ITMI971241A1 - Derivati di acidi biliari procedimento di sintesi e relative composizioni terapeutiche - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
DERIVATI DI ACIDI BILIARI, PROCEDIMENTO DI SINTESI, RELATIVE COMPOSIZIONI TERAPEUTICHE.
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi derivati degli acidi biliari, il relativo procedimento di sintesi e composizioni terapeutiche che li contengono come principi attivi adatte per il trattamento della ipercolesterolemia, ma aventi anche attività epatoprotettiva, ed utilizzabili per la prevenzione di insorgenza di tumori al colon.
STATO DELLA TECNICA
La ipercolesterolemia è un fattore di rischio primario sia per l'arteriosclerosi che per le malattie cardiache coronariche, che sono le maggiori cause di morte nei paesi occidentali.
Per prevenire la arteriosclerosi il metodo più indicato è quello di abbassare il livello di colesterolo.
I metodi per ridurre i livelli di colesterolo contemplano sia la inibizione della biosintesi del colesterolo ad opera degli inibitori della HMG-Co-A riduttasi che la inibizione dell'assorbimento intestinale del colesterolo.
La interruzione della circolazione enteroepatica degli acidi biliari con sequestranti polimerici dei medesimi acidi biliari, è una terapia sicura e accertata per ridurre elevati livelli di colesterolo nel siero.
La interruzione della circolazione enteroepatica ad opera degli acidi biliari bilancia la inibizione di feed-back del colesterolo -7-α-idrossilasi epatico per ricircolazione nella vena portale degli.acidi biliari.
Ciò porta ad una considerevole riduzione di colesterolo nel siero.
Questo tipo di terapia tuttavia presenta un considerevole inconveniente dal momento che comporta la somministrazioni di elevati dosaggi di acidi biliari dell'ordine di 15-30 g al giorno.
Somministrazioni di acidi biliari a dosaggi così elevati provoca una serie di inconvenienti quali cattiva digestione, stitichezza ostinata e problemi di compliance.
Era sentita pertanto l'esigenza di disporre di inibitori dell'assorbimento enteroepatico del colesterolo, altamente specifici e non assorbibili dal sistema di trasporto responsabile del riassorbimento degli acidi biliari nel piccolo intestino. In Journal of Medicinal Chemistry , 199*. Voi. 37 pagg. 873-875 Communication to thè Editor, sono stati studiati per tale scopo dei derivati dimeri di acidi biliari di formula uniti tra di loro da uno spaziatore (spacer) ovvero un radicale alchilenico bivalente . ;Questi dimeri sono caratterizzati dalla formula generale (II), in cui X è il suddetto spacer. ;; ;;;
in cui è = OH, R1 è scelto tra: CHPh2, H, X è scelto tra: ;-HN(CH2)3NHCO{CH2)2CONH(CH2)2O-, -HN(CH2)2O-, -HN-Tra questi i soli derivati di formula (II) in cui: ;R1 = -CH(Ph)2 R2 = OH, X = -HN(CH2)3NHCO(CH2)2CONH(CH2)2O-. R1 = H, R2 = OH, X = -HN{CH2)2O-, ;<R>1 = H, R2 = OH, X = -HN-risultano essere farmaci antiaterosclerotici , pertanto la presenza del gruppo ossidrilico in posizione 7 al posto dell'idrogeno nel residuo di sinistra dell'acido acido biliare all'interno del dimero e la presenza dello spaziatore è determinante per conferire la suddetta attività alla molecola. ;SOMMARIO ;Oggetto della presente invenzione sonoi composti di formula (I) ;;; ;;
in cui Y è un residuo 3-alcossilico di un acido biliare. ;La richiedente ha infatti sorprendentemente trovato che i suddetti derivati, oltre a presentare attività antiipercolesterolemica maggiore dei dimeri degli acidi biliari noti dallo stato della tecnica, risulta presentare considerevole attività epatoprotettiva, .dovuta anche alla presenza del sostituente: . ;;; ;;
che è in grado di assorbire radicali liberi ( free radicale scavenger) . ;Inoltre i composti di formula (I) possono essere impiegati per prevenire l ' insorgenza di tumori al colon,, tumori che è stato accertato essere attribuibili alla presenza di radicali liberi nell ' intestino . ;Ulteriore oggetto della presente invenzione è un procedimento per la sintesi del derivato (I), che comprende i seguenti stadi: i) si fa reagire N2=CHCO-Y', in cui Y' è il residuo 3-alcossilico di un acido biliare in cui il gruppo -COOH in. posizione 24 ed i rimanenti gruppi funzionali ossidrilici e/o chetonici sono protetti, con fullerene (9) ;;; ;;;
in presenza di Rl^lOAc)^ in α-metilnaftalene per ottenere il composto di formula (IA), ;;; ;;
in cui Y’ ha i significati suddetti; ;ii) si rimuovono nel residuo Y' di (IA) i gruppi protettivi dal gruppo carbossilico in posizione 24 e dai rimanenti gruppi ossidrilici e/o chetonici per ottenere il derivato di formula (I). ;DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE ;Il fullerene di Formula (9) viene descritto in e viene preparato secondo la seguente metodologia: ;I residui. 3-alcossilico Y sono generalmente quelli degli acidi biliari scelti nel gruppo costituito da acido ursodesossicolico , acido chenodesossicolico , acido 3-α , 7β-diidrossi-12 chetocolanico , acido 3-α- 7β-12α-triidrossi colanico. ;Un derivato particolarmente preferito secondo la presente invenzione è quello in cui Y è il residuo 3- alcossilico dell ' acido ursodesossicolico ed è pertanto il seguente composto (11). ;; ;;
Le composizioni terapeutiche oggetto della presente invenzione possono essere somministrate sia per via parenterale che per via orale, anche se quest' ultima via è la preferita e possono essere sia a rilascio rapido che a rilascio controllato. ;Il composto (11) viene in particolare ottenuto con il procedimento oggetto della presente invenzione sull'intermedio (IA) cui Y' è : ;;; ;;
Pertanto l'intermedio (IA) è il seguente composto (8): ;; ;;
Questo intermedio viene ottenuto con un procedimento che i particolare comprende i seguenti passaggi: ;a) si fa reagire l'acido ursodesossicolico con una soluzione acquosa di acido formico al 33% in presenza di acido perclorico per ottenere l'acido 3-α,7-β-diformilossi-5-β-colan-24-oato (2). ; ;;
b) il composto di formula (2) ottenuto nel precedente stadio viene trattato con isobutilene in cloruro di metilene in atmosfera di gas inerte in presenza di acido solforico concentrato per ottenere t-butil-3α, 7β-diformilossi-5β -colan-4-oato ( 3) ; ;;; ;;;
c) il composto di formula (3) viene idrolizzato con sodio idrossido in una soluzione costituita da una miscela di acqua metanolo per ottenere il t-butil 3-α, 7β, di-idrossi-5-β-colan-24 -oato di formula (4) ; ; ;;
d) il composto di formula (4) viene fatto reagire in atmosfera di gas inerte in una soluzione contenente dimetilformanimide piridina ed imidazolo con t-butildifenilclorosilano a 0°C per ottenere il t-butil 3α- t-butildifenilsililossi-7-β -idrossi5-β-colan-2 oato (5) : ;;
e) (5 ) viene fatto reagire con con diidropirano in cloruro di metilene in presenza di quanti tà catali tiche di acido paratoluensolfonico per o t tenere t-butil 3 -α-tbutildifenilisililossi -7-β- te traidropiranilossi-5- β-cal an-24-oato ( 6) ; ;;
f) (6) viene idrolizzato con tetrabutilammonio fluoruro triidrato in tetraidrofurano per dare t-butil-3-a-idrossi-7- -tetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (7) ;;; ;;
g) il composto (7) viene fatto reagire in atmosfera inerte , ed in presenza di quantità leggermente superiori a quelle stechiometriche di Ν , Ν-dimetil-anilina e trietilammina in eccesso in cloruro di metilene con il cloruro dell ' acido gliossilico-p-toluensolfonilidrazone per ottenere il t-butil 3αdiazoacetilossi-7-3-tetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (8) ; ;;
Viene riportato il seguente esempio di sintesi a scopo illustrativo, ma non limitativo del processo oggetto della presente invenzione per preparare il derivato di formula (I) in cui Y è un residuo 3-alcossilico dell'acido ursodesossicolico (derivato 11). ;ESEMPIO ;A) Sintesi dell'acido 3-α,7-β-difonnilossi-5-β-colan-24-òico (2) L'acido 3α,7β-diidrossi-5-β-colan-24-oico (acido ursodesossicolico) (10 g, 25,47 mmoli) è stato sospeso in acido formico al 33% (40ml) ed acido perclorico (circa 0,5 ml). La miscela mantenuta sotto agitazione magnetica è stata posta a reagire a 55°C Per 1 h e 30 '. Quindi è stato rimosso il bagno riscaldante e la miscela a 25°C è stata addizionata di anidride acetica (10 ml) in 10 minuti. La soluzione è stata gettata in acqua a 800 mi ed il precipitato è stato filtrato su imbuto gooch e lavato con l'acqua filtrata da (2) fino a pH 5. Il solido è stato disciolto in acetato di etile (500 ml) e la fase organica è stata lavata con acqua su sodio solfato (3x50 ml), con soluzione satura di sodio cloruro (1 x 50ml), seccata su solfato sodico anidro e concentrata sotto vuoto. Sono stati ottenuti 11.35 g di (2). Resa 99 % ;<1>-NMR (CDCl3) δ: 0,6 (s, 3H, 18-CH3); 0,85 (m, 6H, 19-CH e 21CH3) ; 4,8 (m, 2H. 3-CH e 7-CH); 7,5 (d, 2H, CHO). ;B) Sintesi di t-butil-3α,7β-difonnilossi-5β-colan-24-oato (3) Ad una soluzione di acido 3-α,7-β-diformilossi-5'-β-colan-24-oico (2) (lg, 24,5 mmol) in diclorometano (400 ml), posta sotto agitazione magnetica ed in atmosfera di Argon, è stato aggiunto l'acido solforico concentrato (4 ml) . L'isobutilene è stato gorgogliato nella miscela di reazione per 30'. quindi la miscela è stata diluita con etere etilico (300 ml). La fase organica così ottenuta è stata lavata con acqua (7×100 ml), con soluzione satura di sodio cloruro (lx100ml), seccata con sodio solfato anidro e concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato purificato su silice via flash (diametro 4,5 cm, h=15 cm), eluendo con diclorometano. Sono stati ottenuti 8,1 g di (3). ;Resa 652» ;<1>-NMR (CDCl3) <5: 0,6 (s, 3H, I8-CH3); 0,85 (m. 6H, 19-CH3 e 21CH3); 1,4 (s, 9H, 24-COÓtbut) ; 4,8 (m, 2H. 3-CH e 7-CH); 7.9 (d. 2H, CHO). ;C) Sintesi di t-butil3α,7β-diidrossi-5-β-colan-24-oato (4). Ad una soluzione di t-butil-3α,7β-diformilossi-5β-colan-24-oato (3) (3g 5-945 mmol) in metanolo (110 ml), posta sotto agitazione magnetica, è stata aggiunta una soluzione acquosa (15 ml) contenente sodio idrossido (5 g, 125 mmol). La miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 1 h, quindi è stata diluita con etere etilico (300 ml). La fase acquosa è stata separata e la fase organica è stata lavata con acqua (6x50 ml), con soluzione satura di sodio cloruro (1 x 50 ml), seccata su sodio solfato anidro concentrata sotto vuoto. Sono stati ottenuti 2.37 S di (M. ;Resa: 89% . ;<1>-NMR (CDCl3) δ: 0,6 (s, 3H, 18-CH3) ; 0,85 (m. 6H, 19 -CH3 e 2ICH3) ; 1 ,4 (s, 9H, 24-COOtbut) ; 3.5 (m, 2H. 3-CH e 7-CH) ; ;D) Sintesi del t-butil-3α,7β-t-butildifenilsililossi-7-β-idrossi-5β-colan-24-oato (5)· ;Ad una soluzione di t-butil 3α,7β-diidrossi-5-β-colan-24-oato (4) (2,8 g, 6,24 mmoli), in dimetilformammide (6 ml), mantenuta sotto agitazione magnetica ed atmosfera di Argon, è aggiunto l'imidazolo (2,13 g. 31.2 mmol) e la piridina (0,6 ml). La soluzione cosi ottenuta è raffreddata a 0’C, quindi è addizionata con terbutildifenilclorosilano (1,62 mi, 6,24 mmol) tramite una siringa tutto in una volta. La miscela viene fatta reagire a 0°C per 1 h, quindi è diluita con etere etilico (100 ml) e la fase organica è stata lavata con acqua (4x50 ml), con una soluzione satura di sodio cloruro (lx50ml) seccata su sodio solfato anidro e concentrata sotto vuoto. Sono stati ottenuti 4,l8 g di (5). Resa 97,6%. ;<1>-NMR (CDCl3) δ:0,6 (s. 3H, l8-CH3) ; 0,85 (m, 6H, I9-CH3 e 21-CH3) ; 1.0 (s, 9H. 3-OSi-t-but) 1.4 (s, 9H, 24-COOtbut) ; 3.5 (m, 2H, 3-C H e 7-CH) ; 7. 2-7, 7 (m. 10H, aromatici). ;E) Sintesi di t-butil 3α-t-butildifenilsililossi -7-βtetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (6) ;Ad una soluzione di t-butil 3α,7β-t-butildifenilsililossi-7-βidrossi-5β -colan-24-oato (5) (4,2 g 6,11 mmoli) in diclorometano (100 ml), mantenuta sotto agitazione magnetica, è aggiunto diidropirano (1,11 mi, 12,22 mmoli), e l'acido p-toluensolfonico (116 mg, 0,61 mmoli) la miscela di reazione è lasciata a temperatura ambiente per 1 h. Dopo tale periodo la miscela è lavata con acqua (4x30 ml) con soluzione satura di sodio cloruro (1x30 ml), seccata su sodio solfato anidro e concentrata sotto vuoto . Il residuo è purificato su silice via flash (diametro = 4,5 cm, h= 15 cm.) eluendo con diclorometano. Sono stati recuperati 4 g di (6). ;Resa: 85# ;<1>-NMR (CDCl3) 6:0.6 (s, 3H, l8-CH3) ; 0,85 (m. 6H, I9-CH3 e 21-CH3); 1,0 (s, 9H, 3-OSi-t-but) ; 1,4 (s, 9H, 24 -COOtbut) ; 3,2-3,9 (m, 4H, 3-CH, 7-CH, -CH2O); 4. 4-4, 5 (m. 1H, 7-COCHO); 7. 2-7. 7 (m, 10H, aromatici). ;F) Sintesi di t-butil 3α-idrossi-7-β-tetraidropiranilossi-5-βcolan-24-oato (7) ;Ad una soluzione di t-butil 3α-t-butildifenilsililossi -7-βtetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (6) (2,7 g. 3.5 mmol) in tetraidrof urano (40 ml) , mantenuta sotto agitazione magnetica è stato aggiunto il tetrabutilammonio fluoruro triidrato (3.31 g, 10,50 mmol). La miscela è lasciata a temperatura ambiente per 12 h, quindi è diluita con etere etilico (200 ml). La fase organica così ottenuta è lavata con acqua (3* 50ml), con una soluzione satura di sodio cloruro (1 x 50 ml), seccata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato purificato su silice via flash (diametro 4,5 cm h= 7 cm, eluendo con diclorometano /metanolo 90:10. Sono stati ottenuti 1,7 g di (7).
Resa: 31% .
<1>-NMR (CDCl3) <5: 0,6 (s, 3H, 18-CH3); 0,85 (m, 6H, 19-CH3 e 21-C H2) ; 1,4 (m, 9H, 24-COOtbut); 3,2-3,9 (m, 4H, 3-CH, 7-C H, -CHO--C H2) ; 4,4-4.6 (m, 1H, 7-COCHO).
G) sintesi di t-butil 3α-diazo-acetilossi -7-βtetraidropiranilossi-5--colan-24-oato (8)
Ad una soluzione di t-butil 3α-idrossi-7-β-tetraidropiranilossi-5- -colan-24-oato (7) (2,7 g 5.07 mmoli) in diclorometano, mantenuto sotto agitazione magnetica in atmosfera di Argon, è aggiunta la N,N dimetilanilina (0,7 mi, 5.577 mmol). La miscela mantenuta a 0°C è addizionata con una soluzione di di cloruro dell'acido gliossilico -p-toluensolfonilidrazone (1,518 g . 5.83 mmol) in diclorometano (30 ml) in 30 minuti. Al termine dell'aggiunta la miscela viene fatta reagire per 10 minuti , quindi si aggiunge la trietilammina (3.5 mi, 25,35 mmol) in 30 minuti. Dopo 15 minuti a 0°C il bagno raffreddante viene rimosso la miscela viene fatta reagire per circa 30 minuti a temperatura ambiente, quindi versata in acqua (20ml) , la fase organica viene separata e la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (2 x 10 ml). Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di sodio cloruro {1x10 ml), seccate su solfato sodico e concentrate sotto vuoto. L'olio residuo è stato purificato su silice via flash (diametro=4,5 cm, h = 7 cm) eluendo con etere di petrolio /etile acetato 95<:>5-90:10. Sono stati recuperati 2,2 g di (8).
Resa 72%
<1>-NMR (CDCl3) 0:0,6 (s, 3H, l8-CH3); 0,9 (m, 6H, 19-CH3 e 21-CH3); 1,4 (m, 9H, 24-COOtbut); 3,1-3,9 (m, 3H, 7,-CH, CH-O-CHO); 4,4-4,5 (m, 1H,7-COCHO),4,5-4,8 (m,2H, 3CH e 3-CO(O)CHN2) .
H) Sintesi di t-butil-3α-C60-metanocarbonilossi-7- -tetraidropiranilossi-5-β-colan-24 oato (10).
Ad una soluzione di fullerene C60 (0,681 g,0,945 mmol)(9) in αmetilnaftalene (246 ml), mantenuta sotto agitazione magnetica e in atmosfera di Argon, è aggiunta una soluzione di t-butil 3αdiazo-acetilossi -7-β-tetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (8) (2 g, 3.33 mmoli) in α-metilnaftalene (44ml) tramite una pompa a siringa in 15 h. Al termine dell'aggiunta il solvente è rimosso sotto vuoto ed il residuo è purificato su silice via flash (diametro 4,5 cm h= 15 cm), eluendo con toluene/ acetonitrile O-0,5%. Sono stati recuperati 500 mg di (10).
Resa 40,9#.
<1>-NMR (CDCl3) δ:0,65 (s, 3H, 18-CH3); 0,9 (m. 6H, 19-CH3 e 21-CH3): 1 ,5 (s, 9H, 24-COOtbut): 3.35-3.5 (m-1H, 7CH); 3.7-4.0 (m, 2H,O-CH2) ; 4,5-4,6 (m, 1H, 7-COCHO); 3,7-4,0 {m. 2H, -O-CH2); 4,5-4,6 (m, 1H, 7-COCHO); 4,75 (S.1H, 3-COC(O)CH-C60); 4,95 -5.1 (m, 1H, 3CH).
I) Sintesi dell'acido 3αC60metanocarbonilossi-7-β-idrossi-5-β-colan 24-oico (11)
Ad una soluzione t-butil-3α-C60-metanocarbonilossi-7-βtetraidropiranilossi-5-β-Colan-24-oato (10) (25 mg 0,0189 mmoli) in diclorometano (5 ml). mantenuto sotto agitazione magnetica, è stato aggiunto l'acido trifluoro acetico (Iml). La miscela di reazione è lasciata a temperatura ambiente per 2 h, quando è concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato purificato su silice via flash (diametro 2 cm, h=15 cm) eluendo con cloruro di metilene /metanolo 98:2-90:10. Sono stati recuperati 10 mg di (11)
Resa 44%
<1>H-NMR (CDCl3+ CD3OD) <5:0, 6 (s , 3H, 18-OH3) ; 0,9 (m, 6H, 19-C H3 e 21-CH3 ) ; 3.4-3.6 (m-1H, 7C H) ; 4 ,7 (s,1H, 3-COC(O)CH-C60) ; 4 ,9 -5 , 1 (m, 1H, 3CH) .
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I)in cui Y è un residuo 3-alcossilico di un acido biliare.
- 2. I composti secondo la rivendicazione 1 in cui il residuo Y 3-alcossilico è quello di un acido biliare scelto nel gruppo costituito da acido ursodesossicolico, acido chenodesossicolico, acido 3-α, 7-β-diidrossi-12 chetocolanico, acido 3-α-7β-12αtriidrossi colanico.
- 3· I composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2 in cui Y è un residuo 3 -alcossilico dell'acido ursodesossicolico.
- 4. Composizioni terapeutiche contenenti come principio attivo almeno un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
- 5- Le composizioni terapeutiche secondo la rivendicazione 4 per il trattamento della ipercolesterolemia.
- 6. Le composizioni terapeutiche secondo la rivendicazione 4, aventi attività epatoprotettiva.
- 7- Le composizioni terapeutiche secondo la rivendicazione 4 per la profilassi dell'insorgenza di tumori al colon.
- 8. Le composizioni terapeutiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-7 adatte per la somministrazione orale
- 9. Processo per la preparazione dei composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 comprendente i seguenti stadi: i) si fa reagire N2=CHCO-Y', in cui Y' è il residuo 3-alcossilico di un acido biliare in cui il gruppo -COOH in posizione 24 ed i rimanenti gruppi funzionali ossidrilici e/o chetonici sono protetti, con fullerene (9)in presenza di Rh2(OAc)4 in α-metilanftalene per ottenere il composto di formula (IA),in cui Y' ha i significati suddetti; ii) si rimuovono nel residuo Y' di (IA) i gruppi protettivi dal gruppo carbossilico in posizione 24 e dai rimanenti gruppi ossidrilici e/o chetonici per ottenere il derivato di formula (I).
- 10. Il processo secondo la rivendicazione 9. per preparare il composto secondo la rivendicazione 3 , caratterizzato dal fatto che viene condotta sul t-butil 3α-diazoacetilossi-7-βtetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (8)
- 11. T-butil 3α-diazoacetilossi-7- -tetraidropiranilossi-5-βcolan-24-oato
- 12. Processo per preparare il t-butil 3α-diazoacetilossi-7-βtetraidropiranilossi-5- -colan-24-oato secondo la rivendicazione 11 comprendente i seguenti stadi: a) si fa reagire l'acido ursodesossicolico (1) con una soluzione acquosa di acido formico al 33% in presenza di acido perclorico per ottenere l'acido 3-α,7-β-diformilossi-5-β-colan-24-oato (2).b) il composto di formula (2) ottenuto nel precedente stadio viene trattato con isobutilene in cloruro di metilene sotto atmosfera di Argon in presenza di acido solforico concentrato per ottenere t-butil-3α, 7β-diformilossi-5β-colan-24-oato (3) ;c ) il composto di formula ( 3 ) viene idrolizzato con sodio idrossido in una soluzione costituita da una miscela di acqua metanolo per ottenere il t-butil 3-α, 7β , di-idrossi-5-β-colan-24-oato di formula (4 ) ;d) il composto di formula (4) viene fatto reagire in atmosfera di gas inerte in una soluzione contenente dimètilformammide piridina ed imidazolo con t-butildifenilclorosilano a 0°C per ottenere il t-butil 3α-t-butildifenilsililossi-7-β-idrossi-5-β-colan-24 oato (5):e) (5) viene fatto reagire con con diidropirano in cloruro di metilene in presenza di quantità catalitiche di acido paratoluensolfonico per ottenere t-butil 3 α-tbutildifenilisililossi-7-β-tetraidropiranilossi-5- -colan-24-oato (6)f) (6) viene idrolizzato con tetrabutilammonio fluoruro triidrato in tetraidrofurano per dare t-butil-3-α-idrossi-7-3-tetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (7)g) il composto (7) viene fatto reagire in atmosfera inerte, ed in presenza di quantità leggermente superiori a quelle stechiometriche di <' >N , N-dimetil-anilina è trietilammina in eccesso in cloruro di metilene con il cloruro dell ' acido gliossilico-p-toluensolfonilidrazone per ottenere il t-butil 3αdiazoacetilossi-7-β- tetraidropiranilossi-5-β-colan-24-oato (8) .
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