ITTO20100739A1 - Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso - Google Patents
Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso Download PDFInfo
- Publication number
- ITTO20100739A1 ITTO20100739A1 IT000739A ITTO20100739A ITTO20100739A1 IT TO20100739 A1 ITTO20100739 A1 IT TO20100739A1 IT 000739 A IT000739 A IT 000739A IT TO20100739 A ITTO20100739 A IT TO20100739A IT TO20100739 A1 ITTO20100739 A1 IT TO20100739A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- group
- pyrrol
- Prior art date
Links
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 title claims description 34
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 title claims description 34
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 279
- -1 NR1 Compound Chemical class 0.000 claims description 205
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 228
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 26
- AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N naproxcinod Chemical compound C1=C([C@H](C)C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960003759 naproxcinod Drugs 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 16
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 12
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 10
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 9
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 9
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- BQMKAHQKDSZAIQ-UHFFFAOYSA-N tetrasodium;iron(3+);nitroxyl anion;pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=[N-] BQMKAHQKDSZAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N ethyl nitrate Chemical compound CCO[N+]([O-])=O IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 6
- 229940124279 traditional non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HUZGFAKPICJERB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]ethoxy]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1N1C(C)=C(CCOCCCO)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HUZGFAKPICJERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PTMLFFXFTRSBJW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl nitrate Chemical compound OCCCO[N+]([O-])=O PTMLFFXFTRSBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl nitrate Chemical compound OCCCCO[N+]([O-])=O FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- JOFGIVJDRYGXIF-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-nitrooxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO[N+]([O-])=O JOFGIVJDRYGXIF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N (z)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C\C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N 0.000 description 4
- VPUAYOJTHRDUTK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrole Chemical compound CCN1C=CC=C1 VPUAYOJTHRDUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GRBHRBNVHPPZSG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrol-3-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CCNC)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 GRBHRBNVHPPZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 4
- QHEAMCAGWGCGLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrol-3-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CCN)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QHEAMCAGWGCGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEIWCRRLFLDZIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl nitrate;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.NCCO[N+]([O-])=O HEIWCRRLFLDZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTKIMWYSDZQQBP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl nitrate Chemical compound OCCO[N+]([O-])=O HTKIMWYSDZQQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004864 4-thiomethylphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000603877 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Proteins 0.000 description 3
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100038494 Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKCWECNJFXXSQU-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1COC(C)(C)O1 CKCWECNJFXXSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VCKVZEJMHYLIEV-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[2-[1-(4-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]acetyl]amino]-3-nitrooxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)N[C@@H](CO[N+]([O-])=O)C(O)=O)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VCKVZEJMHYLIEV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- OXNSJFMIGYKJDZ-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[2-[2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrol-3-yl]acetyl]amino]-3-nitrooxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)N[C@@H](CO[N+]([O-])=O)C(O)=O)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OXNSJFMIGYKJDZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- QEBMRDLIDKYXCC-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[[2-[2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrol-3-yl]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QEBMRDLIDKYXCC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IODOBBFRLZLCJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrole Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(C)=CC=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 IODOBBFRLZLCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid [3-(nitrooxymethyl)phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBJTWFQJJGGFCR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-nitrooxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCO[N+]([O-])=O RBJTWFQJJGGFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOVOPOBBVJMEP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrooxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CO[N+]([O-])=O VHOVOPOBBVJMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZDADBEQTBKMJRF-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-1-(4-methylsulfonylphenyl)hexane-1,4-dione Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)CCC(=O)CC(F)(F)F)C=C1 ZDADBEQTBKMJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- HKLKKTMYWLRHGO-UHFFFAOYSA-N n-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-2-[n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)-4-fluoroanilino]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(S(=O)(=O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)CC(=O)NC1C(C2)CCC2C1 HKLKKTMYWLRHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- JNTOKFNBDFMTIV-UHFFFAOYSA-N propyl nitrate Chemical compound CCCO[N+]([O-])=O JNTOKFNBDFMTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIYHOKBPKOCHZ-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[2-[1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 CWIYHOKBPKOCHZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BNBDZFFKPLLERD-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[2-[1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]acetyl]amino]-3-nitrooxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)N[C@@H](CO[N+]([O-])=O)C(O)=O)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BNBDZFFKPLLERD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LYJNRGFCMLOFNV-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[2-[1-(4-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 LYJNRGFCMLOFNV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUWUCOIQOAOKPR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]ethyl]pyrrole Chemical compound C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(C)=C1CCOCCOC1CCCCO1 LUWUCOIQOAOKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDXJWDMQBUXRK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]ethyl]pyrrole Chemical compound C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N(C=2C=C(F)C=CC=2)C(C)=C1CCOCCOC1CCCCO1 JIDXJWDMQBUXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKBVCOEPQLLGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N1C1=CC=C(F)C=C1 IVKBVCOEPQLLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOXJPYJQKICCS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]ethyl]pyrrole Chemical compound C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=C1CCOCCOC1CCCCO1 IKOXJPYJQKICCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQYAXSYRNFLARF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)-6-phenylmethoxyhexane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)CCC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 VQYAXSYRNFLARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEHBMZADGCEGQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)hexane-1,4-dione Chemical compound CCC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 PEHBMZADGCEGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXKANZVVIWTHY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrrol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC(CC(O)=O)=C(C(F)(F)F)N1C1=CC=C(F)C=C1 OMXKANZVVIWTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMYDSKKAKYONI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrol-3-yl]ethoxy]ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CCOCCO)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BXMYDSKKAKYONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQJAGNZOAELDE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrol-3-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CCO)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BVQJAGNZOAELDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFGIVJDRYGXIF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrooxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CO[N+]([O-])=O JOFGIVJDRYGXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGIWYZCTPXUJG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-[2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]acetate Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=CC(CC(=O)OCCO)=C1C XKGIWYZCTPXUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- VOSCXHURCBXFON-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethoxyethyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrole Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CCOCC)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VOSCXHURCBXFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSSISIQGXNDOT-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl nitrate Chemical compound NCCCO[N+]([O-])=O TWSSISIQGXNDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GERZTEWXMYZPMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-[1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)OCCCO)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 GERZTEWXMYZPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDJZPZTEGJFNA-UHFFFAOYSA-N 3-nitrooxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCO[N+]([O-])=O KXDJZPZTEGJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWGDWDSFUUNLJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutyl nitrate Chemical compound NCCCCO[N+]([O-])=O ZWWGDWDSFUUNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETOHPSSBWBMED-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O ZETOHPSSBWBMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IHPJZDLMWUMQJV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-[[2-[2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrol-3-yl]acetyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(CC(=O)NC(CO)CCC(O)=O)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 IHPJZDLMWUMQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLFYEUIQTWURK-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-1-(4-methylsulfanylphenyl)hexane-1,4-dione Chemical compound CSC1=CC=C(C(=O)CCC(=O)CC(F)(F)F)C=C1 OSLFYEUIQTWURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCQOPCTSCBBOC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)hexane-1,4-dione Chemical compound COCCC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 DBCQOPCTSCBBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical group CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229940094419 Guanylate cyclase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 1
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CKSLWUURQITAIP-UHFFFAOYSA-N ONOS(=O)=O Chemical compound ONOS(=O)=O CKSLWUURQITAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007296 Stetter synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006906 Vascular Ring Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- KZTZJUQNSSLNAG-UHFFFAOYSA-N aminoethyl nitrate Chemical compound NCCO[N+]([O-])=O KZTZJUQNSSLNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- SYNNZCKPNZXLQV-UHFFFAOYSA-N boric acid;trimethyl borate Chemical compound OB(O)O.COB(OC)OC SYNNZCKPNZXLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N cimicoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=C(Cl)N=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010851 cimicoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YKXWLZNINRRKAS-FHNDMYTFSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CO YKXWLZNINRRKAS-FHNDMYTFSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000003126 guanylate cyclase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNGKQMHXSSVND-UHFFFAOYSA-N iodo acetate;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)OI LQNGKQMHXSSVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- XGSXMDQVYYCSDA-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxooxolan-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCOC1=O XGSXMDQVYYCSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008634 non enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000328 pro-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di COX-2 e donatori di Ossido nitroso"
DESCRIZIONE
Oggetto della presente invenzione sono i nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchilpirroli-3-sostituiti, di formula (I), potenti e selettivi inibitori di COX-2 in grado di liberare ossido nitroso in concentrazioni che permettano di controbilanciare gli effetti collaterali dovuti all’inibizione selettiva di COX-2, senza dare luogo ad effetti ipotensivi. Inclusi nello scopo dell’invenzione sono: la preparazione dei composti di formula (I), le rispettive formulazioni farmaceutiche ed il loro utilizzo per il trattamento del dolore acuto e cronico, per la terapia di patologie infiammatorie e per il trattamento farmacologico di alcune forme tumorali.
Introduzione
I farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) rappresentano una classe ampiamente utilizzata nella terapia di diverse patologie. Il trattamento con NSAIDs à ̈ ad oggi la migliore terapia disponibile per il dolore causato da artrite reumatoide (RA) ed osteoartrite (OA), altri esempi di comuni applicazioni sono il trattamento della fibromialgia, delle infiammazioni intestinali, dell’apparato genito-urinario e del sistema respiratorio, della dismenorrea ed il trattamento del lupus eritematoso. Sebbene l’azione analgesica di NSAIDs non equivalga in potenza a quella degli oppiacei, la loro co-somministrazione con gli usuali narcotici ha trovato largo impiego sia per il trattamento del dolore post-operatorio che del dolore cronico indotto da diverse patologie incluse quelle tumorali. NSAIDs esplicano la loro azione antiinfiammatoria ed analgesica mediate l’inibizione della cicloossigenasi (COX). Sono note almeno due isoforme di COX: la COX-1 espressa costitutivamente e la COX-2 assente nella maggoir parte dei tessuti in condizioni fisiologiche ed espressa in seguito a stimoli pro-infiammatori (es.: citochine). Gli anti-infiammatori tradizionali (tNSAIDs) non essendo selettivi inibiscono entrambe le isoforme spesso con preferenza per COX-1. Questa scarsa selettività porta, con la concomitante inibizione di COX-1, all’inibizione della sintesi di prostanoidi essenziali al mantenimento delle funzioni della mucosa gastrica e della omeostasi renale, dando luogo specialmente nell’uso prolungato a severe complicazioni gastrointestinali (GI) e renali. L’inibizione di COX-1 da parte di tNSAIDs porta inizialmente alla diminuzione dello spessore della mucosa (erosione) e successivamente a lesioni (ulcera). A livello renale tNSAIDs sono noti causare una diminuita filtrazione glomerulare che da luogo a nefriti ed in pazienti particolarmente sensibili ad ischemia e blocco renale. L’utilizzo clinico di inibitori selettivi di COX-2 (Coxibs) ha recentemente mostrato come sia possibile ridurre notevolmente la tossicità gastrica associata all’uso di tNSAIDs. Diversi recenti studi clinici hanno mostrato come l’inibizione selettiva della COX-2, oltre a dar luogo ad anti-infiammatori ed analgesici con un profilo GI più sicuro, risulti efficace nel trattamento di diverse forme precancerose e cancerose. Infatti, la COX-2 à ̈ sovra-espressa nel tumore gastrico, epatico, pancreatico, esofageo, del colon, del seno, della vescica, e del polmone. Tuttavia diversi studi clinici ed epidemiologici hanno mostrato come l’uso a lungo termine di inibitori selettivi di COX-2 sia associato ad una più elevata incidenza di effetti avversi riguardanti il sistema cardiovascolare, ed in particolare ad un aumento dell’incidenza di infarto del miocardio, angina pectoris ed attacco ischemico transitorio. La causa di questa tossicità per il sistema cardiovascolare, riscontrata anche in alcuni tNSAIDs piuttosto selettivi nell’inibire COX-2, risiede nel fatto che questa isoforma, costitutivamente espressa nell’epitelio vascolare, à ̈ fondamentale alla sintesi della prostaglandina PGI2, potente vasodilatatore (J.M. Dognà ̈ et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 2251-2257). Così, un'elevata selettività nell’inibizione di COX-2 porta nel sistema cardiovascolare alla prevalenza dello stimolo proaggregante e vasocostrittore esercitato dal trombossano (TxA2) non più controbilanciato dall’effetto vasodilatatore di PGI2. Gli effetti collaterali associati all’uso di tNSAID e quelli relativi all’uso dei Coxibs creano la necessità di nuovi farmaci analgesici ed anti-infiammatori dotati di un migliore profilo di tollerabilità .
Analogamente alla prostaciclina (PGI2), l’ossido nitroso (NO) a basse concentrazioni ha un importante ruolo nel mantenere un'appropriata funzionalità del sistema cardiovascolare (J.F. Kervin et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4343-4362). Nonostante il potente effetto vasodilatatore di nitrati organici fosse noto da tempo, solo alla fine degli anni settanta si scoprì come NO ( Endothelium Derived Relaxing Factor, EDRF) fosse uno dei mediatori rilasciati dall’endotelio vascolare per controllare la vasodilatazione, la trombosi, la permeabilità e l’angiogenesi. NO tramite l’attivazione della guanilato ciclasi dà luogo ad un aumento di cGMP, che porta a vasodilatazione nella muscolatura liscia, inibisce l’adesione dei leucociti alla parete vascolare ed inibisce l’aggregazione piastrinica, dando luogo ad una complessiva azione antitrombotica.
E’ anche noto come NO abbia una fondamentale importanza nel mantenere una buona funzionalità cardiaca e come esperimenti di gene knock-out riguardanti i geni preposti all’espressione degli enzimi in grado di formare NO porti a infarto spontaneo del miocardio (M. Tsutsui et al., Trends Cardiovasc. Med., 2008, 18, 8, 275-79). NO nell’organismo viene sintetizzato da un enzima noto come NO-sintasi (NOS), di cui si conoscono tre isoforme quella epiteliale (eNOS), quella neuronale (nNOS) ed una inducibile (iNOS). E’ ben noto che appropriati derivati dell’acido nitrico (nitrati organici) così come altri composti organici quali i nitrosotioli e gli 1,2,5-ossadiazoli-2-ossido (Furossano-N-ossido) siano in grado di rilasciare NO di origine “esogena†, in modo da poter essere utilizzati nel trattamento delle patologie cardiovascolari (A. Martelli ed al., Curr. Med. Chem. 2006, 13, 6, 609-25). La sintesi di molecole in grado di inibire selettivamente COX-2 ed al tempo stesso di rilasciare in modo appropriato NO, può dar luogo a nuovi farmaci anti-infiammatori ed analgesici, privi degli effetti collaterali a livello cardiovascolare e renale che hanno caratterizzato i Coxibs. Alcuni inibitori di COX donatori di NO (CINOD: COX Inhibitors Nitric Oxide Donors) sono noti, ad esempio Naproxcinod (WO 9509831) e NO-Flurbiprofen (WO 94012463). Sebbene per questi prodotti la completa assenza di eventi avversi nell’area cardiovascolare e renale sia stata recentemente rivendicata (WO 2008/132025), tali composti erano stati concepiti più per superare gli effetti di tossicità gastrica noti per gli inibitori di COX-1 che per quelli di tossicità cardiovascolare e renale connessi all’inibizione di COX-2. Infatti, anche nel sistema GI sono noti effetti protettivi esercitati da NO, quali la modulazione del flusso ematico, il controllo della permeabilità dell’epitelio, la secrezione del muco e del bicarbonato e la capacità di migliorare le proprietà di autoriparazione nella mucosa lesionata (J.L. Wallace et al., Trends Pharm. Sci., 2009, 30, 112-117). Inibitori selettivi di COX-2 al contempo donatori di NO, sono stati riportati, ad esempio per Rofecoxib (WO 2005/070883) o per Cimicoxib (K. Chegaev et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 1449-1457) così come per altri inibitori eterociclici di COX-2 (C. Velazquez et al., Bioorg. & Med. Chem., 2005, 2749-2757). In WO 2008/014821 sono stati riportati inibitori selettivi per COX-2, dotati di favorevoli proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche che si riflettono in ottime proprietà farmacologiche. La possibilità di abbinare a tali inibitori una funzione in grado di liberare appropriatamente NO, mantenendo al contempo una adeguata attività nell’inibizione di COX-2 darebbe luogo a nuovi farmaci antiinfiammatori ed analgesici caratterizzati dall’assenza degli effetti cardiovascolari e renali tipici degli inibitori selettivi di COX-2, nonché permetterebbe di migliorarne il profilo GI. E’ inoltre da tenere in considerazione che sebbene NO ad elevate concentrazioni (quali quelle micromolari prodotte da iNOS) ha azioni deleterie per la cartilagine in patologie quali OA ed RA, a basse concentrazioni (quali quelle nanomolari/picomolari prodotte da cNOS) NO ha effetto anti-apoptotico e protettivo per i condrociti. Inoltre à ̈ noto come basse concentrazioni di NO possano avere un ruolo importante nell’aumentare la circolazione sanguigna migliorando l’apporto di sostanze nutritive e di ossigeno alla sinovia e all’osso subcondrale. Nonchà ̈ il ruolo di NO nel controllo del dolore, via attivazione di cGMP nelle cellule del nervo che portando a iperpolarizzazione dà conseguentemente luogo al blocco della trasmissione del dolore. Tali effetti sinergici con l’inibizione di COX-2, esercitati dal rilascio di modeste quantità di NO non sono solo utili nel trattamento di patologie quali OA ed RA (I.S. Mackenzie et al., Arthritis Research & Therapy, 2008, 10: S3) ma anche nel trattamento di diverse forme tumorali (B. Bonavida et al., Nitric Oxide, 2008, 152-157). Infatti, à ̈ stato recentemente mostrato come NO-donatori possano inibire la capacità di alcune forme tumorali a metastatizzare così come possano ripristinare l’apoptosi sensibilizzando la cellula tumorale alla chemioterapia. Il ruolo della nitro-aspirina (NO-ASA) nell’inibire lo sviluppo del tumore pancreatico à ̈ stato recentemente descritto (N. Ouyang et al., Cancer Res., 2006, 66:8, 4503), così come l’efficacia di altri CINOD nel trattamento del tumore del colon (G.K. Hagos et al., Mol. Cancer Ther. , 2007, 2230-39) e dalla prostata (N. Beziere et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett, 2008, 4655-57).
Descrizione dell’Invenzione
La presente invenzione riguarda i composti rappresentati dalla seguente Formula (I):
R2Yz
H X W
NR1
R'''
Formula (I)
R''
R'
Dove:
- il sostituente in posizione -1 dell’anello pirrolico à ̈ un fenile, sostituito nelle posizioni meta e para con gruppi R’ ed R’’ indipendentemente selezionati tra: idrogeno (-H), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), metile (-CH3), trifluorometile (-CF3), metossi (-OCH3), tiometile (-SCH3).;
- il sostituente R1 Ã ̈ indipendentemente selezionato tra i seguenti gruppi: metile (-CH3), etile (-C2H5), trifluorometile (-CF3), idrossimetile (-CH2OH), metossimetile (-CH2OCH3);
- Il sostituente in posizione -3 dell’anello pirrolico à ̈ una catena, dove i gruppi X, Y, Z, W ed R2 hanno i seguenti significati:
X Ã ̈ selezionato tra i gruppi: carbonile -(C=O)-, metilene/metino -(CHR3)- dove R3Ã ̈ come di seguito definito;
Y à ̈ selezionato tra un atomo di ossigeno (-O-) o il gruppo -NR3- dove R3à ̈ come di seguito definito; Z à ̈ selezionato tra un carbonile -(C=O)-, un gruppo metilenico/metino –(CHR3)-, un gruppo [-CH(COOH)-], o un gruppo -(NR3)- dove R3à ̈ come sotto definito; W à ̈ una catena alifatica satura da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituita con uno o due gruppi nitroestere (-O-NO2);
R2 Ã ̈ indipendentemente selezionato tra i gruppi: idrogeno (-H), idrossile (-OH), metossile (-OCH3), o amino (-NHR3);
Il gruppo R3Ã ̈ indipendentemente selezionato tra: idrogeno (-H), metile (-CH3), etile (-CH2CH3), isopropile [-CH2(CH3)2];
Il gruppo R’’’ à ̈ indipendentemente selezionato tra: metilsolfonil (-SO2Me) e solfonamido (-SO2NH2);
a condizione che:
- quando X à ̈ un gruppo C=O ed Y à ̈ un atomo di ossigeno (-O-), Z non à ̈ un gruppo carbonile (C=O);
- quando X à ̈ un gruppo metilenico/metino -(CHR3)- Y non à ̈ un gruppo metilenico/metino -(CHR3)-; il gruppo metilenico/metino [-CH(R3)-] à ̈ un gruppo rappresentato da un atomo di carbonio facente parte della catena, dove gli altri due sostituenti possono essere o due atomi di idrogeno (R3=H), in questo caso tale gruppo à ̈ un metilene (-CH2-), o sono rispettivamente un atomo di idrogeno ed un gruppo alchilico selezionato tra: metile, etile, isopropile, in questo caso tale gruppo à ̈ un metino -(CHR3)-, R3= metile, etile, isopropile;
il gruppo [-CH(COOH)-] Ã ̈ un gruppo rappresentato da un atomo di carbonio facente parte della catena, i cui altri due sostituenti sono rispettivamente un atomo di idrogeno ed un carbossilato (-COOH).
Considerati i significati di X, Y e Z in alcuni casi i composti di formula (I) possono essere chirali, e quindi esistere sia come singoli enantiomeri di configurazione S o R, o come loro miscele inclusa la miscela racemica (1:1). Enantiomeri esistono anche quando la catena W à ̈ ramificata cioà ̈ quando à ̈ presente in detta catena almeno un gruppo –ONO2non terminale.
Oggetto della presente invenzione sono anche i singoli enantiomeri dei composti formula (I) nella forma (R) o (S), le rispettive miscele racemiche e le miscele arricchite di detti enantiomeri. Quando il composto di formula (I) ha due o più centri chirali sono possibili più diastereoisomeri. Sono oggetto della presente invenzione anche i distereoisomeri dei composti di formula (I) dove ogni centro chirale può essere indipendentemente nella configurazione (R) o (S), le rispettive miscele diastereomeriche (1:1) o le miscele arricchite.
I composti di Formula (I), in funzione dei significati dei sostituenti X, Y e Z della catena in posizione -3 dell’anello pirrolico, possono essere divisi in gruppi secondo i gruppi funzionali presenti, e precisamente:
- Composti di formula I-a: quando nei composti di Formula (I) il gruppo X Ã ̈ un carbonile -(C=O)- ed il gruppo Y Ã ̈ un atomo di ossigeno (-O-), i composti di Formula (I) sono esteri di formula (I-a):
R2Oz
H
W
ONR1
R'''
R''
R' Formula (I-a)
In questo caso il gruppo Z Ã ̈ un gruppo metilenico o un gruppo metino e gli altri sostituenti hanno il significato definito per i composti di Formula (I).
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-a) sono:
2-(Nitroossi)etil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato (Esempio 1)
2-(Nitroossi)etil-2-[(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(metilsolfonil)fenil)-1H-pirrol-3-il)]acetato (Esempio 2)
2-(nitroossi)etil-2-[(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metansolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)acetato] (Esempio 3)
2-(nitroossi)etil-2-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 4)
2-(nitroossi)etil-2-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 5)
3-(nitroossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il-acetato (Esempio 6)
3-(nitroossi)propil-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 7)
3-(nitroossi)propil-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 8)
3-(nitroossi)propil-2-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 9)
3-(nitroossi)propil-2-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 10)
4-(nitroossi)butil-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 11)
4-(nitroossi)butil-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 12)
4-(nitroossi)butil-2-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5 (4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]-3-acetato (Esempio 13)
4-(nitroossi)butil-2-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 14)
(R,S)-2,3-bis(nitrossi)propil-2-[1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 15)
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-a) dove R2 Ã ̈ amino (-NH2) sono:
(R,S)-2-(nitroossi)etil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 16)
(R,S)-2-(nitroossi)etil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 17)
(R,S)-3-(nitroossi)propil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 18)
(R,S)-3-(nitroossi)propil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 19)
(R,S)-2-(nitroossi)butil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 20)
(R,S)-2-(nitroossi)butil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 21)
Le strutture relative agli esempi rappresentativi dei composti di formula (I-a) sopra elencati sono riportate in Tabella 1.
Tabella 1: Esempi rappresentativi di Composti di Formula (I-a):
Esempio Struttura Formula MW bruta Esempio 1 O
O N C22H22N2O7S 458,49
OO
O N S O O
Esempio 2 O
O N C22H21FN2O7S 476,48
OO
O N S O O
F
Esempio 3 O
O N C22H21FN2O7S 476,48
OO
O N S O O
F
Esempio 4 O
O N C23H24N2O8S 488,52
OO
O N S O O
O
Esempio 5 O
O N C23H24N2O7S2504,58
OO
O N S O O
S
Esempio 6 O
O O NOC23H24N2O7S 472,52 O N S O O
Esempio 7 O
O O NOC23H23FN2O7S 490,51 O N S O O
F
Esempio 8 O
O O N C23H23FN2O7
OS 490,51 O N S O O
F
Esempio 9 O
O O NOC24H26N2O8S 502,55 O N S O O
O
Esempio 10 O
O O N C24H26N2
OO7S2518,61 O N S O O
S
Esempio 11 O C24H25FN2O7S 504,54
O NO
O
O N S O O
F
Esempio 12 O C24H25FN2O7S 504,54
O NO
O
O N S O O
F
Esempio 13 O
N C25H28N2O8S 516,57
OO
O
O N S O O
O
Esempio 14 O
N C25H28N2O7S2532,64
OO
O
O N S O O
S
Esempio 15 O C2N3H23N3O10S 533,52
O
O O O
N
OO
O
N S O O
Esempio 16 H2N O
O
N C22H22FN3O7
OS 491,50
O
O N S O O
F
Esempio 17H2N<O>
O
N C22H22FN3O7S 491,50
O
O
O N S O O F
Esempio 18 H2N O
O O N C23H24
OFN3O7S 505,53 O N S O O
F
Esempio 19 H2N O
O O N C23H24FN3
OO7S 505,53 O N S O O
F
Esempio 20 O C24H26FN3O7S 519,55
H2N O NO
O
O N S O O
F
Esempio 21 O C24H26FN3O7S 519,55
H2N O NO
O
O N S O O
F
-Composti di Formula I-b: quando nei composti di Formula (I) il gruppo X Ã ̈ un carbonile -(C=O)- ed il gruppo Y Ã ̈ un gruppo -NR3, i composti di Formula (I) sono amidi di formula (I-b):
R3
R2Nz
H
W
ONR1
Composti di formula (I-b)
R'''
R''
R'
In questo caso il gruppo Z sarà un gruppo metilenico/metino (-CHR3), o un gruppo [-CH(COOH)-]. Dove R3, W e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I).
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-b) dove R2 Ã ̈ idrogeno sono:
N-[(2-nitrossi)etil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 22)
N-[(2-nitrossi)etil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 23)
N-[(2-nitrossi)etil]-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 24)
N-[(3-nitrossi)propil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 25)
N-[(3-nitrossi)propil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide
(Esempio 26)
N-[(3-nitrossi)propil]-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide
(Esempio 27)
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-b) dove R2 Ã ̈ idrogeno e Z Ã ̈ il gruppo -[CH(COOH)]- sono:
acido (S)-3-(nitrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico
(Esempio 28)
acido (S)-3-(nitrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico
(Esempio 29)
acido (S)-3-(nitrossi)-2-[[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido]propanoico
(Esempio 30)
acido (R,S)-4-(nitrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] butanoico
(Esempio 31)
acido (R,S)-4-(nitrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido]butanoico
(Esempio 32)
acido (R,S)-4-(nitrossi)-2-[[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido]butanoico
(Esempio 33)
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-b) dove R2 Ã ̈ amino sono:
(R,S)-2-amino-N-(2-nitrossi)etil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide
(Esempio 34)
(R,S)-2-amino-N-(2-nitrossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide
(Esempio 35)
Le strutture relative agli esempi rappresentativi dei composti di formula (I-b) sopra elencati sono riportate in Tabella 2.
Tabella 2: Esempi rappresentativi di Composti di Formula (I-b):
Esempio Struttura Formula MW bruta
Esempio 22 O
O N C22H23N3O6S 457,51
OO
N
H
N S O O
Esempio 23 O
O N C22H22FN3O6S 475,50
OO
N
H
N S O O
F
Esempio 24 O
O N C22H22FN3O6S 475,50
OO
N
H
N S O O
F
Esempio 25 O
O O N C23H25N3
OO6S 471,54
N
H
N S O O
Esempio 26 O
O O NOC23H24FN3O6S 489,53
N
H
N S O O
F
Esempio 27 O
O O N C23H24FN3O6
OS 489,53
N
H
N S O O
F
Esempio 28 O
O N C23H23N3O8S 501,52
OO
N
H
N OH
S O O O
Esempio 29 O
O N C23H23FN3O8S 519,51
OO
N
H
N OH
S O O O
F
Esempio 30 O
O N C23H23FN3O8S 519,51
OO
N
H
N OH
S O O O
F
Esempio 31 O
O O4H25N3NOC2O8S 515,55
N
H
N OH
S O O O
Esempio 32 O
O O N C24H25
OFN3O8S 533,54
N
H
N OH
S O O O
F
Esempio 33 O
O O N C24H25
OFN3O8S 533,54
N
H
N OH
S O O O
F
Esempio 34H2N<O>
O N C22H24N4O6S 472,52
OO
N
H
N S O O
Esempio 35 H2N O
O O N C23H26N4O6
OS 486,55
N
H
N S O O
- Composti di Formula I-c: quando nei composti di
Formula (I) il gruppo X Ã ̈ un metilene/metino (CHR3)- ed il gruppo Y Ã ̈ un atomo di ossigeno (-O-), i composti di Formula (I) sono eteri di formula (I-c):
R2Oz
H
W
R3
NR1
R''' Composto di formula (I-c)
R''
R'
dove il gruppo Z Ã ̈ un gruppo metilenico/metino -(CHR3)- e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I).
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-c) sono:
2-[2-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]etossi]etil nitrato
(Esempio 36)
2-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil nitrato
(Esempio 37)
2-[2-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil nitrato
(Esempio 38)
2-[2-[2-(1-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5-(4metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil nitrato
(Esempio 39)
3-[2-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi]propil nitrato
(Esempio 40)
3-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]etossi]propil nitrato
(Esempio 41)
3-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi] propil nitrato
(Esempio 42)
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-c) dove R2 Ã ̈ amino (-NH2) sono:
(R,S)-2-[3-(nitrossi)propil]-1-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina (Esempio 43)
(R,S)-2-[2-(nitrossi)etil]-1-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina
(Esempio 44)
(R,S)-2-[3-(nitrossi)propil]-1-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]etanamina
(Esempio 45)
Le strutture relative agli esempi rappresentativi dei composti di formula (I-c) sopra elencati sono riportate in Tabella 3.
Tabella 3: Esempi rappresentativi di Composti di Formula (I-c):
Esempio Struttura Formula MW bruta
Esempio 36 O
N C22H24N2O6S 444,51
OO
O N S O O
Esempio 37 O
N C22H23FN2O6S 462,50
OO
O N S O O
F
Esempio 38 O
N C22H23FN2O6S 462,50
OO
O N S O O F
Esempio 39 O
N C22H22F2N2O6S 480,49
OO
O N S O O F
F
Esempio 40 O
O N C23H26
ON2O6S 458,54 O N S O O
Esempio 41 O
O N C23H25FN2O6
OS 476,53 O N S O O
F
Esempio 42 O
O NOC23H25FN2O6S 476,53 O N S O O F
Esempio 43 H2N O
O3N C2H27N3O6S 473,55
O
O N S O O
Esempio 44 H2N O
N C22H24FN3O6S 477,52
OO
O N S O O
F
Esempio 45 H2N O
O NOC23H26FN3O6S 491,54 O N S O O
F
Composti di formula (I-d): quando nei composti di Formula (I) X Ã ̈ un gruppo metilene/metino -(CHR3)-, il gruppo Y Ã ̈ un atomo di ossigeno (-O-), ed il gruppo Z Ã ̈ un gruppo carbonilico -(C=O)-, i composti di Formula (I) sono esteri di formula (I-d):
O
R2O
H
W
R3
NR1
R''' Composto di Formula (I-d)
R''
R'
Dove W e gli altri sostituenti hanno gli stessi significati attribuiti ai composti di Formula (I). Esempi rappresentativi di composti di formula (I-d) sono:
2-(nitroossi)-[2-[(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]acetato (Esempio 46)
4-(nitroossi)-[2-[(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]butanoato (Esempio 47)
Le strutture relative agli esempi rappresentativi dei composti di formula (I-d) sopra elencati sono riportate in Tabella 4.
Tabella 4: Esempi rappresentativi di Composti di Formula (I-d):
Esempio Struttura Formula MW bruta Esempio 46 O
N C22H21FN2O7S 476,48
OO
O
N O S O O
F
Esempio 47 O
O2N C24
OH6N2O7S 486,55
O
N O S O O
Composti di formula (I-e) :
- quando nei composti di Formula (I) il gruppo X Ã ̈ un gruppo metilene/metino -(CHR3)-, ed il gruppo Y Ã ̈ un gruppo -NR3- ed il gruppo Z Ã ̈ un carbonile, i composti di Formula (I) sono amidi di formula (I-e):
R3O
R2N
H
W
R3
NR1 Composto di formula (I-e)
R'''
R''
R'
Dove R2, R3e W e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I) .
Esempi rappresentativi di composti di formula (I-e) sono:
2-(nitrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide (Esempio 48)
2-(nitrossi)-N-methyl-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide (Esempio 49)
3-(nitrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide
(Esempio 50)
3-(nitrossi)-N-methyl-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide
(Esempio 51)
(R,S)-2-amino-3-(nitrossi)-N-[2-(1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide
(Esempio 52)
Le strutture relative agli esempi rappresentativi dei composti di formula (I-e) sopra elencati sono riportate in Tabella 5.
Tabella 5: Esempi rappresentativi di Composti di Formula (I-e):
Esempio Struttura Formula MW bruta
Esempio 48 O
N C22H23N3O6S 457,51
OO
N H N O S O O
Esempio 49 O
N C23H25N3O6S 471,54
OO
N
O
N S O O
Esempio 50 O
O NOC23H25N3O6S 471,54 N H N O S O O
Esempio 51 O
O N C24H27N3
OO6S 485,56 N
O
N S O O
Esempio 52 O
H2N O N C23H26N4O6
OS 486,55 N H N O S O O
I nitroesteri di composti organici possono essere metabolizzati in vivo nei corrispondenti alcoli ed NO, tale metabolismo può avvenire sia nel sangue, a livello dell’endotelio vascolare, che in altri tessuti, ad opera di enzimi specifici. Conseguentemente i nitroesteri di Formula (I) dell’invenzione saranno nell’organismo metabolizzati nei corrispondenti alcoli di Formula (II):
R2Yz
H X W'
NR1
R'''
R''
R' (II)
Dove i sostituenti R’, R’’, R’’’, R1, R2, X, Y, Z hanno i significati sopra descritti per i composti di Formula (I) e W’ à ̈ una catena alifatica satura da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituita con uno o due gruppi OH. Gli alcoli di formula (II), metaboliti dei nitroesteri di formula (I), sono sorprendentemente risultati attivi nell’inibire COX-2, pertanto risultano farmacologicamente attivi per le stesse indicazioni terapeutiche sopra discusse per i composti di formula (I). Ne consegue che sono oggetto della presente invenzione anche gli alcoli di formula (II), metaboliti attivi dei composti di formula (I).
Esempi rappresentativi di composti di formula (II) sono:
2-(idrossi)etil-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 1-II)
2-(idrossi)etil-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 2- II )
2-(idrossi)etil-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 3-II)
2-(idrossi)etil-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 4-II)
2-(idrossi)etil-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 5-II)
3-(idrossi)propil-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 6-II)
3-(idrossi)propil-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 7-II)
3-(idrossi)propil-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato
(Esempio 8-II)
3-(idrossi)propil-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4 metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 9-II)
3-(idrossi)propil-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 10-II)
4-(idrossi)butil-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 11-II)
4-(idrossi)butil-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 12-II)
4-(idrossi)butil-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 13-II)
4-(idrossi)butil-[1-(4-tiometilfenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 14-II)
(R,S)-2,3-bis(idrossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (Esempio 15-II)
(R,S)-2-(idrossi)etil-[2-amino-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 16-II)
R,S)-2-(idrossi)etil-[2-amino-[1-(3-fluorofenil)-2metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 17-II)
(R,S)-3-(idrossi)propil-[2-amino-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 18-II)
(R,S)-3-(idrossi)propil-[2-amino-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 19-II)
(R,S)-4-(idrossi)butil-[2-amino-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 20-II)
(R,S)-4-(idrossi)butil-[2-amino-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
(Esempio 21-II)
N-[(2-idrossi)etil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 22-II)
N-[(2-idrossi)etil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 23-II)
N-[(2-idrossi)etil]-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 24-II)
N-[(3-idrossi)propil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 25-II)
N-[(3-idrossi)propil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 26-II)
N-[(3-nitrossi)propil]-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide
(Esempio 27-II; MAB146)
acido (S)-3-(idrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico
(Esempio 28-II)
acido (S)-3-(idrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico
(Esempio 29-II)
acido (S)-3-(idrossi)-2-[[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido]propanoico
(Esempio 30-II)
acido (R,S)-4-(idrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] butanoico
(Esempio 31-II)
acido (R,S)-4-(idrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] butanoico
(Esempio 32-II)
acido (R,S)-4-(idrossi)-2-[[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] butanoico
(Esempio 33-II)
(R,S)-2-amino-N-(2-idrossi)etil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide (Esempio 34-II)
(R,S)-2-amino-N-(3-idrossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide
(Esempio 35-II)
2-[2-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]etossi]etanolo
(Esempio 36-II)
2-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etanolo (Esempio 37-II)
2-[2-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etanolo (Esempio 38-II)
2-[2-[2-(1-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etanolo (Esempio 39-II)
3-[2-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi]propanolo
(Esempio 40-II)
3-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]etossi]propanolo
(Esempio 41-II)
3-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi]propanolo (Esempio 42-II)
(R,S)-2-[3-(idrossi)propil]-1-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina (Esempio 43-II)
(R,S)-2-[2-(idrossi)etil]-1-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina
(Esempio 44-II)
(R,S)-2-[3-(idrossi)propil]-1-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3 il]etanamina
(Esempio 45-II)
2-(idrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide 3-(idrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il)-etil]propionamide
(Esempio 44-II)
(R,S)-2-amino-3-idrossi-N-[2-(1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide
(Esempio 45-II)
2-amino-2-idrossi-N-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide (Esempio 48-II)
2-amino-2-idrossi-N-metil-N-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil] acetamide (Esempio 49-II)
2-amino-3-idrossi-N-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide
(Esempio 50-II)
2-amino-3-idrossi-N-metil-N-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil] propionamide
(Esempio 51-II)
(R,S)-2-amino-3-idrossi-N-2[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil] propionamide
(Esempio 52-II)
Le strutture relative agli esempi rappresentativi dei composti di formula (II) sopra elencati
sono riportate in Tabella 6.
Tabella 6: Esempi rappresentativi di Composti di Formula (II):
Esempio Struttura Formula MW bruta
O
Esempio 1-II OH C22H23NO5S 413,50
O
N
S O O
O
Esempio 2-II OH C22H22FNO5S 431,49
O
N
S O O
F
O
Esempio 3-II OH C22H22FNO5S 431,49
O
N
S O O
F
O
Esempio 4-II OH C23H25NO6S 443,52
O
N
S O O
O
O
Esempio 5-II OH C23H25NO5S2459,59
O
N
S O O
S
O
Esempio 6-II OH C23H25NO5S 427,52
O
N
S O O
O
Esempio 7-II OH C23H24FNO5S 445,51
O
N
S O O
F
O
Esempio 8-II OH C23H24FNO5S 445,51
O
N
S O O
F
O
Esempio 9-II OH C24H27NO6S 457,55
O
N
S O O
O
O
Esempio 10-II OH C24H27NO5S2473,61
O
N
S O O
S
O
Esempio 11-II OH C24H26FNO5S 459,54
O
N
S O O
F
O
Esempio 12-II OH C24H26FNO5S 459,54
O
N
S O O
F
O
Esempio 13-II OH C25H29NO6S 471,58
O
N
S O O
O
O
Esempio 14-II OH C25H29NO5S2487,64
O
N
S O O
S
O
Esempio 15-II H O C23H25NO6S 443,52
O OH
N
S O O
H
Esempi2N
o 16-II O
OH C22H23FN2O5S 446,50
O
N
S O O
F
H2N
Esempio 17-II O
OH C22H23FN2O5S 446,50
O
N
S O O
F
H
Esempio 18-II2N O OH C23H25FN2O5S 460,53
O
N
S O O
F
H
Esempio 19-II2N O OH C23H25FN2O5S 460,53
O
N
S O O
F
H
Esempio 20-II2N O OH C24H27FN2O5S 474,56
O
N
S O O
F
H
Esempio 21-II2N O OH C24H27FN2O5S 474,56
O
N
S O O
F
O
Esempio 22-II OH C22H24N2O4S 412,51
N
H
N
S O O
O
Esempio 23-II OH C22H23FN2O4S 430,50
N
H
N
S O O
F
O
Esempio 24-II OH C22H23FN2O4S 430,50
N
H
N
S O O
F
O
Esempio 25-II OH C23H26N2O4S 426,54
N
H
N
S O O
O
Esempio 26-II OH C23H25FN2O4S 444,53
N
H
N
S O O
F
O
Esempio 27-II OH C23H25FN2O4S 444,53
N
H
N
S O O
F
O
Esempio 28-II OH C23H24N2O6S 456,52
N
H
N OH
S O
O O
O
Esempio 29-II OH C23H23FN2O6S 474,51
N
H
N OH
S O
O O
F
O
Esempio 30-II OH C23H23FN2O6S 474,51
N
H
N OH
S O
O O
F
O
Esempio 31-II OH C24H26N2O6S 470,55
N
H
N OH
S O
O O
O
Esempio 32-II OH C24H25FN2O6S 488,54
N
H
N OH
S O
O O
F
O
Esempio 33-II OH C24H25FN2O6S 488,54
N
H
N OH
S O
O O
F
H
Esempio 34-II2N O C22H25N3O4S 427,53
OH
N
H
N
S O O
H
Esempio 35-II2N O OH C23H27N3O4S 441,55
N
H
N
S O O
Esempio 36-II OH
O C22H25NO4S 399,51
N
S O O
Esempio 37-II OH
O C22H24FNO4S 417,50
N
S O O
F
Esempio 38-II OH
O C22H24FNO4S 417,50
N
S O O
F
Esempio 39-II OH
O C22H23F2NO4S 435,49
N
S O O
F
F
OH
Esempio 40-II C 4
O23H27NO4S 413,5
N
S O O
OH
Esempio 41-II C23H26FNO4S 431,53
O
N
S O O
F
OH
Esempio 42-II C 1,53
O23H26FNO4S 43
N
S O O
F
H
Esempio 43-II2N
OH C23H28N2O4S 428,55
O
N
S O O
H
Esempio 44-II2N
C OH22H25FN2O4S 432,52
O
N
S O O
F
H
Esempio 45-II2N
OH C23H27FN2O4S 446,55
O
N
S O O
F
Esempio 48-II OH
N C22H24N2O4S 412,51
H
N O
S O O
Esempio 49-II N<OH>C23H26N2O4S 426,54
O
N
S O O
Esempio 50-II<OH>C23H26N2O4S 426,54
N
H
N O
S O O
Esempio 51-II OH C24H28N2O4S 440,57
N
O
N
S O O
Esempio 52-II H2N<OH>C23H27N3O4S 441,55
N
H
N O
S O O
Naproxcinod e NO-Flurbiprofene sono i rappresentati della classe CINOD allo stato di sviluppo clinico più avanzato, entrambi hanno mostrato efficacia in studi di OA nell’anca e nel ginocchio, e tollerabilità gastrica. Gli effetti cardiovascolari
di Naproxcinod sono stati analizzati in studi clinici di fase II e fase III, dove à ̈ stato dimostrato
un buon effetto nel controllo della pressione (assenza di aumento della pressione in paragone al
gruppo trattato con Naproxen). E’ noto come Naproxcinod quando incubato con sezioni di aorta di ratto sia metabolizzato in modo da dar luogo ad NO.
E’ altrettanto noto come Naproxen (3; Figura 1) per inibire la ciclossigenasi debba essere liberato da Naproxcinod per azione idrolitica di esterasi, come riportato in Figura 1.
Figura 1
O O
ONO2OH
O O
O O
endotelium+ NONaproxcinod, 1OH-Naproxcinod, 2
Esterase
Plasma or
GI
Esterase
- 49 -
OH O
O
Pertanto Naproxcinod (1) può liberare NO secondo due meccanismi indipendenti, il primo per diretto metabolismo del nitroestere (1) per dar luogo all’alcool (2) ed NO, il secondo per metabolismo della catena (4) dando luogo al diolo (5) ed a NO. In entrambi i casi Naproxen deve essere liberato da Naproxcinod per esercitare la sua azione analgesica ed anti-infiammatoria. Un analogo meccanismo à ̈ riportato per NO-Flurbiprofen. Gli studi clinici condotti con Naproxcinod hanno mostrato come delle due vie riportate in Figura 1, quella idrolitica che libera Naproxen (3) e la corrispondente catena (4) sia molto pronunciata per questo composto già nell’apparato gastrointestinale (GI). Nel caso di COX-2 inibitori al contempo donatori di NO, al fine di garantire una buona protezione cardiovascolare, à ̈ importante che una lenta liberazione di NO avvenga in concomitanza all’inibizione di COX-2, in modo da garantire la necessaria protezione cardiovasco lare senza dare luogo a deleteri effetti ipotensivi relati ad un massivo release di NO. Condizione che non può essere ottenuta qualora nitroestere, alcool ed acido risultanti da idrolisi/metabolismo del composto abbiano profili farmacocinetici molto diversi. Ciò indica come il fatto di avere sia il donatore di NO (nitroestere) che il suo metabolita (alcool) attivi nell’inibire COX-2 possa rappresentare un vantaggio rispetto ai precedenti CINOD. Pertanto nitroesteri dotati di una cinetica di release di NO appropriatamente lenta ed efficaci nell’inibire COX-2 sia come nitroesteri che come alcoli saranno caratterizzati da un profilo cardiovascolare più sicuro e da una migliore efficacia. Inoltre, composti che a differenza di Naproxcinod siano meno suscettibili ad una estensiva idrolisi nel sistema GI e caratterizzati da attività COX-2 inibitrice sia a livello di nitroestere che del risultante metabolita (alcol) rappresentano un ulteriore vantaggio, essendo in questo caso la stessa molecola l’inibitore di COX-2 e la fonte di un lento rilascio di NO.
I composti di Formula (I) già come nitroesteri sono risultati sorprendentemente essere inibitori selettivi di COX-2, con ottime proprietà di NO donatori ed in quanto tali caratterizzati da un migliore profilo di sicurezza cardiovascolare in paragone ai classici inibitori di COX-2. Inoltre i composti della presente invenzione sono risultati efficaci inibitori di COX-2 sia come nitroesteri che come alcoli di Formula (II), risultanti dal metabolismo dei corrispondenti nitoesteri di Formula (I). Così, mentre i composti di Formula (I-a) ed (I-d) sono potenzialmente idrolizzabili analogamente a quanto sopra descritto per Naproxcinod, i composti di Formula (I-c) non sono idrolizzabili e le amidi (I-d) ed (I-e) sono risultate metabolicamente più stabili rispetto ai corrispondenti esteri. Pertanto i composti della presente invenzione possono essere utilizzati nel trattamento delle patologie mediate da COX-2, in particolare le artriti (OA, RA), le patologie infiammatorie gastrointestinali e del tratto genito-urinario, la fibromialgia, il lupus eritematoso e la psoriasis. Inoltre i composti della presente invenzione sono utili nella terapia del dolore, quale il dolore dentale, il dolore post-operatorio, il dolore neuropatico, il dolore indotto da cancro. Infine, sia per la loro attività COX-2 che per la loro capacità di rilasciare NO, i composti della presente invenzione possono essere impiegati nel trattamento di forme pre-cancerose e cancerose quali il tumore gastrico, epatico, pancreatico, esofageo, del colon, del seno, della vescica, e del polmone.
Oggetto dell’invenzione sono anche i metodi per la preparazione dei composti di Formula (I).
Sono ulteriore oggetto dell’ invenzione le formulazioni farmaceutiche dei composti di formula (I). Tali formulazioni farmaceutiche comprendono le formulazioni orali o parenterali di almeno un composto di formula (I), un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabili, con appropriati eccipienti o solventi. Per il trattamento delle patologie sopra discusse il dosaggio giornaliero di un composto di formula (I) sarà tra 0.1 e 40 mg/Kg, in funzione del tipo e della severità della patologia da trattarsi. Le formulazioni orali includono compresse e capsule ad immediato rilascio, dove al principio attivo sono addizionati opportuni disperdenti e disgreganti quali magnesio carbonato, magnesio stearato, ossido di magnesio, talco, lattosio, idrossimetil-cellulosa e/o carbossimetilcellulosa. Le compresse e capsule sono preparate con tecniche convenzionali quali la miscelazione, la granulazione e la compressione o il riempimento di capsule. Formulazioni parenterali comprendono ampolle o siringhe pre-riempite. Nelle formulazioni parenterali il composto di formula (I) viene sciolto in soluzione acquosa salina o di destrosio, nelle formulazioni per somministrazione intramuscolare il prodotto di formula (I) à ̈ somministrato come emulsione oleosa.
Preparazione dei composti dell’invenzione
I composti di formula (I) sono preparati a partire dai corrispondenti acidi di formula (III)(schema 1). I composti di formula (III) sono preparati analogamente a quanto precedentemente descritto (J. Med. Chem., 2005, 48, 3428; WO2008/014821), come riportato nello Schema 1.
R2OH
H ONR1 Composto di Formula (III)
R'''
R''
R'
Dove i sostituenti R’, R’’, R’’’, R1 ed R2 hanno gli stessi significati assegnati per i composti di Formula (I).
Schema 1:
O
R1
NR1
O R'''
R'''NH2
1a : R'''= -SCH3R''
1b : R'''= -SO2CH3R'' R'
2 R'3
O
Cl Et
O TiCl4
O
O O
R2 O
O
O
NR1
NR1 R'''
R'''
MeOH R''
R'' NaOH
5 1N R' 4
R'
R2 OH
O
NR1
R'''
Composto di formula (III)
6 R''
R'
1-[4-(metiltio)fenil]-1,4-pentandioni (1a), ottenuti secondo la reazione di Stetter come precedentemente riportato (in particolare: 1-[4-(metiltio)fenil]-5-metil-1,4-pentandione, RN: 189501-33-5; 1-[4-(metiltio)fenil]-5-trifluorometil-1,4-pentandione, 1a, R1= -CF3, à ̈ ottenuto come descritto in J. Med. Chem. 33(1), 21, 1990; 1-[4-(metiltio)fenil]-5-metilossimetil-1,4-pentandione, (1a), R1= -CH2OCH3, à ̈ ottenuto come descritto in Chemische Berichte, 1981, 114(2), 581-96; 1-[4-(metiltio)fenil]-5-benzilossimetil-1,4-pentandione, 1a dove R1=-CH2OCH2Ph à ̈ analogamente ottenuto) sono ossidati a 1-[4-(metilsolfonil)fenil]-1,4-pentandioni (1b) per trattamento con oxone (potassio perossimonosolfato) in soluzione idroalcolica. I risultanti 1-[4-metilsolfonilfenil]-1,4-pentandioni (1b) sono ciclizzati con le appropriate aniline (2) a diarilpirroli (3), che sono fatti reagire con etossalile cloruro in presenza di TiCl4per dare gli esteri gliossilici (4). Questi possono essere ridotti da trietilsilano/acido trifluoroacetico ai corrispondenti esteri acetici (5) (R2=H), da NaCNBH3/ZnX2agli esteri α-ossiacetici (5) (R2= -OH o – OCH3)(Biorg. & Med. Chem., 2008, 16, 8072) o formare i corrispondenti derivati α-aminoacetici (5) [(R2= -NHR3] per aminazione riduttiva o per riduzione della corrispondente ossima come di seguito descritto. I derivati α-aminoacetici possono essere opzionalmente protetti all’azoto con gruppi quali: trifluoroacetil, tertbutossicarbonil (BOC) o benzilossicarbonil (Cbz). Gli esteri (5) (schema 1) dove R’’’ à ̈ un gruppo solfonamido sono preparati dagli esteri (5) dove R’’’ à ̈ un gruppo metansolfonico, per trattamento con LDA/CH2ISiMe3, seguito da riarrangiamento ad acido solfinico e trasformazione a derivato solfonamidico per reazione con acido O-idrossilamino solfonico, analogamente a quanto descritto (J.Med.Chem. 2000, 43, 3168-3185). Gli acidi (6), composti di formula (III), sono ottenuti per idrolisi degli esteri (5). I seguenti acidi [1-aril-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetici (6) (R2=-H) sono noti: 6a, arile= fenil, RN:853055-09-1; 6b, arile= 4-metilfenil RN:853055-10-4; 6c, arile = 4-metossilfenil, RN:1201902-75-1;
6d, arile= 3-fluorofenil, RN:1201902-73-9; 6e, arile= 3,4-difluorofenil, RN:1201902-74-0; 6f, arile= 4-trifluorometilfenil, RN:853055-11-5. I seguenti etil esteri (5), etil 2-idrossi-3-[1-aril-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol]acetati (R2=-OH) sono noti: (5q), arile = fenil, S enantiomero RN:1005451-82-0, R enantiomero RN:1005451-83-1; (5r), arile= 3-fluorofenil, S enantiomero RN:1005451-86-4, R enantiomero RN:1005451-87-5; (5s), arile= 4-metossifenil, S enantiomero RN:1005451-90-0, R enantiomero RN:1005451-85-3.
Quando in un composto di formula (III) R2=-OH tale ossidrile à ̈ opzionalmente protetto come benzil-etere o sililetere, compatibilmente con gli altri gruppi protettivi presenti nel composto di formula (II) come di seguito discusso. Un composto di formula (I-a) à ̈ ottenuto per reazione di un composto di formula (II)(Schema 2) con metansolfonilcloruro (MsCl) in presenza di 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e diisopropiletilamina (DIPEA), in diclorometano (DCM), il mesilato così ottenuto à ̈ trattato con tetrabutilammonio nitrato o con argento nitrato per dar luogo al corrispondente nitroestere di formula (I-a). Il composto di formula (II) à ̈ ottenuto per reazione di un composto di formula (III) con l’opportuno diolo di formula (IV)(Schema 2), in presenza di un agente condensante come 1-(3-dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimide (EDC). Il diolo di formula (IV) à ̈ opzionalmente protetto ad uno dei gruppi ossidrilici, appropriati gruppi protettivi sono: trimetilsilil-etere (TMS), tertbutildimetilsilil-etere (TBDMS) e benzil-etere. Nel caso un composto di formula (III) venga condensato con un diolo protetto uno step di deprotezione darà luogo al composto di formula (II) come di seguito esemplificato.
Schema 2
R2Oz R2Oz
H W H W'
O O
NR1NR1
R''' MsCl R'''
Tetrabutilammonio DMAP Composto di Formula (II) R'' nitrato R''
Composto di Formula (I-a) DIPEA
R' o AgNO3R'
DMAP
R2 EDC
OH
H H O W'
z
O
(IV)
NR1
Composto di Formula (III) R'''
R''
R'
Dove i sostituenti hanno gli stessi significati precedentemente assegnati per i composti di Formula (I), Z ha i significati attribuiti per i composti (I-a) e W’ à ̈ una catena alifatica satura, da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituita con uno o due gruppi idrossilici (-OH), liberi o protetti come sopra descritto. Alternativamente, un composto di formula (I-a) à ̈ ottenuto per reazione di un composto di formula (III)(Schema 4) con un nitroalcol di Formula (V), in presenza di un agente condensante quale EDC e DMAP, in un solvente come ad esempio DCM.
Schema 4
Composto di Formula (I-a) R2Oz R2OH
HComposto di Formula (III)
W H
O HOz<W O>
NR1 (V)NR1
R''' R'''
EDC
R'' R''
R' R'
Dove i sostituenti hanno gli stessi significati precedentemente assegnati per i composti di formula (I-a). Un composto di formula (V) à ̈ preparato per reazione dell’appropriato diolo con una miscela di acido nitrico e solforico, o per reazione dell’appropriato idrossialchil-alogenuro con tertabutilammonio o argento nitrato come successivamente esemplificato. Un composto di formula (I-b) à ̈ preparato per reazione di un acido di formula (III) con un amina di formula (VI)(schema 5) in presenza di EDC, idrossibenzotriazolo (HOBt) e trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina (DIPEA), in un solvente quale ad esempio DCM o THF. Alternativamente un composto di formula (I-b) à ̈ preparato per attivazione di un composto di formula (III) via anidride mista, ad esempio per reazione con isobutilcloroformiato in presenza di N-metilmorfolina e successiva reazione con una amina di formula (VI).
Schema 5
R4 R2OH
R2 HNz R4
H W HN<W O>
Oz
(VI)NR1
NR1 R'''
R'''
R''
Composto di Formula (I-b) R'' R'Composto di Formula (III)
R'
Dove i sostituenti hanno gli stessi significati precedentemente assegnati per i composti di formula (I-b), ed R4à ̈ idrogeno (-H) o R3, dove R3ha gli stessi significati attribuiti per i composti di formula (I). I composti di formula (VI) sono preparati come descritto (Chemistry of Natural Compounds, 44(1), 67, 2008). I seguenti composti di formula (VI) sono noti: 2-nitrossietilamina nitrato, RN: 4665-58-1; 3-(nitrossipropil)amina nitrato, RN: 65141-52-8; 4-(nitrossi)butilamina, RN: 2153-95-9. Un composto di formula (I-b) dove Z à ̈ un gruppo –[CH(COOH)]-, à ̈ preparato per condensazione di un acido di Formula (III) con l’opportuno αamino-nitrossi-acido di formula (VI), dove Z à ̈ un gruppo –[CH(COOH)]-, in presenza di benzotriazol-1-il-ossi-tris-(dimetilamino)-fosfonio esafluorofosfato (BOP) o EDC e trietilammina in THF o DCM.
Alternativamente un composto di formula (I-b) à ̈ preparato per attivazione di un composto di for mula (III) via anidride mista, ad esempio per reazione con isobutil-cloroformiato in presenza di N-metilmorfolina, e successiva reazione con l’αamino-nitrossi-acido di formula (VI). Il carbossilato presente nel composto di formula (VI) opzionalmente à ̈ protetto come: benzil-estere, trimetilsililestere o trimetilsilietossimetil estere (SEM), quest’ultimo può essere selettivamente rimosso con MgBr2(Tetrahedron Lett., 1997, 38 (23), 4025).
L’acido 2-amino-3-nitrossipropanoico à ̈ noto: RN 927834-22-8. Un composto di formula (I-c), quando R3= -H, à ̈ preparato da un composto di formula (II) per reazione con mesile cloruro e tetrabutilammonio o argento nitrato come sopra descritto. Il composto di formula (II) à ̈ in questo caso preparato per deprotezione di un composto di formula (VII)(Schema 6). Dove W’ rappresenta una catena alifatica satura, lineare o ramificata, sostituita con uno o due ossidrili, W’’ ha gli stessi significati di W’ ad eccezione che i gruppi ossidrilici presenti sono protetti come sopra discusso e gli altri sostituenti hanno gli stessi significati precedentemente assegnati per i composti di Formula (I-c). Il sostituente T nei composti di formula (IX) à ̈ cloro, bromo, iodio o mesilato. In un composto di formula (VII) il gruppo protettivo à ̈ selezionato tra i gruppi protettivi precedentemente descritti per i composti di formula (IV) ed il gruppo 2-tetraidropiranil. Il composto di formula (VII) à ̈ ottenuto per alchilazione di un composto di formula (VIII), con un appropriato alogenuro alchilico di formula (IX). I composti di formula (VIII) sono preparati per riduzione degli esteri 5 (schema 2) come precedentemente descritto (J. Med. Chem. 2008, 51, 4476). L’alchilazione di un composto di formula (VII) à ̈ condotta secondo metodi noti. Un composto di formula (I-c) dove R3à ̈ alchile à ̈ preparato da un composto di formula (II) come sopra descritto. Il composto di formula (II) à ̈ ottenuto per deprotezione di un composto di formula (X)(Schema 7), ottenuto per alchilazione di un composto di formula (XI) con un composto di formula (IX). I composti di formula (XI) sono preparati per addizione di un composto organometallico (R3M) ad una aldeide di formula (XII) ottenuta per riduzione con diisobutil alluminio idruro di un estere 5 (schema 2).
Schema 6
R2Oz R2Oz
H W H W'
NR1 MsClNR1
R''' R'''
tetrabutilammonio
nitrato
R'' R''
R' R'
Composto di Formula (I-c) Composto di Formula (II) Deprotezione
R2 R2
O OHR2Oz
H H H W''
O T W''
z
NR1NR1NR1
R''' R''' (IX) R'''
R'' LiAlH4R'' NaOH R''
o o
R' LiBH R'
4NaH R' 5 Composto di Formula (VIII) Composto di Formula (VII)
Schema 7
R2Oz R2Oz R2Oz H W H W' H w''
R3 R3 R3
NR1 MsClNR1NR1 R''' R''' R'''
tetrabutilammonio Deprotezione
nitrato
R'' R'' R''
R' R' R'
Composto di Formula (I-c) Composto di Formula (II) Composto di Formula (X)
T W''
z Base (IX) R2 R2
O HR2OHH H H
O O R3
NR1NR1NR1
R''' R''' R'''
DIBAL R3M
R'' R'' R''
R' R' R'
Composto 5 Composto di Formula (XII) Composto di Formula (XI)
Dove i significati dei sostituenti sono come descritto per lo schema 6. Un composto di formula (I-d) Ã ̈ preparato da un composto di formula (II)(Schema 8), analogamente a quanto descritto per la preparazione dei composti di formula (I-a). Il composto di formula (II) Ã ̈ preparato per deprotezione di un composto di formula (XIII), ottenuto per reazione di un composto di formula (XIV) con un composto di formula (VIII)(schema 6) o di formula (XI)(schema 7) secondo il significato di R3nel composto di formula (I-d).
Schema 8
O O
R2OR2OO
R2
HO
W H W' H
R3 R3 W''
R3NR1
MsClNR1
R''' R'''NR1
R'''
tetrabutilammonio Deprotezione
R'' nitrato R''
R'' R' R'
R' Composto di Formula (Id)Composto di Formula (II)
Composto di Formula (XIII)
R2OHT W''
H
O
R3
(XIV)
NR1
R'''
R''
R'
Composto di Formula (XI) o composto di Formula (VIII; R3=H)
Dove i sostituenti hanno i significati precedentemente discussi e T può essere –OH, -Cl, -Br. I composti di formula (XIV) sono idrossi acidi opzionalmente protetti all’idrossile/i o alogenuri acilici (T = -Cl, -Br) di tali idrossiacidi protetti. La reazione di un composto di formula (XIV) con un composto di formula (XI) o (VIII), quando T= -OH, viene condotta in presenza di un agente condensante quale EDC o carbonildiimidazolo. Quando T à ̈ un alogeno, la reazione à ̈ condotta in presenza di una base (es.: piridina, trietilamina, n-metilmorfolina). Alternativamente, un composto di formula (I-d) à ̈ preparato per reazione di un composto di formula (XI) o (VIII) con l’appropriato nitrossiacido (XV) in presenza di un agente condensante quale EDC o carbonildiimidazolo. I seguenti nitrossiacidi sono noti: acido 2-(nitrossiacetico), acido 3-(nitroossi) propanoico e sono preparati come descritto (J. Org. Chem., 1956, 21, 367). Un composto di formula (I-e) à ̈ preparato per reazione di un nitrossiacido (XV) con un composto di formula (XVI)(Schema 9), reazione condotta in presenza di un agente condensante quale ad esempio EDC. Secondo il significato di R3il composto di formula (XVI) può essere ottenuto: se R3= -H, da un composto di formula (VIII) come descritto in WO2008014821, se R3à ̈ un alchile il composto di formula (XVI) à ̈ ottenuto per aminazione riduttiva del composto di formula (XVII) o per trasformazione di questo chetone nella corrispondente ossima e successiva riduzione. Il composto di formula (XVII) à ̈ ottenuto per ossidazione di un composto di formula (XI)(schema 8). La reazione di ossidazione à ̈ condotta secondo tecniche note quale l’ossidazione di Swern o di Moffat, o utilizzando piridinioclorocromato.
Schema 9
O
R2<H>
N T W<R2>NH2
H H W
R3 O R3
NR1 (XV)NR1
R''' R'''
R'' R''
R' R'
Composto di Formula (I-e)Composto di Formula (XVI)
R2OR2OH
H H
R3
NR1
NR1 R''' R'''
R'' R''
R' R'
Composto di Formula (XVII)Composto di Formula (VIII)
Esempi di preparazione dei composti dell’invenzione Esempi rappresentativi di preparazioni di composti di formula (III) sono di seguito riportati: Acido 2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetico (6g).
OH
O
N
S OO
F
Ottenuto per idrolisi (NaOH acq.10%, EtOH, 40°C, 3 h., resa 98%), del corrispondente etil estere.<1>H NMR 300 MHz, DMSO-d6: Î ́ 2.07 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 6H), 7.68 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 11.20 (s, 1H). MS (ES): 388.3 (M+1); p.f: 195-197 °C . L’etil estere à ̈ ottenuto per riduzione del corrispondente gliossilato (4, schema 2), per reazione con trietilsilano in acido trifluoroacetico (resa 89%)
<1>H NMR 300 MHz, DMSO-d6: Î ́ 1.30 (t, J = 15.00 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.20 (q, J = 15.00 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.09-7.27 (m, 6H), 7.68 (t, J = 6.00 Hz, 2H).MS (ES): 416.9 (M+1). Il gliossilato (<1>H NMR, DMSO-d6: Î ́ 1.31 (t, J = 12.00 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.36 (q, J = 21.00 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.28-7.47 (m, 6H), 7.75 (d, J = 9.00 Hz, 2H); MS (ES): 430.9 (M+1) Ã ̈ ottenuto per acilazione con etossalile cloruro di 1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo, in DCM, a 0°C, in presenza di TiCl4(resa 92%), analogamente a quanto descritto in WO2008014821.
Acido 2-[1-(4-tiometilfenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetico (6h).
OH
O
N
S OO
SMe
Ottenuto per idrolisi (NaOH acq.10%, EtOH, 40°C, 3 h., resa 98%), del corrispondente etil estere.<1>H NMR 400 MHz, CDCl3: Î ́ 2.09 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.08-7.20 (m, 6H), 7.71 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 11.40 (s, 1H). p.f: 180°C . L’etil estere à ̈ ottenuto per riduzione del corrispondente gliossilato (4, schema 2), per reazione con trietilsilano in acido trifluoroacetico (resa 89%);<1>H NMR 400 MHz, CDCl3: Î ́ 1.32 (t, J = 15.00 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.21 (q, J = 15.00 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.09-7.29 (m, 6H), 7.70 (t, J = 6.00 Hz, 2H). Il gliossilato à ̈ ottenuto per acilazione con etossalile cloruro di 1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo, in DCM, a 0°C, in presenza di TiCl4(resa 91%), analogamente a quanto descritto in WO2008014821. (<1>H NMR, CDCl3: Î ́ 1.31 (t, J = 12.00 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.36 (q, J = 21.00 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.28-7.47 (m, 6H), 7.75 (d, J = 9.00 Hz, 2H))
Acido 2-[1-(4-fluorofenil)-2-trifluorometil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetico (6i).
OH
O
N<CF>3
S OO
F
Ottenuto per idrolisi del corrispondente etil estere, con resa 68%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 3.21 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.39 (s, 1H). LCMS: 442 (M+1). L’etil estere à ̈ ottenuto dal corrispondente gliossilato per riduzione con trietilsilano in acido trifluoroacetico (resa 47%). Il gliossilato à ̈ ottenuto per acilazione con etossalile cloruro di 1-(4-fluorofenil)-2-trifluorometil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo, con resa 32%.
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 1.34 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.02-7.04 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.12 Hz, 2H), LCMS: 484 (M+1). Il pirrolo 3 (schema 2) à ̈ ottenuto per ciclizzazione di 1-(4-metilsolfonilfenil)-5-trifluorometil-1,4-pentanedione con 4-fluoroanilina, in toluene a riflusso (6h.) con catalisi di acido ptoluensolfonico (resa 60%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 3.21 (s, 3H), 6.73 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.31-7.31 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.48 Hz, 2H). LCMS: 384 (M+1). Il 1-(4-metilsolfonilfenil)-5-trifluorometil-1,4-pentanedione à ̈ ottenuto per ossidazione con oxone del corrispondente metiltioetere (<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 2.54 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.28 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.72 Hz, 2H)), ottenuto per reazione (NaH, DMF, 0°C, 2h quindi 12h t.a., resa 70%) di etil trifluoroacetoacetato con 4’-metiltio-2-bromoacetofenone seguita da decarbossilazione (LiCl, DMF, 140°C, 1h., resa 40%).
Acido (R,S)-2-metossi-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetico (6l).
MeO OH
O
N
S OO
F
Ottenuto per idrolisi del corrispondente etilestere. L’etilestere viene ottenuto dal corrispondente estere gliossilico (4, schema 1). L’estere gliossilico (0,46 mmoli) in CH2Cl2viene trattato con ZnI2(0,217 mmoli), e dopo 5 min si aggiunge NaBH3CN (0,108 mmoli). Quindi si agita a t.a. per 2h, successivamente si aggiunge metanolo, si agita ulteriori 30 min., si filtra su celite. Al filtrato si aggiunge NH4Cl 10% in 25 ml di HCl 6N. Si estrae con CH2Cl2, le frazioni organiche riunite sono lavate con H2O quindi si anidrifica e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/EtOAc 1:1), p.f. 130°C, resa 54%.<1>H NMR (CDCl3): 7.72–7.66 (m, 2H), 7.38–7.35 (m, 1H), 7.00–7.25 (m, 3H), 6.88–6.91 (m, 2H), 6.55–6.57 (s, 1H), 4.79–4.82 (m, 1H), 4.23–4.27 (m, 2H), 3.43– 3.45 (s, 3H) 3.00–2.96 (s, 3H), 2.12-2.16 (s, 3H), 1.28–1.58 (m, 3H).
Acido (R,S)-N-benzilossicarbonil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil) -1H-pirrol-3-il]]-acetico (6m).
O
H
N O
O
OH
N
S O O
F
Una soluzione di (R,S)-etil-[2-amino-2-[1-(4fluorofenil)-2-metil-5-(4-metansolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato (5g, 11.6 mmol) in DCM (75 mL) à ̈ trattata con benzilcloroformiato (1.98 g., 11.6 mmol) a 0°C ed agitata per 15-20 min.. Si lascia rinvenire a t.a. e si agita per 5 h., si lava con H2O, si secca e si concentra per ottenere l’estere che viene purificato per cromatografia (silice, AcOEt/esano (1:20)). Si ottengono 2 g di olio (31%).<1>H-NMR 400 MHz, DMSO-d6, Î ́ 1.17 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.16 (q, J = 4.00 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.18 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 9H), 7.70 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), MS: 565 (M+H). L’estere (2 g, 0.35 mmol) in EtOH (20 mL) à ̈ trattato con NaOH (0.24 g, 0.6 mmol) in 3 mL di H2O. Si agita a t.a. per 16 h, si diluisce con H2O, il pH à ̈ portato a 1-2 con HCl 1N, si estrae con acetato. Gli estratti sono lavati con H2O, seccati e concentrati, il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, AcOEt/esano (1:20)) si ottengono 1.8 g (95%).<1>H-NMR 400 MHz, DMSO-d6, ppm: 2.07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 9H), 7.71 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 12.88 (s, 1H), LCMS: 537 (M+H). Etil (R,S)-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato Etil-2-idrossimino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato, 20 g, viene sciolto in etanolo (100 mL) ed acido formico (100 mL), a 0°C si aggiunge Zn in polvere (16.4 g) in 1h. Si lascia rinvenire a t.a. e si agita per 20 h. I sali sono filtrati ed il filtrato concentrato, il residuo à ̈ sciolto in H2O, si basifica con soda fino a pH 10, si estrae con DCM. Si secca, si concentra ed il residuo viene purificato per cromatografia (silice, MeOH/DCM (1:20) per dare il composto desiderato (10 g).<1>HNMR 400 MHz, DMSO-d6, ppm: 1.18 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.04-4.15 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.30-0.00 (m, 4H), 7.73 (d, J = 40.00 Hz, 2H) .
Etil-2-idrossimino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
HONO
O
N
S O O
F
Ad etil-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-gliossilato (25g, 5.8 mmol), in EtOH (200 mL) e diossano (100 mL), si aggiunge idrossilamina cloridrato (6.1 g) 8.74 mmol) e NaOAc (12 g, 0.15 mol), si riscalda a 90°C per 40 h., si concentra ed il residuo à ̈ ripartito tra acetato (500 mL) e H2O (300 mL), la fase organica à ̈ lavata con H2O, seccata e concentrata per dare l’ossima (20 g, 77.5%).<1>HNMR 300 MHz, DMSO-d6, ppm: 1.18 (t, J = 9.00 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 2H), 5.09 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.30-0.00 (m, 4H), 7.73 (d, J = 21.00 Hz, 2H) MS: 445 (M+H).
Acido (+)-N-benzilossicarbonil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil) -1H-pirrol-3-il]]-acetico [(+)6m].
Gli enantiomeri degli aminoacidi sono separati con HPLC preparativo su fase stazionaria chirale, colonna: Chiralcel OJ-H 9250X 4.6mm, fase mobile: 0.1% CF3COOH in esano/etanolo (70:30), flusso: 1.0 ml/min. Primo eluito à ̈ l’isomero (+), RT:circa 24 min., [α]D<25°>: 78.74<o>(c = 1.0 in CHCl3,eccesso enantiomerico: >99.2 % (HPLC)); Purezza (HPLC): >97.9%; colonna: YMC Pack pro C18 (250x4.6; 5µm), eluente 10 mM NH4OAc in H2O (A)/acetonitrile (B), t=0, B=30%, t=15min. B=100%, t= 20 min. B=100%.
Acido (-)-N-benzilossicarbonil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil) -1H-pirrol-3-il]]-acetico [(-)6m]. Ottenuto come sopra descritto, eluito per secondo, RT:circa 30 min.
[α]D<25>: -81.35<o>( C = 1.0 in CHCl3, eccesso enatiomerico >99.3 %), purezza HPLC: >93%.
Acido (R,S)-N-(benzilossicarbonil)-2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il-acetico (6n)
O
H N OH
O
N
S OO
F
Ottenuto analogamente a quanto riportato per 6m, resa 95%, p.f. 127°C.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 12.88 (s, 1H) 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.35 (m, 9H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
(R,S)-etil-N-(benzilossicarbonil)-2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato: Ottenuto analogamente a 6m, resa 31%, p.f. 95 °C.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.06 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (m, 9H), 7.16 (d, 2H), 5.18 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
(R,S)-etil-2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato:
Ottenuto analogamente a 6m, resa 47%, p.f.
110°C.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.73 (d, 2H) 7.32 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t,3H).
(R,S)-etil-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-2-(idrossilamino) iliden-acetato.
OH
N O
O
N
S OO
F
Ottenuto analogamente a 6m, resa 77.5 %, p.f.
101°C.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.73 (d, 2H).
7.33 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
Acido (R,S)-N-metil-2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-ilacetico (6o).
H N OH
O
O N S O
F
Il derivato BOC-protetto sotto descritto (800 mg, 0.15 mmol) in EtOH (10ml) Ã ̈ agitato a t.a. con HCl 6N (10ml). Si concentra si riprende il residuo con AcOEt si ottiene il prodotto desiderato, con resa 75%.<1>H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: Î ́ 1.75 (s, 3H), 2.34 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.97 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.74 (d, J = 11.20 Hz, 2H).
MS: 415.2 (M+H). Acido (R,S)-N-metil-N-tertbutossicarbonil-2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetico (6p)
boc N OH
O
O N S O
F
Ottenuto dal corrispondente N-metilaminoacido per trattamento con BOC-anidride in MeOH a t.a per 20 h. L’aminoacido à ̈ ottenuto per idrolisi con Na-OH/EtOH di etil (R,S)-N-metil-N-trifluoroacetil-2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4 metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato ottenuto per trattamento con NaH/CH3I in THF (0°C, 2h) di etil (R,S)-N-trifluoroacetil-2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato, resa 65%.<1>H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: Î ́ 1.22 (t, J = 8.00 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.24 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.33-7.35 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
Esempi rappresentativi di preparazioni di composti di formula (I) e (II) sono di seguito riportati:
Esempio 1 : 2-(Nitroossi)etil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato
Ad una soluzione del mesilato sotto riportato (0.3 mmol) in toluene (5 ml), si aggiunge tetrabutilammonio nitrato (0,9 mmol), la risultante soluzione à ̈ riscaldata a riflusso per 1 h. Al termine si aggiungono H2O ed etere etilico, le fasi sono separate, quella organica à ̈ lavata con NaCl s.s. e poi con H2O. La fase organica à ̈ anidrificata e concentrata. Il grezzo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/AcOEt), p.f. 124-126 °C, resa 69%.
<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 2.04 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.37-4.42 (m, 2H), 4.67-4.70 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.63 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 481 (M Na<+>).
2-(Metilsolfonilossi)etil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)acetato
Ad una soluzione di 2-idrossietil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)acetato
in DCM (10 ml) à ̈ aggiunta DMAP (0,03 mmol) e diisopropiletilamina (DPEA)(0,5 mmol), a 0 °C, si aggiunge MsCl (0,6 mmol) e si agita per 3 h, a t.a.. Quindi, si aggiunge H2O (5 ml) e si agita per 1 h, le fasi sono separate e quella organica à ̈ lavata con NaHCO3e poi con H2O. Si secca e si concentra. Il grezzo à ̈ purificato mediante cromatografia (silice; esano/AcOEt). Olio, resa 76%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 4.13-4.33 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 515 (M Na<+>).
Esempio 1-II: 2-idrossietil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]acetato.
Ad una soluzione di acido 6a (0,3 mmol) in DCM (15 ml), viene aggiunto etandiolo (0,9 mmol) e DMAP (0,3 mmol). Dopo 5 minuti si aggiunge una soluzione di EDC (0,6 mmol) in DCM (5 ml). Si agita per 3 ore a t.a., quindi si lava con NaCl s.s e con H2O. La fase organica viene anidrificata e concentrata. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia (silice, esano/AcOEt), resa 60%, p.f. 121-123°C,
<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.82 (br s, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 436 (M Na<+>).
Esempio 2: 2-(Nitroossi)etil-2-[(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(metilsolfonil)fenil)-1H-pirrol-3-il)]acetato.
Preparato dal mesilato sotto riportato analogamente all’esempio 1, resa 61%, p.f. 110-112°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 2.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 4.67-4.69 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 6H), 7.64 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 499 (M Na<+>).2-(Metilsolfonilossi)etil-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(metilsolfonil)fenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Preparato analogamente all’esemio 1, Olio, (resa 80%).<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 2.04 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 4.08-4.25 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 6H), 7.61 (d, 2H, J = 8.2). MS-ESI: m/z 533 (M Na<+>).
Esempio 2-II: 2-idrossietil-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]acetato.
Preparato da acido 6g analogamente all’esempio 1-II, resa 64%, p.f. 129-131°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 2.01 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.80 (br s, 1H), 4.10-4.28 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 6H), 7.68 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 454 (M Na<+>).
Esempio 3: 2-(nitroossi)etil-2-[(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il) ]acetato.
Ottenuto da acido 6d e 2-nitrossi etanolo analogamente all’esempio 8, resa 90%, p.f. 130°C. FT-IR cm<-1>: 1738 (Î1⁄2 C-O), 1280 (Î1⁄2asC-O-C), 1144 (Î1⁄2
sC-O-C), 1625 (Î1⁄2asO-NO2), 843 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Esempio 3-II: 2-(idrossi)etil-2-[(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(metilsolfonil)fenil)-1H-pirrol-3-il)acetato.
Ottenuto da 6d ed etandiolo analogamente all’esempio 8-II, resa 66%, p.f. 115°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s broad, 1H).
Esempio 4: 2-(nitrossi)etil-[1-(4-metossi-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Ottenuto da 6c e 2-nitrossi etanolo analogamente all’esempio 8, resa 40%, p.f. 122°C. FT-IR cm<-1>: 1738 (Î1⁄2 C-O), 1280 (Î1⁄2asC-O-C), 1144 ( Î1⁄2
sC-O-C), 1625 (Î1⁄2asO-NO2), 843 ( Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.70 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.73 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Esempio 4-II: 2-(idrossi)etil-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Ottenuto da 6c analogamente all’esempio 8-II, resa 53%, p.f. 105°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.60 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.40 (s broad, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
Esempio 5: 2-(nitrossi)etil-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Ottenuto dal corrispondente mesilato analogamente all’esempio 1, resa 70%, p.f. 123°C, FT-IR cm<-1>: 1738 (Î1⁄2 C-O), 1280 (Î1⁄2asC-O-C), 1144 ( Î1⁄2sC-O-C), 1625 (Î1⁄2asO-NO2), 843 ( Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.80 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.73 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Esempio 5-II: 2-idrossietil-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Preparato da acido 6h ed etandiolo, analogamente all’esempio 1-II, resa 65%, p.f. 116-118°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 2.06-2.15 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0), 4.52 (t, 2H, J = 6.4), 6.49 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5). MS-ESI: m/z 495 (M Na<+>).
Esempio 6: 3-(nitroossi)-propil-[2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]]acetato.
Preparato analogamente all’esempio 1, resa 65%, p.f. 116-118 °C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ : 2.06-2.15 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0), 4.52 (t, 2H, J = 6.4), 6.49 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5). MS-ESI: m/z 495 (M Na<+>).
Esempio 6-II: 3-idrossipropil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Preparato da 6a e 1,3-propandiolo analogamente all’esempio 1-II, resa 55%, p.f.108-110°C.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 1.83 (br s, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 6.2), 6.50 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 450 (M Na<+>).
Esempio 7: 3-(Nitroossi)propil 2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Preparato analogamente all’esempio 1, resa 69%, p.f. 126-128°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 2.00-2.13 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6.0), 4.51 (t, 2H, J = 6.4), 6.47 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 6H), 7.64 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 491 (M H<+>).
3-(Metilsolfonilossi)propil-2-[1-(4-fluorofenil)-2 metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Olio, resa 75%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 1.82-1.92 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 6.2), 6.53 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 6H), 7.62 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 547 (M Na<+>).
Esempio 7-II: 3-idrossipropil-2-[(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Preparato da 6g e 1,3-propandiolo analogamente ad esempio 1-II, resa 65%, p.f. 112-115°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 1.80 (br s, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.2), 6.50 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 6H), 7.62 (d, 2H, J = 8.0). MS-ESI: m/z 468 (M Na<+>).
Esempio 8: 3-(nitrossi)propil-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
All’acido 6d (0,0012 moli) in DCM (3 ml) si aggiunge 3-nitroossi-propan-1-olo (0,0012 moli), DMAP (0,0048 moli) e si agita per 5 minuti. Quindi si aggiunge EDC (0,0024 moli)e si agita a t.a. per 3.5 h. Si versa in H2O e si estrae con DCM. La fase organica à ̈ lavata con HCl 2N fino a pH 2, e neutralizzata con NaHCO3s.s., infine lavata con H2O. Si secca e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, cloroformio/esano/AcOEt (3:4:1), resa 92%, p.f. 125°C, FT-IR cm<-1>: 1742 (Î1⁄2C-O), 1281 (Î1⁄2asC-O-C), 1150 (Î1⁄2sC-O-C), 1630 (Î1⁄2asO-NO2), 870 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.69 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.10 (m, 5H). 3-nitroossi-propan-1-olo: ad AgNO3(5,7 mmol) in CH3CN (8 ml) si aggiunge 3-bromopropanolo (1,4 mmol), si agitata per 24 h a t.a., il solvente viene concentrato, si aggiunge DCM (20 ml), si filtra su celite, il filtrato à ̈ anidrificato e concentrato. L’olio ottenuto viene utilizzato come tale.<1>H-NMR (400 MHz CDCl3): Î ́ 4.59 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (broad s, 1H). 3-nitroossipropan-1-olo può anche essere preparato da 1,3-propandiolo (0,022 moli) sciolto in etil acetato (50 ml), a 0°C si aggiunge HNO3al 65% (p/v) (0,016 moli, 1,55 ml), (CH3CO)2O (0,059 moli, 5,56 ml), AcOH glaciale (0,097 moli, 5,56 ml). Si lascia reagire a t.a. 20 h. Quindi si neutralizza con KOH acquosa 20% e si estrae con DCM, si lavacon H2O e si anidrifica, il solvente viene concentrato ed il residuo purificato mediante cromatografia su silice, AcOEt/esano (1:3).
Esempio 8-II: 3-idrossipropil-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Ottenuto da acido 6d e 1,3-propandiolo analogamente all’esempio 1-II, resa 60%, p.f.
110°C,<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (m, 2H),1.50 (s broad, 1H).
Esempio 9: 3-(nitrossi)propil-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Ottenuto da acido 6c analogamente all’esempio 8, resa 52%, p.f. 115°C. FT-IR cm<-1>: 1742 (Î1⁄2C-O), 1281 (Î1⁄2asC-O-C), 1150 (Î1⁄2sC-O-C), 1630 (Î1⁄2asO-NO2), 870 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.67 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (m, 2H).
Esempio 9-II: 3-idrossipropil-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Ottenuto da acido 6c e 1,3-propandiolo analogamente all’esempio 8, resa 37%, p.f. 103°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.67 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.12 (m, 5H), 1.70 (s broad, 1H).
Esempio 10: 3-(nitrossi)propil-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Ottenuto da acido 6h e 3-nitroossi-propan-1-olo analogamente all’esempio 8, resa 55%, p.f.
118°C. FT-IR cm<-1>: 1737 (Î1⁄2 C-O), 1281 (Î1⁄2asC-O-C), 1142 (Î1⁄2sC-O-C), 1620 (Î1⁄2asO-NO2), 844 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.79 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).
Esempio 10-II: 3-(idrossi)propil-[1-(4-metiltiofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
Ottenuto da 6h e 1,3-butandiolo analogamente a quanto descritto all’esempio 1-II, resa 55 %, p.f.
108°C,<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.79 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.02 (s broad, 1H).
Esempio 11: 4-(Nitroossi)butil-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Preparato analogamente all’esempio 1, resa 61%, p.f. 102-104°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 1.71-1.87 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J = 5.7), 4.46 (t, 2H, J = 6.0), 6.49 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 6H), 7.66 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 527 (M Na<+>). 4-(Metansolfonilossi)butil-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Olio, resa 80%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm):1.79-1.82 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.49 ( s, 2H), 4.11-4.26 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 6H), 7.63 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 560 (M Na<+>).
Esempio 11-II: 4-(idrossi)butil-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Preparato da 6g e 1,4-butandiolo analogamente all’esempio 1-II, resa 66%, p.f. 149-151°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 1.57-1.65 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.0), 4.15 (t, 2H, J = 6.3), 6.45 (s, 1H), 7.11- 7.15 (m, 6H), 7.60 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 482 (M Na<+>).
Esempio 12: 4-(nitroossi)butil-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Ottenuto da 6d e 4-nitrossi butanolo analogamente esempio 8, resa 72%, p.f. 114°C. FT-IR cm<-1>: 1739 (Î1⁄2 C-O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 (Î1⁄2sC-O-C), 1619 (Î1⁄2asO-NO2), 840 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) Î ́: 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (m, 4H).
Esempio 12-II: 4-(Nitroossi)butil-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)acetato.
Ottenuto da 6d e 1,4-butandiolo analogamente all’esempio 8-II, resa 55%, p.f. 103°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) Î ́: 7.67 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 2.02 (s broad, 1H).
Esempio 13: 4-(Nitroossi)butil-2-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Ottenuto da 6c e 4-nitrossi butanolo analogamente all’esempio 8, resa 30%, p.f 109°C. FT-IR cm<-1>: 1739(Î1⁄2 C-O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 ( Î1⁄2
sC-O-C), 1619 ( Î1⁄2asO-NO2), 840 ( Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.70 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (m, 4H).
Esempio 13-II: 4-(idrossi)butil-2-[1-(4-metossifenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Ottenuto da 6c e 1,4-butandiolo, analogamente all’esempio 8-II, resa 42%, p.f. 105°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.60 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (m, 4H), 2.00 (s broad, 1H).
Esempio 14: 4-(nitroossi)butil-2-[1-(4-tiometilfenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Ottenuto da 6h e 4-nitrossi butanolo, analogamente all’esempio 8, resa 50%, p.f. 115°C.
FT-IR cm<-1>: 1739 (Î1⁄2 C-O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 (Î1⁄2
sC-O-C), 1619 (Î1⁄2asO-NO2), 840 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.81 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.09 (m, 4H).
Esempio 14-II: 4-(idrossi)butil-2-[1-(4-tiometilfenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
Ottenuto da 6h e 1,4-butandiolo, analogamente all’esempio 8-II, resa 40%, p.f. 115.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) Î ́: 7.82 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 2.08 (s broad, 1H).
Esempio 15: (R,S)-2,3-Bis(nitroossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetato.
All’acido 6a (0,3 mmol) in DCM (10 ml) si aggiunge 3-idrossipropan-1,2-dinitrato (0,8 mmol), DMAP (0,3 mmol), quindi si gocciola EDC (0,5 mmol) in DCM (3 ml). Si agita a t.a. 2 ore, si lava con NaCl s.s. e con H2O, si anidrifica e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/AcOEt 1:1). Olio, resa 54%.<1>H-NMR 200 MHz, (CDCl3) ppm: 2.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.48-4.62 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 5.47-5.49 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.63 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 556 (M Na<+>). 3-idrossipropan-1,2-dinitrato: a 2,3-bis(nitrossi)propil acetato (6,5 mmol) in 20 ml di etanolo si aggiunge NaOH in gocce (6,5 mmol), a 0 °C, si agita a 0 °C 30 min., si versa in ghiaccio, si estrae con etere si anidrifica e si concentra. L’olio ottenuto viene utilizzato come tale.<1>H NMR 200 MHz (CD3Cl): 3.90-3.98 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.85-5.04 (m, 2H), 5.52-5.59 (m, 1H). 2,3-bis(nitrossi)propil acetato: a 2,5 ml di HNO3(90 %) si aggiungono 4 ml di H2SO4conc. a -78 °C, si lascia rinvenire a 0°C. A -78°C si aggiunge (2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil acetato (9,0 mmol) in DCM. Si agita per 1 h a 0°C, si versa in ghiaccio. La fase organica viene lavata con NaHCO3s.s., anidrificata e concentrata. L’olio ottenuto viene usato come tale.<1>H NMR 200 MHz,CD3Cl): 2.21 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.82-5.01 (m, 2), 5.72 (m, 1H). (2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil acetato.
<1>H NMR 200 MHz, CD3Cl): 1.25 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.70-3.98 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.54 (m, 1H).
Esempio 15-II: (R,S)-2,3-bis(idrossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato (VA483).
Ad una soluzione di (2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil-2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)acetato (0,3 mmol) in 6 ml di trimetilborato si aggiunge acido borico (1,5 mmol), si agita per 1h a 90 °C si concentra ed il residuo à ̈ solubilizzato in CH2Cl2. La fase organica viene lavata prima con NaCl s.s. e poi con H2O, anidrificata su Na2SO4anidro, filtrata e il solvente concentrato. Il grezzo viene purificato per cromatografia (silice, AcOEt). Olio, resa 60%,<1>H NMR 200 MHz (CD3Cl) Î ́ (ppm): 2.04 (s, 3H),2.58 (br s, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.47-3.98 (m, 5H), 4.17- 4.21 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.10-7.14 (m,4H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 466 (M Na<+>). 2,2-Dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil-2-(1-fenil-2-metil-5-(4-(metilsolfonil)fenil)-1H-pirrol-3-il)acetato.
All’acido 6a (0,3 mmol), in 15 ml di CH2Cl2, si aggiunge (2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metanolo (0,9 mmol) e DMAP (0,3 mmol). Quindi si aggiunge EDC (0,6 mmol) in 5 ml di CH2Cl2. Si agita per 1,5 h a t.a. quindi si lava con NaCl s.s. e poi con H2O. La fase organica viene anidrificata, filtrata e il solvente concentrato. Il grezzo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/AcOEt 7:3). Olio, resa 78%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 1.34 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.01-4.36 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 506 (M Na<+>).
Esempio 16: (R,S)-2-(nitroossi)etil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil )-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ad una soluzione di N-(benzilossicarbonil)-2-nitrossietil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]acetato (1 mmol) in THF (20 ml), preparato da 6m analogamente ad esempio 8, si aggiunge Pd/C (0.1.98 g., 11.6 mmol) e si idrogena per 1.5 h. Quindi si filtra su celite e la soluzione à ̈ concentrata. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (ossido di alluminio, esano/AcOEt 1:1), resa 65%, p.f.122°C. FT-IR cm<-1>: 3322 (Î1⁄2 N-H), 1621 (Î ́ N-H), 1740 (Î1⁄2 C-O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 ( Î1⁄2sC-O-C), 1594 ( Î1⁄2asO-NO2), 846 ( Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.58 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
Esempio 16-II: (R,S)-2-(idrossi)etil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6l e glicole etilenico analogamente all’esempio 16, p.f. 102°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.69 (d, 2H), 7.35 (m, 6H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.55(d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Esempio 17: (R,S)-2-(nitroossi)etil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Preparato da (R,S)-N-(benzilossicarbonil)-2-nitrossietil-2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato analogamente all’esempio 16, resa 70%, p.f. 120°C. FT-IR cm<-1>: 3350 (Î1⁄2 N-H), 1626 (Î ́ N-H), 1744 (Î1⁄2 C-O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 (Î1⁄2sC-O-C), 1594 (Î1⁄2asO-NO2), 846 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.58 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
(R,S)-N-(benzilossicarbonil)-2-(nitrossi)etil-2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetato.
O NO
O
H N O
O
O
N
S
OO
F
Ottenuto da 6n e 2-nitrossietanolo analogamente a quanto riportato all’esempio 8, resa 80%, p.f. 85°C. FT-IR cm<-1>: 1713 (Î1⁄2 C-O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 (Î1⁄2sC-O-C), 1633 (Î ́ N-H), 1594 (Î1⁄2
asO-NO2), 846 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.37 (m, 6H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Esempio 17-II: (R,S)-2-(idrossi)etil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato
Ottenuto da 6m e glicole etilenico analogamente all’esempio 16, p.f. 102°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.66 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.15(d, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.53(d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.33(m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Esempio 18: (R,S)-3-(nitroossi)propil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato Ottenuto da 6m e 3-nitrossipropanolo analogamente all’esempio 16, resa 75%, p.f. 115°C. FT-IR cm<-1>: 3350 (Î1⁄2 N-H), 1626 (Î ́ N-H), 1744 (Î1⁄2 C-O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 (Î1⁄2sC-O-C), 1594 (Î1⁄2asO-NO2), 846 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.39 (d, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 (m, 2H).
Esempio 18-II: (R,S)-3-(idrossi)propil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6m e 1,3-propandiolo analogamente all’esempio 16-II, resa 45%, p.f. 107°C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm : 7.70 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 4.31(m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.44 (s broad, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (m, 2H).
Esempio 19: (R,S)-3-(nitroossi)propil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6n e 3-nitrossietanolo analogamente all’esempio 16, resa 70%, p.f. 117°C. FT-IR cm<-1>: 3340 (Î1⁄2 N-H), 1623 (Î ́ N-H), 1740 (Î1⁄2 C-O), 1259 (Î1⁄2asC-O-C), 1140 (Î1⁄2sC-O-C), 1594 (Î1⁄2asO-NO2), 855 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.42(m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (m, 2H).
Esempio 19-II: (R,S)-3-(idrossi)propil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6n e 1,3-propandiolo analogamente all’esempio 16, resa 40%, p.f. 110 °C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.59 (d, 2H), 5.36 (d, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (s broad, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
Esempio 20: (R,S)-4-(nitroossi)butil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6m e 4-nitrossibutanolo analogamente all’esempio 16, resa 66%, p.f. 108°C. FT-IR cm<-1>: 3310 (Î1⁄2 N-H), 1633 (Î ́ N-H), 1722 (Î1⁄2 C-O), 1280 (Î1⁄2asC-O-C), 1160 ( Î1⁄2sC-O-C), 1601 ( Î1⁄2asO-NO2), 861 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.15(d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.40(m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 (m, 4H).
Esempio 20-II: (R,S)-4-(idrossi)butil-[2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6m e 1,4-butandiolo analogamente all’esempio 16, resa 40%, p.f. 101°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.80 (d, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (s broad, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.68 (m, 4H).
Esempio 21: (R,S)-4-(nitroossi)butil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6n e 4-nitrossibutanolo analogamente all’esempio 16, resa 57%, p.f. 110°C. FT-IR cm<-1>: 3350 (Î1⁄2 N-H), 1626 (Î ́ N-H), 1744 (Î1⁄2 C O), 1279 (Î1⁄2asC-O-C), 1141 (Î1⁄2sC-O-C), 1594 (Î1⁄2asO-NO2), 846 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.40(m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 (m, 4H).
Esempio 21-II: (R,S)-4-(idrossi)butil-[2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonil fenil)-1H-pirrol-3-il]]-acetato.
Ottenuto da 6n e 1,4-butandiolo analogamente all’esempio 16, resa 40%, p.f. 98°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.59 (d, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (s broad, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (m, 4H).
Esempio 22: N-[(2-nitrossi)etil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il] acetamide.
All’acido 6a (0,54 mmol) in DCM (10ml), a 0°C, e si aggiungono: DIPEA (2,17 mmol), EDC (1,08 mmol), HOBt (0,17 mmol) e 2-nitrossietilamina nitrato (0,54 mmol). Si agita a 0°C 1 h., e 2 h. a t.a.. Si spegne in H2O, si estrae con DCM, si anidrifica e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, EtOAc), resa 87%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.97 (s, 3H); 2.91 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 3.51-3.55 (m, 2H); 4.48-4.51 (m, 2H); 6.39 (s, 1H); 6.43-6.46 (s broad, 1H); 7.06-7.09 (m, 4H); 7.33-7.34 (m, 3H); 7.55-7.57 (m, 2H). 2-nitrossetilamina nitrato: A 20 ml di DCM si aggiunge HNO3(100%, 3 ml) a 0°C, la soluzione à ̈ agitata 10 min., quindi si aggiunge 2-etanolammina (16 mmol). Dopo 50 minuti si gocciola anidride acetica (2.0 ml). La soluzione ottenuta viene agitata per 40 min a t.a. Il precipitato ottenuto viene filtrato, p.f. 89°C, resa 90%. FT-IR cm<-1>: 1636 (Î1⁄2asO-NO2), 880 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) ppm: 4.80 (t, 2H), 3.40 (t, 2H).
Esempio 22-II: N-[(2-idrossi)etil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il] acetamide.
Preparato da acido 6a e 2-aminoetanolo analogamente ad esempio 22, resa 98%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 2.05 (s, 3H); 2.65-2.70 (s broad, 1H); 2.98 (s, 3H); 3.39-3.47 (m, 2H); 6,23 (s broad, 1H); 6,45 (s, 1H); 7.12-7.16 (m, 4H); 7.37-7.42 (m, 2H); 7.61-7.69 (m, 2H). MS ESI: m/z 413 (M+H<+>).
Esempio 23: N-[(2-nitrossi)etil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1Hpirrol-3-il]acetamide.
Preparato da 6g analogamente ad esempio 22, resa 90%, p.f. 135°C. FT-IR cm<-1>: 3300 (Î1⁄2 N-H), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 cm<-1>(Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595 (Î1⁄2asO-NO2), 865 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.23 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s broad, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Esempio 23-II: N-[(2-idrossi)etil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Ottenuto da 6g analogamente all’esempio 22-II, resa 80%, p.f. 99°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.67 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.40 (s broad, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (s broad, 1H), 2.04 (s, 3H).
Esempio 24: N-[(2-nitrossi)etil]-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Ottenuto da 6d analogamente all’esempio 22, resa 90%, p.f. 133°C. FT-IR cm<-1>: 3300 (Î1⁄2 N-H), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 (Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595 (Î1⁄2
asO-NO2), 865 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.18 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 6.12 (s broad, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Esempio 24-II: N-[(2-amino-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Ottenuto da 6d analogamente all’esempio 22-II, resa 85%, p.f. 97°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.40 (s broad, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (s broad, 1H), 2.04 (s, 3H).
Esempio 25: N-[(3-nitrossi)propil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il] acetamide.
Preparato da 6a e 3-(nitrossipropil)amina nitrato, analogamente all’esempio 22, olio.<1>H NMR (CDCl3): 1.82-1.90 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.35 (d, 2H); 3.40 (s, 2H); 4.45 (t, 2H, J=5.7); 6.25 (s broad, 1H); 6.40 (s, 1H); 7.05-7.18 (m, 4H); 7.30-7.45 (m, 3H); 7.50-7.62 (m, 2H).
3-(nitroossipropil)amina nitrato.
Ottenuto analogamente a quanto riportato all’esempio 22, resa 80%, p.f. 90°C. FT-IR cm<-1>: 1636 (Î1⁄2asO-NO2), 880 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) ppm: 4.80 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.10 (m, 2H).
Esempio 25-II: N-[(3-idrossi)propil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Preparato da 6a e propanolamina analogamente all’esempio 22-II, resa 64%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.61-1.72 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.37 (s broad, 1H); 2,99 (s, 3H); 3.43-3.46 (m, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.63 (t, 2H, J=5.5); 6.31 (s, 1H); 7.11- 7.17(m, 4H); 7.37-7.43 (m, 3H); 7.63-7.67(m, 2H).
Esempio 26: N-[(3-nitrossi)propil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Ottenuto da 6g analogamente all’esempio 22, resa 80%, p.f. 127°C. FT-IR cm<-1>: 3300 (Î1⁄2 N-H), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 (Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595 (Î1⁄2
asO-NO2), 865 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm :7.70 (d, 2H), 7.23 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s broad, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
Esempio 26-II: N-[(3-idrossi)propil]-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Ottenuto da 6g e propanolammina analogamente all’esempio 22-II, resa 70%, p.f. 105°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.60 (d, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 5.90 (s broad, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (m, 2H).
Esempio 27: N-[(3-nitrossi)propil]-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Ottenuto da 6d analogamente all’esempio 22, resa 76%, p.f. 125°C. FT-IR cm<-1>: 3300 (Î1⁄2 N-H), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 (Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595 (Î1⁄2
asO-NO2), 865 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm :7.72 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.03 (s broad, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
Esempio 27-II: N-[(3-idrossi)propil]-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Ottenuto da 6d e propanolammina analogamente all’esempio 22-II, resa 72%, p.f. 102°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.66 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.11 (s broad, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2H).
Esempio 28: acido (S)-3-(nitrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido]propanoico.
All’acido 6a (0,56 mmol) in THF (10 ml) si aggiunge TEA (2.88 mmol) e BOP (0,769 mmol), quindi si agita a t.a. per 1h. Si aggiunge l’acido (S)-2-amino-3-nitrossipropionico (1.189 mmol) e si agita a t.a. per 2-3 h. Si filtra e si conconcentra, il residuo à ̈ ripreso con K2CO310% ed il precipitato formatosi viene separato per filtrazione. Il filtrato, concentrato a pressione ridotta à ̈ trattato con una soluzione di K2CO3al 10%, si estrae con DCM, si lava con con HCl 2N, si secca e si concentra, resa 90%.<1>H NMR (CDCl3): 2.00 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 4.87-4.95 (m, 3H); 6.44 (s, 1H); 6.82-6.85 (broad s, 1H); 7.11 -7.15 (m, 4H); 7.36 -7.45 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 10.35-10.45 (broad s,1H). MS ESI: m/z 501.8 (M+ H<+>).
Acido (S)-2-amino-3-nitrossipropionico: HNO3conc. (3mL) Ã ̈ aggiunto, a 0 °C, a DCM (20 ml), si agita 10 min., si aggiunge la S-serina (16 mmol) e si agita a 0 °C 50 min., quindi si gocciola anidride acetica (2 ml) e la miscela di reazione viene lasciata rinvenire a t.a. ed agitata a quella temperatura per 40 min.. Il prodotto viene precipitato per addizione di etere etilico, filtrato, lavato con etere e seccato. Olio,<1>H NMR (CD3SO): 4.77-4.99(m, 3H); 8.31 (broad s).
Esempio 28-II: acido (S)-3-(idrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]acetamido]propanoico.
All’acido 6a (0,8 mmol) in DCM (10 ml), a 0 °C, si aggiunge: DIPEA (2,43 mmol), EDC (1,63 mmol), HOBt (0,27 mmol) e L-Serina etil estere dicloridrato (0,8 mmol). Si agita a t.a. per 12 ore, quindi si lava con H2O, si separa la fase organica, si anidrifica e si concentra. Il residuo viene purificato per cromatografia (silice, EtOAc/MeOH (9:1)) si ottiene: N-[1-(carbossietil)-2-idrossietil]-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metansolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-acetamide.
Olio, resa 77%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.25 (t, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.70 (broad t, 1H); 2.97 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.20 (m,2H); 4.63 (m, 1H), 6.48(s, 1H); 6.74 (broad d, 1H), 7.11-7.16 (m, 4H); 7.37-7.40 (m, 3H); 7.60-7.64 (m, 3H). Il derivato carbossietilico (0,55 mmol) à ̈ trattato con Na-OH (0,55 mmol) in EtOH (5ml), a 0°C, per 1 ora. Si à ̈ acidifica con HCl 3N fino a pH 6; il solvente à ̈ evaporato ed il residuo ripreso con EtOAc. La fase organica à ̈ lavata a neutralità con NaCl s.s., anidrificata e concentrata. Il residuo à ̈ trattato con EtOAc/n-esano per dare il prodotto, p.f. 80-83°C, resa 50%.<1>H NMR (DMSO-d6) ppm: 1.97 (s, 3H); 3.11 (s, 3H); 3.34 (s, 2H); 3.55-3.75 (m, 2H); 4.23-4.31(m, 1H); 4.95-5.04 (s broad, 1H); 6.54 (s, 1H); 7.10-7.22 (m, 4H); 7.40-7.49 (m, 2H); 7.59-7.66 (m, 2H); 8.06-8.10 (broad d, 1H); 12.59 (broad s,1H). MS ESI: m/z 455 (M-H<+>); m/z 495 (M+K<+>).
Esempio 29: acido (S)-3-(nitrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico.
Ad una soluzione dell’acido 6g (0.7 mmol) in THF, vengono aggiunti TEA (0.5 ml) e BOP (0.84 mmol). Dopo 1h si aggiunge il nitrato dell’acido (S)-2-amino-3-nitrossipropionico (1.5 mmol) e si agita per ulteriori 2h a t.a. Quindi si concentra ed il residuo à ̈ solubilizzato con K2CO310%, quindi si filtra. La soluzione così ottenuta viene acidificata a pH 2 con HCl 2N ed il precipitato ottenuto à ̈ filtrato ed essiccato; resa 80%, p.f. 109 °C. FT-IR cm<-1>: 3300 (Î1⁄2 N-H), 1734 (Î1⁄2 C-O), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 (Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595 ( Î1⁄2asO-NO2), 865 ( Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 6.73 (s broad, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
Esempio 29-II: acido (S)-3-(idrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico.
Ottenuto da 6g e acido (S)-2-amino-3-idrossipropionico analogamente all’esempio 28-II, resa 90%, p.f. 120 °C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) Î ́: 7.70 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 6.73 (s broad, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
Esempio 30: acido (S)-3-(nitrossi)-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico.
Ottenuto da 6d e acido (S)-2-amino-3-nitrossipropionico analogamente all’esempio 28, resa 80%, p.f. 110°C. FT-IR cm<-1>: 3310 (Î1⁄2 N-H), 1734 (Î1⁄2 C-O), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 (Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595 (Î1⁄2asO-NO2), 865 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) Î ́: 7.70 (d, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.73 (s broad, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.60(m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Esempio 30-II: acido (S)-3-(idrossi)-2-[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido] propanoico.
Ottenuto da 6d e acido 2-amino-3-idrossipropionico analogamente all’esempio 28, resa 89%, p.f. 115°C,<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.70 (d, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.73 (s broad, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Esempio 31: acido (R,S)-4-(nitrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamido]butanoico.
Preparato analogamente all’esempio 28 da 6a e acido (R,S)-2-amino-4-nitrossibutanoico nitrato.<1>H NMR (CDCl3): 2.03(s,3H), 2.10-3.30 (m,2H); 2.97 (s,3H); 3.44 (s,2H); 4.58-4.60 (t,2H); 4.55-4.62 (m,1H); 6.45 (s,1H); 6.89- 6.92 (b d, 1H); 7.05-7.10 (m,4H); 7.30-7.40 (m,3H); 7.52-7.58 (m,2H). MS ESI: m/z 515.9 (M H<+>). acido 2-amino-4-nitrossibutanoico sale nitrato. Ottenuto da (R,S)-omoserina analogamente all’esempio 28, resa 88%, p.f. 104°C. FT-IR cm<-1>: 3165 (Î1⁄2 N-H), 1730 (Î1⁄2 C-O), 1625 (Î1⁄2asO-NO2), 880 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): Î ́ 4.73 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.37 (m, 2H).
Esempio 31-II: acido (R,S)-4-(idrossi)-2-[[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]acetamido] butanoico.
All’acido 6a (0,54 mmol), in DCM (10ml) a 0°C si aggiunge: DIPEA (1,62 mmol), EDC (1,08 mmol), HOBt (0,18 mmol) ed L-omoserina (0,54 mmol). La miscela di reazione viene agitata a t.a. per 12 ore; si riprende con H2O e la fase organica viene separata, anidrificata e concentrata. Il residuo ottenuto viene cristallizzato da EtOAc. Si ottiene l’intermedio lattonico 2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]–N-(2-oxotetraidrofuran-3-il)-acetamide, resa 63%.<1>H NMR (CDCl3): 2.06-2.17 (m,3H 1H); 2.76-2.89 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 3.52 (s, 2H); 4.17-4.63 (m, 3H); 6.27-6.32 (broad d,1H); 6.45 (s, 1H); 7.12-7.16 (m, 4H); 7.40-7.41 (m, 3H); 7.62-7.66 (m, 2H). MS ESI: m/z 453.1 (M+ H<+>). Il derivato lattonico (0,345 mmol) viene trattato con NaOH (0,0345 mmol) in EtOH (5ml) a 0°C per 1 ora. La soluzione à ̈ acidificata con HCl 3N fino a pH 6; il solvente concentrato ed il residuo ripreso con EtOAc. La fase organica viene lavata a neutralità , anidrificata e concentrata. Il prodotto cristallizza da dietil etere, resa 50%.
<1>H NMR (DMSO-d6): 1.69-1.87 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 3.12 (s, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.33-3.42 (m,2H); 4.21-4.32 (m,1H); 6.52 (s,1H); 7.10-7.19 (m,4H); 7.43-7.46 (m,3H); 7.60-7.64 (m,2H); 8.15-8.20 (b d,1H),12.45 (bs,1H).MS ESI: m/z 469.1 (M- H<+>).
Esempio 32: acido (R,S)-4-(nitrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]acetamido] butanoico.
Ottenuto da 6g ed acido 2-amino-4-nitrossibutanoico analogamente all’esempio 29, con resa 89%, p.f. 116 °C. FT-IR cm<-1>: 3300 (Î1⁄2 N-H), 1734 (Î1⁄2 C-O), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 (Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595 ( Î1⁄2asO-NO2), 865 ( Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (s broad, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
Esempio 32-II: acido (R,S)-4-(idrossi)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]acetamido]butanoico.
Ottenuto da 6g e acido 2-amino-4-idrossibutanoico analogamente all’esempio 31, resa 82%, p.f. 125°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.72 (d, 2H), 7.35 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (s broad, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Esempio 33: acido (R,S)-4-(nitrossi)-2-[[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]acetamido]butanoico.
Ottenuto da 6d e acido 2-amino-4-nitrossibutanoico analogamente all’esempio 31, resa 89%, p.f. 112°C. FT-IR cm<-1>: 3300 (Î1⁄2 N-H), 1734 (Î1⁄2 C-O), 1640 (Î1⁄2 C-O), 1520 (Î ́ N-H), 1278 (Î1⁄2 C-N), 1595( Î1⁄2asO-NO2), 865 (Î1⁄2sO-NO2).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) Î ́: 7.70 (d, 2H), 7.32 (m, 6H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (s broad, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
Esempio 33-II: acido (R,S)-4-(idrossi)-2-[[1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3il]acetamido]butanoico.
Ottenuto da 6d e acido 2-amino-4-idrossibutanoico analogamente all’esempio 31, resa 79%, p.f. 130°C,<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) Î ́: 7.69 (d, 2H), 7.31 (m, 6H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s broad, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
Esempio 34: (R,S)-2-amino-N-(2-nitrossi)etil-2-[1-fenil-2-metil-5-(2-4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Analogamente preparato da 2-nitrossietilamina. Esempio 34-II: (R,S)-2-amino-N-(2-idrossi)etil-2-[1-fenil-2-metil-5-(2-4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Analogamente preparato da 2-aminoetanolo.
Esempio 35: (R,S)-2-amino-N-(2-nitrossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(2-4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Analogamente preparato da 3-nitrossipropilamina.
Esempio 35-II: (R,S)-2-amino-N-(2-idrossi)propil-2-[1-fenil-2-metil-5-(2-4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]acetamide.
Esempio 36: 2-[2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil nitrato .
Al mesilato (0,3 mmol) sotto riportato, in toluene (5 ml), viene aggiunto tetrabutilammonio nitrato (0,9 mmol) e la soluzione à ̈ riscaldata a riflusso 1h. Quindi si aggiunge H2O ed etere, le fasi sono separate e quella organica lavata con NaCl s.s. e con H2O, anidrificata e concentrata. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/AcOEt), resa 70%, p.f. 78-80°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) ppm: 2.03 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.95 (s, 3H), 3.64-3.77 (m, 4H), 4.61 (t, 2H, J = 4.4), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.61 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 467 (M Na<+>).
2-[2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil metansolfonato.
All'alcool di esempio 36-II (0,3 mmol) in DCM (10 ml) si aggiunge DMAP (0,03 mmol) e DIPEA (0,5 mmol). A 0 °C, si aggiunge MsCl (0,6 mmol) e si agita 3 h a t.a.. Quindi, si aggiunge H2O (5 ml) e si agita per 1 h, le fasi sono separate e quella organica à ̈ lavata con NaHCO3s.s. e con H2O, quindi anidrificata e concentrata. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/AcOEt). Olio, resa 81%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 2.03 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.95 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 4H), 4.34-4.39 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 500 (M Na<+>).
Esempio 36-II: 2-[2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etanolo.
A 1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-[2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)etossi]etil-1H-pirrolo (0,7 mmol) in MeOH (6 ml) si aggiunge a t.a. acido ptoluensolfonico (0,1 mmol). La miscela di reazione à ̈ agitata per 1 h a 55 °C. Quindi si aggiungono 30 ml di H2O e si estrae con etere. La fase organica à ̈ lavata con NaCl s.s., con H2O, anidrificata e concentrata. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/AcOEt, 3:7). Olio, resa 83%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 2.03 (s, 3H), 2.23 (br s, 1H), 2.77 (t, 2H, J = 7.3), 2.95 (s, 3H), 3.57-3.72 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 422 (M Na<+>).
1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-[2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)etossi]etil-1H-pirrolo.
O
O
O
N S OO
A 1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-(2-etossietil)-1H-pirrolo (0,7 mmol) in 5 ml di NaOH acquosa (50%), a 0°C, si aggiunge tetrabutilammonio bromuro (0,2 mmol) e 2-(bromoetossi)tetraidro-2H-pirano (1,4 mmol). La sospensione à ̈ agitata a 70°C, 60 h. Quindi si aggiunge NaCl s.s. (16 ml) e si estrae con etere. La fase organica à ̈ lavata con NaCl s.s. e con H2O, quindi anidrificata e concentrata. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/AcOEt 1:1 ). Olio, resa 79%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 1.47-1.81 (m, 7H), 2.01 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 7.2), 2.92 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.53-3.70 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.07-7.11 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.58 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 506 (M Na<+>).
1-Fenil-3-(2-idrossietil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo.
Preparato come descritto in WO2008014821.
Esempio 37: 2-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil nitrato.
Preparato analogamente all’esempio 36, olio, resa 70%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 2.03 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.63-3.78 (m, 4H); 4.62 (t, 2H); 6.43 (s, 1H); 7.03-7.16(m, 6H); 7.63-7.67 (m, 2H).
2-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil metansolfonato.
Preparato analogamente all’esempio 36, olio, resa 98%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 2.03 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 2.99 (s, 3H); 3.65-3.77 (m, 4H); 4.37 (t, 2H); 6.42 (s, 1H); 7.08-7.15 (m, 6H); 7.62-7.67(m, 2H).
Esempio 37-II: 2-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi] etanolo.
Preparato analogamente all’esempio 36-II, resa 56%, p.f.110-114°C.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 2.01 (broad s, 1H); 2.03(s,3H); 2.76 (t,2H); 2.98 (s,3H); 3.57-3.71 (m,6H); 6.42 (s,1H); 7.02-7.14 (m,6H); 7.61-7.66 (m,2H).
4-Fluorofenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-(2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)etossi)etil)-1H-pirrolo.
Olio,<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.51-1.79 (m,6H); 2.03 (s,3H); 2.77 (t, 2H); 2.99 (s,3H), 3.45-3.92 (m, 8H); 4.64 (t,1H); 6.44 (s,1H),7.07-7.15 (m,6H); 7.62-7.67(m,2H).
Esempio 38: 2-[2-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil nitrato.
Preparato analogamente all’esempio 36, p.f.
94-97°C, resa 70%.<1>H NMR (CDCl3): 2.07 (s,3H); 2.77 (t,2H); 3.01 (s,3H); 3.67-3.79 (m,4H); 4.64 (t,2H); 6.44 (s,1H); 6.88-6.96 (m,2H); 7.10 -7.18 (m,3H); 7.36-7.38 (m,1H); 7.66-7.69 (m,2H).
2-[2-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil metansolfonato.
Olio,<1>H NMR (CDCl3): 2.07 (s,3H); 2.76 (t, 2H); 2.98 (s, 6H); 3.66-3.76 (m, 4H); 4.37 (t, 2H); 6.42 (s,1H); 6.83-6.95 (m,2H); 7.02-7.20 (m, 3H); 7.29-7.40 (m, 1H); 7.61-7.66 (m, 2H).
Esempio 38-II: 2-[2-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi] etanolo.
Preparato analogamente all’esempio 36-II. Olio.<1>H NMR (CDCl3): 2.06 (s,3H); 2.17 (broad s); 2.76 (t, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.57-3.77 (m,6H); 6.42 (s,1H); 6.83-6.93 (m,2H); 7.02-7.16 (m, 3H); 7.29-7.40 (m, 1H); 7.61-7.66 (m, 2H).
3-Fluorofenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-(2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)etossi)etil)-1H-pirrolo.
Olio<1>H NMR (CDCl3): 1.41-1.96 (m,6H); 2.04 (s,3H); 2.74 (t, 2H); 2.96 (s,3H), 3.41-3.90 (m, 8H); 4.61 (t,1H); 6.43 (s,1H), 6.81-7.39 (m,6H); 7.60-7.64 (m,2H).
Esempio 39: 2-[2-[2-(1-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi] etil nitrato.
Preparato analogamente all’esempio 36, p.f.
93-96°C.<1>H NMR (CDCl3): 2.04 (s, 3H); 2.74 (t, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.63-3.78 (m, 4H); 4.62 (t, 2H); 6.42 (s, 1H); 6.88-7.09 (m,2H); 7.13 -7.21 (m, 3H); 7.63-7.71 (m, 2H).
2-[2-[2-(1-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil metansolfonato: Olio,<1>H NMR (CDCl3): 2.05 (s,3H); 2.77 (t, 2H); 2.99 (s, 6H); 3.65-3.76 (m, 4H); 4.38 (t, 2H); 6.42 (s,1H); 6.87-7.03 (m,1H); 7.11-7.20 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 2H).
Esempio 39-II: 2-[2-[2-(1-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il] etossi]etanolo.
Preparato analogamente all’esempio 36-II, p.f.
138-140°C.<1>H NMR (CDCl3): 2.02 (s,3H); 2.37 (broad s); 2.73 (t, 2H); 2.6 (s, 3H); 3.54-3.72 (m,6H); 6.39(s,1H); 6.85-6.98 (m, 2H); 7.01-7.18 (m, 3H); 7.59-7.66 (m, 2H).
3,4-Difluorofenil-2-metil-5-(4-(metilsolfonil)fenil)-3-(2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)etossi)etil)-1H-pirrolo.
Olio<1>H NMR (CDCl3): 1.48-1.81 (m, 4H); 1.98 (s, 3H); 2.69 (t, 2H); 2.93 (s, 3H), 3.36 -3.4 (m, 10H); 4.56 (t,1H); 6.38 (s, 1H),6.81-6.99 (m, 2H); 7.06-7.20 (m,3H); 7.59-7.63 (m, 2H).
Esempio 40: 3-[2-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi]propil nitrato.
Preparato analogamente all’esempio 36, resa 65%, p.f. 131-133°C,<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 1.94-2.05 (m, 5H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.97 (s, 3H), 3.55-3.67 (m, 4H), 4.57 (t, 2H, J = 6.4), 6.43 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 481 (M Na<+>).
3-(2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi)propil metansolfonato.
Olio, resa 80%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ (ppm): 1.96-2.08 (m, 5H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.94 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 4H), 4.34 (t, 2H, J = 6.2), 6.43 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 514 (M Na<+>).
Esempio 40-II: 1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-(2-propilossi)etil-1H-pirrolo.
Preparato analogamente all’esempio 36-II, olio, resa 84%.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 1.47-1.89 (m, 8H), 2.01 (s, 3H), 2.72 (t, 2H, J = 7.1), 2.93 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.74-3.85 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.07-7.11 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.58 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 520 (M Na<+>).
Esempio 41: 3-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]etossi] propil nitrato.
Preparato analogamente all’esempio 36, resa 84%, p.f. 114-116°C.<1>H NMR (CDCl3): 2.01-2.04(m, 2H), 2.06 (s, 3H); 2.77 (t, 2H), 3.02 (s,3H); 3.56 -3.66 (m, 4H), 4.59(t,2H); 6.44 (s,1H); 7.09-7.17 (m, 6H); 7.67-7.69 (m, 2H).
3-(2-(4-Fluorofenil-2-metil-5-(4-(metilsolfonil)fenil)-1H-pirrol-3-il)etossi)propil metansolfonato.
Olio.<1>H NMR (CDCl3): 1.95-2.02(m,2H); 2.03 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.99(s,3H); 3.55-3.65 (m, 4H); 4.34 (t, 2H); 6.41 (s,1H); 7.08-7.20 (m, 6H); 7.63-7.68(m, 2H).
Esempio 41-II: 3-[2-[2-(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)]etossi] propanolo.
Preparato analogamente all’esempio 36-II, resa 40%, p.f. 100-102°C.<1>H-NMR (CDCl3) ppm: 1.78-1.89 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=6.9), 3.60-3.79 (m, 6H), 6.42 (s,1H), 7.07-7.16 (m, 6H), 7.65 (m, 2H). MS-ESI: m/z 466(M+Cl-).
Esempio 42: 3-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi]propil nitrato.
Preparato analogamente all’esempio 36, p.f.
111-113°C.<1>H NMR (CDCl3): 1.94-2.03 (m, 2H); 2.06 (s,3H); 2.74 (t, 2H);3.00 (s, 3H); 3.54-3.65 (m, 4H); 4.56 (t, 2H); 6.42 (s,1H); 6.86-6.95 (m, 2H); 7.04-7.17 (m, 3H); 7.31-7.42 (m,1H); 7.64-7.68 (m, 2H).
Esempio 42-II: 3-[2-(1-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etossi] propanolo.
Preparato analogamente all’esempio 36-II, Olio,<1>H NMR (CDCl3): 1.76-1.88 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.47 (broad s, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.98 (s,3H); 3.51 -3.82 (m, 6H), 6.41 (s,1H), 6.83-6.93 (m,2H); 7.02-7.16 (m, 3H); 7.29-7.40 (m, 1H); 7.61-7.66 (m, 2H).
Esempio 43: (R,S)-2-[3-(nitrossi)propil]-1-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina.
Preparato analogamente all’esempio 36 a partire dal corrispondente N-BOC aminoestere.
Esempio 43-II: (R,S)-2-[3-(nitrossi)propil]-1-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina.
Preparato analogamente all’esempio 36-II a partire dal corrispondente N-BOC aminoestere.
Esempio 44: (R,S)-2-[2-(nitrossi)etil]-1-[1-(4fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina.
Il derivato NH-Boc (0.24 mmol), AlCl3(0.24 mmol), Al2O3neutra (186,5 mg) sono posti in tubo chiuso, ed irradiati con micronde (50 PW,100 °C) per 3 minuti. La miscela di reazione à ̈ ripresa con AcOEt e filtrata su silice eluendo con AcOEt. La fase organica à ̈ lavata con NaHCO3e con NaCl., quindi anidrificata e concentrata. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, AcOEt), olio, resa 20%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.98 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.70-3.79 (m, 4H); 4.39-4.46 (m, 1H); 4.60-4.63 (m, 2H); 6.83 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 6H); 7.59-7.63 (m, 2H).
(R,S)-2-[2-(nitrossi)etil]-1-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-N-tertbutossicarbonil]etanamina.
Il metansolfonato (0.23 mmol) sotto riportato, sciolto in toluene (5 mL) à ̈ trattato con tetrabutilammonio nitrato (0.960 mmol) a riflusso per 1.5 hrs., si aggiunge quindi H2O ed AcOEt. Le fasi sono separate, la fase organica à ̈ lavata con H2O, anidrificata e concentrata. Si purifica per cromatografia (silice, CH2Cl2/AcOEt), olio, resa 77.5%. 1H NMR (CDCl3): 1.41 (s, 9H); 2.06 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 3.70-3.81 (m, 4H), 4.61 (t, 2H); 4.87-5.02 (m, 2H); 6.48 (s, 1H); 7.01-7.14 (m, 6H), 7.61-7.66 (m, 2H).
(R,S)-2-(tertbutossicarbonilammino)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]etil metansolfonato.
All’alcool sotto riportato (0.375 mmol) in CH2Cl2(10 mL) si aggiunge DIPEA (0.526 mmol) e DMAP (0.037 mmol), quindi a 0°C si aggiunge MsCl (0.754 mmol) e si agita per 1 h. a t.a.. Quindi si aggiunge NaHCO3s.s., si estrae con CH2Cl2e la fase organica à ̈ lavata con H2O, anidrificata e concentrata.
<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1. 43 (s, 9H), 2.09 (s, 3H); 2.97 (s, 3 H); 2.99 (s, 3H); 3.73-3.80 (m, 4H); 4.37 (t, 2H); 4.90-4.97 (m, 2H); 6.45 (s, 1H); 7.08-7.15 (m, 6H); 7.64-7.79 (m, 2H).
(R,S)-2-[2-(idrossi)etil]-1-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-N-tertbutossicarbonil]etanamina.
boc H
NO<OH>
OSN O
F
Una soluzione del tetraidropiranil etere sotto descritto (2.1 g, 0.0034 mol) e piridinio ptoluensolfonato (1.02 g, 0.004 mol) in metanolo (50 ml) à ̈ agitata a 45°C per 19 h. Il solvente à ̈ concentrato ed il residuo estratto con AcOEt, si lava con H2O, si anidrifica e si concentra. Il prodotto viene purificato per cromatografia (silice, esano-AcOEt, 1:4), 1.35g, 75%.<1>H NMR 400 MHz, DMSO-d6: Î ́ 1.38 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 4H), 3.59-3.92 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 7.29-7.31 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.00 Hz, 2H).<13>C NMR 100 MHz, DMSO-d6: 11.13, 28.76, 40.82, 43.88, 47.08, 60.72, 72.55, 73.87, 78.12, 111.03, 116.85, 121.60, 127.30, 130.70, 130.83, 130.95, 130.99135.15, 137.85, 155.59, 160.09163.34. MS: 555.2 (M+Na).
(R,S)-N-tertbutossicarbonil-1-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-[2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)etossi]etil-1H-pirrolo.
boc
H N
OOOO S O N
F
(R,S)-N-tertbutossicarbonil-1-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1Hpirrolo-3-il]etanolo (6g, 0.0123 mol) e 3-bromoetanolotetraidropiranil etere (16.43 g, 0.0736 mol), sono riscaldati a 65°C per 7 ore, in una soluzione di NaOH acquosa al 50% (19.8 ml, 0.2456 mol) contenente tetrabutilammonioidrogeno solfato (600 mg). Quindi si estrae con DCM, gli estratti sono lavati con NaCl s.s., con H2O, quindi si anidrifica e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano-AcOEt 1:5), 4.5 g., resa 64%. MS: 639.2 (M+Na).
(R,S)-N-tertbutossicarbonil-1-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo-3-il]etanolo.
boc
HNOH
O N S O
F
Una soluzione dell’estere (10 g, 26mmol), sotto descritto, in THF (75 ml) viene gocciolata a 0°C ad una sospensione di litioalluminio idruro (2.1g, 55.6 mmol), quindi si agita a 0°C per 1h. Si spegne per aggiunta di NaOH 10%, si filtra su celite e si concentra. Il residuo à ̈ ripreso con AcOEt e lavato con 1N HCl, H2O e NaCl s.s, quindi si anidrifica e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano-AcOEt 1:1) per dare il prodotto, 5.4 g, resa 59%.<1>H NMR 400 MHz, CDCl3: Î ́ 1.47 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.70-0.00 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.83 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
<13>C NMR100 MHz, CDCl3: 11.08, 28.39, 44.44, 50.14, 79.96, 109.18, 116.5, 119.62, 127.43, 130.03, 131.10, 131.78, 134.46, 137.16, 137.99, 156.36, 160.77, 163.25. MS: 511.5 (M+Na).
Etil-(R,S)-N-tertbutossicarbonil-2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo-3-il]acetato.
boc
H N O
O
O N S O
F
L’acido (R,S)-2-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo-3-il]acetico.
(10 g, 0.02326 mol) in metanolo (15 ml) à ̈ trattato con Boc-anidride (10.1 g, 0.04651 mol), la miscela di reazione à ̈ agitata a t.a. per 18 h. Quindi si diluisce con H2O e si estrae con AcOEt. Si lava con H2O, si anidrifica e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano AcOEt 1:20) Resa: 7 g, 57%.<1>HNMR 400 MHz, DMSO-d6: Î ́ 1.18 (t, J = 8.00 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.33-7.35 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.00 Hz, 2H).MS: 553.2 (M+Na).
Esempio 45: (R,S)-2-[3-(nitrossi)propil]-1-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina.
Preparato analogamente all’esempio 44, olio,
<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.95-2.02 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, 4H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 6.56 (s, 1H); 7.07-7.15 (m, 6H); 7.07-7.15 (m, 6H); 7.62-7.67 (m, 2H).
(R,S)-2-[3-(nitrossi)propil]-1-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-N-tertbutossicarboinil]etanamina.
Olio,<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.43 (s, 9H); 1.95-2.05 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 3.55-3.69 (m, 4H); 4.53 (t, 2H); 4.82-4.98 (m, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.07-7.14 (m, 6H); 7.63-7.68 8m, 2H).
(R,S)-2-(tertbutossicarbonilamino)-2-[[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etossi]propil metansolfonato.
Olio, resa 78.4%.<1>H NMR (CDCl3) ppm: 1.42 (s, 9H); 1.76-2.11 (m, 5H); 2.93 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 3.55-3.67 (m, 4H); 4.31 (t, 2H); 4.86-5.04 (m, 2H); 6.45 (s, 1H); 7.06-7.14 (m, 6H); 7.62-7.66 (m, 2H).
Esempio 45-II: (R,S)-2-[3-(nitrossi)propil]-1-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etanamina.
Preparato analogamente all’esempio 44-II. Olio.<1>H NMR (CDCl3): 1.80 (t, 2H); 1.93(s, 3H); 2.97 (s,3H); 3.64-3.79 (m, 6H); 4.03-4.29 (m,1H); 6.62(s, 1H); 7.00-7.37 (m,6H); 7.62-7.75 (m,2H).
(R,S)-N-tertbutossicarbonil-1-amino-2-[1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-3-[2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)propilossi]etil-1H-pirrolo.
Preparato analogamente all’esempio 44-II a partire da 3-bromopropanolotetraidropiranil etere, resa: 64%, MS:653.2 (M+Na).
Esempio 46: 2-(nitroossi)-[2-[(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]acetato.
Ad una soluzione dell’acido 2-(nitroossi)acetico (0,8 mmol) in DCM (20 ml) si aggiunge 1-fenil-3-(2-idrossietil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrolo (0,4 mmol), DMAP (0,4 mmol) ed EDC (0,8 mmol) in DCM (5 ml). La miscela di reazione à ̈ agitata per 3 ore a t.a., quindi lavata con NaCl s.s. La fase organica à ̈ anidrificata e concentrata. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, esano/acetato di etile 1:1), resa 85%. p.f. 127-129°C.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́ 2.01-2.12 (m, 5H), 2.46 (t, 2H, J = 7.0), 2.82 (t, 2H, J = 7.0), 2.97 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J = 6.9), 4.49 (t, 2H, J = 6.0), 6.41 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.38 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.2). MS-ESI: m/z 509 (M Na<+>).
Esempio 47: 3-(nitroossi)-[2-[(1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]etossi]butanoato.
Preparato da acido 4-(nitroossi)butanoico analogamente all’esempio 46, resa 85%, p.f. 127-129°C.<1>H-NMR 200 MHz (CDCl3) Î ́: 2.01-2.12 (m, 5H), 2.46 (t, 2H, J = 7.0), 2.82 (t, 2H, J = 7.0), 2.97 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J = 6.9), 4.49 (t, 2H, J = 6.0), 6.41 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.38 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.2). MS-ESI: m/z 509 (M + Na<+>).
Esempio 48: 2-(nitrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide.
Ottenuto da 2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etanamina per trattamento con acido nitrossiacetico analogamente all’esempio 8.
Esempio 48-II: 2-(idrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide.
Una soluzione di 2-(acetossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide (0.95g, 0.210mmol) in metanolo (10 mL) à ̈ trattata con K2CO3(0.58g, 0.421 mmol) in acqua (10 mL). La miscela di reazione à ̈ riscaldata a 50<o>C per 2 h., quindi si concentra ed il residuo à ̈ estratto con CH2Cl2. Si anidrifica e si concentra per ottenere il prodotto con resa 98%.<1>H NMR 400 MHz, CDCl3: Î ́ 2.05 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.74 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
2-(acetossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide Ad una soluzione di 2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etanamina (W2008014821), (0.7g, 0.00197mol), in CH2Cl2(10 mL), a 0°C, si aggiunge TEA (0.29g, 0.296 mmol) e acetossiacetilcloruro (0.323g, 0.00237mol). Si agita a r.t. 2h. quindi si versa in acqua e si estrae con CH2Cl2, si lava con NaHCO3s.s., quindi con H2O, si anidrifica e si concentra. Il solido ottenuto (0.85g, 95.5%) viene utilizzato come tale per il passaggio successivo.
Esempio 49: 2-(nitrossi)-N-methyl-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide.
Analogamente ottenuto partendo da N-metil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etanamina.
Esempio 49-II: 2-(idrossi)-N-methyl-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]acetamide.
Analogamente ottenuto partendo da N-metil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etanamina.
Esempio 50: 3-(nitrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil] propionamide.
Ottenuto analogamente all’esempio 48.
Esempio 50-II: 3-(idrossi)-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil] propionamide.
Ottenuto analogamente all’esempio 48-II.
Esempio 51: 3-(nitrossi)-N-methyl-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide.
Analogamente ottenuto partendo da N-metil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etanamina.
Esempio 51-II: 3-(idrossi)-N-methyl-N-[2-(1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide.
Ottenuto analogamente all’esempio 48-II partendo da N-metil-2-[1-fenil-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etanamina.
Esempio 52: (R,S)-2-amino-3-(nitrossi)-N-[2-(1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide.
Ottenuto analogamente ad esempio 52-II partendo da (R,S)-N-(benzilossicarbonil)-2-amino-3-(nitrossi)-N-[2-(1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)etil]propionamide.
Esempio 52-II : (R,S)-2-amino-3-(idrossi)-N-[2-(1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide.
Ad una soluzione di (R,S)-N-(benzilossicarbonil)-2-amino-3-(idrossi)-N-[2-(1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide (0.9g, 0.15 mmol) in THF (15 mL) si aggiunge Pd/C (95 mg, 10%), quindi si idrogena a 1 atm. per 1.5h., si filtra e si concentra. Il grezzo à ̈ purificato per cromatografia (silice, 0 - 5% MeOH in CHCl3), resa 50%.<1>H NMR 400 MHz, DMSO-d6: Î ́ 2.00 (s, 3H), 2.42 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.86-3.87 (m, 1H), 4.40 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
(R,S)-N-(benzilossicarbonil)-2-amino-3-(idrossi)-N-[2-(1-fenil)-2-metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il)-etil]propionamide.
Ad una soluzione di N-benzilossicarbonilserina (0.95g, 0.39 mmol) in DCM (15 mL) a 0<o>C, si aggiunge TEA (0.605g, 0.59 mmol), HOBt (0.06g, 0.03 mmol) ed EDC (0.9g, 0.47 mmol) a 4-5<o>C, dopo 5 min. di agitazione si aggiunge 2-[(1-fenil)-2metil-5-(4-metilsolfonilfenil)-1H-pirrol-3-il]-etanamina (1.4g, 0.39 mmol) in DCM (3 mL), quindi si agita a r.t. per 3 h. La miscela di reazione à ̈ lavata con HCl 1.5 N, NaHCO3s.s. e con H2O, quindi si anidrifica e si concentra. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia (silice, 0 - 15% AcOEt in esano), resa 1.3 g, 57%.<1>H NMR 400 MHz, DMSO-d6: Î ́ 1.98 (s, 3H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 4.02 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 4.95-5.06 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 5H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), .UPLC: 576 (M+1) Attività farmacologia dei composti dell’invenzione Valutazione in vitro della attività inibitrice nei confronti degli enzimi COX-1 e COX-2.
La linea cellulare murina monocita/macrofagi J774 à ̈ fatta accrescere nel mezzo di coltura Eagles modificato da Dulbecco (DMEM), arricchito con glutamina (2mM), HEPES (25mM), penicillina (100 u/mL), streptomicina (100 µg/mL), 10% di siero fetale bovino (FBS) e 1.2% di sodio piruvato. Le cellule sono distribuite in piastre da 24 pozzetti ad una densità di 2.5 X 10<5>cellule/mL o in piastre di coltura da 10 cm di diametro (1 X 10<7>cellule/10 mL/piastra) e mantenute per 2 ore a 37 °C in atmosfera di CO2(5%)/O2(95%). Immediatamente prima degli esperimenti, il mezzo di coltura viene rimpiazzato da quello più fresco privato del FBS per evitare interferenze durante la fase radioimmunologica e le cellule sono stimolate così come descritto di seguito.
Valutazione dell’attività COX-1. Le cellule vengono pretrattate con i composti in esame per 15 minuti e successivamente incubate per 30 minuti con Acido Arachidonico (15 X 10<–6>M). Al termine dell’incubazione i supernatanti vengono raccolti per valutare, tramite saggi radioimmunologici, la quantità di PGE2prodotte.
Valutazione dell’attività COX-2. Le cellule vengono stimolate, per 24 ore, con lipopolisaccaride di E. Coli (10µg/mL), per indurre la produzione di COX-2, in assenza e/o in presenza dei composti in esame. I supernatanti vengono raccolti per valutare, tramite saggi radioimmunologici, la quantità di PGE2prodotte.
Analisi statistica. In ciascun gruppo di esperimenti, sono stati usati pozzetti in triplicato per le diverse condizioni di trattamento. I risultati sono la media di 3 esperimenti e sono espressi come inibizione percentuale della produzione di PGE2dei composti testati rispetto al controllo. La valutazione dei dati à ̈ stata ottenuta utilizzando l’equazione sigmoidale dose-risposta (pendenza variabile) (GraphPad software). L’IC50e gli intervalli di precisione del 95% sono stati calcolati con il programma GraphPad Instat (GraphPad software).
Saggi in vitro per valutare il rilascio di NO.
Protocollo in vitro. L’attività dei composti à ̈ stata valutata su anelli isolati di aorta toracica di ratti maschi normotesi Wistar (250-350 g). Dopo una leggera anestesia da etere, i ratti sono stati sacrificati per dislocazione della cervicale e dissanguamento. Le aorte sono state immediatamente escisse, liberate da tessuti estranei e lo strato endoteliale à ̈ stato rimosso strofinando delicatamente la superficie con un ago ipodermico. Anelli di aorta larghi 5 mm sono stati sospesi, con un precarico di 2 g, in bagni per organi da 20 ml, contenenti una soluzione di “Tyrode†(composizione della soluzione salina in mM: 136,8 NaCl, KCl 2,95; CaCl21,80; MgSO41.05; NaH2PO40,41; NaHCO311,9; Glucosio 5.5), termostatati a 37 °C e mantenuti in una atmosfera di O2(95%) e CO2(5%). Cambiamenti in tensione sono stati registrati per mezzo di un trasduttore isometrico (FTO3 Erba), connesso ad un microdinamometro (Buxco Elettronica).
Valutazione del rilascio di NO. Dopo 60 minuti dall’allestimento, la rimozione dell'endotelio à ̈ stata confermata mediante il trattamento con acetilcolina (ACH) (10 µM) degli anelli vascolari precontratti con KCl (20 mM). Un rilassamento inferiore al 10% della contrazione indotta da KCl, à ̈ stato considerato come rappresentativo di una rimozione accettabile dello strato endoteliale, mentre gli organi che mostrano un rilassamento ≥ 10% sono stati scartati. 40 minuti dopo la conferma della completa rimozione dell'endotelio, le aorte sono state contratte mediante trattamento con un unica dose di KCl (20 mM) e dopo che la contrazione ha raggiunto un plateau stabile, sono state aggiunte concentrazioni cumulative crescenti (con incrementi progressivi di 3 volte) dei composti in esame (1nM-10 µM). Da esperimenti preliminari à ̈ emerso che la contrazione indotta da KCl (20 mM) à ̈ rimasta stabile in uno stato tonico per almeno 40 minuti. Gli stessi esperimenti sono stati effettuati in presenza di un ben noto inibitore della guanilato-ciclasi: ODQ 1 µM che à ̈ stato incubato in preparati di aorta dopo la conferma della rimozione dell'endotelio.
Analisi dei dati. L'attività vasorilasciante à ̈ stata valutata percentualmente (%) rispetto al tono contrattile indotto da KCl 20 mM. Il parametro farmacodinamico di efficacia (Emax) corrisponde all’effetto vasorilasciante massimale indotto dalla molecola testata, espresso come percentuale rispetto al tono contrattile indotto da KCl 20 mM. Quando la concentrazione limite di 10 µM (la più alta concentrazione somministrata) dei composti testati non ha raggiunto l’effetto massimale, il parametro di efficacia (Emax) corrisponde all’effetto vasorilasciante indotto dalla concentrazione limite (espresso come come percentuale rispetto al tono contrattile indotto da KCl 20 mM). Il parametro farmacodinamico di potenza dei composti à ̈ stato espresso come pIC50calcolata come logaritmo negativo della concentrazione molare del composto testato che riduce della metà il tono contrattile indotto mediante KCl 20 mM. Il pIC50non à ̈ stato calcolato (N.C.) per quei composti che mostravano un parametro di Emax inferiore al 50%. I parametri di efficacia e potenza sono stati espressi come media ± errore standard, per 5-10 esperimenti. I dati sperimentali sono stati analizzati mediante il programma GraphPad Prisma 3.0.
Valutazione del rilascio di nitriti in omogenato epatico
Poiché NO ha un’emivita molto breve (nell’ordine di pochi secondi) e viene rapidamente ossidato a ioni nitrito e nitrato, la ricerca di questi metaboliti inorganici à ̈ frequentemente utilzzata per la determinazione dell’avvenuto rilascio di NO da parte di NO-donors in campioni biologici. In particolare, alcuni composti dell’invenzione, il Naproxcinod e il sodio nitro prussiato (SNP) sono stati incubati, alla concentrazione 1 mM a 37°C in omogenato epatico di ratto, arricchito con opportuni cofattori (GSH 2.5 mM; NADH 1 mM; NADPH 1 mM). Ad intervalli prestabiliti, aliquote di questa miscela sono state prelevate ed aggiunte ad una soluzione acquosa di KI (0.1 M) e H2SO4(0.1 M). In queste condizioni, gli ioni nitrito (eventualmente formatisi nell’omogenato a partire dall’NO rilasciato dai composti in esame) sono selettivamente e istantaneamente ridotti nuovamente a NO, che viene rilevato e titolato amperometricamente attraverso un elettrodo NO-selettivo (Sistema Apollo 4000; sensore ISO-NOP, WPI).
Analisi dei dati – La valutazione dell’incremento tempo-dipendente delle concentrazioni di nitrito nell’omogenato epatico ha consentito di estrapolare due parametri descrittivi:
Maximum release: massima concentrazione di nitrito liberata nell’omogenato epatico dopo 4 ore di incubazione del composto sotto esame ed espressa come % della massima concentrazione di nitrito liberata nell’omogenato epatico dopo 4 ore di incubazione dell’NO-donor di riferimento SNP. SNP à ̈ stato selezionato poiché à ̈ considerato un NO-donor rapidissimo, in grado di rilasciare in breve tempo e con meccanismo non enzimatico quantità equimolari di NO.
T1/2: Tempo (in minuti) necessario affinchà ̈ dal composto sotto esame si liberi una quantità di nitrito pari alla metà del suo maximum release.
I risultati relativi all’inibizione di COX-2 e della proprietà di NO donor per composti rappresentativi dell’invenzione sono riportati in Tabella 7-8; tutti i composti sotto riportati hanno mostrato su COX-1, a 10 µM, inibizione inferiore a 20%, risultando pertanto COX-2 selettivi.
Tabella 7: attività farmacologica in vitro dei composti di formula (I).
Composto Inibizione Proprietà di rilascio (Esempio) Ciclossige- di NO nasi
COX-2 EmaxpIC50
IC50
(µM)
Esempio 1 0.043 66±3 5.85±0.04 Esempio 2 N.T. 58±5 5.46±0.07 Esempio 3 0.019 69±4 6.48±0.06 Esempio 4 0.170 77±2 6.75±0.05 Esempio 5 N.T. 64.9±1.4 6.34±0.06 Esempio 8 0.007 82±1 6.79±0.11 Esempio 9 0.002 41±11 N.C. Esempio 10 0.027 41±8 N.C. Esempio 11 N.T. 40±8 N.C. Esempio 12 0.069 57±14 5.40±0.18 Esempio 13 0.55 N.T. N.T. Esempio 14 0.22 55±15 5.30±0.02 Esempio 15 N.T. 57±6 5.95±0.13 Esempio 16 0.74 80±7 5.95±0.06 Esempio 18 0.82 84±2 5.66±0.03 Esempio 20 1.0 93±1 5.81±0.03 Esempio 23 0.24 68±6 5.31±0.05 Esempio 29 0.31 S.E S.E Esempio 30 0.14 S.E S.E Esempio 32 1.6 42±9 N.C. Esempio 33 N.T. 23±2 N.C. Esempio 23 0.24 68±6 5.31±0.05 Esempio 30 0.14 S.E S.E Esempio 32 1.6 42±9 N.C. Esempio 33 N.T. 23±2 N.C. Esempio 36 0.017 65 5.22±0.03 Esempio 37 0.014 49±3 N.C. Esempio 38 0.028 60±4 5.32±0.05 Esempio 39 0.92 43±6 N.C. Esempio 40 0.015 48.2±0.5 N.C. Esempio 41 0.19 S.E. N.C. Esempio 42 0.43 S.E. N.C. N.T.: Non Testato; N.C.: Non Calcolabile (vedi sopra)
S.E: Scarsamente Efficace: non à ̈ possibile rilevare un rilascio di NO paragonabile agli altri composti qui riportati.
Tabella 8: attività farmacologica in vitro dei composti di formula (II).
Tutti i composti di formula (II) sotto riportati hanno mostrato su COX-1, a 10 µM, inibizione inferiore a 20%, risultando pertanto COX-2 selettivi.
Composto Ciclossigenasi Composto Ciclossigenasi (Esempio) Inibizione (Esempio) Inibizione COX-2 COX-2
IC50IC50
(µM) (µM) Esempio 0.027 Esempio 0.089 1-II 2-II
Esempio 0.085 Esempio 1.1 3-II 4-II
Esempio 0.085 Esempio 0.023 5-II 8-II
Esempio 0.7 Esempio 0.26 9-II 10-II
Esempio 0.11 Esempio 1.1 12-II 13-II
Esempio 0.055 Esempio 0.30 14-II 23-II
Esempio 0.29 Esempio 0.068 24-II 26-II
Esempio 0.014 Esempio 0.16 27-II 29-II
Esempio 0.057 Esempio 0.086 30-II 32-II
Esempio 0.027 Esempio 0.089 36-II 37-II
Esempio 0.046 Esempio 0.42 38-II 39-II
Esempio 0.94 Esempio 1.5 41-II 42-II
I dati riportati nelle Tabelle 1-2 mostrano come i nitroesteri dell’invenzione siano già di per sé inibitori di COX-2 e non necessitino per esercitare tale attività della conversione in un composto di formula (II) o di formula (III) come nel caso di CINOD noti quali Naproxcinod e NO-Flurbiprofene. Inoltre, molti nitroesteri di formula (I) risultano inibitori di COX-2 più potenti dei rispettivi alcoli di formula (II), come ad esempio quelli riportati agli esempi: 3, 4, 9,10, 12, 37, 38, 41, 42. La relazione tra la potenza nell’inibizione di COX-2 e la struttura del composto di formula (I)/(II) à ̈ legata a diversi aspetti, quali la combinazione del pattern di sostituzione del fenile in -1, la lunghezza ed il tipo di catena portante la funzione nitroestere. Ad esempio per gli esteri (I-a) si possono confrontare gli esempi 9, 10 con i corrispondenti 13 e 14, dove l’utilizzo della catena a quattro atomi di carbonio presente in naproxcinod da luogo a risultati di minor rilevanza. In altri casi una diversa sostituzione al fenile in -1 da luogo ad esteri (I-a) caratterizzati da potenza su COX-2 meno dipendente dalla lunghezza della catena, come osservabile agli esempi: 3, 8, 12. Una stretta dipendenza della potenza su COX-2 con la lunghezza della catena à ̈ presente anche nei composti di formula (I-c), dove in questo caso le catene più corte danno i migliori effetti come si nota confrontando gli esempi 37 vs. 41, 38 vs. 42. Anche le proprietà di NO-donor sono molto influenzate dal pattern di sostituzione del fenile in -1, e dalla lunghezza e tipo di catena portante il nitroestere. Per quanto riguarda l’effetto della sostituzione al fenile si possono considerare gli esempi 8 vs. 9 e 34 vs. 37, per quanto riguarda la lunghezza della catena gli esempi 1 vs. 6 e 34 vs. 40, per quanto riguarda il tipo di catena confrontando gli esempi 29 vs. 23 e vs. 32. Infine si nota come per ottenere al contempo una ottima inibizione su COX-2 ed adatte proprietà di NO-donor (come per gli esempi 3, 4, 12, 34, 37, 38) non sia sufficiente abbinare una funzione nitroossi-estere ad un buon COX-2 inibitore, ne tantomeno sia deducibile da quanto noto. Per quanto riguarda un maggior dettaglio sull’attività NO rilasciante, la maggior parte dei composti si à ̈ rivelata adeguatamente attiva a livello vascolare, mostrando effetti rilascianti sulla muscolatura liscia vasale, con parametri variabili di efficacia e potenza (Tabella 7), a titolo esemplificativo, la curva concentrazione-risposta relativa all’effetto vasorilasciante del composto all’esempio 4 à ̈ riportata in Figura 2. Al fine di correlare gli effetti farmacologici dei composti testati al rilascio di NO, l’attività dei composti di formula (I) à ̈ stata testata anche in presenza di ODQ (1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxaline-1-one) alla concentrazione 1 ï M. ODQ à ̈ infatti un inibitore della guanilato ciclasi, in grado di impedire l’attivazione di questo enzima e il conseguente incremento dei livelli di GMPc intracellulare, responsabile degli effetti farmacologici di NO a livello della muscolatura liscia vascolare. Gli effetti vasodilatatori di tutti i composti di formula (I) sono stati antagonizzati da ODQ (con la sola eccezione di tre derivati per i quali una residua attività vasorilasciante non viene antagonizzata), tale evidenza sperimentale indica come l’effetto biologico sia mediato dalla liberazione di NO dalla funzione nitroossi-esterea, con conseguente attivazione della guanilato ciclasi da parte di NO e conseguente rilasciamento della muscolatura liscia. Un effetto analogo à ̈ stato mostrato da naproxcinod, che ha esibito proprietà vasorilascianti parziali (Emax = 62 ± 4) e livelli di potenza nell’ordine del 10 mM (pIC50 = 5.28 ± 0.01). Solo i composti dell’esempio 14, esempio 18 ed esempio 20 hanno mostrato un’azione vasorilasciante che non à ̈ stata completamente antagonizzata da ODQ, che à ̈ pertanto attribuibile ad un meccanismo d’azione NO-indipendente, per altro già descritto (Klein et al. Cardiovasc Res. 2007; 75: 390-397) per farmaci come Celecoxib. Le proprietà NO-rilascianti dei composti dell’invenzione sono state confermate dai dati ottenuti dopo aver incubato alcuni composti rappresentativi nell’omogenato epatico di ratto (Tabella 9; Figura 2-3). In tale substrato biologico, intrinsecamente dotato del corredo enzimatico necessario per la conversione della funzione nitroossiesterea in NO e opportunamente arricchito dei cofattori necessari (GSH, NADH, NADPH), l’incubazione di alcuni tra i composti dell’invenzione ha portato ad una produzione tempo-dipendente di nitrito, con andamento compatibile con il profilo di NO-donors lenti. In tale modello sperimentale, l’incubazione di Naproxcinod ha portato ad un rilascio modesto e rapidissimo di nitriti, con un andamento difficilmente riferibile ad un profilo di NO-donor simile ai composti dell’invenzione che sono caratterizzati da un profilo più modulabile e compatibile con l’azione desiderata.
Figura 2 - Curve concentrazione-risposta vasorilasciante per il composto dell’Esempio 4 in assenza o presenza di ODQ.
100
Esempio 4
75 Esempio 4 ODQ 1µM
50
25
0
-8.0 -7.5 -7.0 -6.5 -6.0 -5.5 -5.0
Log [Esempio 4]
Tabella 9: Valori di “Maximum release†e di T1/2, relativi alla produzione di nitrito in omogenato epatico da parte di composti rappresentativi.
Compound Maximum T 1⁄2
release
(%)
SNP 100 13.5 ± 1.9 Nicorandil 18 ± 2 27.8 ± 8.2 Esempio 2 26 ± 7 68.7 ± 12.5 Esempio 37 25 ± 3 42.8 ± 6.9 Esempio 38 28 ± 3 60.7 ± 8.7 Esempio 39 30 ± 1 68.2 ± 8.5 Esempio 42 52 ± 8 84.4 ± 11.9
NO-Naproxene 20 ± 1* 8.6 ± 2.9 ;*il “maximum release†à ̈ stato raggiunto già a 30’ (vedi fig. 3) SNP: sodionitroprussiato.
Figura 3 – Incremento tempo-dipendente della concentrazione di nitrito dopo l’incubazione del composto all’esempio 42, Naproxcinod o SNP nell’omogenato epatico di ratto.
2000
1750 Esempio 42
1500
1250
1000
750
500
250
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240
min
1000
NO-Naprox
750
500
250
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240
min
4000
SNP
3000
2000
1000
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240
min
Valutazione in Vivo dell’attività Antinfiammatoria e Analgesica
Sono stati utilizzati topi albini maschi Swiss (23-25g) e ratti Wistar (150-200 g).
Test della Costrizione Addominale. L’attività antinocicettiva à ̈ stata determinata mediante il test della contrazione addominale del topo utilizzando acido acetico (0,6%), il quale induce writhing, in accordo con il metodo Koster (Fed. Proc., 1959, 18, 412–418). Il numero dei movimenti di allungamento à ̈ stato conteggiato per 10 minuti, a partire da 5 minuti dopo l’iniezione di acido acetico. I risultati relativi alla attività analgesica nel test della costrizione addominale di composti rappresentativi dell’invenzione sono riportati in Tabella 10.
Test dell’Edema indotto da Carragenina. La soglia nocicettiva nel ratto à ̈ stata determinata con un analgesimetro, come descritto da Leighton et al. (Br. J. Pharmacol., 1988, 93, 553–560), la pressione à ̈ stata misurata prima del trattamento e dopo 30 e 60 min. Per riprodurre lo stato infiammatorio nel ratto, à ̈ stata somministrata ip la carragenina (0.1 ml, 1%) 4 h prima del test.
Test del Volume dell’Edema. I volumi della zampa del ratto sono stati misurati utilizzando un pletismometro. Quattro ore dopo l'iniezione della carragenina 1,0% (iniezione di 0,1 ml), il volume della zampa destra posteriore à ̈ stato misurato e confrontato con quello dei controlli trattati con una soluzione salina/carragenina. Ai ratti sono stati somministrati i composti in esame 3,5 ore dopo la carragenina. I risultati sono riportati come volume della zampa espresso in ml. I risultati relativi alla attività analgesica ed anti-edemigena nel test della carragenina di alcuni composti rappresentativi dell’invenzione sono riportati in Tabella 11. Tabella 10: Risultati ottenuti con composti rappresentativi nel test della costrizione addominale indotta ad acido acetico
Composto Sommini- Dose N writhes strato mg/Kg
CMC - 30.7± 2.3
Esempio 3 20 17.1± 2.3 Esempio 3 40 9.4±2.5 Esempio 4 40 17.7± 2.3 Esempio 8 20 16.9 ± 2.4 Esempio 9 20 18.4± 3.1 Esempio 12 40 25.1± 2.3 Esempio 13-II 40 14.7± 2.5 Esempio 16 40 24.9± 3.0 Esempio 18 3 26.9± 2.6 Esempio 18 10 21.3± 2.5 Esempio 18 20 18.1± 3.0 Esempio 18 40 13.5± 2.8 Esempio 20 40 19.8± 2.4 Esempio 32 10 22.8± 3.0 Esempio 32 20 14.6± 2.7 Esempio 37 10 19.1± 2.7 Esempio 37 20 15.2± 3.3 Esempio 37-II 40 18.2± 3.1
Esempio 38 40 25.3± 3.6
Esempio 38-II 20 26.8± 3.2
Esempio 38-II 40 17.3± 3.5
Esempio 39 20 26.3± 3.4
Esempio 39-II 20 24.8± 3.0
Il test à ̈ stato eseguito utilizzando 10 animali nel gruppo trattato e 20 nel gruppo controllo (CMC), tutti i composti sono stati somministrati per os ad ecezzione del composto dell’esempio 8 che à ̈ stato somministrato i.p..
Il confronto dei dati in vitro riportati in tabella 7-8 con quelli in vivo della tabella 10 mostra come ai fini della attività farmacologica in vivo, per i composti dell’invenzione non sia solo importante la potenza in vitro ma anche le caratteristiche di solubilità e di biodisponibilità come si nota confrontando ad esempio i rispettivi dati relativi all’esempio 18 con altri composti in vitro molto più potenti come quelli all’esempio 3 e 37.
Tabella 11: Risultati ottenuti con composti rappresentativi e standard nel test della Carragenina Peso sopportato (g) Edema Prima del Dopo il trattamento trattamento Volume (mL) Composto Dose 30 60 somministrato (mg/kg) min. min
CMC - 63.2± 2.8 61.6± 62.7± 1.36±0.04
2.8 2.8 Carragenina - 31.2± 3.1 33.4± 22.9± 2.59±0.02
3.5 3.7
Esempio 3 40 32.6± 2.7 54.1± 38.7± 2.17±0.08
3.7 3.1
Esempio 37 10 34.7± 2.7 55.1± 52.6± 1.87±0.07
4.7 4.0
Esempio 37-II 20 32.5± 3.4 46.8± 38.7± 2.08±0.07
3.7 3.3
Esempio 41 20 30.9± 2.8 49.2± 50.7± 1.85±0.08
3.7 3.8 Celecoxib 10 30.9± 2.6 52.9± 48.3± 1.91±0.04
3.1 3.4 Naproxcinod 10 33.5± 3.7 47.9± 46.2± 1.95±0.07
3.5 3.8 Naproxcinod 30 32.7± 3.8 48.2± 43.9± 1.88±0.07
2.8 3.7
Il test à ̈ stato eseguito utilizzando 6 animali per gruppo, tutti i composti sono stati somministrati per os. 30 min. prima del test. La carragenina à ̈ somministrata 2h prima del test. Il composto dell’esempio 41 à ̈ risultato efficace anche dopo 120 min. (45.2 ± 4.1).
Tabella 12: Risultati ottenuti con composti rappresentativi nel test del dolore cronico da osteoartrite indotto da MIA.
Composto Peso sopportato (g) somministrato Pre Dopo il trattamento trattamento 30 4h 24h 36h min.
CMC 61.2± 3.0 58.7± 62.6± 63.4± 59.6±
2.9 3.1 3.3 3.2
MIA 32.6± 2.9 30.4± 33.5± 31.2± 33.7±
3.1 2.9 3.2 2.9 Esempio 37 34.6± 3.1 45.1± 39.1± 33.8± N.D.
3.7 3.5 3.7 Esempio 37-II 33.5± 2.6 51.2± 50.3± 48.1± 47.4±
3.9 3.8 3.3 3.3
I composti sono somministrati per os alla dose di 20 mg/Kg due volte al giorno per 14 giorni.
Monosodio iodo acetato (MIA), 2mg in 25 µL Ã ̈ inet tato nel ginocchio sinistro di ratti anestetizzati, il test viene condotto secondo letteratura. Ogni esperimento rappresenta la media di 5 animali.
N.D.: Non Determinato.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto di Formula (I), un suo solvato o sale farmaceuticamente accettabile: R2Yz H X W NR1 Composto di formula (I) R''' R'' R' Dove: - il sostituente in posizione -1 dell’anello pirrolico à ̈ un fenile, sostituito nelle posizioni meta e para con gruppi R’ ed R’’ indipendentemente selezionati tra: idrogeno (-H), fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), metile (-CH3), trifluorometile (-CF3), metossi (-OCH3), tiometile (-SCH3); - il sostituente R1 à ̈ indipendentemente selezionato tra i seguenti gruppi: metile (-CH3), etile (-C2H5), trifluorometile (-CF3), idrossimetile (-CH2OH), metossimetile (-CH2OCH3); - il sostituente in posizione -3 dell’anello pirrolico à ̈ una catena, dove i gruppi X, Y, Z, W ed R2 hanno i seguenti significati: X à ̈ selezionato tra i gruppi: carbonile -(C=O)-, -(CHR3)- dove R3à ̈ come di seguito definito; Y à ̈ selezionato tra un atomo di ossigeno (-O-) o il gruppo -NR3- dove R3à ̈ come di seguito definito; Z à ̈ selezionato tra un carbonile -(C=O)-, un gruppo –(CHR3)-, un gruppo [-CH(COOH)-], o un gruppo -(NR3)- dove R3à ̈ come sotto definito; W à ̈ una catena alifatica satura da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituita con uno o due gruppi nitroestere (-O-NO2); R2 à ̈ indipendentemente selezionato tra i gruppi: idrogeno (-H), idrossile (-OH), metossile (-OCH3), o amino (-NHR3); ove nei gruppi sopra citati in cui à ̈ presente R3, i gruppi R3possono essere uguali o differenti e sono indipendentemente selezionati tra: idrogeno (-H), metile (-CH3), etile (-CH2CH3), isopropile [-CH2(CH3)2]; il gruppo R’’’ à ̈ indipendentemente selezionato tra: metilsolfonil (-SO2Me) e solfonamido (-SO2NH2); a condizione che: - quando X à ̈ un gruppo C=O ed Y à ̈ un atomo di ossigeno (-O-), Z non à ̈ un gruppo carbonile (C=O); - quando X à ̈ un gruppo -(CHR3)- Y non à ̈ un gruppo -(CHR3)-; inclusi i singoli enantiomeri dei composti formula (I) nella forma (R) o (S), le rispettive miscele racemiche e le miscele arricchite di detti enantiomeri e i diastereoisomeri dei composti di formula (I) dove ogni centro chirale può essere indipendentemente nella configurazione (R) o (S), le rispettive miscele diastereomeriche (1:1) o le miscele arricchite.
- 2. Un composto di Formula (I) dove il gruppo X Ã ̈ un carbonile -(C=O)-, ed il gruppo Y Ã ̈ un atomo di ossigeno (-O-): R2Oz H W O NR1 R''' R'' R' (I-a) In questo caso il composto di formula (I) Ã ̈ un estere di formula (I-a), dove il gruppo Z Ã ̈ un gruppo -(CHR3)- e dove R3e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I).
- 3. Un composto di Formula (I) dove il gruppo X Ã ̈ un carbonile (C=O) ed il gruppo Y Ã ̈ un gruppo -NR3-: R3 R2Nz H W O NR1 (I-b) R''' R'' R' In questo caso il composto di formula (I) Ã ̈ un'amide di formula (I-b), dove il gruppo Z Ã ̈ un gruppo -(CHR3)- o un gruppo [-CH(COOH)-] e dove R3e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I).
- 4. Un composto di Formula (I) dove il gruppo X Ã ̈ un gruppo -(CHR3)- ed il gruppo Y Ã ̈ un atomo di ossigeno (-O-): R2Oz H W R3 NR1 R''' (I-c) R'' R' In questo caso il composto di formula (I) Ã ̈ un etere di formula (I-c), dove il gruppo Z Ã ̈ un gruppo -(CHR3)- ed R3e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I).
- 5. Un composto di Formula (I) dove X Ã ̈ un gruppo -(CHR3)-, il gruppo Y Ã ̈ un atomo di ossigeno (-O-), ed il gruppo Z Ã ̈ un gruppo carbonilico (C=O): O R2O H W R3 NR1 R''' (I-d) R'' R' In questo caso il composto di formula (I) Ã ̈ un estere di formula (I-d), dove W, R3, R2 e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I).
- 6. Un composto di Formula (I) dove il gruppo X Ã ̈ un gruppo -(CHR3)-, ed il gruppo Y Ã ̈ un gruppo -NR3- ed il gruppo Z Ã ̈ un gruppo carbonilico (C=O): R3O R2N H W R3 NR1 R''' (I-e) R'' R' In questo caso il composto di formula (I) Ã ̈ un'amide di formula (I-e), dove W, R3, R2 e gli altri sostituenti sono come definito per i composti di Formula (I).
- 7. Un composto di Formula (II), metabolita di un composto di Formula (I): R2Yz H X W' NR1 R''' R'' R' (II) dove W’ à ̈ una catena alifatica satura da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituita con uno o due gruppi –OH, e gli altri sostituenti hanno i significati sopra descritti per i composti di Formula (I).
- 8. Formulazioni farmaceutiche comprendenti un composto di Formula (I) o suoi sali e solvati farmaceuticamente accettabili e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 9. Formulazioni farmaceutiche contenenti almeno un composto di formula (I), un suo solvato o sale per l'impiego nel trattamento delle patologie mediate da COX-2, in particolare le artriti OA ed RA, le patologie infiammatorie del tratto respiratorio, del tratto genito-urinario, la fibromialgia, il lupus eritematoso, la psoriasis, le infiammazioni gastrointestinali.
- 10. Formulazioni farmaceutiche contenenti almeno un composto di formula (I), un suo solvato o sale opzionalmente in combinazione con altri analgesici per l'impiego nella terapia del dolore, quale il dolore dentale, il dolore post-operatorio, il dolore neuropatico, il dolore indotto da cancro.
- 11. Formulazioni farmaceutiche contenenti almeno un composto di formula (I), un suo solvato o sale per l'impiego nel trattamento farmacologico di forme pre-cancerose e cancerose quali il tumore gastrico, epatico, pancreatico, esofageo, del colon, del seno, della vescica, e del polmone.
- 12. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) da un composto di formula (II) per reazione con mesile cloruro e DIPEA in presenza di DMAP, seguita dalla reazione con tetrabutilammonio o argento nitrato, in DCM o toluene, a temperature comprese tra O°C e la temperatura di riflusso, R2Yz R2Yz H X W H X W' NR1NR1 R''' MsCl R''' Tetrabutilammonio DMAP R'' nitrato DIPEA R'' R' o AgNO3R' <Composto di Formula (I)>Composto di Formula (II) dove i sostituenti hanno gli stessi significati assegnati per i composti di Formula (I) e W’ à ̈ una catena alifatica satura da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituita con uno o due gruppi idrossilici.
- 13. Procedimento per la preparazione di un composto di Formula (I), come definito nelle rivendicazioni 2 e 3, per reazione di un composto di Formula (III) con un nitroderivato di formula (XVIII), in presenza di EDC e DMAP, in un solvente quale DCM, o per reazione di un composto di formula (III) con etil- o isobutil-cloroformiato, in presenza di una base quale N-metilmorfolina o trietilamina in THF, DCM o dimetilformamide (DMF) seguita dall’aggiunta del nitroderivato di formula (XVIII), R2Yz R2OH H W H O Y W zO NR1 (XVIII) NR1 R''' R''' R'' R'' R' R' Composto di Formula (I)Composto di Formula (III) dove i sostituenti hanno gli stessi significati assegnati per i composti di Formula (I).
- 14. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), come definito nella rivendicazione 7, dove X à ̈ un carbonile, da un composto di formula (III) per reazione con un composto formula (XIX), in presenza di EDC e DMAP, in un solvente quale DCM, o per reazione di un composto di formula (III) con etil- o isobutil-cloroformiato, in presenza di una base quale N-metilmorfolina o trietilamina in THF, DCM o dimetilformamide (DMF) seguita dall’aggiunta del composto di formula (XIX), R2Yz R2OH H W' H O Y W' zO NR1 (XIX) R'''NR1 R''' R'' R'' R' R' Composto di Formula (II)Composto di Formula (III) dove i sostituenti hanno gli stessi significati attribuiti per i composti di formula (I) e W’ à ̈ una catena alifatica satura, da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituiti con uno o due gruppi idrossilici.
- 15. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), come definito nella rivendicazione 7, dove X à ̈ un gruppo –(CHR3)-, per alchilazione di un composto di formula (XI) con un composto di formula (IX), in presenza di una base come NaH, in un solvente inerte come THF o DMF, o come NaOH o KOH acquose, R2Oz R2OHH W'' H R3 R3 NR1 R'''NR1 R''' T W'' z R'' (IX) R'' R' R' Composto di Formula (II) Composto di Formula (XI) dove i sostituenti hanno gli stessi significati attribuiti per i composti di formula (I), come al claim 4 e W’ à ̈ una catena alifatica satura, da 1 a 3 atomi di carbonio, lineare o ramificata, sostituiti con uno o due gruppi idrossilici.
- 16. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (III), dove R2 à ̈ amino (-NHR3) per riduzione del derivato azotato 7, dove Q à ̈ idrogeno (-H) o idrossi (-OH) intermedio isolabile o transiente della conversione del gliossilato 4 nel composto di Formula 3 dove R2 à ̈ –NHR3; Q <R>3<HN>OH H R3 N OH O OH H H O O ONR1 R'''NR1NR1 R''' R''' R'' R'' R'' R' R' R' <Composto di Formula (III)>7<4> la conversione del composto 4 in un composto di formula (III) essendo ottenuta per reazione del gliossilato 4 con un'amina R3NH2in presenza di un agente riducente come sodiocianoboroidruro o sodioboroidruro o per reazione del gliossilato 4 con idrossilamina, seguita dalla riduzione dell’ossima 7 (Q: -OH) con zinco o mediante idrogenazione catalitica.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITTO2010A000739A IT1402177B1 (it) | 2010-09-07 | 2010-09-07 | Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso |
ES11768129.6T ES2568253T3 (es) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | Nitroésteres de 1,5-diaril-2-alquilpirrol-3-sustituidos, inhibidores de COX-2 selectivos y donadores de óxido nítrico |
EP11768129.6A EP2614050B1 (en) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | 1,5-diaryl-2-alkylpyrrole-3-substituted nitro esters, selective cox-2 inhibitors and nitric oxide donors |
CA2808724A CA2808724A1 (en) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | 1,5-diaryl-2-alkylpyrrole-3-substituted nitro esters, selective cox-2 inhibitors and nitric oxide donors |
PCT/IB2011/053914 WO2012032479A1 (en) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | L,5-diaryl-2-alkvlpvrrole-3-substituted nitro esters, selective cox-2 inhibitors and nitric oxide donors |
US13/820,533 US9162979B2 (en) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | 1,5-Diary1-2-alkylpyrrole-3-substituted nitro esters, selective COX-2 inhibitors and nitric oxide donors |
JP2013527725A JP2013536876A (ja) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | 選択性cox−2阻害剤および一酸化窒素ドナーである1,5−ジアリール−2−アルキルピロール−3−置換ニトロエステル |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITTO2010A000739A IT1402177B1 (it) | 2010-09-07 | 2010-09-07 | Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITTO20100739A1 true ITTO20100739A1 (it) | 2012-03-08 |
IT1402177B1 IT1402177B1 (it) | 2013-08-28 |
Family
ID=43739132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ITTO2010A000739A IT1402177B1 (it) | 2010-09-07 | 2010-09-07 | Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9162979B2 (it) |
EP (1) | EP2614050B1 (it) |
JP (1) | JP2013536876A (it) |
CA (1) | CA2808724A1 (it) |
ES (1) | ES2568253T3 (it) |
IT (1) | IT1402177B1 (it) |
WO (1) | WO2012032479A1 (it) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001045703A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
WO2008014821A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Rottapharm S.P.A. | 3-substituted-1,5-diarly-2-alkyl-pyrroles highly selective and orally effective cox-2 inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
US5700947A (en) | 1993-10-06 | 1997-12-23 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
CA2554334A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Merck Frosst Company | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors |
WO2006099416A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Nitromed, Inc. | 2-methyl indole cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
EP2148665A1 (en) | 2007-04-25 | 2010-02-03 | Nicox S.A. | Use of 4-(nitrooxy)-butyl-(s)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propanoate for treating pain and inflammation |
-
2010
- 2010-09-07 IT ITTO2010A000739A patent/IT1402177B1/it active
-
2011
- 2011-09-07 WO PCT/IB2011/053914 patent/WO2012032479A1/en active Application Filing
- 2011-09-07 ES ES11768129.6T patent/ES2568253T3/es active Active
- 2011-09-07 EP EP11768129.6A patent/EP2614050B1/en not_active Not-in-force
- 2011-09-07 CA CA2808724A patent/CA2808724A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-07 JP JP2013527725A patent/JP2013536876A/ja not_active Withdrawn
- 2011-09-07 US US13/820,533 patent/US9162979B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001045703A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
WO2008014821A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Rottapharm S.P.A. | 3-substituted-1,5-diarly-2-alkyl-pyrroles highly selective and orally effective cox-2 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2568253T3 (es) | 2016-04-28 |
US20130165494A1 (en) | 2013-06-27 |
CA2808724A1 (en) | 2012-03-15 |
WO2012032479A8 (en) | 2012-07-12 |
WO2012032479A1 (en) | 2012-03-15 |
US9162979B2 (en) | 2015-10-20 |
EP2614050A1 (en) | 2013-07-17 |
IT1402177B1 (it) | 2013-08-28 |
EP2614050B1 (en) | 2016-01-20 |
JP2013536876A (ja) | 2013-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2780150C (en) | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel nep inhibitors | |
Sheng et al. | Novel hybrids of 3-n-butylphthalide and edaravone: Design, synthesis and evaluations as potential anti-ischemic stroke agents | |
CZ200425A3 (cs) | Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin | |
JPH11509519A (ja) | 非ステロイド系抗炎症剤誘導毒性を予防する組成物および方法 | |
CN107033087B (zh) | 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途 | |
BR112013026466B1 (pt) | Derivados de ácido 3-fenilpropiônico ramificados e o seu uso | |
US20090324581A1 (en) | Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative | |
WO2012065958A1 (en) | Method of treating contrast-induced nephropathy | |
EP3348548A1 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule | |
KR20080072688A (ko) | 옥사디아졸 유도체 | |
AU2008260496A1 (en) | Tricyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase | |
EA017329B1 (ru) | Новые фармацевтические соединения | |
EP0253711B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2565587A1 (fr) | Derive nouveau de diamide d'amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant | |
JP2009114107A (ja) | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体を含有する医薬組成物 | |
MX2011002574A (es) | Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer. | |
JP2009536655A (ja) | 有糸分裂阻害剤としての修飾カルコン化合物 | |
US4483861A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
CA2089349C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
ITTO20100739A1 (it) | Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso | |
KR100633349B1 (ko) | 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제 | |
ES2473792T3 (es) | Compuestos cin�micos y derivados de los mismos para la inhibición de la histona desacetilasa | |
KR20070116644A (ko) | 신규 환상 아미노페닐알칸산 유도체 | |
EP1370547A1 (fr) | Derives benzoaxathiepines et leur utilisation comme medicaments | |
EP1958941A1 (en) | Oxazolidinones and their use as hypocholesterolemic agents |