ITMI940884A1 - Medicamento topico ad attivita' cicatrizzante - Google Patents

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Gabriele Fontana
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Paolo Morazzoni
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "MEDICAMENTO TOPICO AD ATTIVITÀ' CICATRIZZANTE"
La presente invenzione si riferisce a medicamenti topici ad attività cicatrizzante, in particolare all'uso di composti ad attività vasocinetica per la fabbricazione di medicamenti topici utili per il trattamento delle ferite e cicatrici.
SFONDO DELL'INVENZIONE
Il processo di riparazione di una ferita comprende la rapida rigenerazione dei tessuti danneggiati. Questo fenomeno implica una rapida e disordinata proliferazione cellulare al fine di ripristinare prima possibile l'integrità della parte danneggiata. Il processo di riparazione della ferita si conclude con la cicatrizzazione, ovvero la formazione di tessuto connettivale fibroso che reintegra la parte di epidermide lesionata. Data la veloce e disordinata crescita del tessuto cicatriziale, si verifica normalmente la formazione di cheloidi dall'aspetto poco gradevole. Questo problema è particolarmente sentito in chirurgia estetica, dove gli interventi, per quanto accurati, lasciano spesso cicatrici in parti normalmente visibili del corpo.
I farmaci cicatrizzanti attualmente noti svolgono la loro azione attraverso la stimolazione del processo riparativo, oppure si limitano a mantenere un airbiente favorevole a questo processo, ad esempio rispettivamente medicamenti topici a base di collagene, oppure associazioni antibiotiche.
Per quanto noto alla richiedente, non è stato finora risolto il problema di modulare il processo di cicatrizzazione in modo da arrivare alla guarigione della ferita in modo uniforme senza la presenza di cheloidi inestetici.
SOMARIO DELL'INVENZIONE
E' stato ora sorprendentemente travatochecomposti ad attività vasocinetica, quando applicati topicamente su ferite di originechirurgica dopo suturazione o su ferite già rimarginate portano a un notevole miglioramentodel tenpo di guarigione migliorando inoltre la qualità della cicatrice. Tali composti prevengonoecurano le ferite da decubito.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL' INVENZIONE
Composti ad attività vasocinetica seno noti da tenpo per il trattamento di disturbi della circolazione, in particolare della circolazione periferica.
Il brevetto italiano n. 1223290, a nome della richiedente, descrive l'uso di derivati di acidi grassi poliinsaturi per il trattamento di vasculopatie periferiche funzionali od organiche, quali sindrome di Raynaud, alopecia, impotentia erigendi, e per applicazioni estetiche.
Il brevetto italiano n. 1233753, a nome della richiedente descrive l'attività micro-vasoolo-cinetica e ipersfigmicizzante di derivati estrattivi o semisintetici di Amni visnaga e Aironi majus.
Altre sostanze note per la loro attività vasocinetica che rientrano nella presente invenzione sono gli alcaloidi del genere Vinca, quali raubasina, tetraidroalstcnina e loro derivati, vincamina e derivati, éburnamonina e derivati; gli alcaloidi dell'Ergot e loro derivati, e bioflavcnoidi, quali quelli ottenuti da Ginkgo biloba preparati secondo brevetto Indena EP 0 360 556 Bl, Cratageus sp. , il buflomedil.
Si ritiene che sostanze in genere dotate di attività vasocinetica siano utili agli scopi della presente invenzione.
Un oggetto della presente invenzione è l'uso di sostanze ad attività va sculoc inetica per la fabbricazione di un medicamento topico utile per il trattamento di ferite e cicatrici.
I composti ad attività vasocinetica possono essere usati in quanto tali o sotto forma di derivati naturali o semisintetici.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è l'uso di estratti contenenti sostanze ad attività vasocinetica per la preparazione di un medicamento topico utile per il trattamento di ferite e cicatrici.
In una sua prima realizzazione preferita, la presente invenzione prevede l'uso di derivati della Anni visnaga, in particolare delle cumarine kellina e visnadina, più preferibilmente kellina.
In un'altra sua realizzazione, la presente invenzione prevede l'uso di alcaloidi della Vinca, quale ad esempio vincamina, di raubasina, dell 'Ergot, dello ximeninato di etile e del buflomedil.
Allo scopo di valutare l'attività dei composti ad attività vasocinetica, è stato condotto uno studio clinico su pazienti e volontari sani.
Furono preparate formulazioni O/A contenenti kellina nelle percentuali 0,25, 0,5 e 1% in peso. Per le valutazioni acute fu utilizzata la formulazione all'1%, mentre per il trattamento a lungo termine fu impiegata la formulazione allo 0,5%.
Un gruppo di volontari sani (26 soggetti, 7 maschi, 19 fermine, età 22-45, età media 33±11,2) , ammessi con il criterio dell'integrità clinica della pelle degli arti e la non assunzione di farmaci corticosteroidi o altri antiinfiamnatori durante gli ultimi 5 giorni precedenti l'esame, furono trattati con bende occlusive di 4 cm2 imbevute con la formulazione allo 0,5% applicandole sulla pelle e tenutevi per 3 giorni.
Alla fine del terzo giorno, la benda fu rimossa e dopo 7 giorni il trattamento fu ripetuto nelle stesse condizioni. Alla fine del trattamento la pelle fu esaminata per la presenza di arrossamenti, usando una valutazione a punti da 1 a 4 contro placebo (olio di oliva) .
In questa valutazione 0 significa nessuna reazione, 4 reazione molto intensa con arrossamento associato con secchezza e desquamazione della pelle e bruciore il giorno successivo.
I prodotti sono risultati perfettamente tollerati.
Un gruppo di 6 pazienti, reduci da interventi di chirurgia plastica (rimozione di nevi, ecc.) furono trattati con 1 g della formulazione all'1%, applicandola sulla ferita suturata mediante leggero massaggio. I pazienti furono esaminati per la neoformazione di capillari durante il processo di cicatrizzazione della ferita chirurgica. Lo studio fu condotto mediante capillaroscopia, di seguito denominata OPCV (da Optic Probe Video Capillarioscopy) . La strumentazione utilizzata era un Moritex Optical Probe Capillaro-scope Soopenann 504 (Alfa Strumenti, Milano) , fornito di lenti a contatto 50x, 200x e 400x. Per la valutazione quantitativa della densità capillare furono addottati due metodi originali. Nel primo, la stazione di lavoro OPCV fu collegata con un Capi-Flcw System secondo Bollinger e Fogrell . Nel secando, la stazione di lavoro OPCV fu collegata a un analizzatore di iitmagini RISC con un software per la digitalizzazione delle imnagini Archimede della Cantoridge .
Fu eseguita anche una analisi con Laser Doppler Flowmeter (Periflow 2b, Perimed, Svezia) .
La somministrazione percutanea di kellina è seguita da un marcato aumento del numero di capillari. La velocità del flusso e del volume ematico sono sostanzialmente aumentate, tali per cui capillari in precedenza vuoti si riempiono di sangue. Questi fenomeni possono essere osservati in un tenpo compreso fra 15 e 45 minuti dall'applicazione.
Per la valutazione del reale effetto delle sopra menzionate sostanze, pazienti a cui seno stati praticati interventi chirurgici, per esempio con ferite superiori a due centimetri, sano stati trattati dopo saturazione per un centimetro con una formulazione placebo e per un centimetro con una formulazione contenente una molecola vasoattiva.
L'effetto sulle ferite si manifestò con un evidente e marcato aumento del numero di capillari, accompagnato da un aumento delle variazioni ritmiche ad elevata frequenza, come misurato con il Doppler. Il risultato più rilevante fu l'osservazione che i capillari neoformati si disponevano con un andamento parallelo alla superficie della pelle sotto forma di lunghe file continue che si dispongono ad arco lungo l'intera lunghezza della cicatrice e la rete discontinua di capillari della parte controlaterale della cicatrice.
Analoghi risultati seno stati ottenuti con medicamenti topici secondo la presente invenzione contenenti cane principio attivo altri composti quali visnadina, vincamina, raubasina, nicergolina, ximeninato di etile, buflomedil, bioflavonoidi ottenuti da Ginkgo biloba e Cratageus sp.
I risultati sopra riportati dimostrano che i medicamenti secondo la presente invenzione hanno la capacità di indurre una iperemia attiva nella zona cicatriziale utile nella modulazione della cicatrizzazione stessa con il duplice effetto di riduzione del tempo di guarigione e di quello di eliminazione dell'inestetismo che accompagna il processo riparativo.
Accanto a questo processo riparativo si è sorprendentemente trovato ed è uno degli oggetti dell'invenzione che gli stessi prodotti o formulazioni che li contengono se applicati topicamente su ulcere da insufficienza venosa cronica e su varici portano ad una cicatrizzazione rapida ed ordinata del processo. Formulazioni contenenti questi prodotti in modo particolare in veicolo siliconico si seno dimostrati particolarmente utili nel trattamento curativo e preventivo di piaghe da decubito.
Si è sorprendentemente trovato che applicando a persone degenti costrette a letto uno dei prodotti dell'invenzione su una delle parti sacrali controlaterali e sull'altra una formulazione placebo nella zona trattata a parità di condizioni non si è verificata la formazione di piaghe contrariamente all'altra.
In soggetti con arti amputati non tolleranti le protesi si è sorprendentemente trovato che l'applicazione di Kellina o di Visnadina ha portato alla risoluzione del problema migliorando l'angiotettonica cicatriziale dopo trattamento di due settimane con formulazioni contenenti il 3% di uno dei due prodotti.
Pur non volendo essere limitata da alcuna considerazione teorica, la richiedente ritiene che l'attività microvasculocinetica dei medicamenti topici oggetto della presente invenzione giochi un ruolo fondamentale nella rimozione rapida dei cataboliti di degradazione del tessuto necrotico eporti inoltre a una capillarogenesi orientata.
I medicamenti topici per il trattamento di ferite e cicatrici secondo la presente invenzione seno preparati secondo metodi convenzionali noti all'esperto del settore, cane ad esempio descritto in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" XVII ed. Mack Pub. Inc.; N.Y., U.S.A.". Secondo la presente invenzione i medicamenti topici possono essere sotto forma di unguenti, pomate, creme, lozioni, soluzioni, sospensioni, stick, spray, cerotti e bendaggi medicati. In particolare i medicamenti topici possalo essere sotto forma di formulazioni ad alto contenuto di fosfolipidi saturi e insaturi. I medicamenti topici secondo la presente invenzione non escludono l'associazione con altri farmaci ad attività cicatrizzante noti, chemioterapici, antimicrobici, imnunostimolanti, collagene, acido ialuronico, ed altri.
I medicamenti topici secondo la presente invenzione contengono uno o più conposti ad attività vasocinetica in una quantità compresa fra O,01 e 10% in peso.
Le singole dosi e la posologia saranno determinate dal medico curante, comunque in via indicativa le applicazioni possano essere una o più al giorno per un periodo da un giorno fino a circa un mese a seconda della necessità.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione. Esempio I - Preparazione di una crema a base di Kellina. Kellina 3% crema:
Esempio IIa - Preparazione di un gel a base di flavoni dimerici di Ginkgo biloba.
Ginkgo Biloba Flavoni Dimerici 0,5% Gel
Esempio IIb - Preparazione di un gel a base di flavoni dimerici di Ginkgo Biloba
Ginkgo Biloba Flavoni Dimerici 3%
Esempio III - Preparazione di una pomata a base di visnadina. Visnadina 1,5%
-
Esempio IV - Preparazione di un gel a base di buflomedil . Buflonedil 0,5% Gel
Esempio V - Preparazione di una pomata a base di vino amina. Vincamina panata 1%

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di composti ad attività vasocinetica periferica come principi attivi per la fabbricazione di medicamenti topici ad attività cicatrizzante.
  2. 2. Uso di composti ad attività vasocinetica periferica come principi attivi per la fabbricazione di medicamenti topici per il trattamento preventivo e curativo di piaghe da decubito, varici, stati di insufficienza venosa cronica.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detti composti seno scelti dal gruppo oonprendente la classe delle canarine della Amni visnaga, gli alcaloidi della Vinca, gli alcaloidi dell'Ergot, dei bioflavaioidi della Ginkgo, dei bioflarvonoidi della Cratageus, derivati di acidigrassipoliinsaturi.
  4. 4. Uso secondo le rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fattoche detti coitposti seno scelti nel gruppo costituito da kellina, visnadina, vincamina, raubasina, tetraidroalstonina, nicergolina, ximeninato di etile, buflomedil, ebumamoninae loroderivati.
  5. 5. Uso secondo le rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fattoche detti conposti possono essere somninistrati sotto forma diestratti.
  6. 6. Uso secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto che detti medicamenti topicicontengonodallo 0,01 al 10%diprincipioattivo.
  7. 7. Uso secondole rivendicazioni 1-6, caratterizzato dal fatto che detti principi attivi possonoessere in associazione ccn altri principi attivi utiliper il trattamento delle feriteecicatrici.
  8. 8. Uso secondole rivendicazioni 1-7, caratterizzato dal fattoche detti medicamenti topici seno sotto forma di unguenti, pomate, creme, lozioni, soluzioni, sospensioni, stick, spray, cerotti e bendaggi medicati.
  9. 9. Uso secondo le rivendicazioni 1-8, caratterizzato dal fatto che detti principi attivi possono essere inclusi in formulazioni ad alto contenuto di fosfolipidi saturi o insaturi.
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