ITMI991244A1 - Estratto di tanacetum parthenium sostanzialmente privo di gammalattoni-alfa-insaturi - Google Patents

Estratto di tanacetum parthenium sostanzialmente privo di gammalattoni-alfa-insaturi Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"ESTRATTO DI TANACETUM PARTHENIUM SOSTANZIALMENTE PRIVO DI GAMMA-LATTONI- ALFA-INSATURI"
La presente invenzione riguarda un estratto di Tanacetum parthenium sostanzialmente privo di γ-lattoni-a-insaturi.
L'invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione dell'estratto e composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti l'estratto di Tanacetum parthenium sostanzialmente privo di partenolide.
SFONDO DELL'INVENZIONE
Gli estratti di Tanacetum parthenium, pianta appartenente alla famiglia delle Asteracee/Composite nota anche con le denominazioni di Altamisa, Crisanthemum, Leucanthemum, o Pyrethrum parthenium oppure ancora con il nome comune di "feverfew", sono utilizzati da tempo per il trattamento di emicrania, vertigine, artrite, disturbi mestruali, febbre, mal di denti, mal di stomaco e morsi di insetti. Gli estratti di Tanacetum parthenium, oltre a oli volatili di varia natura (componenti mono- e sesquiterpenici), flavonoidi, tannini, piretrina, contengono terpenoidi della famiglia dei lattoni sesquiterpenici noti con le denominazioni di germacranolidi, guaianolidi ed eudesmanolidi. Tali composti sono caratterizzati da una struttura γ-lattonica ainsatura e comprendono in particolare i composti noti con i nomi di partenolide, 3-β-idrossi-partenolide, costunolide, 3β-idrossi-costunolide, artemorina, 8-α-idrossi-estafiatina e crisantemonina.
La presenza di tali lattoni sesquiterpenici è ritenuta condizione essenziale per l'attività farmacologica degli estratti (J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44:391-395).
L'attenzione si è particolarmente focalizzata sul partenolide, che è ritenuto il principio attivo fondamentale dell'estratto ma anche il principale responsabile di reazioni allergiche che possono verificarsi con una certa frequenza in seguito al trattamento con gli estratti di Tanacetum parthenium (Arch. Dermatol. Forsch. 1975, 251 (3):235-44; ibidem 1976, 255 (2): 111-21; Contact Dermatitis, 1988, 38 (4):207-8; Am. J. Contact Dermatol. 1998-9 (l):49-50; Br. J. Dermatol. 1995, 132 (4): 543-7).
Estratti di Tanacetum parthenium contenenti partenolide sono descritti in W094 06800; EP 0 553 658; W092 11857; GB 2,166,952; EP 98 041; WO 98 39018.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
Si è ora trovato che estratti di Tanacetum parthenium sostanzialmente privi di γ-lattoni-a-insaturi, in particolare sostanzialmente privi di partenolide, sono dotati di interessanti proprietà farmacologiche associate a un rischio fortemente ridotto di reazioni allergiche.
Gli estratti dell'invenzione possono essere pertanto convenientemente utilizzati come principio attivo per la preparazione di composizioni farmaceutiche o di composizioni cosmetiche orali.
Con il termine "sostanzialmente privo di γ-lattone-a-insaturo o di partenolide", si intende un estratto avente un contenuto di γ-lattoni-a-insaturi o di partenolide su base ponderale inferiore allo 0,2%, preferibilmente inferiore allo 0,1%, più preferibilmente inferiore allo 0,09% e ancora più preferibilmente inferiore allo 0,07%.
L’estratto dell'invenzione è ottenibile attraverso un procedimento che comprende:
a) estrazione della pianta (parti aeree) con acetone, alcoli o miscele di questi solventi con acqua;
b) estrazione del materiale ottenuto nello stadio a) con idrocarburi;
c) estrazione della fase non idrocarburica con un solvente apolare;
d) trattamento dell'estratto con il solvente apolare, preventivamente evaporato e ridisciolto in soluzione idroalcolica, con una resina basica forte; e) eluizione della resina con alcoli ed eliminazione della soluzione eluita; f) trattamento della resina con soluzioni alcoliche o idroalcoliche di acidi, concentrazione della soluzione e estrazione del residuo ottenuto con un solvente apolare;
g) evaporazione del solvente apolare dello stadio f) a dare un residuo che viene aggiunto al residuo ottenuto dall’evaporazione dell’estratto idrocarburico dello stadio b) e alla fase acetonica o alcolica ottenuta dopo l’estrazione con il solvente apolare dello stadio c);
h) evaporazione ed essiccazione.
L’eliminazione del partenolide e degli altri. sesqui terpeni lattonici ad esso correlati è resa possibile dalla sorprendente capacità della resina basica forte di non causare l’apertura dell’anello lattonico, notoriamente sensibile all’idrolisi basica: i componenti flavonici aventi gruppi idrossi acidi sono pertanto trattenuti dalla resina, a differenza del partenolide e dei composti correlati che possono così essere eliminati.
I solventi preferiti per i vari stadi di estrazione sono riportati di seguito: stadio a): acetone, metanolo, etanolo o loro miscele con acqua;
stadio b): esano, n-pentano, etere di petrolio, ligroina;
stadio c): cloruro di metilene, cloroformio, acetato di etile, preferibilmente cloruro di metilene;
stadio f): acetato di etile.
Per solventi alcolici o idroalcolici si intende preferibilmente metanolo o metanolo con percentuale di acqua compresa tra il 10 e Γ80% in volume.
Esempi di resine basiche utilizzabili in accordo con l’invenzione sono disponibili in commercio con i marchi Relite 2A, Relite 3A2, Dowex 2.
Alternativamente, l’estratto dell’invenzione può essere ottenuto a partire dagli estratti convenzionali disponibili in commercio, per trattamento con resine basiche forti eventualmente preceduto da uno stadio di estrazione con solventi idrocarburici dei componenti lipofili che potrebbero interferire negativamente con la resina.
Il contenuto in partenolide o in γ-lattoni-a-insaturi nell’estratto finale viene determinato per HPLC.
In Figura è riportato il tipico profilo HPLC dell’estratto ottenibile dal procedimento sopra descritto.
L'estratto dell’invenzione è dotato di favorevoli proprietà farmacologiche associate ad un rischio fortemente ridotto di indurre reazioni allergiche. Il mantenimento delle proprietà farmacologiche proprie degli estratti convenzionali di Tanacetum parthenium nonostante la rimozione pressoché totale dei lattoni sesquiterpenici è da ritenersi del tutto sorprendente alla luce delle conoscenze finora pubblicate sul rapporto fra bioattività e composizione degli estratti noti (J. Pharm. Pharmacol. 1992,44:391-395.).
In particolare gli estratti sostanzialmente deprivati di partenolide dell’invenzione sono dotati di attività antiaggregante piastrinica, antiinfiammatoria, analgesica, antiemicrania.
L’invenzione fornisce pertanto anche composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo una quantità efficace dell’estratto di Tanacetum parthenium dell’invenzione in miscela con veicoli adatti.
Le composizioni dell’ invenzione conterranno in particolare da 10 a 500 mg di estratto e potranno essere somministrate da una a 3-4 volte al giorno, a seconda della prescrizione del medico. La via di somministrazione preferita è quella orale, ma non si escludono altre vie di somministrazione.
Le composizioni dell’ invenzione sono particolarmente utili per la terapia e la profilassi di attacchi di emicrania.
Gli estratti dell’invenzione possono anche essere utilizzati come principio attivo di formulazioni cosmetiche orali.
L’invenzione è descritta in maggior dettaglio negli Esempi seguenti.
ESEMPIO 1 -PREPARAZIONE DELL’ESTRATTO
Due chilogrammi di Tanacetum parthenium vengono estratti a 50-60°C con 20 L di metanolo acquoso al 70%. L’estratto viene concentrato sotto vuoto fino a volume di 1 L circa e diluito con pari volume di metanolo. La soluzione ottenuta viene estratta per tre volte con due litri di n-esano. L'estratto esanico viene evaporato a secco sotto vuoto e fornisce circa 30 g di residuo (estratto H). La soluzione idrometanolica viene quindi estratta per due volte con 0,5 L di metilene cloruro. La fase organica, evaporata a secco sotto vuoto, fornisce circa 70 g di residui (estratto DCM). La fase idrometanolica (estratto HMÌ viene accantonata. L'estratto DCM viene disciolto in 0,6 L di metanolo al 90% e trattato sotto agitazione con 0,6 L di resina basica forte (Relite 2A) per trequattro ore. La sospensione viene filtrata sotto vuoto e la resina viene lavata con circa 2 L di metanolo 90%. La soluzione metanolica, contenente il partenolide e suoi congeneri, viene eliminata. La resina basica viene quindi trattata sotto agitazione per un'ora con 0,6 L di metanolo contenente 65 mL di acido cloridrico concentrato. Si filtra sotto vuoto e si lava la resina con ulteriori 2,5 L di metanolo. Il filtrato e i lavaggi vengono riuniti, concentrati sotto vuoto fino a circa 200 mL ed estratti per tre volte con 200 mL di etile acetato. L'estratto ottenuto 1E.A.L contenente i componenti flavonici tanetina e congeneri, viene evaporato a secco sotto vuoto. Si ottengono 4 g circa di residuo. I residui degli estratti H. ed E.A. vengono uniti all'estratto HM. La soluzione ottenuta viene evaporata a secco sotto vuoto e il residuo solido viene essiccato sotto vuoto a 50°C fino a peso costante. Si ottengono 490 g circa di estratto di T. parthenium departenolidizzato che mostra, per analisi HPLC, (colonna Zorbax SB C18; eluente H20 0,01% TFA; B:MeCN 0,01% TFA; gradiente A:B:90%-10%:10%-90%; flusso 1 ml/min), un contenuto in partenolide inferiore allo 0,07%.
ESEMPIO 2 - ATTIVITÀ FARMACOLOGICA
E’ stato utilizzato il modello sperimentale della stimolazione neuronaie indotta da nitroglicerina nel ratto, descritto in Brain Research 1995,682:167-181; ibidem 1995 695,37-44 e in Neuropharmacol. 1997, 36(10);1417-1424.
La nitroglicerina (un vasodilatatore comunemente impiegato per trattare alcune malattie cardiovascolari) può essere usata come mezzo diagnostico nello studio dell’emicrania, poiché la sua somministrazione provoca un attacco spontaneo nei soggetti sofferenti di emicrania. L’attacco provocato da nitroglicerina non è immediato ma è ritardato di alcune ore ed è tipicamente associato a sintomi concomitanti quali nausea e fotofobia. L’attività vasodilatante dei nitrati organici, nitroglicerina inclusa, ha origine dal metabolismo a ossido nitrico che è anche ritenuto svolgere un ruolo come neurotransmettitore nel SNC. La stimolazione neuronaie attiva rapidamente, la trascrizione di diversi proto-oncogeni, che, a causa della loro rapida e transiente induzione, sono stati definiti “immediate-early gene”. Fra di essi, cfos è il più approfonditamente studiato e la proteina codificata, Fos, è translocata al nucleo dove persiste per alcune ore e può essere rivelata immunoistochimicamente.
Procedure sperimentali
Sono stati utilizzati 25 ratti maschi Sprague-Dawley divisi in gruppi di 5 animali ciascuno. Due gruppi di animali (controllo e Nitroglicerina) sono stati trattati con il solo veicolo (0,5% carbossimetilcellulosa, 10 ml/kg) mentre gli altri 3 gruppi sono stati trattati per via orale per 3 giorni con Tanacetum parthenium deprivato di partenolide (TPPDE) alle dosi di 100 e 200 mg/kg e con un estratto regolare di Tanacetum parthenium (TPRE) a 200 mg/kg rispettivamente.
1 Ora dopo l'ultima somministrazione, tutti gli animali ad eccezione del gruppo controllo sono stati trattati per via sottocutanea con 10 ml/kg di nitroglicerina.
Dopo quattro ore dalla somministrazione della nitroglicerina, i ratti erano anestetizzati con sodio pentobarbitale e perfusi con agente fissativo attraverso l’aorta ascendente. I cervelli erano rapidamente rimossi e fissati quindi nello stesso agente fissativo per una notte. Sezioni da 50 micron venivano tagliate lungo tutto il cervello per mezzo di un microtomo a congelamento. Le sezioni erano raccolte in sei pozzetti contenenti soluzione fisiologica tamponata con tampone fosfato (PBS) e predisposte all ’immunoistochimica come sezioni "free-floating". I risultati sono riportati nella Tabella successiva.
TABELLA: Numero di neuroni immunore attivi (media ± s.d.) nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo (PVH), locus coefuleus (LC), e nucleo parabrachiale (PBN) 4 ore dopo la somministrazione di nitroglicerina.
o

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Estratti di Tanacetum parthenium sostanzialmente deprivati di y-lattoniα-insaturi.
  2. 2. Estratti secondo la rivendicazione 1 sostanzialmente privi di partenolide.
  3. 3. Estratti secondo la rivendicazione 1 o 2 aventi un contenuto di y-lattoniα-insaturi inferiore allo 0,2%.
  4. 4. Estratti secondo la rivendicazione 3 aventi un contenuto di y-lattoni-ainsaturi inferiore allo 0,1%.
  5. 5. Estratti secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti ottenibili da un procedimento che comprende: a) estrazione della pianta (parti aeree) con acetone, alcoli o miscele di questi solventi con acqua; b) estrazione del materiale ottenuto nello stadio a) con idrocarburi; c) estrazione della fase non idrocarburica con un solvente apolare; d) trattamento dell'estratto con il solvente apolare, preventivamente evaporato e ridisciolto in soluzione idroalcolica, con una resina basica; e) eluizione della resina con alcoli ed eliminazione della soluzione eluita; f) trattamento della resina con soluzioni alcoliche o idroalcoliche di acidi, evaporazione della soluzione e estrazione del residuo ottenuto con un solvente apolare; g) evaporazione del solvente apolare a dare un residuo che viene aggiunto al residuo ottenuto dall’evaporazione dell’estratto idrocarburico dello stadio b) e alla fase acetonica o alcolica ottenuta dopo l’estrazione con il solvente apolare dello stadio c); h) evaporazione ed essiccazione.
  6. 6. Composizioni farmaceutiche contenenti gli estratti delle rivendicazioni 1-5 in miscela con veicoli adatti.
  7. 7. Composizioni cosmetiche orali contenenti come principio attivo gli estratti delle rivendicazioni 1-5 in miscela con veicoli adatti.
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