ITTO950554A1 - Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico - Google Patents
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Abstract
Sono descritte Diamidi aromatiche acide aventi attività antigastrinica rappresentate dalla formula generale (I) (FORMULA I) in cui Ar è- un gruppo fenile oppure un gruppo piridile semplici, mono o bisostituiti con un gruppo scelto indipendentemente fra C1 - C4 alchile C1 - C4 alchilossi, fenile, ciano, nitro, ammino, idrossile, alogeni oppure- un gruppo naftile- un gruppo chinolinile.
Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati acidi di ammidi aromatiche che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sottoindicata ed in cui:
(i)
Ar è
un gruppo fenile oppure un gruppo piridile semplici, mono o bisostituiti con un gruppo scelto indipendentemente fra C1-C4 alchile, C1-C4 alchilossi, fenile, ciano, nitro, ammino, idrossile, alogeni come fluoro, cloro, bromo, trifluorometile, oppure un gruppo naftile
un gruppo chinolinile
n1 è scelto indipendentemente tra 1 e 2;
n2 è scelto indipendentemente tra 0 (zero) e 1;
Y è scelto indipendentemente tra CH2 ed O (ossigeno);
m, r e t sono numeri interi scelti indipendentemente e compresi tra 0 (zero) e 2;
z è uguale a 0 (zero) oppure 1;
R1 è scelto indipendentemente tra H (idrogeno) e metile
R2 è scelto indipendentemente tra un gruppo fenilico semplice oppure mono o disostituito con metile oppure con cloro, un gruppo 1 (oppure 2)-naftile, un gruppo 2 (oppure 3)-indolile, un gruppo 2 (oppure 3)-chinolinile.
La configurazione del centro chirale segnato con * nella formula generale (I) può essere, indipendentemente, R (Rectus), S (Sinister) oppure RS (racemica). Preferibilmente i 2 gruppi ammidici legati direttamente ad Ar sono in posizione orto tra di loro ed Ar è preferibilmente il gruppo nafìile oppure il gruppo 3,5-dimetilfenile; Y è CH n1 è 1 ed n2 è 0 (zero); Rj è H (idrogeno) ed R2 = è 1-naftile; m ed r sono entrambi 1; t e z sono 0 (zero). ;I composti della presente invenzione dimostrano di essere dei potenti antagonisti recettoriali della gastrina a livello periferico, cioè a livello del sistema gastrointestinale, e dei potenti antagonisti recettoriali della colecistochinina (CCK) a livello del sistema nervoso centrale (CCK-B-antagonisti). Si può pertanto ritenere che essi possono essere usati con vantaggio nella terapia di diverse malattie dell'uomo legate a scompensi dei livelli fisiologici della gastrina e della CCK o di altri polipeptidi bioattivi ad esse correlati, sia a livello dell'apparato gastrointestinale che a livello del sistema nervoso centrale (CNS) o di altri organi od apparati nei quali tali peptidi bioattivi giocano un ruolo fisiologico o patologico. Così, ad esempio si può preconizzare un vantaggioso impiego di questi composti per il trattamento, a livello gastrointestinale, di malattie legate a disturbi della motilità e del trofismo mucoso quali ad esempio gastriti, ulcera peptica, coliti o di certe forme tumorali gastro-intestinali sostenute da gastrina o ormoni polipeptidici ad essa correlati, ed a livello del CNS, per il trattamento di disturbi psichici quali ad esempio ansia, attacchi di panico, psicosi, come ad esempio schizofrenia, depressione, anoressia, etc. Un altro loro impiego potrebbe essere quello del trattamento e la prevenzione di alcune patologie dell'occhio quali ad esempio la miosi indotta nel corso di trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche od altre affezioni degli organi di senso. ;Forme farmaceutiche dei composti oggetto dell'invenzione possono essere preparate secondo tecniche convenzionali come ad esempio compresse, capsule, sospensioni, soluzioni , suppositori o cerotti e possono essere somministrate per via orale, parenterale, rettale, oculare o transdermica od altre forme adeguate per ottenere l'effetto terapeutico, come ad esempio preparazioni solide per uso orale ad azione protratta che permettano il rilascio controllato nel tempo della sostanza attiva. ;L'ingrediente attivo viene somministrato al paziente tipicamente con una dose di riferimento variabile da 0,01 a 10 mg/kg di peso corporeo per dose. Per la somministrazione per via parenterale ed oculare è preferibile l'impiego di una sale idrosolubile dei composti in oggetto come il sale sodico oppure un altro sale non tossico e farmaceuticamente accettabile. Come ingredienti inattivi si possono usare sostanze comunemente impiegate in tecnica farmaceutica come eccipienti, leganti, aromatizzanti, disaggreganti, coloranti, umettanti ecc. Il procedimento per la preparatone dei derivati oggetto dell'invenzione consiste in una serie di reazioni che comprende: ;a) far reagire i derivati aminoacidici aromatici di formula (VII); ;;;(VII) ;in cui Ar ed R1 hanno il significato sopra riportato con una quantità di carbobenzossi cloruro (Z-Cl) nelle condizioni dì Schotten-Bauman ad una temperatura tra 0 e 15°C a dare i carbamati acidi di formula (VI) (vedi lo schema seguente, passaggio 1); ;b) amidare i composti dì formula (VI) ;;(VI) ;;con un'ammina di formula V: ;;(V) ;;in cui Y, n1 e n2 hanno il significato sopra riportato, secondo il metodo dell'anidride mista, in un solvente inerte anidro ed ad una temperatura compresa tra -5° ed i I5°C a dare le amidi di formula (IV) (vedi lo schema seguente, passaggio 2); ;c) decarbobenzossilare i composti di formula (IV) ;(IV) ;sciolti in un solvente inerte facendoli reagire con idrogeno a temperatura ambiente ed a pressione atmosferica in presenza di una quantità cataliticamente efficace di un catalizzatore di idrogenazione, come ad esempio il palladio, per ottenere i derivati basici di formula (II) (vedi lo schema seguente, passaggio 3); d) far reagire i derivati basici di formula (IΙ) ;;;con le oppurtune anidridi di formula (Π) ;;in cui R2, m, r, t, z ed (*) hanno il significato precedentemente indicato, in rapporto molare da 1 a 2, in un solvente inerte, ad una temperatura compresa tra 0°C e quella di ebollizione del solvente, in presenza od in assenza di una base terziaria, a dare i corrispondenti derivati finali di formula (I) secondo lo schema generale seguente, passaggio 4.
(I)
Alternativamente al posto delle anidridi di formula (H) e specificatamente nel caso in cui m ed r siano entrambi 0 (zero) si impiegano preferibilmente i corrispondenti cloruri monoacidi.
Le anidridi di formula (I) sono reperibili in commercio, oppure sono descritte in letteratura oppure sono state preparate dagli acidi corrispondenti con metodi convenzionali.
Schema generale di sintesi (Schema 1):
I seguenti esempi vengono riportati per meglio illustrare l’invenzione.
Esempio 1
Preparazione dell’acido N-carbobenzossi-3 -ammino-2 -naftoìco .
Si sciolgono 5.5 g di sodio bicarbonato (0.0655 moli) in 60 mL di acqua e si aggiungono 5.8 g di acido 3-ammino-2-naftoico (0,0312 moli). Si aggiungono poi 80 mL di tetraidrofurano e si scalda la soluzione risultante a 40°C. A tale temperatura si gocciola una soluzione di 5.2 mL di benzil cloroformiato (0.0343 moli). AI termine del gocciolamento si toglie il riscaldamento e si lascia procedere la reazione per dodici ore a temperatura ambiente. La fase acquosa viene acidificata con HC1 35% e l’olio che si separa viene estratto con etile acetato. La fase organica è lavata al neutro con acqua, anidrificata ed evaporata. Il residuo solido ottenuto è ripreso con etere isopropilico e filtrato. Dopo essiccamento a 50°C si ottengono 10 g di prodotto.
Formula: C19H15N04. Resa quantitativa.
TLC (iAmOH/acetone/acqua 5:2:1): rf0.64. P.f. 208°C.
Tutti i composti intermedi di formula VI vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi schema 1, passaggio 1).
Esempio 2
Preparazione del 2-(carbamoil-8-azaspiro[4.5] decan-8-iI)-3-N-carbobenzossi animino naftalene.
9 gdi acido N-carbobenzossi-3 -ammino-2-naftoico (0.028 moli) sono sciolti in 100 mL di tetraidrofurano. Si raffredda la soluzione a -5°C e si aggiungono, sotto agitazione, 4.1 mL di trietilammina (0.0294 moli). Sempre sotto agitazione si gocciola una soluzione di 2,8 mL di etile cloroformiato (0.0294 moli) in 10 mL di tetraidrofurano. Al termine si tiene in agitazione a -5°C per 15 minuti e quindi si gocciola una soluzione di 4.7 g di 8-azaspiro[4.5]decano (0.0336 moli) in 10 mL di tetraidrofurano e poi si lascia salire a temperatura ambiente e si continua ad agitare per una notte. U precipitato viene filtrato ed il solvente evaporato. Il residuo oleoso ottenuto viene sciolto in etile acetato e la fase organica è lavata prima con HC1 diluito, poi con NaOH diluita ed infine con acqua al neutro. La fase organica è anidrificata ed evaporata ed il solido ottenuto è ripreso con una miscela di etere isopropilico/esano 1 :4. Si filtra il prodotto e lo si essicca in stufa a 50°C, ottenendo 8 g.
Formula: C28 H30N2O3. Resa (64%).
TLC (benzene/ AcOEt 7:3): rf 0.71. P.f. 122°C
Tutti i composti intermedi di formula IV vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi schema 1, passaggio 2).
Esempio 3
Preparazione del 2-(carbamoil-8-azaspiro[4.5]decan-8-iI)-3-ammino naftalene.
3.5 g di ammide (0.0079 moli; Composto dell’Esempio 2) sono sciolti in 100 mL di alcol metilico; a questa soluzione è aggiunta una sospensione di 0.5 g di palladio su carbone al 10% in 5 mL di acqua. La risultante sospensione viene idrogenata in corrente di idrogeno, a pressione e temperatura ambiente, per sei ore. Dopo questo periodo si filtra il catalizzatore e si evapora il solvente. L’olio ottenuto viene sciolto in etile acetato e la fase organica è lavata con una soluzione satura di sodio bicarbonato. Il solvente viene anidrificato ed evaporato e l’olio residuo è friabilizzato con esano; dopo filtrazione ed essiccamento del solido si recuperano g 2 di prodotto.
Formula: C20H24N2O. Resa 82%.
TLC (benzene/ AcOEt 7:3): rf 0.16. P.f. 114°C
Tutti i composti intermedi di formula ΙΠ vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi schema 1, passaggio 3).
Esempio 4
Preparazione dell’anidride 3-(l-naftil) glutarica.
20 g di acido 3-(l-naftil) glutarico (0.0774 moli), preparato secondo il metodo descritto daHey et al. [J. Chem. Soc. 1949, 3177-81], sono sospesi in 400 mL di etere isopropilico. Si aggiungono 36.5 mL di anidride acetica (0.387 moli) e la sospensione, ben agitata, è scaldata a riflusso per 3 ore. Al termine si raffredda a temperatura ambiente e si filtra il precipitato, lavandolo bene con etere isopropilico. Dopo essiccamento a 60°C in vuoto si recuperano g 13.9 di prodotto.
Formula C15H1203. Resa 75%.
P.f. 166°C.
Esempio 5 (Composto 13 di Tabella 1)
Preparazione dell’acido 3-(RS)-(l-naftiI)-5-[2’-[carbamoil(8-azaspiro[4.5]dec-8 -il)] -3 ’ -nafìil animino] -5 -oxo pentanoico .
1.7 g di ammina (0.0055 moli; Composto dell’Esempio 3) e 1.3 g di anidride 3-(1-naftil) glutarica (0.0055 moli) sono sciolti in 70 mL di diossano. La soluzione è rifluita sotto agitazione per 5 ore. Si raffredda a temperatura ambiente e si evapora il solvente; il residuo è sciolto in etile acetato e la fase organica è lavata con HC1 2N ed acqua al neutro. La soluzione è anidrìficata ed evaporata ed il solido ottenuto è ripreso con etere isopropilico e filtrato; dopo essiccamento a 50°C si ottengono g 2.2 di prodotto.
Formula: C35H36N204. Resa 75%.
HPLC: rt 10.3 min. P.f. 189°C.
Condizioni HPLC: colonna Econosphere CI 8, lungh. 25 cm, eluente KH2PO4 0.01 M/MeOH 25/75 (pH 2.85), flusso 0.88 mL/mìn, detector UV a 239 nm. Tutti i composti di formula I vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi schema 1, passaggio 4).
Nella seguente Tabella 1 vengono riportati alcuni derivati di formula (I), secondo l’invenzione, cosi ottenuti con alcune caratteristiche chimico-fìsiche che li identificano.
DE SCRIZIONE DELL'ATTIVITA FARMACOLOGICA
1) Attività anticoleeistochininica fanti CCK-B1 in vitro
Per valutare la capacità di interagire da parte dei composti oggetto dell'invenzione con il recettore CCK-B centrale, si è utilizzato la [3-H][N-metil-N-leucina]CCK-8. Questo ligando ha dimostrato di essere selettivo per i recettori CCK-B, avendo un'affinità circa 4000 volte più elevata per i recettori della corteccia (CCK-B) rispetto a quelli del pancreas (CCK-A) nella cavia [Knapp et.al; J. Pharmacol. and Exp. Therap. 251 (3) (1990), 1278-1286], Si sono pertanto utilizzate cortecce cerebrali di cavia albina maschio, seguendo il metodo sopra citato, leggermente modificato [Makovec et al.; Bioorganic & Med. Chem. Lettere 2 (5) (1993), 861-866] ed in modo da ottenere un contenuto di membrane corrispondenti a circa 300 mcg di proteine/mL. I risultati ottenuti sono mostrati in tabella 2 in cui viene riportata la IC50, cioè la concentrazione (in micromoli/litro) dell'antagonista capace di spiazzare per il 50% la [3-H][N-metil-N-leucina]CCK-8 dal recettore, per alcuni dei composti oggetto dell'invenzione.
Dai dati riportati in tabella 2 si osserva che alcuni dei composti oggetto dell'invenzione sono dei potenti inibitori del binding della [N-metil-N-leucina] CCK-8 ai recettori delle membrane corticali di cavia. Così ad esempio il composto 4, avendo una ICM di 2.4 x 10<-8>M, è solamente 8 volte meno attivo del'antagonista specifico pentagastrina su questo modello sperimentale.
2) Atticità antigastrinica (periferica! in cellule di mucosa gastrica di coniglio in vitro
Le cellule parietali della mucosa gastrica sono responsabili della secrezione di HC1. Esse presentano recettori di membrana specifici che possono essere attivati dalla gastrina e che sono stati definiti come recettori gastrinici o colecistochininici di tipo B (CCK-B).
Poiché è stato osservato che l'attivazione dei recettori CCK-B da parte della gastrina porta ad un innalzamento dei livelli di calcio ione citosolico, è stata utilizzata una tecnica di misurazione dell'aumento di calcio intracellulare indotto da gastrina, in presenza ed in assenza dei composti oggetto dell’invenzione, come indice dell'attività antigastrinica dei composti stessi.
Sospensioni (0.8 x 10<6>/mL) di cellule di mucosa gastrica di coniglio sono state preparate mediante tecniche convenzionali utilizzando come enzimi digestivi collagenasi e pronasi; la stima dei valori di [Ca<2+>]i, basali o raggiunti dopo stimolatone del sistema cellulare, è stata condotta in accordo con Grynkiewicz et al [J. Biol. Chem. 260 (1985), 3440]. Nei campioni controllo le cellule sono . state stimolate con gastrina 5x10<-8>, mentre nei campioni in cui è stato valutato l'effetto dei composti in oggetto, le cellule sono state con essi incubate prima della stimolazione con gastrina. I risultati sono stati espressi come incrementi di [Ca<2+>]i percentuali rispetto al valore controllo. L'attività antigastrinica dei composti è stata espressa come IC50, cioè la concentrazione (in micromoli/litro) alla quale la risposta allo stimolo indotto dalla gastrina è ridotta del 50%. I risultati cosi ottenuti per alcuni composti oggetto dell'invenzione sono riportati in tabella 3, in cui viene anche riportato un indice ricavato dal rapporto tra l'attività antigastrinica periferica ora descritta e l'attività spiazzante ricavata dallo studio di binding ai recettori corticali di cavia descritta precedentemente.
Dai dati riportati in tabella 3 si osserva che alcuni dei composti oggetto dell'invenzione sono degli inibitori estremamente potenti dell'aumento di calcio citosolico indotto da gastrina nelle cellule della mucosa gastrica di coniglio. Sostanzialmente l'attività antigastrinica periferica è in buon accordo con l'attività antigastrinica ottenuta centralmente con gli studi di binding illustrati precedentemente in tabella 2. Infatti il composto 4 risulta essere anche in questo caso il più potente tra i composti descritti, esibendo una IC50 4nM. Generalmente i composti in oggetto, esplicano l'attività antigastrinica su questo modello a concentrazioni 2-8 volte inferiori di quelle ottenute centralmente.
3) Attività antisecretiva gastrica in vivo nel ratto
L'attività antisecretiva gastrica, dei composti oggetto dell'invenzione, esplicata attraverso il meccanismo d'azione antigastrinica, evidenziato negli esperimenti in vitro precedentemente descritti, è stata anche determinata in vivo nel ratto anestetizzato. La secrezione gastrica è stata stimolata con pentagastrina e si è utilizzato il metodo di Lai [Gut 5, (1964), 327-341] leggermente modificato [Makovec et al, J. Med. Chem. 21 (1992), 28-38].
La pentagastrina disciolta in fisiologica è perfusa per 120 minuti alla dose di 30 mcg/kg/h. Dopo 60 minuti di perfusione (stimolazione basale), si somministra in vena (I. V.) in bolo il prodotto in esame continuando a perfondere per altri 60 minuti lo stimolante. L'attività· del prodotto è valutata come percentuale di riduzione dell'acidità secreta dopo la somministrazione del prodotto, verso l'acidità basale misurata nei primi 60 minuti di raccolta, in cui si è in presenza della sola pentagastrina.
I composti antagonisti saggiati sono stati somministrati a dosi differenti in modo da poter calcolare una ID50, cioè la dose (in mg/kg I. V.) capace di inibire del 50% l'effetto della pentagastrina.
I risultati così ottenuti, espressi come ID50, sono illustrati nella tabella seguente (tabella 4).
Dai dati riportati in tabella 4 si vede che molti dei composti oggetto dell'invenzione esplicano una potente attività antagonista della secrezione acida gastrica indotta da pentagastrina nel ratto in vivo.
Così ad esempio i composti 4 e 13, dimostrano in questo esperimento di essere circa da 10 a 50 volte più potenti del composto di riferimento CCK-B antagonista CR 2194, e di circa 2-10 volte più potenti dellH2-antagonista cimetidina.
L'attività antisecretiva gastrica di questi composti è specificatamente legata alla loro attività antigastrinica. Essi infatti sono privi di attività anti colinergica e di attività antistaminica (anti Hj), essendo risultati completamente inattivi nello stesso modello sperimentale sopra descritto quando si sia usato come stimolante carbacolo (30 mcg/kg/h) o istamina (2.3 mg/kg/h).
4) Attività anticolecistochininica (anti CCK-A1
Onde verificare l’ipotesi che i composti in oggetto fossero degli antagonisti CCK-B specifici, si è saggiata per alcuni dei composti più attivi illustrati nelle tabelle 2 e 3 anche una eventuale attività CCK-A antagonista. Come modello sperimentale si è utilizzato la cistifellea di cavia stimolata in vitro da CCK-8 secondo il metodo descritto da Makovec et al. [(Arzneim. Forsch. / Drug. Res.
35 (7), 1048-1051 (1985)].
Nessuno dei composti saggiati ha dimostrato di possedere un'attività CCK-A antagonista più potente di 1 x 10<'6 >M.
Confrontando queste attività con quella CCK-B antagonista precedentemente illustrata in tabella 2 si può concludere che i composti in oggetto sono degli antagonisti specifici per il recettore CCK-B, esibendo i composti più potenti come ad esempio il composto 4, una affinità almeno 300 volte più elevata per il recettore gastrinico (CCK-B) che non per quello colecistochininico (CCK-A).
5) Attività ansiolitica
Fra le possibili attività terapeutiche dei composti in oggetto sul Sistema Nervoso Centrale, legate a scompensi dei livelli fisiologici neuronali di gastrina o di altri peptidi ad essa correlati, appare particolarmente interessante la loro potenziale attività ansiolitica.
E1 stato infatti recentemente postulato un importante ruolo per il recettore centrale CCK-B nell'ansietà. Questo in accordo con studi condotti anche sull'uomo che hanno dimostrato che i meccanismi CCK-B centrali hanno una funzione importante nella mediazione degli attacchi di panico [Bradwejn, J. et al; J. Psychopharmacology é (1992), 345], Onde confermare questa ipotesi, si è valutata l'attività ansiolitica di alcuni tra i più potenti CCK-B antagonisti oggetto dell'invenzione, utilizzando il metodo del "elevated plus-maze" nel ratto, condotto in accordo con Pellow et al. [J. of Neurosc. Meth. 14. (1985), 149-167], Si è usato un labirinto la cui lunghezza delle braccia a croce era di 45 cm e posto ad una altezza da terra di 70 cm. Un composto dotato di attività ansiolitica produce su questo modello sperimentale un aumento % del tempo di permanenza nelle braccia aperte ed un aumento % del numero di entrate nelle braccia aperte.
I risultati ottenuti sono mostrati nella seguente tabella 5, dove sono riportate le attività ottenute con diverse dosi del composto 4 somministrato per via intr aperitoneale (IP) in confronto con un gruppo di animali trattati con soluzione fisiologica per la stessa via.
Dallesame della tabella 5 si nota come il composto 4 esplichi un'attività di tipo ansiolitico.
Si vede infetti che nel'intervallo di dosi 0.03-3 mg/kg I.P. il composto aumenta la % di ingressi nelle braccia aperte sul numero di ingressi totali rispetto ai controlli.
Il composto 4 inoltre aumenta alla dose centrale impiegata, cioè 0.3 mg/kg I.P., la % del tempo di permanenza nelle braccia aperte; tale aumento è significativo rispetto al gruppo degli animali controllo, trattati con la sola soluzione fisiologica.
La risposta di tipo ansiolitico evidenziata dal composto 4 presenta un andamento a campana che è tipico dei composti attivi sul Sistema Nervoso Centrale.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1) Composti che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sottoindicata ed in cui: (I) Ar è un gruppo fenile oppure un gruppo piridile semplici, mono o bi sostituiti con un gruppo scelto indipendentemente fra C1C4 alchile, C1-C4 alchilossi, fenile, ciano, nitro, ammino, idrossile, alogeni come fluoro, cloro, bromo, trifluorometile, oppure un gruppo nafìile un gruppo chinolinile n1 è scelto indipendentemente tra 1 e 2; n2 è scelto indipendentemente tra 0 (zero) e 1 ; Y è scelto indipendentemente tra CH2 ed O (ossigeno); m, r e t sono numeri interi scelti indipendentemente e compresi tra 0 (zero) e 2; z è uguale a 0 (zero) oppure 1 ; R1 è scelto indipendentemente tra H (idrogeno) e metile R2 è scelto indipendentemente tra un gruppo fenilico semplice oppure mono o disostituito con metile oppure con cloro, un gruppo 1 (oppure 2)-naftile, un gruppo 2 (oppure 3 bindolile, un gruppo 2 (oppure 3)-chinolinile. La configurazione del centro chirale segnato con * nella formula generale (I) può essere, indipendentemente, R (Rectus), S (Sinister) oppure RS (racemica); preferìbilmente i 2 gruppi ammidici legati direttamente ad Ar sono in posizione orto tra di loro ed Ar è il gruppo naftile oppure il gruppo 3,5-dimetilfenile; Y è CH2; n1 è 1 ed n2 è 0 (zero) oppure 1; R1 è H (idrogeno) ed R2 = è 1 -naftile; m ed r sono entrambi 1; t e z sono 0 (zero).
- 2) Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I) in cui Ar è il gruppo 3,5-dimetilfenil ed i 2 gruppi amidici legati direttamente al gruppo 3,5-dimetilfenilico sono in posizione orto tra di loro, n è 1, n2 è 0 (zero) oppure 1, Y è CH2, R, è H, m ed r sono entrambi 1, t e z sono entrambi 0 (zero), R2 è il gruppo 1 -naftile e la stereochimica del centro chiralico segnato con (*) in (I) è R (Rectus), S (Sinister) oppure RS (racemica).
- 3) Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I) in cui Ar é il gruppo naftilico ed i 2 gruppi amidici legati direttamente ad esso sono in posizione otta tra di loro, n è 1, n2 è 0 (zero) oppure 1, Y è CH2 R, è H, m ed r sono entrambi 1, t e z sono entrambi 0 (zero), R2 è il gruppo 1 -naftile e la stereochimica del centro chiralico segnato con (*) in (I) è R (Rectus), S (Sinister) oppure RS (racemica).
- 4) Preparato farmaceutico comprendente come sostanza attiva almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
- 5) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego in terapia in funzione della sua attività antiulcera.
- 6) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia delle affezioni tumorali sostenute dalla gastrina ed altri polipeptidi bioattivi ad essa correlati.
- 7) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia delle affezioni dell'apparato gastrointestinale quali dispepsia non ulcerosa, colon irritabile e disturbi della motilità.
- 8) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per il trattamento di situazioni patologiche del SNC legati a scompensi dei livelli fisiologici neuronali della gastrina o di altri polipetidi bioattivi ad essa correlati, quali ad esempio ansia, attacchi di panico, psicosi, depressione, anoressia etc. o ad altre cause correlate al meccanismo d'azione dei composti secondo la rivendicazione 1.
- 9) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia e nella prevenzione di patologie dell'occhio quali la miosi indotta da trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche o per la prevenzione della patologia di altri organi di senso collegati al meccanismo d'azione dei composti secondo la rivendicazione 1.
- 10) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 comprendente inoltre ingredienti inattivi farmaceuticamente accettabili, scelti dal gruppo che consiste di veicoli, leganti, aromatizzanti, disgreganti, conservanti, umettanti, e miscele di questi, o ingredienti che facilitano l'assorbimento transdermico o che permettano il rilascio controllato nel tempo della sostanza attiva.
- 11) Procedimento per la preparazione di un derivato di formula generale (I), in cui Ar , n1 n2, Y, m, r, t, z, R1, R2 hanno il significato riportato nella rivendicazione 1 ed in cui i sostituenti sul centro chiralico asteriscato con (*) hanno la configurazione R (Rectus), S (Sinister), oppure RS (racemica), che comprende le operazioni di; a) far reagire i derivati aminoacidici aromatici di formula (VII): (VII) in cui Ar ed R1 hanno il significato sopra riportato con una quantità di carbobenzossi cloruro (Z-Cl) nelle condizioni di Schotten-Bauman ad una temperatura tra 0 e 15°C a dare i carbamati acidi di formula (VI); b) amidare i composti di formula (VI) (VI) con un'ammina di formula V: (V) in cui Y, n1 e n2 hanno il significato sopra riportato, secondo il metodo dell'anidride mista, in un solvente inerte anidro ed ad una temperatura compresa tra -5° ed i 15°C a dare i composti di formula (IV); c) decarbobenzossilare i composti di formula (IV) sciolti in un solvente inerte facendoli reagire con idrogeno a temperatura ambiente ed a pressione atmosferica in presenza di una quantità cataliticamente efficace di un catalizzatore di idrogenazione, come ad esempio il palladio, per ottenere i derivati basici di formula (ΙI); d) far reagire i derivati basici di formula (IΙ) (IΙ) con le oppurtune anidridi di formula (II) in cui R2, m, r, t, Z ed (*) hanno il significato precedentemente indicato, in rapporto molare da 1 a 2, in un solvente inerte, ad una temperatura compresa tra 0°C e quella di ebollizione del solvente, in presenza od in assenza di una base terziaria, e recuperare i corrispondenti derivati finali di formula (I) dalla massa di reazione cone tali oppure come sali farmaceuticamente accettabili e purificarli con metodi convenzionali. (I) Alternativamente al posto delle anidridi di formula (II) e specificatamente nel caso in cui m ed r siano entrambi 0 (zero) si possono impiegare i corrispondenti cloruri monoacidi.
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