ITTO20090414A1 - Anticorpi monoclonali come medicamento per il trattamento terapeutico e/o profilattico delle infezioni da virus influenzale a (h1n1) di origine suina (s-oiv) - Google Patents
Anticorpi monoclonali come medicamento per il trattamento terapeutico e/o profilattico delle infezioni da virus influenzale a (h1n1) di origine suina (s-oiv) Download PDFInfo
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Description
"Anti corpi monoclonali come medicamento per il trattamento terapeutico e/o profilattico delle infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV)"
DESCRIZIONE
La presente invenzione rientra in generale nel settore dell'immunologia. Più specificamente, 1 'invenzione riguarda 1'impiego di anticorpi monoclonali per il trattamento terapeutico e/o profilattico delle infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV), comunemente noto come "virus dell'influenza suina".
L'emergenza di nuovi isolati à ̈ una costante nell'interazione epidemiologica fra i virus influenzali e l'umanità . Ciclicamente, le nuove varianti emergenti acquisiscono la capacità di evitare le risposte immuni precedentemente esistenti indotte dai ceppi circolanti. Se queste nuove varianti acquisiscono la capacità di essere trasmesse da uomo a uomo, il rischio dì una epidemia mondiale (pandemia) diventa reale. L'emergenza di ceppi pandemici à ̈ una conseguenza dell'organizzazione genomica dei virus influenzali, caratterizzata dalla presenza di otto segmenti distinti di RNA a filamento singolo. Questi virus influenzali completamente nuovi si originano usualmente da un riassortimento genetico di frammenti di RNA di diversi virus animali ed umani in un serbatoio animale, generalmente il maiale.
Questo potrebbe essere il meccanismo che nel 1918 diede origine al ceppo pandemico della cosiddetta "spagnola" (anche se i dettagli molecolari non sono completamente chiariti) , che secondo le stime causò la morte di circa 100 milioni di persone.
Recentemente, il virus del 1918 à ̈ stato ricostruito in laboratorio applicando le tecniche della biologia molecolare ed ha mostrato la capacità di infettare i suini. I ricercatori teorizzano che questo virus originariamente aviario abbia acquisito la capacità di infettare i suini nel corso della pandemia. Non à ̈ chiaro se esso abbia infettato gli esseri umani per trasmissione diretta dagli uccelli (generalmente i virus aviari non si replicano bene negli esseri umani) oppure se ciò sia accaduto attraverso un preventivo adattamento nel maiale.
Qualcosa di simile accadde anche con un virus pandemico più blando, il ceppo H2N2 responsabile della cosiddetta influenza asiatica del 1957. In particolare, tre geni del virus aviario H2N2 si inserirono nel ceppo umano H1N1 dando origine ad un nuovo virus con capacità pandemiche. Anche in questo la ricombinazione ebbe probabilmente luogo nel maiale .
Un fenomeno molto simile à ̈ stato osservato di recente con la comparsa di un virus influenzale A (H1N1) dì origine suina (S-OIV), riconosciuto per la prima volta in Messico nell'aprile del 2009, che secondo i dati disponibili fino al 18 maggio 2009 ha colpito 8829 pazienti in 40 paesi ed ha causato 74 morti. Fin dal primo isolamento del virus S-OIV, à ̈ stato immediatamente evidente che la trasmissione interumana à ̈ il fattore che consente a questo virus di diffondersi. Sotto l'aspetto genetico, questo virus contiene una combinazione di segmenti genici mai descritta in precedenza, né nei suini né negli esseri umani. Due frammenti (frammento #6 codificante per la neuraminidasi e frammento #7 codificante per le proteine M) sono geni suini originariamente derivati da un virus influenzale aviario e rilevati per la prima volta nei suini nel 1979; tre frammenti (frammento #4 codificante per l'emagglutinina, frammento #5 codificante per la nucleoproteìna e frammento #8 codificante per proteine non strutturali) sono classici geni suini circolanti nel maiale fin dal 1918; tre frammenti (frammenti #1, #2 e #3 codificanti per i componenti della RNA polimerasi virale) derivano dal cosiddetto triplo riassortimento suino, un ceppo circolante nei maiali fin dal 1998 che deriva da un riassortimento suinoaviario-umano .
Dal punto di vista antìgenico, S-OIV à ̈ molto distante dagli isolati umani H1N1 attualmente circolanti. In effetti, campioni di siero dì furetti immunizzati con i virus umani attualmente circolanti non reagiscono con S-OIV, il che dimostra la distanza esistente fra i due ceppi. Ciononostante, non può essere esclusa a priori la possibilità , almeno in una qualche misura, di una protezione incrociata indotta dalla preesistente risposta antìcorpale H1N1 , poiché à ̈ già stato riscontrato che l'immunizzazione con un dato ceppo può stimolare linfociti B di memoria contro virus temporalmente distanti ma geneticamente correlati .
Molti dati epidemiologici sembrano puntare in questa direzione, poiché un maggior tasso dì mortalità à ̈ stato osservato nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età , il che mette in evidenza un possibile ruolo protettivo giocato nei pazienti più anziani dagli anticorpi diretti contro i virus H1N1 circolanti negli anni cinquanta o anche prima.
Queste informazioni sono estremamente preziose per ciò che concerne gli aspetti profilattici e terapeutici. Il problema principale in questa fase acuta dell'epidemia à ̈ che S-OIV à ̈ risultato essere solo parzialmente sensibile agli inibitori della neuraminidasi (oseltamivir e zanamivir), essendo invece resistente agli inibitori dei canali ionici M2 (amantadina e rimantadina).
Come di consueto, un approccio vaccinale richiede molto tempo ed, inoltre, non à ̈ chiaro quali isolati virali dovrebbero essere inclusi nel vaccino. In particolare, non possono essere trascurati i problemi di sicurezza legati all'impiego di un virus completamente nuovo e potenzialmente pandemico. Altri approcci, quale l'immunizzazione passiva con anticorpi neutralizzanti, devono pertanto essere presi in debita considerazione.
Vi à ̈ pertanto l'assoluta necessità di identificare rapidamente anticorpi che siano efficacemente in grado di legare e neutralizzare il virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) e che pertanto si prestino ad essere utilizzati come medicamento per contrastare o prevenire le infezioni da S-OIV e, più in generale, per contrastare o prevenire qualunque patologia correlata a questo nuovo virus, quale la sindrome influenzale comunemente nota come "influenza suina".
Tale necessità à ̈ stata soddisfatta dai presenti inventori, i quali hanno dimostrato che due frammenti Fab di anticorpi monoclonali umani designati Fab28 e Fab49, rispettivamente descritti nelle domande di brevetto italiano T02008A000204 del 17 marzo 2008 e T02008A000398 del 27 maggio 2008, sono in grado di legare e neutralizzare efficacemente il virus dell'influenza A (H1N1) di origine suina (S-OIV).
Gli anticorpi monoclonali Fab28 e Fab49 sono definiti dalle sequenze nucleotidiche ed amminoacìdìche delle regioni variabili delle loro catene leggere e pesanti.
La sequenza amminoacidica della regione variabile della catena pesante di Fab28 Ã ̈ designata SEQ ID NO :1 nell'elenco delle sequenze.
La sequenza amminoacidiica della regione variabile della catena leggera di Fab28 Ã ̈ designata SEQ ID NO:2 nell'elenco delle sequenze.
La sequenza nucleotidica della regione variabile della catena pesante di Fab28 Ã ̈ designata SEQ ID NO:3 nell'elenco delle sequenze.
La sequenza nucleotidica della regione variabile della catena leggera dì Fab28 à ̈ designata SEQ ID NO:4 nell'elenco delle sequenze.
La sequenza amminoacidica della regione variabile della catena pesante di Fab49 Ã ̈ designata SEQ ID NO:5 nell'elenco delle sequenze.
La sequenza amminoacidica della regione variabile della catena leggera dì Fab49 à ̈ designata SEQ ID NO:6 nell'elenco delle sequenze.
La sequenza nucleotidica della regione variabile della catena pesante di Fab49 Ã ̈ designata SEQ ID NO:7 nell'elenco delle sequenze.
La sequenza nucleotidica della regione variabile della catena leggera di Fab49 Ã ̈ designata SEQ ID NO:8 nell'elenco delle sequenze.
I dati ottenuti dagli inventori, descritti in dettaglio nella parte sperimentale della presente descrizione, fanno ritenere che gli anticorpi Fab28 e Fab49 siano estremamente efficaci nel conferire un'immunità passiva nei confronti S-OIV ai soggetti a cui vengono somministrati e che di conseguenza essi siano efficaci nel trattamento profilattico o terapeutico di infezioni da S-OIV delle patologie causate ad esse correlate, quale ad esempio la sindrome influenzale comunemente nota come "influenza suina" .
Tale risultato à ̈ del tutto inaspettato poiché finora, per quanto à ̈ di conoscenza degli inventori, non era stato identificato alcun anticorpo monoclonale capace di legare e neutralizzare efficacemente un isolato del virus dell'influenza A (H1N1) di origine suina (S-OIV).
Un primo aspetto dell'invenzione à ̈ pertanto 1'anticorpo monoclonale Fab28 o 1'anticorpo monoclonale Fab49 come medicamento per il trattamento profilattico o terapeutico di infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) o di qualsivoglia patologia ad esse correlata, quale la cosiddetta "influenza suina".
L'ottenimento degli anticorpi monoclonali Fab28 e Fab49 umani e le loro proprietà di legame sono descritti in dettaglio rispettivamente nelle sezioni sperimentali delle domande di brevetto italiano T0200 8A000204 del 17 marzo 2008 e T02008A000398 del 27 maggio 2008, che sono qui interamente incorporate per citazione.
Essendo note le sequenze amminoacìdiche e nucleotidiche dei domini variabili delle loro catene pesanti e leggere, à ̈ possibile produrre gli anticorpi Fab28 e Fab49 con le usuali metodologie del DNA ricombinante, ampiamente note al tecnico medio del settore .
La parte sperimentale delle domande di brevetto italiane sopra identificate descrive in particolare la preparazione degli anticorpi monoclonali Fab28 e Fab49 sotto forma di frammento Fab. Va tuttavia compreso che gli anticorpi monoclonali Fab28 e Fab49 possono essere preparati ed utilizzati anche in altre forme, quali ad esempio immunoglobuline intere, oppure sotto forma di altri tipi di frammenti anticorpali, quali ad esempio frammenti F(ab')2o frammenti anticorpali più piccoli dei Fab, o ancora come peptidi aventi le stesse proprietà ìmmunologìche dimostrate sperimentalmente in riferimento ai Fab.
Anticorpi a catena singola (single chain antibodies) sono ad esempio costruiti secondo il procedimento descritto nel brevetto US 4,946,778 dì Ladner et al., qui incorporato come citazione. Gli anticorpi a catena singola comprendono le regioni variabili delle catene leggera e pesante unite da una porzione legante flessibile. Il frammento anticorpale chiamato anticorpo a singolo dominio (single domain antibody) à ̈ ancora più piccolo dell anticorpo a catena singola, in quanto comprende un singolo dominio VH isolato. Le tecniche per ottenere anticorpì a singolo dominio aventi almeno in parte la stessa capacità di legame dell'anticorpo intatto, sono descritte nella tecnica anteriore e rientrano nelle conoscenze del tecnico medio del settore. Ward, et al ., in "Bindìng Activities of a Repertoire of Single Immunoglobulin Variable Doma ins Secreted from Escheria coli,' Nature 341:644-646, descrive un procedimento di screening per ottenere la regione variabile della catena pesante di un anticorpo (VH single domain antibody) con sufficiente affinità per l'epitopo bersaglio da legarsi ad esso in forma isolata .
Nella descrizione che segue, il termine "anticorpo" à ̈ quindi utilizzato per indicare qualunque forma in cui un anticorpo può essere prodotto e impiegato, ad esempio le immunoglobuline intere, frammenti Fab o altri tipi di frammenti anticorpali, anticorpi a catena singola, anticorpi a dominio singolo, etc.
Gli antìcorpi monoclonalì impiegati nell'invenzione possono essere prodotti ed utilizzati in forma libera oppure in forma coniugata con un carrier. Un carrier à ̈ una molecola o entità chimica o biologica atta ad essere coniugata con un anticorpo e a renderlo immunogenico o ad aumentarne l'immunogenicità . Esempi non limitativi di carrier sono proteine quali KLH ("keyhole limpet hemocyanin" }, edestina, tiroglobulina, albumine quali la sieroalbumìna bovina (BSA) o la sieroalbumina umana (HSA), eritrociti quali eritrociti di pecora (SRBC) , l'anatossina tetanica, l'anatossina del colera, poliamminoacidi quali ad esempio poli(D-lisina:acido D-glutammico) e simili. Per facilitare il legame dell'anticorpo al carrier, il C-terminale o l'N- terminale dell'anticorpo può essere modificato, ad esempio con l'introduzione di residui amminoacidici aggiuntivi, ad esempio uno o più residui di cisteina che ha la proprietà di formare ponti disolfuro.
Date le loro proprietà di neutralizzazione, gli anticorpi monoclonali Fab28 e Fab49 sono idonei all'impiego per la preparazione di un medicamento per il trattamento profilattico o terapeutico di infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV).
Nell'ambito dell'invenzione rientra pertanto l'uso dell'anticorpo Fab28 o dell'anticorpo Fab49 per la preparazione di un medicamento per il trattamento profilattico o terapeutico di infezioni causate da infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina {S-OIV) o di qualsivoglia patologia ad esse correlata, quale la cosiddetta "influenza suina".
Anche in questo contesto, l'espressione "anticorpo Fab28 o anticorpo Fab49" include non soltanto il frammento Fab dei monoclonali sopra identificati, ma anche qualsiasi altra forma in cui tali monoclonali possono essere preparati e impiegati, ad esempio come immunoglobulina intera, altro tipo di frammento anticorpale, anticorpo a catena singola, etc.
Gli anticorpi monoclonali Fab28 e Fab49 sono inoltre idonei all'impiego come reagenti di saggio per selezionare un vaccino candidato per l'immunizzazione attiva nei confronti del virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) . Se infatti il vaccino lega 1'anticorpo Fab28 e/o l'anticorpo Fab49, Ã ̈ ipotizzabile che il vaccino stesso contenga l'epitopo o gli epitopi riconosciuti dall 'anticorpo Fab28 e/o dall'anticorpo Fab49 e che quindi sia in grado di indurre almeno uno di tali anticorpi nel soggetto a cui viene somministrato.
In generale, come reagenti di saggio per la selezione di un vaccino per l'immunizzazione attiva contro S-OIV sono adatti gli anticorpi Fab28 e/o Fab49 sotto forma di immunoglobulina intera o di frammento anticorpale come definito sopra, come pure qualsivoglia elemento legante contenente l'anticorpo Fab28e/o Fab49 o parte di esso ed avente le medesime capacità leganti dell'antìcorpo Fab28 e/o Fab49.
In questo contesto un vaccino à ̈ una preparazione contenente materiale costituito da virus S-OIV intero ucciso o attenuato, oppure costituito da frammenti del virus, come ad esempio uno o più antigeni del virus S-OIV, oppure da singole proteine del virus in forma nativa o modificata, espressa in qualunque sistema di espressione eucariotìco e/o procariotico.
Un ulteriore aspetto dell'invenzione à ̈ quindi un procedimento di saggio per selezionare un vaccino efficace per l'immunizzazione attiva nei confronti del virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) , comprendente le fasi di:
{a) mettere a contatto un vaccino candidato per l'immunizzazione attiva nei confronti del virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) con almeno un elemento legante comprendente l 'antìcorpo Fab28 e/o l'anticorpo Fab49 o comprendente una almeno una parte legante dell'anticorpo Fab28 e/o dell 'anticorpo Fab49 tale per cui detto elemento legante possiede sostanzialmente la medesima capacità di legame dell'anticorpo Fab28 e/o dell 'anticorpo Fab49 al virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) ;
(b) rilevare se si verifica un legame fra il vaccino candidato e il suddetto almeno un elemento legante, il legame essendo indicativo dell'efficacia del vaccino .
Tale procedimento à ̈ utile per la valutazione di qualsiasi preparazione da utilizzarsi come vaccino o preparazione immunogenica .
Nella parte sperimentale che segue à ̈ dimostrata la capacità degli anticorpi monoclonali Fab28 e Fab49 di reagire con cellule infettate con il virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV). A questo scopo sono stati condotti saggi di immunofluorescenza . E' stato inoltre realizzato un saggio di neutralizzazione allo scopo di dimostrare l'attività biologica in vitro degli anticorpi Fab28 e Fab49. In questo saggio gli anticorpi Fab28 e Fab49 hanno evidenziato una efficace attività neutralizzante nei confronti di un isolato del virus influenzale A (MINI) di origine suina (S-OIV), isolato dagli inventori da un soggetto infetto proveniente dagli Stati Uniti e con una sintomatologia clinica suggestiva di infezione da S-OIV.
Nell'elenco delle sequenze à ̈ fornita la sequenza nucleotidica parziale (SEQ ID NO:9) e la sequenza amminoacìdica parziale (SEQ ID NO:10) del gene della emagglutinina di questo nuovo isolato di S-OIV, denominato A/Milano/UHSRl/2009 (H1N1).
La parte sperimentale che segue à ̈ fornita a puro titolo di esempio illustrativo e non limitativo della portata dell'invenzione, come definita nelle annesse rivendicazioni. Le rivendicazioni formano parte integrante della presente descrizione.
PARTE SPERIMENTALE
Isolamento , identificazione e coltura del virus.
Per l'isolamento del virus S-OIV à ̈ stata usata una linea cellulare detta MDCK (Madin-Darby canine kidney) (NTCC<®>n°CCL-34TM) propagata in Modified Eagle Medium (MEM) (GIBCO), con aggiunta del 10% di siero bovino fetale (FBS) (EuroClone) inattivato (trattamento a 56°C per 30 minuti) (FBS), 50 Î1⁄4g/ml di penicillina, 100 Î1⁄4g/ml di streptomicina (GIBCO) e 2 mM L-glutammina (EuroClone) . Le cellule sono state incubate a 37°C in atmosfera al 5% di C02e sono state passate in un rapporto di 1:3 due volte alla settimana. Il virus à ̈ stato isolato dal tampone nasofaringeo di un paziente infetto con storia recente di un viaggio negli Stati Uniti ed una sintomatologia suggestiva di infezione da S-OIV mediante semina dello stesso su cellule MDCK confluenti in terreno MEM, con l'aggiunta dì 1 Î1⁄4g/ml dì tripsina serum-free (SIGMA). L'identificazione à ̈ avvenuta mediante amplificazione attraverso polymerase chain reaction preceduta da trascrizione inversa di una regione dell'emagglutinina virale, sequenziamento della stessa e confronto con le sequenze depositate nei database pubblici (www.ncbi.nlm.nih.gov). La procedura di amplificazione e sequenziamento à ̈ stata eseguita sìa dal campione del paziente sia dalla coltura cellulare, con identici risultati.
L'amplificazione à ̈ stata eseguita utilizzando la seguente coppia di primers: Bm-NS-890-Rev ATATCGTCTCGTATTAGTAGAAACAAGGGTGTTT (SEQ ID NO: 11) e Bm-HA- 1-Fw TATTCGTCTCAGGGAGCAAAAGCAGGGG (SEQ ID N0:12). La reazione à ̈ stata eseguita utilizzando la Taq Platinum (Invitrogen) utilizzando il seguente profilo termico: 10 min 94°C, 40 cicli: 94°30", 53°1', 72°1'. Il sequenziamento à ̈ stato eseguito utilizzando i seguenti primers: HI-FI CTTAGGAAACCCAGAATGCG (SEQ ID NO: 13), H1-F2 TACTGGACCTTGCTAGAACC (SEQ ID NO:14) , H1-F3 GGTCTATTTGGAGCCATTGC (SEQ ID NO:15). La reazione di sequenza à ̈ stata eseguita utilizzando la chimica dei BigDye Terminators 3.1 ed il sequenziatore automatico AbiPrism3130 (Appliedbiosystems) . La sequenza à ̈ risultata avere identità >98% con la sequenza dell'isolato S-OIV considerato come riferimento A/Mexico/4575/2009 (H1N1) responsabile della pandemia di influenza suina, il che ha confermato che il ceppo isolato à ̈ un S-OIV. Il ceppo di S-OIV isolato dal paziente in questione à ̈ stato denominato A/Milano/UHSRl/2009 (H1N1).
Gli stock virali sono stati ottenuti dal sovranatante di coltura come virus extracellulare. Generalmente 4 giorni dopo l'infezione, il sovranatante à ̈ stato raccolto, centrifugato a 1000 RCF (relative centrifugai force) per 10 minuti per eliminare i detriti cellulari e filtrato con filtri da 0,22 Î1⁄4m (MILLIPORE) . Il sovranatante à ̈ stato quindi aliquotato e conservato a -80°C come virus cell- free.
Valutazione in immunofluorescenza dei Fab49 e Fab28 I Fab49 e Fab 28 sono stati valutati in un saggio di immunofluorescenza . In breve, le cellule provenienti dalle colture infettate con il virus S-OIV sono state tripsinizzate e, dopo due lavaggi in PBS, contate al microscopio mediante ematocitometro. La sospensione cellulare à ̈ stata così utilizzata per la preparazione dei vetrini, mediante centrifugazione in citocentrifuga (Cytospin4, Shandon Southern Products) a 90 g per 3 minuti. I vetrini così preparati contenevano un totale di 2 x 10<s>cellule ciascuno. Analogamente sono stati preparati vetrini di controllo con cellule non infettate. Le cellule sono state quindi fissate e permeabilizzate a temperatura ambiente con una soluzione di metanoloacetone (utilizzato ad una temperatura di -20°C) per 10 minuti. Dopo 3 lavaggi in PBS, le cellule sono state incubate con il Fab49 o il Fab28 (100 Î1⁄4g/ml) per 30 minuti a 37°C in camera umida e lavate ulteriormente per 3 volte in PBS. Le cellule sono state quindi incubate per 30 minuti a 37°C, in camera umida e al buio, con un Fab di capra coniugato con fluorescina isotiocianata (Sigma) diluito 1:200 in Blu di Evans. I vetrini sono stati osservati al microscopio a fluorescenza (Olympus) . Come controllo positivo à ̈ stato usato un monoclonale commerciale di topo (Argene) specifico per la proteina NP del virus influenzale. Come controllo negativo à ̈ stato usato un anticorpo diretto contro la glicoproteina E2 del virus dell'epatite C (eS09; Burioni et al, Hepatology, 1998) . In immunofluorescenza il Fab49 ed il Fab28 hanno dimostrato una reattività specifica nei confronti di tutte le cellule infettate dall'isolato A/Milano/UHSRl/2009 (H1N1). Il pattern di fluorescenza evidenziato à ̈ risultato chiaramente di tipo citoplasmatico Nessuna fluorescenza si evidenziava invece sulle cellule non infettate, sulle cellule quelle infettate da un isolato di riferimento di virus influenzale di tipo B, o con l'anticorpo negativo di controllo.
Saggio di neutralizzazione
Al fine di caratterizzare l'attività biologica in vitro dei Fab28 e Fab49, à ̈ stato messo a punto un saggio di neutralizzazione per l'isolato A/Milano/UHSRl/2009 (H1N1). In breve, cellule MDCK sono state seminate in MEM-10% FBS in una piastra a 96-pozzetti (2xl0<4>cellule/pozzetto) . Diluizioni seriali (da IO<"1>a IO<"8>) degli stock virali, ottenuti come descritto in precedenza, sono state preparate in terreno di mantenimento (MEM con 2% FBS) . Ogni diluizione à ̈ stata ripetuta sei volte. Alla confluenza delle cellule in coltura, il terreno di crescita à ̈ stato rimosso e in ogni pozzetto sono stati aggiunti 100 Î1⁄4l di ognuna delle diluizioni virali. Dopo 1 ora a 37°C, gli inoculi sono stati rimossi ed in ogni pozzetto sono stati aggiunti 200Î1⁄41 di terreno di MEM con l'aggiunta di 1Î1⁄4g/ml di tripsina. Il titolo virale, espresso come TCIDS0(la dose infettante il 50% della coltura cellulare) , à ̈ stato calcolato applicando la formula di Reed-Muench:
TCID50= Infettività » 5Q%- 50% _ x Il fattore di diluizione lnfettività >50% - infettività <50%
Alla luce dei dati ottenuti, lo stock virale à ̈ stato diluito in modo da utilizzare per l'esperimento di neutralizzazione una molteplicità d' infezione (M.O.I.) di circa 0,01 (1 particella virale ogni 100 cellule) . Nel saggio di neutralizzazione vero e proprio, le cellule sono state seminate in una piastra da 24 pozzetti, ognuno contenente un vetrino sterile. L'esperimento di neutralizzazione à ̈ stato eseguito su cellule all'80%-90% di confluenza, ovvero a circa 48 ore dalla loro semina. Sono state quindi preparate diluizioni del Fab49 o del Fab28 purificati, in modo tale da ottenere una concentrazione finale di 1 Î1⁄4g/ml, 5 Î1⁄4g/ml, 10Î1⁄4g/ml e 20 Î1⁄4g/ml . Come controllo negativo, sono state preparate analoghe diluizioni dell'anticorpo anti-HCV e509. Le diverse concentrazioni di Fab sono state quindi incubate con un uguale volume di stock virale diluito {M.O.I: 0,01) per 1 ora a 37°C. 250 Î1⁄4Î della miscela vìrus-Fab sono stati quindi aggiunti ai pozzetti con le cellule. Un controllo positivo dell'infezione à ̈ stato ottenuto aggiungendo allo stock virale il solo terreno di coltura. La piastra à ̈ stata incubata per 1 ora a 37°C per permettere l'adsorbimento del virus non neutralizzato. L'inoculo à ̈ stato quindi rimosso e le cellule sono state lavate due volte con PBS. In ogni pozzetto sono stati aggiunti 1,5 mi di medium senza siero con l'aggiunta di 1Î1⁄4g/ml tripsina. Dopo 6 ore di incubazione a 37°C, il monostrato cellulare à ̈ stato lavato con PBS e fissato con una soluzione fredda di metanolo-acetone (rapporto 1:2, conservato a -20°C) per 10 minuti a temperatura ambiente. Le cellule fissate sono state lavate ed incubate con 250 Î1⁄4Î di un anticorpo monoclonale anti-NP commerciale (Argene) per 30 minuti a 37°C in camera umida. Le cellule sono state lavate con PBS ed infine incubate con un anticorpo di capra anti-topo coniugato con fluoresceina e diluito in blu di Evans per 30 minuti a 37°C in una camera umida al buio. Dopo tre lavaggi in PBS, i vetrini sono stati infine osservati con un microscopio a fluorescenza. L'attività neutralizzante dei Fab49 e Fab28 à ̈ stata determinata contando le singole cellule positive e calcolando la riduzione in valore percentuale nel numero di cellule infettate, rispetto al controllo positivo d'infezione con il solo virus.
1 saggi di neutralizzazione sono stati effettuati in tre sedute diverse per ognuno degli isolati usati nei saggi di neutralizzazione In ogni esperimento le diverse diluizioni del Fab49 sono state ripetute in triplicato, analogamente a quanto effettuato per i controlli negativi (Fab e509 anti-E2/HCV) e positivi d'infezione (virus e terreno in assenza di Fab) Gli esperimenti eseguiti hanno dimostrato come gli anticorpi Fab 28 e Fab 49 sono in grado di neutralizzare l'isolato A/Milano/UHSRl/2009 di S-OIV a concentrazioni estremamente basse, con una IC50 di 2 Î1⁄4g/ml.
SEQUENCE LISTING
<110> POMONA BIOTECHNOLOGIES LLC
<120> Monoclonal antibodies as a medicament for thà ̈ therapeutic and/or prophylactic treatment of swine-origin influenza A (HlNl) virus (s-oiv)
<130> Our Ref . : 10136434-EC
<160> 15
<170> Patentin version 3.3
<210> 1
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly vai vai Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg 1 5 10 15
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
20 25 30
Trp vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Giu Trp vai Ala Gly vai
3S 40 45
Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser vai Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gin Met
65 70 75 80
Asn ser Leu Arg Pro Giu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr cys Ala Arg Pro
85 90 95
Ser Ala Ile Phe Gly Ile Tyr ile ile Leu Asn Gly Leu Asp vai Trp 100 105 110
Gly Gin Gly Thr Thr vai Thr vai ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Giu Leu Thr Gin Ser Pro Ser ser vai Ser Ala Ser vai Gly Asp Arg 1 5 10 1S
vai Thr ile Thr cys Arg Ala Thr Gin Gly ile Ser ser Trp Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gi n Gi n Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Il e Phe Gly
35 40 45
Ala Ser Ser Leu Gi n Ser Gl y Val Pro Ser Arg Phe Ser Gl y Ser Gly
SO 55 60
Ser Gl y Thr Asp Phe Thr Leu Thr ile Ser ser Leu Gi n Pro Giu Asp
65 70 75 80
Phe Al a Thr Tyr Phe Cys Gi n Gi n Al a Hi s Ser Phe Pro Leu Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys vai Giu il e Lys
100 105
<210> 3
<211> 366
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
ctcgaggagt ctgggggagg cgtggtccag cctgggaggt ccctgagact cccctgtgca 60 gcctctggat tccccttcag tagttatggc atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag 120 gggctggagt gggtggcagg tgtctcatat gatggaagtt ataaatacta tgcggactcc 180 gtcaagggcc gattcaccat ctccagagac agttccaaga gcactctata tctgcaaatg 240 aacagcctga gacctgagga cacggctgtg tattactgtg cgagaccttc cgcgattttt 300 ggaatataca ttattctaaa cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcttca 366
<210> 4
<211> 315
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gagctcacgc agtctccatc ttccgtgtct gcatctgtag gagacagagt cactaccact 60 tgccgggcga ctcagggtat tagtagttgg ttagcctggt atcagcagaa accagggaaa 120 ccacctaaac tcctgatctt tggtgcatct agtttgcaaa gtggggtccc atcaaggctc 180 agcggcagtg gatctgggac agatttcact ctcaccatca gcagtctaca gcctgaagat 240 rttgcaactt acttttgtca acaggctcac agtttcccgc tcactttcgg cggcgggacc 300 aaggtggaga tcaaa 315
<210> 5
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> S
Leu Giu Ser Gly Gly Gly Leu vai Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15
Ser cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser ser Tyr Ala Met Ser Trp 20 25 30
vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Giu Trp vai Ser Thr vai Asn 35 40 45
Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser vai Arg Gly Arg Phe 50 55 60
Thr ile Ser Arg Asp Asn ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gin Leu Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Giu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Lys 85 90 95
Gly Arg Pro Ile Phe Gly Leu Val Thr Pro Ser Tyr Tyr Met Asp vai 100 105 110
Trp Gly Asn Gly Thr
115
<210> 6
<211> 100
<212> PRT
<213> Homo sapi ens
<400> 6
Giu Leu Thr Gin ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser vai Gly Asp Ser 1 5 10 15
vai Thr ile Thr cys Arg Thr ser Giu Arg Ile Ser Thr Tyr Leu Asn 20 25 30
Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu vai Ser Gly 35 40 45
Ala Ser Thr Leu Gin Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 50 5S 60
Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gin prò Giu Asp 6S 70 75 80
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr
100
<210> 7
<211> 351
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
ctcgagtctg ggggaggctt ggtacagcct ggggggtccc taagactctc ctgtgcagcc 60 tctggaatca catttagcag ctatgccatg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 120 ctggagtggg tctcaactgt taacagtggt ggtggtagta catactacgg agactccgtg 180 aggggccggt tcaccatctc cagagacaac tccaagagca cgctgtacct gcaactgaac 240 agcctgagag ccgaggacac ggccatatat tactgtgcga aagataaggg tcgtccgatt 300 tttggactgg tcaccccatc atactacatg gacgtctggg gcaatgggac c 351
<210> 8
<211> 300
c212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
gagctcaccc agtctccatc ccccctgtct gcatctgtag gagacagcgt caccatcact 60 tgtcggacaa gtgagagaat tagcacctat ttaaattggt atcagcagaa accagggaaa 120 gcccctaggc tcctggtctc tggtgcatcc actttgcaag gtggggtccc atcaaggttc 180 agtggcagtg gatctgggac agctttcact cttaccatca acagtctgca gcctgaagat 240 tttgcaactt actactgcca acagagttac agtaccccac tcactttcgg cggagggacc 300
<210> 9
<211> 859
<212>ONA
<213> Influenza A virus
<400> 9
gtatcatcat tcagatacac cagtccacga ttgcaataca acttgtcaga cacccaaggg 60 tgctataaac accagcctcc catttcagaa tatacatccg atcacaattg gaaaatgtcc 120 aaaatatgta aaaagcacaa aattgagact ggccacagga ttgaggaatg tcccgtctat 180 tcaatctaga ggcctatttg gggccattgc cggtttcatt gaaggggggt ggacagggat 240 ggtagatgga tggtttattt gtctcaggga gcaaaagcag gggtcaggat atgcagccga 300 cctgaagagc acacagaatg ccattgacga gattactaac aaagtaaatt ctgttattga 360 aaagatgaat acacagttca cagcagtagg taaagagttc aaccacctgg aaaaaagaat 420 agagaattta aataaaaaag ttgatgatgg tttcctggac arttggactt acaatgccga 480 actgttggtt ctattggaaa atgaaagaac tttggactac cacgattcaa atgtgaagaa 540 cttatatgaa aaggtaagaa accagttaaa aaacaatgcc aaggaaattg gaaacggctg 600 ctttgaattt taccacaaat gcgataacac gtgcatggaa agtgtcaaaa atgggactta 660
tgactaccca aaatactcag aggaagcaaa attaaacaga gaagaaatag atggggtaaa 720
gctggaacca acaaggattt accagacttt ggcgatctat tcaactgtcg ccagttcatt 780
ggtactggta gtctccctgg gggcaatcag tttctggatg tgctctaatg ggtctctaca 840
gtgtagaata tgtatttaa 859
<210> 10
<211> 286
<212> PRT
<213> Influenza A virus
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 10
Val Leu Ser Xaa Ser Asp Thr Pro Val His Asp Cys Asn Thr Thr Cys 1 5 10 15
Gin Thr Pro Lys Gly Ala Ile Asn Thr Ser Leu Pro Phe Gin Asn Ile
20 25 30
His Pro ile Thr Ile Gly Lys Cys Pro Lys Tyr vai Lys ser Thr Lys
35 40 45
Leu Arg Leu Ala Thr Gly Leu Arg Asn Val Pro Ser ile Gin ser Arg
50 55 60
Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe Ile Giu Gly Gly Trp Thr Gly
65 70 75 80
Met Val Asp Gly Trp Phe Ile Cys Leu Arg Giu Gin Lys Gin Gly Ser
85 90 95
Gly Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Ser Thr Gin Asn Ala Ile Asp Giu Ile
100 105 110
Thr Asn Lys Val Asn Ser va! Ile Giu Lys Met Asn Thr Gin Phe Thr
115 120 125
Ala vai Gly Lys Giu Phe Asn His Leu Giu Lys Arg ile Giu Asn Leu
130 135 140
Asn Lys Lys Val Asp Asp Gly Phe Leu Asp Ile Trp Thr Tyr Asn Ala
145 150 1S5 160
Giu Leu Leu vai Leu Leu Giu Asn Giu Arg Thr Leu Asp Tyr His Asp
165 170 175
Ser Asn Val Lys Asn Leu Tyr Giu Lys Val Arg Asn Gin Leu Lys Asn
180 185 190
Asn Ala Lys Giu Ile Gly Asn Gly Cys Phe Giu Phe Tyr Hi s Lys Cys
195 200 205
Asp Asn Thr cys Met Giu Ser Val Lys Asn Gly Thr Tyr Asp Tyr Pro
210 215 220
Lys Tyr Ser Giu Giu Ala Lys Leu Asn Aro Giu Giu Ile Asp Gly vai
225 230 235 240
Lys Leu Giu Ser Thr Arg Ile Tyr Gin Ile Leu Ala ile Tyr Ser Thr
245 250 255
vai Ala Ser ser Leu Val Leu Val vai Ser Leu Gly Ala Ile Ser Phe
260 265 270
Trp Met Cys Ser Asn Gly Ser Leu Gin Cys Arg ile Cys Ile
275 280 285
<210> 11
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer am-NS-890-Rev
<400> 11
atatcgtctc gtattagtag aaacaagggt gtrt 34
<210> 12
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer Bm-HA-l-Fw
<400> 12
tattcgtctc agggagcaaa agcagggg 28
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer Hl-Fl
<400> 13
cttaggaaac ccagaatgcg 20 <210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer H1-F2
<400> 14
tactggacct tgctagaacc
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificil
<220>
<223> Primer H1-F3
c400> 15
ggtctatttg gagccattgc 20
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Anticorpo monoclonale comprendente almeno un dominio variabile di catena pesante ed un dominio variabile di catena leggera, il dominio variabile di catena pesante consistendo nella sequenza amminoacidica SEQ ID N0:1 o essendo codificato dalla sequenza nucleotidica SEQ ID NO:3 e il dominio variabile di catena leggera consistendo nella sequenza amminoacidica SEQ ID NO:2 o essendo codificato dalla sequenza nucleotidica SEQ ID N0:4, come medicamento per il trattamento profilattico o terapeutico dì infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) o di qualsivoglia patologia ad esse correlata, quale la cosiddetta "influenza suina" .
- 2 . Anticorpo monoclonale comprendente almeno un dominio variabile di catena pesante ed un dominio variabile di catena leggera, il dominio variabile di catena pesante consistendo nella sequenza amminoacidica SEQ ID NO:5 o essendo codificato dalla sequenza nucleotidica SEQ ID NO:7 e il dominio variabile di catena leggera consistendo nella sequenza amminoacidica SEQ ID NO:6 o essendo codificato dalla sequenza nucleotidica SEQ ID N0:8, come medicamento per il trattamento profilattico o terapeutico di infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) o di qualsivoglia patologia ad esse correlata, quale la cosiddetta "influenza suina" .
- 3 . Anticorpo monoclonale secondo la rivendicazione 1 o 2, scelto dal gruppo che consiste di immunoglobuline intere e frammenti immunoglobulinicì comprendenti almeno un dominio variabile di catena pesante e un dominio variabile di catena leggera.
- 4. Anticorpo monoclonale secondo la rivendicazione 3, in cui detti frammenti immunoglobulinicì sono scelti nel gruppo comprendente frammenti Fab, frammenti Fab', frammenti F(ab')2, frammenti Fv, anticorpi a catena singola (scFv).
- 5. Anticorpo monoclonale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 4, che à ̈ un anticorpo umano.
- 6. Uso di un anticorpo monoclonale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, per la preparazione di un medicamento per il trattamento profilattico o terapeutico di infezioni da virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) o di qualsivoglia patologia ad esse correlata, quale la cosiddetta "influenza suina".
- 7. Procedimento di saggio per selezionare un vaccino efficace per l'immunizzazione attiva nei confronti del virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) , comprendente le fasi di: (a) mettere a contatto un vaccino candidato per l'immunizzazione attiva nei confronti del virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV) con almeno un elemento legante comprendente l'anticorpo secondo la rivendicazione 1 e/o l'anticorpo secondo la rivendicazione 2 o comprendente almeno una parte legante dell'anticorpo secondo la rivendicazione 1 e/o dell'anticorpo secondo la rivendicazione 2 tale per cui detto elemento legante possiede sostanzialmente la medesima capacità di legame dell 'anticorpo secondo la rivendicazione 1 e/o dell' anticorpo secondo la rivendicazione 2 al virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV); (b) rilevare se si verifica un legame fra il vaccino candidato e il suddetto almeno un elemento legante, il legame essendo indicativo dell'efficacia del vaccino contro il virus influenzale A (H1N1) di origine suina (S-OIV).
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui l'elemento legante à ̈ 1'anticorpo secondo la rivendicazione 1 e/o 1'anticorpo secondo la rivendicazione 2.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui l'anticorpo à ̈ una immunoglobulina intera o un frammento immunoglobulinico scelto nel gruppo comprendente frammenti Fab, frammenti Fab', frammenti F(ab')2>frammenti Fv e anticorpi a catena singola (SCFv) .
- 10 . Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 a 9, in cui l'anticorpo secondo la rivendicazione 1 e l'anticorpo secondo la rivendicazione 2 sono anticorpi umani.
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