ITMI971789A1 - Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo: "Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina MCP-1"
La presente invenzione riguarda l’uso di acidi metossi-alcanoici dell’indazolo per preparare una composizione farmaceutica attiva nel trattamento di patologie contraddistinte da produzione di proteina MCP-1.
Il brevetto europeo EP-B-0382 276, descrive un composto di formula
R”' è H o un alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio,
e, quando R'” è H, i suoi sali con basi organiche o inorganiche farmaceuticamente accettabili.
Il suddetto brevetto precisa, inoltre, che il composto di formula (I) è dotato di attività analgesica.
A sua volta, il brevetto europeo EP-B-0 510748 riguarda, invece, l’uso del composto di formula (I) per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie.
Ora è stato trovato che il composto di formula (I) è anche attivo nel ridurre la produzione di proteina MCP-1.
Com’è noto la proteina MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1) è una chemochina che appartiene alla sottofamiglia β delle chemochine. Essa ha una spiccata attività chemotattica per i monociti ed agisce anche su linfociti T, mastociti e basofili.
Altre chemochine facenti parte della sottofamiglia β sono ad esempio la MCP-2 (Monocyte Chemotactic Protein-2), la MCP-3, la MCP-4, la MIP-1a e la ΜΙΡ-Ιβ, RANTES e la proteina 1309.
La sottofamiglia β differisce dalla sottofamiglia a per la struttura, infatti mentre le prime due cisteine delle chemochine della sottofamiglia a sono separate da un amminoacido interposto, le prime due cisteine della sottofamiglia β sono adiacenti. La MCP-1 viene prodotta da numerosi tipi cellulari (leucociti, piastrine, fibroplasti, cellule endoteliali).
Tra tutte le chemochine note, la MCP-1 presenta la più alta specificità nei confronti dei monociti e, dei macrofagi per i quali non solo rappresenta un fattore di richiamo ma anche uno stimolo di attivazione, con conseguente induzione a produrre superossidi ed acido arachidonico ed uno stimolo di amplificazione dell'attività fagocitarla.
La secrezione di chemochine in generale ed in particolare di MCP-1 è tipicamente indotta da numerosi fattori quali ad esempio la interleuchina-1 (IL-1), la interleuchina-2 (IL-2), il TNFa (Tumor Necrosis Factor a), il γ-interferone ed il lipopolisaccaride batterico (LPS).
Nell’uomo, la MCP-1 è stata ritrovata in un ampio numero di patologie a decorso acuto o cronico che la medicina classica non classifica in classi omogenee quali ad esempio le patologie interstiziali del polmone (ILD o Interstitial Lung Disorders), le vasculiti e l’aterosclerosi.
Nelle patologie interstiziali del polmone, la MCP-1 rilasciata dalle cellule endoteliali polmonari, richiama e attiva cellule competenti con conseguente rilascio di mediatori che danneggiano le strutture alveolari del polmone.
Nelle vasculiti, la MCP-1 viene rilasciata dalle cellule endoteliali dei vasi a seguito di stimoli lesivi e richiama ed attiva monociti ed altri tipi cellulari che divengono responsabili dei danni a carico della parete del vaso.
Nell’aterosclerosi, la MCP-1 viene prodotta dall'endotelio vascolare a seguito della lesione delle cellule della muscolatura liscia del vaso. Essa attrae i monociti che inizialmente aderiscono alla parete arteriosa e poi migrano attraverso la parete contribuendo alla formazione dell’ateroma stimolando la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia.
Le terapie attualmente utilizzate in queste patologie, poiché agiscono a monte dei fenomeni patologici, risultano aspecifiche e molto spesso presentano numerosi e a volte gravi effetti collaterali.
Peraltro, i suddetti trattamenti permettono di ottenere una remissione soltanto temporanea dei fenomeni patologici e la loro elevata tossicità ne impedisce l’utilizzo per periodi prolungati quali sono invece necessari nelle malattie di tipo cronico.
Per l’aterosclerosi, in particolare, i farmaci attualmente utilizzati agiscono solo su alcuni dei fattori che contribuiscono alla formazione dell’ateroma, quali l’ipercolesterolemia o l'ipertensione, mentre non esercitano alcun effetto sul target del processo patologico costituito dalla parete vascolare.
I fattori chemotattici in genere ed la MCP-1 in particolare sono molto importanti anche nel caso in cui si verifichino delle complicazioni a seguito di interventi chirurgici quali ad esempio la chirurgia angioplastica, l’aterectomia, le tecniche di recupero circolatorio, i trapianti, le sostituzioni d’organo, le sostituzioni di tessuto e gli impianti di protesi. L'insorgenza di tali complicazioni costringe spesso il paziente ad ulteriori terapie intensive o addirittura ad un nuovo intervento.
II brevetto USA 5 571 713 rivendica una composizione comprendente un oligonucleotide antisenso MCP-1 per inibire la produzione in vitro di MCP-1 da parte di cellule umane mononucleari e della muscolatura liscia.
E’ quindi ancora molto sentita l'esigenza di una composizione farmaceutica utile nel trattamento delle patologie caratterizzate da produzione di MCP-1 quali l’aterosclerosi, le vasculiti, le patologie interstiziali del polmone, le complicazioni post-operatorie in interventi di chirurgia cardiovascolare, in trapianti o sostituzioni d’organo o di tessuto e in impianti di protesi.
L’oggetto della presente invenzione è, quindi, costituito dall’uso di un composto di formula
dove
R ed R’, uguali o diversi tra loro, sono H o un alchile avente da 1 a 5 atomi di carbonio,
R”’ è H o un alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio,
e, quando R'” è H, i suoi sali con basi organiche o inorganiche farmaceuticamente accettabili,
per preparare una composizione farmaceutica attiva nel trattamento di patologie contraddistinte da produzione di proteina MCP-1.
Preferibilmente R”’ è H, mentre R = R’ = CH3; questo prodotto sarà indicato, qui di seguito, con il nome bindarit.
Esempi tipici di patologie contraddistinte da produzione di proteina MCP-1 sono: l'aterosclerosi, le vasculiti, le patologie interstiziali del polmone, le complicazioni post-operatorie in interventi di chirurgia cardiovascolare, in trapianti o sostituzioni d’organo o di tessuto e in impianti di protesi.
Preferibilmente, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione vengono preparate sotto forma di adatte forme di dosaggio comprendenti una dose efficace di almeno un composto di formula (I) o di un suo sale con una base farmaceuticamente accettabile ed almeno un ingrediente inerte farmaceuticamente accettabile.
Esempi di adatte forme di dosaggio sono le compresse, le capsule, le compresse rivestite, i granuli, le soluzioni e gli sciroppi per somministrazione orale; i cerotti medicati per somministrazione transdermica; le supposte per somministrazione rettale e le soluzioni sterili per somministrazione per via iniettabile, aerosolica od oftalmica.
Altre adatte forme di dosaggio sono quelle a cessione protratta e a base di liposomi sia per via orale che iniettabile.
Le forme di dosaggio possono anche contenere altri ingredienti tradizionali come: conservanti stabilizzanti, tensioattivi, tamponi, sali per regolare la pressione osmotica, emulsionanti, dolcificanti, coloranti, aromi e simili.
Se richiesto da particolari terapie, la composizione farmaceutica della presente invenzione può contenere altri ingredienti farmacologicamente attivi la cui somministrazione contemporanea sia utile.
La quantità di composto di formula (I) o di un suo sale con una base farmaceuticamente accettabile nella composizione farmaceutica della presente invenzione può variare entro un ampio intervallo in funzione di fattori noti come, per esempio, il tipo di malattia da trattare, la severità della malattia, il peso corporeo del paziente, la forma di dosaggio, la via di somministrazione prescelta, il numero di somministrazioni giornaliere e l'efficacia del composto di formula (I) prescelto. Tuttavia, la quantità ottimale può essere determinata dal tecnico del ramo in modo facile e routinario.
Tipicamente, la quantità di composto di formula (1) o di un suo sale con un una base farmaceuticamente accettabile nella composizione farmaceutica della presente invenzione sarà tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 1 e 100 mg/Kg/giorno. Preferibilmente il livello di somministrazione è compreso fra 5 e 50 mg/Kg/giorno, ancor più preferibilmente fra 2 e 20 mg/Kg/giorno.
Le forme di dosaggio della composizione farmaceutica della presente invenzione possono essere preparate secondo tecniche ben note al chimico farmaceutico che comprendono la miscelazione, la granulazione, la compressione, la dissoluzione, la sterilizzazione e simili.
Valgano i seguenti esempi ad illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla in alcun modo.
ESEMPIO 1
Effetto di bindarit sulla produzione di MCP-1
E’ stata valutata la capacità di bindarit a ridurre la produzione di MCP-1 da parte di leucociti (PBMC) stimolati con LPS. Le cellule bianche del sangue sono state isolate mediante una centrifugazione su gradiente di Ficoll e quindi stimolate con LPS ( 100 ng/ml) per 24 ore in presenza o in assenza di concentrazioni scalari di bindarit. Al termine il surnatante è stato raccolto ed i livelli di MCP-1 sono stati misurati mediante un saggio immunoenzimatico specifico.
La Tabella 1 mostra i risultati ottenuti.
ESEMPIO 2
Effetto di bindarit sul richiamo cellulare nell'”air Pouch" nel topo L’attività di bindarit è stata studiata in un modello sperimentale nel topo, caratterizzato da produzione di MCP-1, infiltrazione cellulare e formazione di essudato. I topi sono stati alimentati ad libitum con una dieta standard per roditori o con la stessa dieta addizionata di bindarit (0,5%) per 18 giorni. Al dodicesimo giorno, sotto anestesia da etere, è stata iniettata aria sterile (5 mi) dorsalmente nel sottocutaneo dei topi in modo da formare una sacca. Al quindicesimo giorno, sempre sotto anestesia da etere, nella sacca preformata è stata iniettata altra aria sterile (5 mi). Al diciottesimo giorno, nella sacca ottenuta è stata iniettata una soluzione fisiologica sterile (1 mi) o un agente irritante (1 mi). Tale agente irritante era carragenina (1%) o IL-1 (40 ng). Dopo 5 ore, nel caso di IL-1 , o dopo 24 ore, nel caso della carragenina, i topi sono stati sacrificati per asfissia con C02. L'essudato formatosi è stato cosi raccolto ed utilizzato per la conta dei leucociti e per misurare i mediatori prodotti.
Le Tabelle 2 e 3 mostrano i risultati ottenuti.
Dalla Tabella 2 si può notare che i topi trattati con bindarit presentano una significativa riduzione del numero di cellule infiltrate (leucociti) senza presentare una riduzione del volume di essudato raccolto
Dalla Tabella 3 si può notare che l’effetto del bindarit sulla popolazione cellulare porta ad una riduzione della percentuale di monocitì richiamati nella sacca grazie all’effetto prodotto sulla MCP-1.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di un composto di formuladove R ed R\ uguali o diversi tra loro, sono H o un alchile avente da 1 a 5 atomi di carbonio, R'” è H o un alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, e, quando R”’ è H, i suoi sali con basi organiche o inorganiche farmaceuticamente accettabili, per preparare una composizione farmaceutica attiva nel trattamento di patologie contraddistinte da produzione di proteina MCP-1.
- 2. Uso di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che R’” è H.
- 3. Uso di un composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che R è metile.
- 4. Uso di un composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che R’ è metile.
- 5. Uso di un composto di formula (I) secondo una qualsiasi delie rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che le patologie contraddistinte da produzione di proteina MCP-1 sono scelte dal gruppo comprendente l’aterosclerosi, le vasculiti, le patologie interstiziali del polmone, le complicazioni post-operatorie in interventi di chirurgia cardiovascolare, in trapianti o sostituzioni d’organo o di tessuto ed in impianti di protesi.
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