してサイトカインの産生を抑制
したり、サイトカインによる活性化を抑える副腎ホルモ
ンステロイド剤などが医薬品として用いられている。
【０００５】１型アレルギーの原因抗体は、先に述べた
ようにＩｇＥ抗体であるので、ＩｇＥ抗体の産生を抑制
する薬剤は１型アレルギーの原因療法として有効と考え
られる。抗体の産生を抑制する薬剤として従来から知ら
れている薬品としては制癌作用を有する薬剤などが知ら
れているが、これらの薬物は毒性が強いために、アレル
ギー疾患の治療には使用されていない。先に述べた、２
型、３型アレルギーはＩｇＧおよびＩｇＭタイプの免疫
グロブリンによるとされているが、ＩｇＧおよびＩｇＭ
抗体はＩｇＡ抗体とともに、ウイルスや病原性細菌に対
する防御作用に重要な抗体であり、生体の正常な免疫機
能の維持のためには、これらの抗体にはむしろ増強させ
るような薬剤ないし食品が開発されることが望ましい。
ようにＩｇＥ抗体であるので、ＩｇＥ抗体の産生を抑制
する薬剤は１型アレルギーの原因療法として有効と考え
られる。抗体の産生を抑制する薬剤として従来から知ら
れている薬品としては制癌作用を有する薬剤などが知ら
れているが、これらの薬物は毒性が強いために、アレル
ギー疾患の治療には使用されていない。先に述べた、２
型、３型アレルギーはＩｇＧおよびＩｇＭタイプの免疫
グロブリンによるとされているが、ＩｇＧおよびＩｇＭ
抗体はＩｇＡ抗体とともに、ウイルスや病原性細菌に対
する防御作用に重要な抗体であり、生体の正常な免疫機
能の維持のためには、これらの抗体にはむしろ増強させ
るような薬剤ないし食品が開発されることが望ましい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、Ｉｇ
Ｇ抗体などの抗体産生に影響しないか、乃至は増強する
のに対し、ＩｇＥ抗体の産生を抑制し、アトピー、アレ
ルギー体質を改善できる食品添加物ないしは健康食品を
提供することである。
Ｇ抗体などの抗体産生に影響しないか、乃至は増強する
のに対し、ＩｇＥ抗体の産生を抑制し、アトピー、アレ
ルギー体質を改善できる食品添加物ないしは健康食品を
提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意研究の結果、Bacillus属細菌及び
／又は乳酸菌の酵素等による分解物を含む食品を摂取す
ることにより、ＩｇＧ抗体などの抗体産生に影響しない
か、乃至は増強するのに対し、ＩｇＥ抗体の産生を抑制
することができることを見出し、本発明に到達した。
を解決するために鋭意研究の結果、Bacillus属細菌及び
／又は乳酸菌の酵素等による分解物を含む食品を摂取す
ることにより、ＩｇＧ抗体などの抗体産生に影響しない
か、乃至は増強するのに対し、ＩｇＥ抗体の産生を抑制
することができることを見出し、本発明に到達した。
【０００８】動物において免疫抗体を効率よく産生させ
るために、抗原と混合して非経口的に投与されるものを
称して、免疫アジュバントと呼んでいる。結核菌死菌体
には免疫アジュバント作用があることが古くから知られ
ている。その免疫アジュバント作用の有効成分を追求し
た結果、最小構成単位は細胞壁のペプチドグリカン構成
成分であるムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン（ＭＤＰ）であった。また、ＭＤＰは結核菌のみなら
ず、病原性、非病原性、グラム染色の陽性陰性菌を問わ
ず、全ての細菌にあることが知られている。実際検討さ
れた殆どの細菌で、ＭＤＰを含む細胞壁分画は免疫アジ
ュバント作用を示した。また、化学合成したＭＤＰは経
口的に投与しても免疫増強作用を示した（小谷尚三、生
化学、第48巻第12号第1081─1107頁、1976) 。
るために、抗原と混合して非経口的に投与されるものを
称して、免疫アジュバントと呼んでいる。結核菌死菌体
には免疫アジュバント作用があることが古くから知られ
ている。その免疫アジュバント作用の有効成分を追求し
た結果、最小構成単位は細胞壁のペプチドグリカン構成
成分であるムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン（ＭＤＰ）であった。また、ＭＤＰは結核菌のみなら
ず、病原性、非病原性、グラム染色の陽性陰性菌を問わ
ず、全ての細菌にあることが知られている。実際検討さ
れた殆どの細菌で、ＭＤＰを含む細胞壁分画は免疫アジ
ュバント作用を示した。また、化学合成したＭＤＰは経
口的に投与しても免疫増強作用を示した（小谷尚三、生
化学、第48巻第12号第1081─1107頁、1976) 。
【０００９】以上の背景から、免疫増強作用を目的とし
て、様々な研究がなされ、細胞壁を含む分画について、
腫瘍に対する抵抗性（Bogdanov IG et al.,Antitumor g
lycopeptides from Lactobacillus bulgaricus cell wa
ll FEBS LETT. 1975 57(3):251-261) や、細菌感染に対
する抵抗に関係するマクロファージや細胞免疫の活性化
や、細菌ウイルス感染に対する抵抗性に重要な役割をに
なうＩｇＧ抗体の増強作用（Namba Y et al.,Effect of
oral administration of Isozyme or digested cell w
all on immunostimulation in guinea pigs.,Infect Im
mun 31:580-5831981)が知られている。また、活性と構
造との関係では、細胞壁、その酵素消化物について研究
がなされた（小谷尚三、生化学、第48巻第12号第1081─
1107頁、1976) 。しかし、これまでの研究はＭＤＰを含
有する分画がアトピーなどの１型アレルギーの原因抗体
の産生にどのような影響を有するかについては知られて
いなかった。
て、様々な研究がなされ、細胞壁を含む分画について、
腫瘍に対する抵抗性（Bogdanov IG et al.,Antitumor g
lycopeptides from Lactobacillus bulgaricus cell wa
ll FEBS LETT. 1975 57(3):251-261) や、細菌感染に対
する抵抗に関係するマクロファージや細胞免疫の活性化
や、細菌ウイルス感染に対する抵抗性に重要な役割をに
なうＩｇＧ抗体の増強作用（Namba Y et al.,Effect of
oral administration of Isozyme or digested cell w
all on immunostimulation in guinea pigs.,Infect Im
mun 31:580-5831981)が知られている。また、活性と構
造との関係では、細胞壁、その酵素消化物について研究
がなされた（小谷尚三、生化学、第48巻第12号第1081─
1107頁、1976) 。しかし、これまでの研究はＭＤＰを含
有する分画がアトピーなどの１型アレルギーの原因抗体
の産生にどのような影響を有するかについては知られて
いなかった。
【００１０】本発明者らは、納豆菌と乳酸菌について、
菌体とその酵素消化物を作成し、経口的に摂取させた場
合のＩｇＥ抗体産生について調べ、両細菌ともに、その
ＭＤＰを含む酵素分解物を投与することにより、ＩｇＥ
抗体の産生を抑制することができること、菌体それ自体
では上記活性は弱いが細胞壁溶解酵素により酵素分解す
ることにより、ＩｇＥ抗体産生の抑制活性が増強される
ことを見出した。
菌体とその酵素消化物を作成し、経口的に摂取させた場
合のＩｇＥ抗体産生について調べ、両細菌ともに、その
ＭＤＰを含む酵素分解物を投与することにより、ＩｇＥ
抗体の産生を抑制することができること、菌体それ自体
では上記活性は弱いが細胞壁溶解酵素により酵素分解す
ることにより、ＩｇＥ抗体産生の抑制活性が増強される
ことを見出した。
【００１１】細菌細胞壁のムコペプチド層は、Ｎ−アセ
チルグルコサミンとムラミン酸がβ−１，４結合で長鎖
に結合したポリマーとムラミン酸のカルボキシル残基か
らペプチド結合でＬ−アラニンまたはＬ−グリシン、Ｄ
−グルタミン酸、Ｌ−リジンまたはメメゾジアミノピメ
リン酸、Ｄ−アラニンなどの順にアミノ酸が結合する。
最後のＤ−アラニンは隣の糖鎖のムラミン酸のカルボキ
シル残基から同様に派生するペプチド鎖のＤ−グルタミ
ンまたはＬ−リジンまたはメメゾジアミノピメリン酸に
ペプチド結合する。糖鎖間にまたがって結合するアミノ
酸の数は、菌により異なるが、全て６乃至７残基のアミ
ノ酸である。平行に並ぶ糖鎖と糖鎖を縦の糸とすると、
これらと糖鎖を結ぶペプチド結合は横の糸の関係で、両
者により網の構造をなし、ペプチドグリカンとも命名さ
れている。ペプチドグリカンは細胞質を含む形となり、
細胞が浸透圧の変化にも物理的に対応できる強固な壁を
形成する。
チルグルコサミンとムラミン酸がβ−１，４結合で長鎖
に結合したポリマーとムラミン酸のカルボキシル残基か
らペプチド結合でＬ−アラニンまたはＬ−グリシン、Ｄ
−グルタミン酸、Ｌ−リジンまたはメメゾジアミノピメ
リン酸、Ｄ−アラニンなどの順にアミノ酸が結合する。
最後のＤ−アラニンは隣の糖鎖のムラミン酸のカルボキ
シル残基から同様に派生するペプチド鎖のＤ−グルタミ
ンまたはＬ−リジンまたはメメゾジアミノピメリン酸に
ペプチド結合する。糖鎖間にまたがって結合するアミノ
酸の数は、菌により異なるが、全て６乃至７残基のアミ
ノ酸である。平行に並ぶ糖鎖と糖鎖を縦の糸とすると、
これらと糖鎖を結ぶペプチド結合は横の糸の関係で、両
者により網の構造をなし、ペプチドグリカンとも命名さ
れている。ペプチドグリカンは細胞質を含む形となり、
細胞が浸透圧の変化にも物理的に対応できる強固な壁を
形成する。
【００１２】細菌細胞壁溶解酵素は、ペプチドグリカン
を加水分解する酵素で酵素の作用機序から大別して糖鎖
を切断するグリコシダーゼ型酵素（例えば卵白リゾチー
ムなど）、ペプチド結合に作用するエンドペプチダーゼ
（例えばAchromobacter プロテアーゼＩ）、糖鎖のムラ
ミン酸とアミノ酸の結合を分解するアミダーゼの３者に
大別される。
を加水分解する酵素で酵素の作用機序から大別して糖鎖
を切断するグリコシダーゼ型酵素（例えば卵白リゾチー
ムなど）、ペプチド結合に作用するエンドペプチダーゼ
（例えばAchromobacter プロテアーゼＩ）、糖鎖のムラ
ミン酸とアミノ酸の結合を分解するアミダーゼの３者に
大別される。
【００１３】本発明はBacillus属細菌及び／又は乳酸菌
の細胞壁を溶解してえられた免疫調節活性を有する菌体
分解物（以下、免疫調節活性分解物という）およびその
製造方法、並びにそれを含有する食品または飲料であ
る。
の細胞壁を溶解してえられた免疫調節活性を有する菌体
分解物（以下、免疫調節活性分解物という）およびその
製造方法、並びにそれを含有する食品または飲料であ
る。
【００１４】
【発明の実施の形態】Bacillus属細菌および乳酸菌は入
手容易な細菌であり、なかでも納豆菌（Bacillus natt
o) は食品としてその安全性が認められており、また好
気性菌であるため、培養が容易で菌体の生産効率もよ
く、経済的にも安価であるという利点がある。Bacillus
属細菌としては、納豆菌のほか、Bacillus subtilis、
Bacillusmegateriumを挙げることができる。また、乳酸
菌としては、Lactobacillus plantarum, Lactobacillus
acidophilus, Lactobacillus delbruckii, Biphidobac
terium longum,および Leuconostoc mesenteroidesを挙
げることができる。
手容易な細菌であり、なかでも納豆菌（Bacillus natt
o) は食品としてその安全性が認められており、また好
気性菌であるため、培養が容易で菌体の生産効率もよ
く、経済的にも安価であるという利点がある。Bacillus
属細菌としては、納豆菌のほか、Bacillus subtilis、
Bacillusmegateriumを挙げることができる。また、乳酸
菌としては、Lactobacillus plantarum, Lactobacillus
acidophilus, Lactobacillus delbruckii, Biphidobac
terium longum,および Leuconostoc mesenteroidesを挙
げることができる。
【００１５】Bacillus属細菌および乳酸菌の培養は任意
の培地を用いて公知の方法で培養すればよい。菌体は培
養物そのもの、遠心分離生菌体、凍結乾燥菌体、噴霧乾
燥菌体などいずれも使用できる。
の培地を用いて公知の方法で培養すればよい。菌体は培
養物そのもの、遠心分離生菌体、凍結乾燥菌体、噴霧乾
燥菌体などいずれも使用できる。
【００１６】菌体より本発明の免疫調節活性分解物の製
造は、菌体細胞の細胞壁の溶解によるが細胞壁の溶解法
としては、細胞壁溶解酵素による方法、溶原ファージの
誘発による方法および菌自体の有する自己融解酵素によ
る方法を挙げることができる。
造は、菌体細胞の細胞壁の溶解によるが細胞壁の溶解法
としては、細胞壁溶解酵素による方法、溶原ファージの
誘発による方法および菌自体の有する自己融解酵素によ
る方法を挙げることができる。
【００１７】これらのうち、効率のよい細胞壁溶解酵素
による方法は細胞壁溶解酵素グルコシダーゼ型酵素及び
／又はエンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素を作用させる
方法である。本発明においては両者の酵素の単独よりも
両酵素の併用が優れた活性を有する分解物を生ずること
ができ、好ましい。また、両者のうちではグルコシダー
ゼ型酵素を用いる分解が効率的であり、グルコシダーゼ
型酵素としては卵白リゾチーム、細菌リゾチーム、Ｎ−
アセチルムラミデイスＳＧを挙げることができるが、安
全性の点から食品添加物として用いられている卵白リゾ
チームが好ましい。
による方法は細胞壁溶解酵素グルコシダーゼ型酵素及び
／又はエンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素を作用させる
方法である。本発明においては両者の酵素の単独よりも
両酵素の併用が優れた活性を有する分解物を生ずること
ができ、好ましい。また、両者のうちではグルコシダー
ゼ型酵素を用いる分解が効率的であり、グルコシダーゼ
型酵素としては卵白リゾチーム、細菌リゾチーム、Ｎ−
アセチルムラミデイスＳＧを挙げることができるが、安
全性の点から食品添加物として用いられている卵白リゾ
チームが好ましい。
【００１８】エンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素として
はブロメライン、セラチオペプチターゼ、プロナーゼ
（Streptomyces griseus f1-エンドペプチダーゼ）、ナ
ガーゼ（Subtilisin BPN) 、セアプローゼＳ(Armillari
a mellea（ナラタケ）プロテアーゼ）、トリプシン、Ac
hromobacter プロテアーゼI(リシルエンドペプチダー
ゼ）、Grifola frondosa（マイタケ）メタロエンドペプ
チダーゼを挙げることができるが、基質特異性が広く、
食品の加工に用いられているブロメラインが最も好まし
い。
はブロメライン、セラチオペプチターゼ、プロナーゼ
（Streptomyces griseus f1-エンドペプチダーゼ）、ナ
ガーゼ（Subtilisin BPN) 、セアプローゼＳ(Armillari
a mellea（ナラタケ）プロテアーゼ）、トリプシン、Ac
hromobacter プロテアーゼI(リシルエンドペプチダー
ゼ）、Grifola frondosa（マイタケ）メタロエンドペプ
チダーゼを挙げることができるが、基質特異性が広く、
食品の加工に用いられているブロメラインが最も好まし
い。
【００１９】これらの酵素による処理はそれぞれの酵素
の至適ｐＨ付近で行う。グリコシダーゼ型酵素及びエン
ドペプチダーゼ型蛋白分解酵素処理は通常の中性付近ｐ
Ｈ５〜８で、酵素の添加量は乾燥菌体１ｇ当たり０．０
１〜１０ｍｇ、温度は室温から３０〜７０℃でよい。酵
素処理物には、粘度を下げる必要に応じて、核酸分解酵
素ＤＮａｓｅ、ＲＮａｓｅを１０〜５００μｇ／ｍｌ加
えてもよい。
の至適ｐＨ付近で行う。グリコシダーゼ型酵素及びエン
ドペプチダーゼ型蛋白分解酵素処理は通常の中性付近ｐ
Ｈ５〜８で、酵素の添加量は乾燥菌体１ｇ当たり０．０
１〜１０ｍｇ、温度は室温から３０〜７０℃でよい。酵
素処理物には、粘度を下げる必要に応じて、核酸分解酵
素ＤＮａｓｅ、ＲＮａｓｅを１０〜５００μｇ／ｍｌ加
えてもよい。
【００２０】溶原ファージの誘発による菌体の融解はBa
cillus属細菌を４５℃で５分処理の後、４２℃で培養す
ることにより行う。また、自己融解による方法は菌体を
精製水に懸濁し、５０℃付近に１〜３日間保温すること
により行う。
cillus属細菌を４５℃で５分処理の後、４２℃で培養す
ることにより行う。また、自己融解による方法は菌体を
精製水に懸濁し、５０℃付近に１〜３日間保温すること
により行う。
【００２１】具体的な免疫調節活性分解物の製造方法と
しては、例えば納豆菌を適当な培地中で培養した後、遠
心分離して集菌し、例えば生理食塩液などの等張圧の媒
体中で菌体懸濁液に卵白リゾチーム等のグリコシダーゼ
型酵素、またはブロメライン等のエンドペプチダーゼ型
蛋白分解酵素を添加して細胞壁を溶かし、菌体の細胞膜
とこれに囲まれた細胞質をプロトプラストの状態として
残し、これを遠心分離または分子篩などの手段で分離除
去した後、上澄み液に、他方の酵素、すなわちエンドペ
プチダーゼ型蛋白分解酵素、またはグリコシダーゼ型酵
素を作用させる方法を挙げることができるが、グリコシ
ダーゼ型酵素でまず細胞壁を溶解してプロトプラストを
分離除去後、エンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素処理を
行う方が効率が高く、好ましい。プロトプラストを分離
除去することにより該媒体可溶化画分に効率よく活性分
解物を精製することができる。生じる免疫調節活性分解
物の濃縮はエタノール、アセトン分別によることもでき
る。
しては、例えば納豆菌を適当な培地中で培養した後、遠
心分離して集菌し、例えば生理食塩液などの等張圧の媒
体中で菌体懸濁液に卵白リゾチーム等のグリコシダーゼ
型酵素、またはブロメライン等のエンドペプチダーゼ型
蛋白分解酵素を添加して細胞壁を溶かし、菌体の細胞膜
とこれに囲まれた細胞質をプロトプラストの状態として
残し、これを遠心分離または分子篩などの手段で分離除
去した後、上澄み液に、他方の酵素、すなわちエンドペ
プチダーゼ型蛋白分解酵素、またはグリコシダーゼ型酵
素を作用させる方法を挙げることができるが、グリコシ
ダーゼ型酵素でまず細胞壁を溶解してプロトプラストを
分離除去後、エンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素処理を
行う方が効率が高く、好ましい。プロトプラストを分離
除去することにより該媒体可溶化画分に効率よく活性分
解物を精製することができる。生じる免疫調節活性分解
物の濃縮はエタノール、アセトン分別によることもでき
る。
【００２２】また、別な製造方法しては、例えば納豆菌
を培養後、分離集菌し、精製水中に懸濁してグリコシダ
ーゼ型酵素を加えて攪拌して細胞壁を溶かし、その後エ
ンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素を加えてさらに攪拌す
る方法によってもよい。
を培養後、分離集菌し、精製水中に懸濁してグリコシダ
ーゼ型酵素を加えて攪拌して細胞壁を溶かし、その後エ
ンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素を加えてさらに攪拌す
る方法によってもよい。
【００２３】本発明の免疫調節活性分解物の標準的な摂
取量は乾燥死菌体に換算して一日０．２〜２ｇ相当量
で、好ましくは１ｇ程度である。
取量は乾燥死菌体に換算して一日０．２〜２ｇ相当量
で、好ましくは１ｇ程度である。
【００２４】本発明の免疫調節活性分解物は粉末、倍
散、錠剤、カプセル、お菓子、パン、麺類、ドリンク剤
などの形態で食品または飲料とすることができる。これ
らの食品は公知の方法によって製造すればよい。
散、錠剤、カプセル、お菓子、パン、麺類、ドリンク剤
などの形態で食品または飲料とすることができる。これ
らの食品は公知の方法によって製造すればよい。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例中、％、部はともに重量基準である。
説明する。実施例中、％、部はともに重量基準である。
【００２６】実施例１ ソイビーンカゼインダイジェスト（ＳＣＤ）培地１０ｍ
ｌを含むＬ字管に納豆菌（ＢＮ−２株）を接種し３７℃
で７時間振盪培養した。この培養液の各１ｍｌをＳＣＤ
培地１００ｍｌを含む坂口フラスコ４本に接種し、３７
℃で２４時間振盪培養した。菌体を遠心して集菌し、約
５ｇの湿菌体を得た。生理食塩液で１回遠心洗浄の後、
菌体に精製水２０ｍｌを加えて懸濁し、攪拌しながら卵
白リゾチーム５ｍｇを加え、３７℃で１時間攪拌の後、
セラチオペプチターゼ１０ｍｇを加え、さらに３７℃で
１時間攪拌し、分解物とした。分解物を８０℃で３０分
間加熱の後、凍結乾燥し、乾燥物１ｇを得た。
ｌを含むＬ字管に納豆菌（ＢＮ−２株）を接種し３７℃
で７時間振盪培養した。この培養液の各１ｍｌをＳＣＤ
培地１００ｍｌを含む坂口フラスコ４本に接種し、３７
℃で２４時間振盪培養した。菌体を遠心して集菌し、約
５ｇの湿菌体を得た。生理食塩液で１回遠心洗浄の後、
菌体に精製水２０ｍｌを加えて懸濁し、攪拌しながら卵
白リゾチーム５ｍｇを加え、３７℃で１時間攪拌の後、
セラチオペプチターゼ１０ｍｇを加え、さらに３７℃で
１時間攪拌し、分解物とした。分解物を８０℃で３０分
間加熱の後、凍結乾燥し、乾燥物１ｇを得た。
【００２７】実施例２ ソイビーンカゼインダイジェスト（ＳＣＤ）培地１００
ｍｌを含む坂口フラスコに納豆菌（ＢＮ−２株）を接種
し３７℃で１８時間振盪培養した。この培養液の各１ｍ
ｌをＳＣＤ培地１００ｍｌを含む坂口フラスコ４０本に
接種し、３７℃で８時間振盪培養した。菌体を遠心して
集菌し、約５０ｇの湿菌体を得た。生理食塩液で１回遠
心洗浄の後、菌体に生理食塩液２００ｍｌを加えて懸濁
し、攪拌しながら卵白リゾチーム５０ｍｇを加え、３７
℃で１時間攪拌の後、１３０００回転／３０分遠心して
沈殿するプロトプラストを除き、上澄みを分取した。上
澄みにセラチオペプチターゼ５０ｍｇを加え、さらに３
７℃で１時間攪拌し、分解物とした。分解物を８０℃で
３０分間加熱の後、透析して食塩を除いた後、凍結乾燥
し、乾燥物１．２ｇを得た。
ｍｌを含む坂口フラスコに納豆菌（ＢＮ−２株）を接種
し３７℃で１８時間振盪培養した。この培養液の各１ｍ
ｌをＳＣＤ培地１００ｍｌを含む坂口フラスコ４０本に
接種し、３７℃で８時間振盪培養した。菌体を遠心して
集菌し、約５０ｇの湿菌体を得た。生理食塩液で１回遠
心洗浄の後、菌体に生理食塩液２００ｍｌを加えて懸濁
し、攪拌しながら卵白リゾチーム５０ｍｇを加え、３７
℃で１時間攪拌の後、１３０００回転／３０分遠心して
沈殿するプロトプラストを除き、上澄みを分取した。上
澄みにセラチオペプチターゼ５０ｍｇを加え、さらに３
７℃で１時間攪拌し、分解物とした。分解物を８０℃で
３０分間加熱の後、透析して食塩を除いた後、凍結乾燥
し、乾燥物１．２ｇを得た。
【００２８】実施例３ セラチオペプチターゼ５０ｍｇの代わりにブロメライン
５０ｍｇを用いるほかは実施例２と同様に処理して乾燥
物１．０ｇを得た。
５０ｍｇを用いるほかは実施例２と同様に処理して乾燥
物１．０ｇを得た。
【００２９】実施例４ 納豆菌（三浦株）の凍結乾燥菌体１ｋｇを２０リットル
の生理食塩液に懸濁し、３０℃で攪拌しつつ、卵白リゾ
チーム５ｇを含む生理食塩液１００ｍｌを加えて３０℃
で１時間攪拌の後、ブロメライン１０ｇを含む生理食塩
液２００ｍｌを加え、さらに３０℃で１時間攪拌し、分
解物とした。分解物を噴霧乾燥し、乾燥物１ｋｇを得
た。
の生理食塩液に懸濁し、３０℃で攪拌しつつ、卵白リゾ
チーム５ｇを含む生理食塩液１００ｍｌを加えて３０℃
で１時間攪拌の後、ブロメライン１０ｇを含む生理食塩
液２００ｍｌを加え、さらに３０℃で１時間攪拌し、分
解物とした。分解物を噴霧乾燥し、乾燥物１ｋｇを得
た。
【００３０】実施例５ 納豆菌（三浦株）の凍結乾燥菌体１ｋｇを２０リットル
の精製水に懸濁し、５０℃に２４時間静置し自己融解さ
せた。自己融解物を噴霧乾燥し、乾燥物１ｋｇを得た。
の精製水に懸濁し、５０℃に２４時間静置し自己融解さ
せた。自己融解物を噴霧乾燥し、乾燥物１ｋｇを得た。
【００３１】実施例６ Bacillus subtilis 溶原ファージの誘導による溶菌を以
下のようにして実施した。ソイビーンカゼインダイジェ
スト（ＳＣＤ）培地１００ｍｌを含む坂口フラスコにBa
cillus subtilis marburg 株を接種し、３７℃で１８時
間振盪培養した。この培養物の各１ｍｌをＳＣＤ培地１
００ｍｌを含む坂口フラスコ４０本に接種し、３７℃で
８時間振盪培養した。菌体を遠心して集菌し、約５０ｇ
の湿菌体を得た。菌体を４５℃の２リットルの新鮮培地
に懸濁した。通気しつつ、５分間培養の後、氷冷した培
地を加えて培養温度を４２℃にし、６０分培養を続け
た。菌液の濃度は６１０ｎｍの吸光度で測定した。通気
培養開始時ＯＤ610nm ＝２８であったが、４２℃、６０
分後にはＯＤ610nm ＝６．５となり、溶菌が確認され
た。
下のようにして実施した。ソイビーンカゼインダイジェ
スト（ＳＣＤ）培地１００ｍｌを含む坂口フラスコにBa
cillus subtilis marburg 株を接種し、３７℃で１８時
間振盪培養した。この培養物の各１ｍｌをＳＣＤ培地１
００ｍｌを含む坂口フラスコ４０本に接種し、３７℃で
８時間振盪培養した。菌体を遠心して集菌し、約５０ｇ
の湿菌体を得た。菌体を４５℃の２リットルの新鮮培地
に懸濁した。通気しつつ、５分間培養の後、氷冷した培
地を加えて培養温度を４２℃にし、６０分培養を続け
た。菌液の濃度は６１０ｎｍの吸光度で測定した。通気
培養開始時ＯＤ610nm ＝２８であったが、４２℃、６０
分後にはＯＤ610nm ＝６．５となり、溶菌が確認され
た。
【００３２】実施例７ ６週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雌マウス１群６匹に納豆菌加熱
死体、実施例３と４で得られた乾燥物、のそれぞれを加
えた混餌飼料を作成した。混餌飼料で２週間飼育の後、
卵白アルブミン１０μｇ、水酸化アルミニウム１ｍｇを
含む０．１ｍｌで免疫した。免疫の１４日後に眼底静脈
叢より採血し血清を分離した。６匹の血清をプールし、
プール血清のＩｇＥ抗体をラットにおける受け身皮膚反
応により測定した。すなわち、１５〜２０週齢の雄性Ｓ
Ｄ系ラットの背部の毛を刈り、ネンブタール麻酔下に、
皮内に注射用生理食塩液で希釈した血清の０．１ｍｌを
各希釈血清とも２匹の動物に投与した。皮内投与の２４
時間後に、ネンブタール麻酔下に、エヴァンスブルー色
素１０ｍｇと卵白アルブミン１ｍｇを含む生理食塩液１
ｍｌを静脈内投与し、静脈内投与の３０分後に皮内投与
部位に見られた青色漏出色素の長径と短径を計り、その
平均径が５ｍｍ以上を陽性と判定した。抗体価は血清の
希釈倍数で示し、２匹の抗体価の高い値をその血清の抗
体価とした。結果を表１に示した。なお、表中効果の判
定は血清希釈２倍希釈倍数で２管以上の差を有意とし、
１管の差につき＋と判定した。
死体、実施例３と４で得られた乾燥物、のそれぞれを加
えた混餌飼料を作成した。混餌飼料で２週間飼育の後、
卵白アルブミン１０μｇ、水酸化アルミニウム１ｍｇを
含む０．１ｍｌで免疫した。免疫の１４日後に眼底静脈
叢より採血し血清を分離した。６匹の血清をプールし、
プール血清のＩｇＥ抗体をラットにおける受け身皮膚反
応により測定した。すなわち、１５〜２０週齢の雄性Ｓ
Ｄ系ラットの背部の毛を刈り、ネンブタール麻酔下に、
皮内に注射用生理食塩液で希釈した血清の０．１ｍｌを
各希釈血清とも２匹の動物に投与した。皮内投与の２４
時間後に、ネンブタール麻酔下に、エヴァンスブルー色
素１０ｍｇと卵白アルブミン１ｍｇを含む生理食塩液１
ｍｌを静脈内投与し、静脈内投与の３０分後に皮内投与
部位に見られた青色漏出色素の長径と短径を計り、その
平均径が５ｍｍ以上を陽性と判定した。抗体価は血清の
希釈倍数で示し、２匹の抗体価の高い値をその血清の抗
体価とした。結果を表１に示した。なお、表中効果の判
定は血清希釈２倍希釈倍数で２管以上の差を有意とし、
１管の差につき＋と判定した。
【００３３】
【表１】
【００３４】抗原刺激の前処理でＩｇＥ抗体産生を抑制
したことは、菌体およびその分解物の摂取により生体の
反応性乃至体質に影響していることを示した。また菌体
自体より実施例４の分解物摂取群で強い抑制が認められ
たことは、酵素分解により活性が強まったこと、さら
に、ＩｇＥ抗体産生抑制作用が実施例２の分解物摂取群
で最も高かったことはその活性分解物は主として細胞壁
の構成成分であることを示した。
したことは、菌体およびその分解物の摂取により生体の
反応性乃至体質に影響していることを示した。また菌体
自体より実施例４の分解物摂取群で強い抑制が認められ
たことは、酵素分解により活性が強まったこと、さら
に、ＩｇＥ抗体産生抑制作用が実施例２の分解物摂取群
で最も高かったことはその活性分解物は主として細胞壁
の構成成分であることを示した。
【００３５】実施例８ 免疫調節活性分解物摂取のＩｇＧ抗体産生に及ぼす作用
を卵白アルブミンで免疫したマウス血清中の抗卵白アル
ブミンＩｇＧ抗体産生により調べた。すなわち、平底９
６穴マイクロプレート（Coster,Cambridge,MA,USA)に、
０．０５ＭのｐＨ９．５の炭酸ナトリウム緩衝液に溶解
した卵白アルブミン０．１ｍｇ／ｍｌの５０μｌを入
れ、４℃に一晩置いた。洗浄液（０．９％ＮａＣｌ，
０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、牛血清アルブミ
ン１ｍｇ／ｍｌを含有する燐酸緩衝生理食塩水（日水製
薬、ＰＢＳ）２００を加え、３７℃、１時間おいてブロ
ッキングし、洗浄後、牛血清アルブミン１０ｍｇ／ｍ
ｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、食塩３％を含むＰＢＳ
（溶液Ａ）にて希釈した実施例６のマウス血清を加え、
３７℃に１時間置いた。洗浄後、ペルオキシダーゼ標識
抗マウスＩｇＧヤギ抗体（生化学工業製）の溶液Ａによ
る１００００倍希釈液５０μｌを加え、３７℃に１時間
置いた後、洗浄し、基質溶液（ｏ−フェニレンジアミン
４０ｍｇ、３０％過酸化水素２０μｌ／クエン酸−リン
酸ナトリウム緩衝液１００ｍｌ）１００μｌを加え、室
温に置き、４９２ｎｍの吸光度で測定した。
を卵白アルブミンで免疫したマウス血清中の抗卵白アル
ブミンＩｇＧ抗体産生により調べた。すなわち、平底９
６穴マイクロプレート（Coster,Cambridge,MA,USA)に、
０．０５ＭのｐＨ９．５の炭酸ナトリウム緩衝液に溶解
した卵白アルブミン０．１ｍｇ／ｍｌの５０μｌを入
れ、４℃に一晩置いた。洗浄液（０．９％ＮａＣｌ，
０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、牛血清アルブミ
ン１ｍｇ／ｍｌを含有する燐酸緩衝生理食塩水（日水製
薬、ＰＢＳ）２００を加え、３７℃、１時間おいてブロ
ッキングし、洗浄後、牛血清アルブミン１０ｍｇ／ｍ
ｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、食塩３％を含むＰＢＳ
（溶液Ａ）にて希釈した実施例６のマウス血清を加え、
３７℃に１時間置いた。洗浄後、ペルオキシダーゼ標識
抗マウスＩｇＧヤギ抗体（生化学工業製）の溶液Ａによ
る１００００倍希釈液５０μｌを加え、３７℃に１時間
置いた後、洗浄し、基質溶液（ｏ−フェニレンジアミン
４０ｍｇ、３０％過酸化水素２０μｌ／クエン酸−リン
酸ナトリウム緩衝液１００ｍｌ）１００μｌを加え、室
温に置き、４９２ｎｍの吸光度で測定した。
【００３６】抗体量は、卵白アルブミンをフロインドの
完全アジュバントとともに免疫したマウス血清より、卵
白アルブミン結合セファロース４Ｂアフィニテイーカラ
ムを用いて精製したＩｇＧ抗体を用いて作成した検量線
より求めた。実施例６で用いたプール血清中の抗卵白ア
ルブミンＩｇＧ抗体（抗ＥＡＩｇＧ）の測定結果を表２
に示した。
完全アジュバントとともに免疫したマウス血清より、卵
白アルブミン結合セファロース４Ｂアフィニテイーカラ
ムを用いて精製したＩｇＧ抗体を用いて作成した検量線
より求めた。実施例６で用いたプール血清中の抗卵白ア
ルブミンＩｇＧ抗体（抗ＥＡＩｇＧ）の測定結果を表２
に示した。
【００３７】
【表２】
【００３８】この結果は納豆菌の菌体乃至酵素分解物の
摂取により、ＩｇＧ抗体産生の増強（対照群の２倍以
上）乃至増強傾向を示している。
摂取により、ＩｇＧ抗体産生の増強（対照群の２倍以
上）乃至増強傾向を示している。
【００３９】実施例９ ＩｇＥ抗体産生抑制性分解物の安全性 ４週齢のＳＤ系雄ラット一群５匹に実施例４で得られた
酵素分解物の２ｇ／ｋｇ体重当てを強制経口投与し、単
回投与における安全性を調べた。また、４週齢のＳＤ系
雄ラット一群１０匹に５％含有する飼料で４週間に亘っ
て飼育し、飼料のみを与えた群を対照群として投与群と
比較した。その結果、単回投与では何らの急性症状も認
められず、表３に示した如く、反復投与試験において
も、体重増加、一般状態ともに対照群との間に差は認め
られなかった。
酵素分解物の２ｇ／ｋｇ体重当てを強制経口投与し、単
回投与における安全性を調べた。また、４週齢のＳＤ系
雄ラット一群１０匹に５％含有する飼料で４週間に亘っ
て飼育し、飼料のみを与えた群を対照群として投与群と
比較した。その結果、単回投与では何らの急性症状も認
められず、表３に示した如く、反復投与試験において
も、体重増加、一般状態ともに対照群との間に差は認め
られなかった。
【００４０】
【表３】
【００４１】実施例１０ 実施例４で得られた納豆菌の卵白リゾチームおよびブロ
メラインを用いた酵素分解物９０ｍｇ、デンプン３０ｍ
ｇ、アビセル（セルロース）１８０ｍｇの割合で用いて
１錠３００ｍｇの食品を常法により製造した。
メラインを用いた酵素分解物９０ｍｇ、デンプン３０ｍ
ｇ、アビセル（セルロース）１８０ｍｇの割合で用いて
１錠３００ｍｇの食品を常法により製造した。
【００４２】実施例１１ 実施例４で得られた納豆菌の卵白リゾチーム及びブロメ
ラインを用いた分解物２部、ココアバター１０部、グラ
ニュー糖７部、牛乳７部、乳化剤０．０５部に精製水を
加え、全量を１００部とし、常法によりココア飲料を製
造した。
ラインを用いた分解物２部、ココアバター１０部、グラ
ニュー糖７部、牛乳７部、乳化剤０．０５部に精製水を
加え、全量を１００部とし、常法によりココア飲料を製
造した。
【００４３】
【発明の効果】本発明によるとＩｇＧ抗体の産生を増強
し、ＩｇＥ抗体の産生を選択的に抑制する免疫調節活性
分解物を容易に製造することができ、そのような作用を
有する食品を提供することができる。
し、ＩｇＥ抗体の産生を選択的に抑制する免疫調節活性
分解物を容易に製造することができ、そのような作用を
有する食品を提供することができる。
フロントページの続き (72)発明者 塩野谷 博 東京都中央区日本橋室町４丁目２番１号 室町化学工業株式会社内 (72)発明者 矢嶋 瑞夫 東京都中央区日本橋小伝馬町20番３号 ア サマ化成株式会社内 (72)発明者 岩下 定一 福岡県大牟田市新勝立町１丁目38番５ 天 洋社薬品工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4B017 LC03 LG14 LK10 LK12 LK18 LK21 LK23 LL06 LP06 4B018 LB10 LE03 MS15 4C087 AA01 AA02 AA03 AA10 BC56 BC58 BC59 BC64 BC65 BC67 BC75 CA09 MA02 MA16 MA52 NA14 ZB07 ZB13
Claims (14)
- 【請求項１】 Bacillus属細菌及び／又は乳酸菌の細胞
壁を溶解して得られる免疫調節活性を有する菌体分解物
（以下、免疫調節活性分解物という）。 - 【請求項２】 Bacillus属細菌及び／又は乳酸菌の細胞
壁を溶解することを特徴とする免疫調節活性分解物の製
造方法。 - 【請求項３】 細胞壁の溶解をグルコシダーゼ型酵素、
及び／又はエンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素を作用さ
せて行う請求項２記載の免疫調節活性分解物の製造方
法。 - 【請求項４】 グルコシダーゼ型酵素、又はエンドペプ
チダーゼ型蛋白分解酵素による細胞壁の溶解を等張圧の
媒体中で行い、生じたプロトプラストを分離除去し、媒
体中の可溶化画分をエンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素
またはグルコシダーゼ型酵素処理を行う請求項２または
３記載の免疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項５】 Bacillus属細菌として納豆菌（Bacillus
natto)を用いる請求項２〜４のいずれか１項記載の免
疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項６】 Bacillus属細菌として Bacillus subt
ilisまたはBacillusmegateriumを用いる請求項２〜４の
いずれか１項記載の免疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項７】 乳酸菌として、Lactobacillus plantaru
m, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbru
ckii, Biphidobacterium longum,または Leuconostoc m
esenteroides を用いる請求項２〜４のいずれか１項記
載の免疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項８】 グルコシダーゼ型酵素として卵白リゾチ
ームまたはＮ−アセチルムラミデイス ＳＧを用いる請
求項３または４記載の免疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項９】 細胞壁の溶解を溶原ファージの誘発によ
り行う請求項２記載の免疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項１０】 細胞壁の溶解を細菌の自己消化により
行う請求項２記載の免疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項１１】 エンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素と
してブロメラインを用いる請求項３または４記載の免疫
調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項１２】 エンドペプチダーゼ型蛋白分解酵素と
してセラチオペプチターゼ、プロナーゼ、ナガーゼ、セ
アプローゼＳ、トリプシン、Achromobacterプロテアー
ゼＩ、Grifola frondosa（マイタケ）メタロエンドペプ
チダーゼのいずれかを用いる請求項３または４記載の免
疫調節活性分解物の製造方法。 - 【請求項１３】 請求項３〜１２のいずれか１項記載の
製造方法により得られた免疫調節活性分解物。 - 【請求項１４】 請求項１または１３記載の免疫調節活
性分解物を含有する食品または飲料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19366898A JP4074006B2 (ja) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | ＩｇＥ抗体産生抑制物質の製造方法並びにそれを用いた食品 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19366898A JP4074006B2 (ja) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | ＩｇＥ抗体産生抑制物質の製造方法並びにそれを用いた食品 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000004830A true JP2000004830A (ja) | 2000-01-11 |
| JP4074006B2 JP4074006B2 (ja) | 2008-04-09 |
Family
ID=16311802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19366898A Expired - Fee Related JP4074006B2 (ja) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | ＩｇＥ抗体産生抑制物質の製造方法並びにそれを用いた食品 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4074006B2 (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2005068092A (ja) * | 2003-08-26 | 2005-03-17 | Ala:Kk | 免疫促進用組成物 |
| JP2006076961A (ja) * | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Shikoku Nyugyo Kk | 免疫増強組成物 |
| JP2006160694A (ja) * | 2004-12-09 | 2006-06-22 | Asama Chemical Co Ltd | 抗体を含有する機能性組成物 |
| JP2006273745A (ja) * | 2005-03-29 | 2006-10-12 | Q P Corp | 免疫賦活・アレルギー改善材およびその製造方法、ならびに免疫賦活・アレルギー改善作用を有する食品組成物および医薬組成物 |
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| JP2007055986A (ja) * | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Sankyo Lifetech Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| JP2008231094A (ja) * | 2007-02-20 | 2008-10-02 | Univ Of Tokyo | 抗アレルギー剤 |
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| CN102387808A (zh) * | 2009-02-20 | 2012-03-21 | 有限公司名将 | 免疫增强组成物及其制造方法 |
| JP2015535829A (ja) * | 2012-09-21 | 2015-12-17 | マッケーナ、エリザベス | 天然に存在するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物およびその治療的適用 |
| KR101729478B1 (ko) * | 2014-11-28 | 2017-04-25 | 주식회사농심 | 면역조절 기능의 유산균 사균체 및 이의 제조방법 |
| US9713630B2 (en) | 2012-01-16 | 2017-07-25 | Labyrinth Holdings, Llc | Compositions and methods for the treatment of hepatic diseases and disorders |
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-
1998
- 1998-06-24 JP JP19366898A patent/JP4074006B2/ja not_active Expired - Fee Related
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