ITMI950964A1 - Nitroesteri di derivati aromatici di salicilammide e tiosalicilammide - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Composti di formula I (FORMULA I) dove Y è una catena (C2-5) alchilenica facoltativamente ramificata, oppure (C5-7) cicloalchilene; A è un atomo di ossigeno o di zolfo, oppure un gruppo -S-; R è un gruppo C(1-4) alchile, fenile, (FORMULA II) dove Y è come sopra definito e R2 è idrogeno oppure -OCOCH3; e R1, è idrogeno, alogeno, (C1-4) alchile, (C1-4) alcossile, ammino, idrossi (C1-4) alchile o trifluorometile; a patto che quando A è il gruppo -s-,-R può essere solo (C1-4) alchile o fenile; e i loro sali farmaceuticamente accettabili, sono attivi in campo cardiovascolare.
Description
NITROESTERI DI DERIVATI AROMATICI DI SALICILAMMIDE E TIOSA-LICILAMMIDE.
La presente invenzione riguarda nitroesteri di derivati aromatici di salicilammide e tiosalicilammide, ed al loro uso come agenti antianginosi, antiaritmici ed antischemici.
EP-B-0540544 descrive nitroesteri di benzoati e benzammidi utili in campo cardiovascolare, comunque diversi dai composti qui illustrati.
La presente invenzione riguarda composti di formula I
NH-Y-ONO,
A-R
.dove Y è una catena (C2-5)alchilenica facoltativamente rami-■ficata, oppure ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene; A è un atomo di ossigeno o di zolfo, oppure un gruppo -S-;
oII R è un gruppo (01-4)alchile, fenile,
0=
oppure
NH-Y-ONCX OCH.
dove Y è come sopra definito e R2 è idrogeno oppure -OCOCH3; e Rj^ è idrogeno, alogeno, (C.^^ )alchile, (C1-4)alcossile, ammino, idrossi(C1-4)alchile o trifluorometile; a patto che quando A è il gruppo -S-, R può essere solo (C )alchile o oII
fenile; e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Come inteso di seguito, una catena (C25)alchilenica, lineare o ramificato, si identifica, ad esempio, con etilene, 2-metiletilene, 1,3-propilene, 1,4-butilene, 2-etiletilene, 3-metilpropilene, 1,5-pentilene, 2-etilpropilene, 2--metilbutilene, mentre un gruppo alchile identifica essenzialmente metile, etile, propile, isopropile, butile, 2-metilpropile, ed analoghi. Ancora un gruppo alcossile è preferibilmente scelto tra metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi e ter-butossi.
Un'altro oggetto della presente invenzione si riferisce all'uso di composti di formula I come agenti antianginosi, antiaritmici ed antischemici.
I composti di formula I possono essere preparati secondo procedure note all'esperto del ramo.
Ad esempio, un acido di formula li
COOH
R1 OC A'-H II dove è come sopra definito, e A1 è un atomo di ossigeno o di zolfo, viene fatto reagire con un composto di formula III R'-alo III dove R' è un gruppo (C1-4)alchile, fenile oppure -COCH3, e alo è un atomo di alogeno quale cloro, bromo o iodio, in presenza di una base inorganica, ad esempio un carbonato di metallo alcalino, ed eventualmente di un sale di rame, così da ottenere un acido di formula IV
COOH
R11- LJT -A'-R' IV dove R.^, A' e R' sono come sopra definiti.
L'acido di formula IV, o un suo derivato funzionale quale un alogenuro o un'anidride, anche mista, viene fatta reagire con una quantità sostanzialmente equimolare di un estere nitrico di un amminoalcanolo, di formula V
H2N-Y-ONO2 V dove Y è come sopra definito, o di un suo sale, ad esempio un alogenuro o un nitrato, a dare, nel caso in cui R' è un gruppo (C1-4)alchile o fenile, un composto di formula I in cui A=A1 ed R è un gruppo (C^^ )alchile o fenile, oppure, quando un R' è -COCH3, l'intermedio di formula VI
0
NH-Y-ONO2
A'-COCH3 VI dove Y, R , A' sono come sopra definiti. Tale reazione viene condotta in acqua o in un solvente organico quale, ad esempio, un idrocarburo alifatico alogenato, o in miscele acqua/ /solvente organico, ad una temperatura che varia da circa 0°C alla temperatura ambiente, per un tempo di circa 1-3 ore. Quando il composto di formula V è usato sotto forma di un suo sale, la reazione è preferibilmente condotta anche in presenza di una base organica o inorganica: generalmente si usa un eccesso molare, rispetto al composto di formula IV, di un carbonato o bicarbonato di metallo alcalino, oppure di una base organica azotata quale, ad esempio, trimetilammina, trietilammina, piridina e analoghe.
In alternativa, un composto di formula I dove A=A' e R è un gruppo (C^_4)alchile o fenile, oppure l’intermedio di formula VI possono essere sintetizzati introducendo il gruppo NC>2 SU un'ammide di formula VII
0
NH-Y-OH
RiX- U^ N^Α'-R1 VII in cui , R', A' e Y sono come sopra definiti. Questa procedura può venire vantaggiosamente impiegata al posto di quella descritta sopra quando si desiderano prodotti in cui Y è una catena (CJ_“D,)alchilenica facoltativamente ramificata oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene. Secondo questo metodo, l'acido di formula IV viene convertito in un suo derivato funzionale, ad esempio facendolo reagire con un alchil-aloformiato, a dare un'anidride mista. Questa è poi trattata con una quantità sostanzialmente equimolare di un amminoalcanolo di formula Vili
NH2-Y-OH Vili in cui Y è definito come sopra, in un solvente organico inerte quale, ad esempio, un idrocarburo (C^ alifatico alogenato, ad una temperatura compresa fra circa -5 e circa 10°C. Si ottiene così l'ammide di formula VII, che può essere isolata e caratterizzata oppure usata tal quale per ottenere i sopra detti prodotti. Così, ad esempio, detta sostanza è fatta reagire con un eccesso molare di anidride trifluorometansolfonica e di un nitrato di tetraalchilammonio, ad una temperatura iniziale che varia da circa -60 a circa -40°C. Sebbene le quantità di anidride trifluorometansolfonica e di nitrato di tetraalchilammonio non siano critiche per il buon andamento della reazione, se ne preferisce usare circa 2 equivalenti molari o più per mole di anidride di partenza. La reazione decorre in numerosi solventi organici, polari o apolari quali, ad esempio, idrocarburi (C1-4)alitatici alogenati, benzene, toluene, cicloesano, diossano, tetraidrofurano, esteri alchilici inferiori di acidi alitatici inferiori, di(c1-4)alchil-eteri, dimetilsolfossido, dimetilformammide, piridina, dimetilacetammide, acetonitrile, e loro miscele. Dopo circa 2 ore la temperatura di reazione viene portata in un intervallo fra circa 25 e circa 50°C e lasciata a questa temperatura per un periodo di circa 1-4 ore. Essa è poi lavorata secondo le consuete tecniche.
Ancora un'altra alternativa prevede la reazione tra un composto di formula IV, o un suo derivato funzionale, con un'alogenoalchilammina salificata di formula IX
H^N-Y-alo-H-alo IX dove Y, è come sopra definito, e i due alo possono essere tra loro uguali o diversi e sono come sopra definiti, a dare un composto di formula X
0
NH-Y-alo
A'-R' X dove Y, A', R' e alo sono come sopra definiti, che viene poi trattato con nitrato d'argento a dare, nel caso in cui R<1 >è un gruppo (<c>1-4)alchile o fenile, un composto di formula I in cui A=A<1 >ed R è un gruppo (C1-4)alchile o fenile, oppure, nel caso in cui un R' è -COCH3, l'intermedio di formula VI. La sintesi dell'intermedio X decorre in un solvente organico inerte quale, ad esempio, un idrocarburo alifatico alogenato, a temperatura ambiente, usando un lieve eccesso molare di composto IX rispetto all'acido IV di partenza, o a un suo derivato funzionale. Il nitrato d'argento viene usato in quantità molari all'incirca doppie di quelle del composto X che, ancora, può essere isolato e caratterizzato, oppure usato tal quale per ottenere i composti desiderati.
L'intermedio di formula VI è a sua volta sottoposto ad idrolisi del gruppo -A'-COCH3, secondo tecniche familiari all'esperto del ramo, a dare un composto di formula XI
0
NH-Y-ONO
A'-H XI in cui Α', Y ed R^ sono come sopra definiti. Tale composto viene acilato sul gruppo -A'-H con un acido di formula XII R"-COOH XII in cui R" è un gruppo
'2 0CH3
dove R2 è idrogeno oppure -OCOCH3, o con un suo derivato funzionale come, ad esempio, un alogenuro o un'anidride, ottenendo composti di formula I dove A=A' e R è un gruppo
OCH.
I composti di formula I in cui A è un atomo di zolfo e R è un gruppo (C1-4)alchile o fenile, possono venire usati per ottenere composti di formula I in cui A è un gruppo -S-0 attraverso metodiche di ossidazione ben note all'esperto del ramo, quale, ad esempio, quella che impiega come agente ossidante l'acido meta-cloro-perbenzoico.
Per quanto riguarda invece i composti di formula I dove R è un gruppo
NH-Y-ONO
dove Y è come sopra definito, la sintesi parte da un composto di formula XIII
o
C-OH
R
S
C-OH
I! XIII
O
dove è come sopra definito, che viene fatto reagire col composto di formula V
H2N-Y-ONO2 V dove Y è come sopra definito, o un suo sale, alle condizioni di reazione già sopra descritte per la reazione tra detto composto e quello di formula IV.
Altre ovvie reazioni che consentono di trasformare i composti di formula I in altri composti ricadenti nella medesima formula generale si devono intendere comprese nell'ambito dell'invenzione.
Di seguito sono riportati esempi preparativi di alcuni composti di formula I secondo l'invenzione.
ESEMPIO 1
2-Γ f21-Acetilossi-51-metossiì-benzoilossi1-5-metossi-N- (2 "--nitroossietllìbenzammide
A] Ad una soluzione di 18 g (0,084 moli) di acido 2-acetilossi-5-metossi-benzoico in 190 mi di cloruro di metilene, a -10°C, si sono aggiunti 11,7 mi (0,084 moli) di trietilammina in 20 mi di cloruro di metilene, e 8,1 mi (0,084 moli) di cloroformiato di etile in 20 mi di cloruro di metilene. Dopo 1 ora si sono aggiunti altri 11,7 mi (0,084 moli) di trietilammina e dopo avere portato il tutto a temperatura ambiente, 17,1 g (0,084 moli) di 2-bromoetilammina bromidrato. Dopo 2 ore la soluzione è stata lavata con acqua ed bicarbonato di sodio al 5%. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto, e il residuo cristallizzato da etere etilico a dare 12,4 g di 2-acetilossi-5-metossi-N- (21-bromoetil)benzammide.
p.f.= 92-93°C
B] Una soluzione di 12,3 g (0,039 moli) del prodotto del punto A] e 9,89 g (0,058 moli) di nitrato di argento in 300 mi di acetonitrile è stata scaldata a ricadere per 1 ora. La miscela, riportata a temperatura ambiente, è stata filtrata ed evaporata sotto vuoto. Il residuo ottenuto è stato ripreso con cloruro di metilene, lavato con acqua ed una soluzione satura di cloruro di sodio, poi nuovamente con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Dal grezzo risultante, per cristallizzazione con etere etilico, si sono ottenuti 6,6 g di 2-acetilossi-5-metossi-(2 1-nitroossietil)benzammide.
p.f.= 55-57°C.
C] Una soluzione di 6,6 g (0,023 moli) del prodotto del punto B] e 550 mg di imidazolo (0,008 moli) in 110 mi di metanolo e 10 mi di acqua, è stata lasciata per 24 ore a temperatura ambiente sotto agitazione. La miscela è stata evaporata a secco, ed il residuo, ripreso con cloruro di metilene, è stato lavato con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Dal grezzo, per cristallizzazione con acetato di etile/n-esano, si sono ottenuti 4 g di 2-idrossi-5-metossi-N-(21-nitroossietil)benzammide. p .f.— 80—81°C
D] Ad una soluzione di 2 g (0,008 moli) del prodotto del punto C] in 40 mi di cloruro di metilene, a 0°C, si sono aggiunti 1,5 mi (0,012 moli) di trietilammina, quindi 2,74 g (0,012 moli) di 2-acetossi-5-metossi-benzoil cloruro. Dopo 1 ora, la miscela è stata portata a temperatura ambiente e lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Dal grezzo risultante, per cristallizzazione con acetato di etile/n-esano, si sono ottenuti 1,5 g del prodotto del titolo.
p.f.= 120-123°C.
ESEMPIO 2
2-(41-metossibenzoilossil -5-metossi-N- (2 "-nitroossietil^benzammide
Partendo da 3 g (0,012 moli) del prodotto dell'Esempio 1,C] e 2,99 (0,017 moli) di 4-metossi-benzoil cloruro, e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 1,D], sono stati preparati 3,36 g del prodotto del titolo.
p.f.= 117-118°C (acetato di etile/etere di petrolio)
ESEMPIO 3
2-Metiltio-l-(2 1-nitroossietil)benzammide
A] Ad una soluzione di 4 g (0,025 moli) di acido tiosalicilico in 20 mi di tetraidrofurano, a 0°C, sono stati aggiunti 1,24 g (0,052 moli) di idruro di sodio. Dopo 1 ora sono stati aggiunti goccia a goccia 3,23 mi (0,052 moli) di ioduro di metile. Dopo 24 ore a temperatura ambiente la miscela è stata evaporata sotto vuoto ed il grezzo ripreso con acetato di etile e lavato con acqua. La fase acquosa è stata portata a pH=l con HC1 al 37% ed estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto a dare 4,7 g di acido 2-metil-tiobenzoico che è stato usato come tale nel passaggio successivo. B] Ad una soluzione di 4,74 g (0,028 moli) del prodotto del punto A] in 50 mi di tetraidrofurano sono stati aggiunti 2,4 mi (0,034 moli) di cloruro di tionile. La soluzione è stata posta a ricadere per 1 ora, poi portata a secco sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato sciolto in 30 mi di tetraidrofurano ed aggiunto, goccia a goccia, ad una soluzione di 5,2 g (0,031 moli) di 2-nitroossietilammina nitrato e 8,23 mi (0,06 moli) di trietilammina in 40 mi di tetraidrofurano. Dopo 20 ore la miscela è stata evaporata sotto vuoto a 25°C. Il grezzo risultante è stato ripreso con acetato di etile e lavato con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto a 25 °C. Il grezzo risultante è stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente: n-esano/acetato di etile 7:3) fornendo 1,1 g del prodotto del titolo. p.f.= 100-101°C (n-esano).
ESEMPIO 4
2-ΓΝ- f2-nitroossietil)-carbossammidolfenilmetilsolfossido Ad una soluzione di 16 g (0,062 moli) del prodotto dell'Esempio 3, in 160 mi di cloruro di metilene, a 0°C, si sono aggiunti 13,98 g (0,081 moli) di acido meta-cloro-perbenzoico sciolti in 120 mi di cloruro di metilene. La miscela è stata lasciata per 1 ora a temperatura ambiente, quindi si sono aggiunti 250 mi di una soluzione al 5% di metabisolfito di sodio. La fase organica è stata lavata con una soluzione 0,5N di soda, poi con acqua, quindi anidrificata su solfato di sodio. Il grezzo ottenuto per evaporazione sotto vuoto della fase metilenica è stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente: acetato di etile/n-esano 9:1), fornendo 4,9 g del prodotto del titolo.
p.f.= 111—113°C (n-esano)
ESEMPIO 5
DÌ--T2-ΓΝ- ( 21-nitroossietil)carbossammidofenil1>solfuro Partendo da 4,5 g (0,016 moli) di 2,21-dicarbossidifenilsolfuro (US 4,044,014), 2,55 mi (0,036 moli) di cloruro di tionile), 5,54 g (0,032 moli) di 2-nitroossietilammina nitrato e 9,1 mi (0,065 moli) di trietilammina, e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 3,B], sono stati preparati 1,52 g del prodotto del titolo.
p.f.= 134-135°C (n-esano)
ESEMPIO 6
2-Feniltio-N- (21-nitroossietillbenzammide
A] Ad una soluzione di 5 g (0,025 moli) di acido 2-bromo--benzoico e 2,74 g (0,025 moli) di tiofenolo in 17,5 mi di acqua si sono aggiunti 3,45 g (0,025 moli) di carbonato di potassio e 1,6 g (0,025 moli) di rame in polvere. La sospensione è stata scaldata a 140°C per 3 ore in autoclave, quindi riportata a temperatura ambiente, filtrata ed acidificata con HC1 concentrato. Il solido formatosi è stato filtrato e ricristallizzato da etanolo a dare 2,35 g di acido 2-fenil-mercapto-benzoico.
p.f.= 157-159°C (etanolo).
B] Una soluzione di 2,2 g (0,01 moli) del prodotto del punto A] in 40 mi di cloruro di tionile è stata posta a ricadere per 4 ore, poi portata a secco sotto vuoto. Il residuo sciolto in 20 mi di cloroformio è stato aggiunto ad una soluzione di 1,6 g (0,01 moli) di 2-nitroossietilammina nitrato e 0,19 g (0,02 moli) di trietilammina in 20 mi di cloroformio, raffreddata a 0°C. La soluzione è stata lasciata 1 ora a 0°C, poi riportata a temperatura ambiente, filtrata, portata a secco ed il residuo purificato per cromatografia su gel di silice (eluente: cloruro di metilene/acetato di etile 9:1) a dare 1 g del prodotto del titolo.
p.f.= 79—81°C.
ESEMPIO 7
2-Fenossi-N- ( 21-nitroossietil)benzammide
A] Una miscela di 10 g (0,05 moli) di acido 2-bromobenzoico, 20 g (0,2 moli) di fenolo, 4,5 g (0,11 moli) di NaOH e 50 mg di rame in polvere è stata scaldata a 190 °C per 15 minuti, poi portata a temperatura ambiente ed acidificata con H^SO, 5N, estratta con cloruro di metilene e lavata con una soluzione di carbonato di sodio al 5%. La fase acquosa è stata acidificata con HC1 5N ed estratta con cloruro di metilene. La fase organica, anidrificata su solfato di sodio, è stata evaporata sotto vuoto a dare 9 g di acido 2-fenossibenzoico usato come tale nella reazione successiva.
B] Partendo da 2 g (0,01 moli) del prodotto del punto A], e 1,4 g di nitroossietilammina nitrato, e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 6,B], sono stati ottenuti 0,5 g del prodotto del titolo.
p.f.= 54-55°C (etere etilico)
Come detto sopra, i composti dell'invenzione sono utili come agenti antianginosi, antiaritmici ed antischemici.
L'attività dei presenti composti è stata saggiata nel test dell'angina indotta da metacolina descritto da Sakai K. et al., Pharmacol. Met., 5, 325-336, 1981. E' stata valutata la percentuale di inibizione dell'innalzamento dell'onda ST indotto da metacolina (0,8 /ig/kg i.v.), a seguito di somministrazione orale di 0,3 mg/kg dei composti dell'invenzione. I risultati sono esposti nella successiva Tabella 1.
TABELLA 1
Esempio % Inibizione
30 minuti 120 minuti
1 76,69 48,94
3 47,06 38,23
4 35,42 41,67
5 63,64
Altri composti dell'invenzione sono stati saggiati con lo stesso metodo, ma somministrati per via endovenosa ad una dosa di 3 /xg/kg. Ad esempio, il composto dell'Esempio 6 ha fornito un'inibizione dell'innalzamento dell'onda ST del 51% a 1 minuto e del 41% a 30 minuti.
I composti dell'invenzione sono stati inoltre saggiati per verificare la loro attività sulla pressione secondo il metodo descritto da McLeod et al., "Pharmacological experiments on intact preparations", E.& S. Livingstone (1970) Essi sono stati somministrati per os a ratti anestetizzati in dosi da 10 mg/kg e l'effetto è stato misurato a 15, 30 e 60 minuti dalla somministrazione. I composti dell'invenzione non hanno portato ad alcuna variazione nei valori pressori misurati (pressione diastolica, sistolica, e media).
Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula (I) come agenti farmacologicamente attivi in campo cardiovascolare, con attinenza agli atti ed agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono le compresse, i confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in associazione con comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili. Ad esempio, i dosaggi di principio attivo usati per combattere gli attacchi anginosi e per curare le cardiopatie ischemiche possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato e sono scelti in modo da assicurare al paziente la più efficace copertura terapeutica nell'arco delle 24 ore. Ad esempio, si possono utilizzare dosi unitarie di da circa 0,01 a 1 mg da somministrarsi da una a quattro volte al giorno a seconda delle necessità del paziente (profilassi, terapia o attacco acuto).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I 0 NH-Y-ONO R -R I dove Y è etilene, una catena (C3-5)alchilenica facoltativamente ramificata, oppure ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene; A è un atomo di ossigeno o di zolfo, oppure un gruppo -S-11 o; R è un gruppo (σι-4)alchile, fenile oppure NH-Y-ONO 0 dove Y è come sopra definito e R2 è idrogeno oppure -OCOCH3; e R1 è idrogeno, alogeno, (C1_ )alchile, (01-4)alcossile, ammino, idrossi(C1-4)alchile o trifluorometile; a patto che quando A è il gruppo -S-, R O può essere solo (C1-4)alchile o fenile; e i loro sali farmaceuticamente accettabili. -01/A 2. Uso dei composti di formula I come agenti antianginosi, antiaritmici ed antischemici. 3. Composizioni farmaceutiche utili per la terapia o la prevenzione degli attacchi anginosi, di aritmie e di ischemie, contenenti come principio attivo almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 insieme ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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| IT1274486B (it) | 1997-07-17 |
| ITMI950964A0 (it) | 1995-05-12 |
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