ITRM20100157A1 - Metodo per la preparazione di rifaximina in stato amorfo. - Google Patents
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Description
“METODO PER LA PREPARAZIONE DI RIFAXIMINA IN STATO AMORFOâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo metodo per la preparazione di rifaximina in forma amorfa mediante procedimenti di essiccamento per nebulizzazione, alla rifaximina in forma amorfa ottenibile con detto metodo e alle composizioni farmaceutiche che la comprendono.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
Il fenomeno del polimorfismo in chimica à ̈ generato dalla possibilità che la medesima molecola si organizzi in modalità cristalline diverse (polimorfi), cristallizzi con molecole di solvente (idrati e solvati), o solidifichi senza periodicità (amorfo). Le diverse fasi cristalline o amorfe, pur contenendo la stessa molecola attiva, possono possedere proprietà chimiche, fisiche e meccaniche anche molto diverse con conseguenze notevoli sul loro utilizzo come principi attivi. Inoltre la stabilità delle varie forme può avere conseguenze molto serie sul mantenimento della proprietà desiderate come l’efficacia terapeutica nel caso di una molecola usata come farmaco.
Le rifamicine sono una nota famiglia di antibiotici prodotti da microorganismi, di cui fa parte la rifaximina impiegata principalmente nel trattamento della diarrea provocata dal batterio E.Coli sia negli adulti che nei bambini ed in altre patologie.
Nel brevetto Europeo EP1676848B1 sono state descritte tre forme polimorfe della rifaximina denominate alfa, beta e gamma e riportate le differenze tra queste tre forme in termini di contenuto d’acqua e ordinamento strutturale, evidenziati da differenti diffrattogrammi di raggi X. Queste forme sono dichiarate interconvertibili tra loro mediante solubilizzazione e ricristallizzazione e si può ottenere una specifica forma in funzione del grado di essiccamento della polvere stessa. La forma gamma descritta nel medesimo brevetto EP1676848B1 si presenta con un basso valore di cristallinità ed un alto contenuto di forma amorfa. Questa forma gamma presenta la tendenza a convertire nelle altre forme polimorfe cristalline. Questa tendenza rappresenta chiaramente uno svantaggio per un composto usato come principio attivo farmaceutico per il quale à ̈ un requisito fondamentale la stabilità in una specifica forma polimorfa.
La domanda di brevetto europeo EP1698630 descrive altre due forme cristalline (denominate Î ́, ε). Queste forme sono ottenute con lo stesso tipo di metodo descritto nel brevetto EP1676848B1.
Nelle domande di brevetto US2009/0082558A1 e WO/2008/155728 à ̈ descritto l’ottenimento di forme amorfe di rifaximina mediante precipitazione in presenza di opportuni agenti. Lo svantaggio di entrambe le metodologie descritte consiste nell’ottenere forme amorfe di rifaximina passando per uno stadio di processo che prevede di trattare, mediante dissoluzione e successiva riprecipitazione (e conseguente lavaggio) un prodotto già facilmente ottenibile in forma indifferenziata mediante le metodologie tradizionali di sintesi (ad esempio in accordo a quanto descritto in IT 1154655 e in EP0161534). Inoltre, un’analisi comparativa effettuata sugli spettri di diffrazione XRD riportati in US2009/0082558A1 e in WO/2008/155728 mostra come le forme ottenute di rifaximina abbiano un diverso grado di disordine strutturale, evidenziato da un diverso rapporto tra le aree dei due aloni caratteristici della forma disordinata nei due casi differenti. Si deduce da ciò come le forme amorfe ottenute da questi processi sono dipendenti dagli agenti solventi, additivi ed antisolventi utilizzati.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
In maniera del tutto sorprendente gli inventori hanno scoperto che sottoponendo una soluzione di rifaximina ad un trattamento di essiccamento per nebulizzazione in un atomizzatore (in inglese Spray Drier) la velocità di evaporazione del solvente à ̈ maggiore di quella richiesta per l’ordinamento in forme cristalline del soluto in essa disciolta ed à ̈ quindi possibile mediante detto trattamento ottenere rifaximina in stato amorfo.
Spesso, infatti, il trattamento di essiccamento per nebulizzazione di soluzioni contenenti un soluto con un elevato grado di purezza non porta alla formazione di precipitati amorfi, ma a causa di una bassa velocità di evaporazione del solvente determina la formazione di precipitati cristallini o polimorfici. In questi casi per ottenere il composto d’interesse in forma amorfa à ̈ necessaria l'aggiunta in soluzione di sostanze inerti che co-precipitano insieme al composto di interesse, l’aggiunta di una sostanza estranea comporta però lo svantaggio di dover eliminare successivamente alla fase di precipitazione la sostanza aggiunta per poter ottenere il composto d’interesse in forma pura.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione un metodo per la preparazione di rifaximina in forma amorfa comprendente un passaggio in cui una soluzione di rifaximina à ̈ sottoposta ad un trattamento di essiccamento per nebulizzazione in un atomizzatore.
Formano ulteriore oggetto della presente invenzione rifaximina in forma amorfa ottenibile con detto metodo e composizioni farmaceutiche che la comprendono.
Il metodo della presente invenzione, superando i citati problemi della tecnica nota, comporta numerosi ed evidenti vantaggi quali l’ottenimento della rifaximina in forma amorfa stabile in un tempo breve, senza l’aggiunta di ulteriori sostanze che coprecipitano con la rifaximina e con una resa molto elevata. La tecnologia di Spray Drying inoltre si inserisce facilmente nelle correnti tecnologie farmaceutiche.
I vantaggi, le caratteristiche e le modalità d’impiego della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di alcune forme di realizzazione, presentate a scopo esemplificativo e non limitativo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE
Figura 1. Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 1.
Figura 2. Analisi termica differenziale a scansione (DSC) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 1.
Figura 3. Spettro Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 1.
Figura 4. Spettro 1H Nuclear magnetic resonance (NMR) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 1.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Il metodo oggetto della presente invenzione comprende un passaggio in cui una soluzione di rifaximina à ̈ sottoposta ad un trattamento di essiccamento per nebulizzazione in un atomizzatore.
Soluzioni di rifaximina idonee per essere utilizzate nel metodo secondo l’invenzione sono preparate solubilizzando polvere di rifaximina ottenuta mediante metodologie di sintesi note al tecnico del settore, ad esempio in accordo a quanto descritto nei brevetti IT 1154655 o EP0161534 o alternativamente acquistando detta polvere. La polvere potrà essere usata sia in una forma strutturalmente non caratterizzata, ad esempio genericamente purificata e indifferenziata sia in specifiche forme amorfe o cristalline o una loro miscela.
La polvere può essere solubilizzata in solventi organici come metanolo, etanolo, acetato di etile, cloroformio, benzene, cloruro di metilene, dimetilformammide o una loro miscela.
La concentrazione di rifaximina nelle soluzioni sarà compresa preferibilmente nell’intervallo 1-30% p/v (peso/volume), ad esempio 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25% p/v.
La tecnologia di essiccamento per nebulizzazione consiste nel trattare la soluzione contenente il prodotto di interesse in un’apparecchiatura definita atomizzatore (in inglese Spray Drier) adatta alla nebulizzazione e all'essiccamento di soluzioni e sospensioni liquide. In uno Spray Drier il materiale da essiccare entra sotto forma di liquido ad alta pressione all’interno di un sistema di distribuzione della soluzione consistente in uno o più ugelli aventi lo scopo di atomizzare la soluzione (lance di nebulizzazione). Per effetto della pressione il liquido fuoriesce dagli ugelli sotto forma di minuscole goccioline con elevata capacità di scambio termico per effetto dell’aumento della dispersione della fase liquida. Immettendo aria calda si provoca veloce evaporazione del liquido, provocando la precipitazione del soluto in esso contenuto. Esempi di Spray Drier che possono essere usati nel metodo secondo la presente invenzione sono il Fluidized Spray Dryer (FSD), il Multi-Stage Dryer (MSD), il Filtermat Spray Dryer.
Il processo di essiccamento mediante Spray drier può essere schematizzato nelle seguenti fasi:
1)Preparazione: il prodotto da essiccare à ̈ preparato in forma liquida come precedentemente descritto.
2)Atomizzazione: Il liquido preparato à ̈ nebulizzato in piccole gocce grazie ad un ugello o a un disco rotante (in inglese nozzle or rotare atomizer). Gli ugelli usano la pressione o la compressione di un gas (ad esempio aria o azoto) per nebulizzare il liquido preparato mentre un atomizzatore a disco usa un disco che ruota ad alta velocità . La velocità dell'aria e/o dei gas inerti dipende dalla sezione dello spray drier. Questa operazione si svolge nella Camera di essiccamento (la dimensione finale del solido dipende principalmente dal diametro delle gocce prodotte dall’atomizzatore).
3) Essiccamento: le gocce prodotte sono essiccate da parte di aria calda che circola nella camera di essiccamento. Il gas riscaldato à ̈ messo in contatto con le goccioline usando un dispersore di gas, guidando così l’evaporazione del liquido (il contatto tra le gocce nebulizzate e l’aria calda provoca una rapida evaporazione del solvente, rapidità che à ̈ determinata dall’area di contatto elevatissima tra le gocce e l’aria calda). La temperatura del gas all’interno della camera di nebulizzazione à ̈ compresa tra 30-90 °C.
4) Recupero: La polvere à ̈ recuperata dal gas in uscita usando un Ciclone o un filtro (bag filter).
La nebulizzazione della soluzione à ̈ preferibilmente fatta avvenire con una portata di nebulizzazione per singolo ugello: 0,5- 20 ml/sec, in una forma di realizzazione preferita dell’invenzione a 0,14 ml/s.
E’ oggetto della presente invenzione la rifaximina in forma amorfa ottenuta mediante il metodo qui descritto, questa nuova forma amorfa à ̈ stata caratterizzata dagli inventori mediante diverse tecniche quali calorimetria, difrattometria di raggi X (radiazione MoKα1), spettrometria infrarosso (IR) e Risonanza Magnetica Nucleare (NMR).
La rifaximina ottenuta secondo il metodo dell’invenzione à ̈ caratterizzata da un termogramma ottenuto mediante Calorimetria Differenziale di Scansione (DSC) riportato in figura 2. A differenza di quanto avviene nel caso delle forme di rifaximina note, tale termogramma non evidenzia alcun largo picco esotermico nell’intervallo di temperatura 180-250 °C. Tale caratteristica rende la forma oggetto della presente invenzione differente da altre forme cristalline e semicristalline ad oggi note (α, β, γ) e dalle forme amorfe precedentemente ottenute nel brevetto US2009/0082558A1 WO/2008/155728. L’assenza di picchi esotermici in un ampio intervallo di temperatura (180-250 °C) indica un’elevata stabilità di questa specifica forma amorfa. La maggiore stabilità del composto rappresenta chiaramente un vantaggio in quanto permette un uso prolungato del principio attivo.
La rifaximina ottenuta secondo il metodo dell’invenzione à ̈ caratterizzata da un difrattogramma di raggi X, riportato nella figura 1, che presenta un grande alone di diffrazione, caratteristico di una struttura disordinata e dall’assenza dei tipici picchi di diffrazione caratteristici dell’ordinamento cristallino. Utilizzando il vettore di scattering Q=4Ï€senÎ ̧/λ (invariante rispetto alla lunghezza d’onda della radiazione utilizzata), gli spettri di diffrazione evidenziano un alone posizionato a Q ≈ 11.5 nm-1.
Gli spettri infrarosso (IR) e di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) della rifaximina ottenuta con il metodo qui descritto non mostrano differenze rispetto agli spettri del materiale di partenza, indicando la stabilità chimica del prodotto al termine del metodo. A titolo rappresentativo sono riportati in fig.3 e in fig.4 rispettivamente gli spettri IR e NMR di uno dei campioni ottenuti in accordo al metodo della presente invenzione. In letteratura à ̈ ampliamente riportato l’uso dei composti appartenenti alla classe delle rifamicine come antibiotici. Formano ulteriore oggetto della presente invenzione, sono le nuove forme amorfe di rifaximina ottenibili mediante il metodo qui descritto come medicamento.
Il medicamento costituito dalle nuove forme amorfe di rifaximina ottenibili mediante il metodo qui descritto, potrà essere formulato in composizioni farmaceutiche idonee alla somministrazione.
Tali composizioni farmaceutiche potranno ovviamente comprendere uno o più veicoli, diluenti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili. Ad esempio potranno comprendere eccipienti come quelli riportati nelle principali Farmacopee mondiali come la farmacopea Europea, Statunitense o Giapponese.
Le composizioni potranno essere in qualsiasi forma ritenuta idonea dal tecnico del settore quali ad esempio forme solide, semisolide, granulari, sospensioni. Le composizioni farmaceutiche qui descritte potranno essere idonee per somministrazione orale come ad esempio compresse nude o rivestite, capsule, bustine, pasticche, polveri, granuli o per la somministrazione rettale o topica.
ESEMPI
Esempio 1
10 g di rifaximina vengono disciolti in metanolo e portati a volume a 100 ml. La soluzione così ottenuta à ̈ posta in un'apparecchiatura Spray Dryer e atomizzata su un ugello con una portata di 0.14 ml/s. In controcorrente à ̈ immessa nell’apparecchiatura di aria in ingresso con portata pari a 70 m3/h e temperatura mantenuta costante a 55 °C. Condensa polvere di rifaximina aventi le caratteristiche descritte come nei successivi esempi da 1 a 4.
Esempio 2
Un portacampioni in materiale plastico con una cavità di forma cilindrica di diametro pari a circa 2.5 cm e profondità pari a 2 mm destinata all’alloggiamento del campione si riempie per leggera compressione manuale con rifaximina ottenuta come dall’esempio 1 e si sottopone ad analisi per diffrazione di raggi X. L’apparecchiatura utilizzata à ̈ di tipo teta-2teta, equipaggiata con monocromatore a monte. La radiazione utilizzata à ̈ Mo Kα1. Si ottiene uno spettro di diffrazione di raggi X come riportato nella figura 1.
Esempio 3. Analisi DSC (termica differenziale a scansione)
6.6 mg di rifaximina amorfa ottenuta secondo quanto riportato nell’esempio 1 sono posti in un portacampione di alluminio sigillato mediante pressatura in stampo con un copricampione anch’esso in alluminio. Il portacampione sigillato à ̈ stato quindi forato con una punta di spillo. Il portacampione cosi’ ottenuto à ̈ stato posto nell’alloggiamento di misura dui un calorimetro differenziale a scansione eposto in flusso di argon per 10 minuti (30 cc/min). Come riferimento termico à ̈ stato utilizzato un portacampione vuoto ottenuto in maniera analoga al portacampione di misura. Successivamente si à ̈ provveduto a riscaldare il campione da 50 a 250 °C con velocità di scansione pari a 20 °C/min. Lo spettro DSC à ̈ riportato in figura 2.
Esempio 4 spettro NMR
Gli spettri 1H NMR sono stati registrati con uno spettrometro BRUCKER AC 400 MHz utilizzando cloroformio deuterato CDCl3 come solvente e tetrametilsilano (TMS) come standard interno. Non si osserva nessuna variazione rispetto allo spettro di riferimento (rifaximina iniziale).
Esempio 5 spettro FTIR
Gli spettri IR sono stati registrati con uno spettrometro FTIR Spectrum 1000 Perkin Elmer utilizzando pastiglie di KBr. Non si osserva nessuna variazione rispetto allo spettro di riferimento (rifaximina iniziale).
BIBLIOGRAFIA
1. EP1676848B1 Polymorphous forms of rifaximin as antibiotics
2. US2009/0082558A1 Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
3. WO/2008/155728 PROCESS FOR PREPARING AMORPHOUS RIFAXIMIN AND THE AMORPHOUS RIFAXIMIN THUS OBTAINED
4. IT1154655 DERIVATI IMIDAZO-RIFAMICINICI METODI PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO USO COME SOSTANZA AD AZIONE ANTIBATTERICA
5. EP0161534 NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PYRIDO-IMIDAZO-REFAMYCINS
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di rifaximina in forma amorfa comprendente un passaggio in cui una soluzione di rifaximina à ̈ sottoposta ad un trattamento di essiccamento per nebulizzazione in un atomizzatore.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui detto trattamento di essiccamento per nebulizzazione à ̈ condotto utilizzando una portata per ugello compresa tra 0,5-20 ml/sec.
- 3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il solvente in detta soluzione di rifaximina à ̈ etanolo, metanolo, acetato di etile, cloroformio, benzene, cloruro di metilene, dimetilformammide o una loro miscela.
- 4. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la concentrazione di rifiaximina in detta soluzione à ̈ compresa tra 1-30% p/v.
- 5. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui in cui detto trattamento di essiccamento per nebulizzazione à ̈ condotto con un gas ad una temperatura compresa tra 30-90 °C.
- 6. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui in cui detto gas à ̈ aria o azoto.
- 7. Rifaximina in forma amorfa ottenibile con il metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 caratterizzata da un termogramma che non evidenzia nessun picco esotermico nell’intervallo di temperatura 180-250 °C e/o uno spettro di diffrazione di raggi X che mostra un unico alone di diffrazione posizionato a Q ≈ 11.5 nm-1 e assenza di picchi propri di forme cristalline.
- 8. Rifaximina secondo la rivendicazione 7 come medicamento.
- 9. Rifaximina secondo la rivendicazione 8 come antibiotico.
- 10. Composizioni farmaceutiche comprendenti il composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 7 a 9 e uno o più eccipienti e/o uno o più veicolanti farmaceuticamente accettabili.
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|---|---|---|---|---|
| WO2008035109A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Rifaximin |
| WO2008155728A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Solmag S.P.A. | Process for preparing amorphous rifaximin and the amorphous rifaximin thus obtained |
| US20090082558A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
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-
2010
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008035109A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Rifaximin |
| WO2008155728A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Solmag S.P.A. | Process for preparing amorphous rifaximin and the amorphous rifaximin thus obtained |
| US20090082558A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
| WO2009108730A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Forms of rifaximin and uses thereof |
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