ITMI940563A1 - Procedimento per la preparazione di 2- (4-n-metilamminobutossi) difenilmetano - Google Patents
Procedimento per la preparazione di 2- (4-n-metilamminobutossi) difenilmetano Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI940563A1 ITMI940563A1 IT000563A ITMI940563A ITMI940563A1 IT MI940563 A1 ITMI940563 A1 IT MI940563A1 IT 000563 A IT000563 A IT 000563A IT MI940563 A ITMI940563 A IT MI940563A IT MI940563 A1 ITMI940563 A1 IT MI940563A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- process according
- carried out
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical class C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000949477 Toona ciliata Species 0.000 description 1
- OPTKPWZSFJTLKB-UHFFFAOYSA-N [butoxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCCC)C1=CC=CC=C1 OPTKPWZSFJTLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI 2-(4-N-METILAMMINOBO-
TOSSI)DIFENILMETANO"
La presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione di 2- (4-N-met il arraiinobutossildif enilmet ano e di suoi sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
noto anche cerne Bifsmelano, è dotato di attività farmacologica, in particolare è utilizzato cane antidepressivo.
Il composto di formula (I) è compreso in una classe di 2-cnega-amminoalcossidifenilmetani descritta in US 4.091.114, concesso il 23 maggio 1978, a nane di Mitsubishi Chemical Industries Ltd.. Successivi riferimenti descriverò il composto sopra citato, ad esenpio EP 0103 897, JP 1.022.847 e Kikumoto e al., Journal Medicinal Chemistry, 1981, 24, 145-148.
Il brevetto statunitense descrive un procedimento per la preparazione del Biferme1ano che comprende la reazione di 2-(4-alogeno)butossidifenilmetano con una quantità equìmolare di metilamnina.
Tuttavia, allo scopo di accelerare la reazione, è previsto un eccesso molare di anilina fino a 100 volte il substrato. Il composto così ottenuto può essere salificato con un acido farmaceuticamente accettabile.
Il 2- (4-bromobutoossi) difenilmetano viene a sua volta preparato per reazione di 2-idrossidifenilmetano con 1 , 4 -ditaromobutano .
Quest'ultimo è utilizzato in notevole eccesso per evitare la formazione del dimero e bucala parte di questo bromoderivato si distrugge durante la reazione per cui esso è riciclabile solo in parte; inoltre, il prodotto intermedio ottenuto non è puro, ma si ottiene con purezza variabile (80-90%) assieme ad altri sottoprodotti .
La successiva N-alchilazione aon metilammina dà un prodotto purificabile ccn difficoltà, a causa della presenza di di- e triderivati e sali di ammonio della metilammina.
E' stato ora trovato , e costituisce un oggetto della presente invenzione, un procedimento per la preparazione di 2- ( 4-N-metilairtninobutossi)difenilmetano e dei suoi sali con acidi farmaceuticamente accettabili, che evita l'utilizzo dei reagenti sopra menzionati, ovvero alogeno derivati e alchil annòne, e consente di ottenere prodotti più puri, ovviando così ai problemi causati dalla presenza di sottoprodotti.
Secondo la presente invenzione, il procedimento per la preparazione di 2- ( 4-N-metilaimònobutossi ) difenilmetano conprende i seguenti stadi: a) reazione di 2- (3-cianoprcpossi) difenilmetano di formula (II)
b) trattamento del composto (III) con un agente di metilazione dell 'azoto amminico ;
c) eventuale salificazione con un acido farmaceuticamente accettabile.
In una prima realizzazione preferita, il composto di partenza (II) viene sottoposto a idrogenazione catalitica. Ad esempio, la reazione di idrogenazione viene condotta a una tenper atura compresa fra i 40 e 100 "C e pressione compresa fra 5 e 50 at. (490,3 kPa - 4903 kPa) con catalizzatore Nichel Raney in presenza di amnoniaca. Il tenpo di reazione varia in dipendenza della tenper atura fra 2 e 8 ore. Cane solvente si possono usare alcoli alitatici aventi da 1 a 5 atomi di carbonio, preferibilmente metanolo, etanolo e isopropanolo.
Nello stadio successivo, secondo una realizzazione preferita della presente invenzione, la asinina ottenuta dalla riduzione del nitrile viene metilata con un opportuno reagente, quale dimetilsolfato o un alogenuro di metile. In una seconda realizzazione preferita, allo scopo di evitare la formazione di sottoprodotti indesiderati, quali ammine terziarie e sali di ammonio, l'anniina (III)viene dapprima trattata con una opportuna aldeide, preferibilmente benzalcfeide a dare la relativa base di Schifi e successivamente con l'agente metilante.
La reazione fra l'anmina primaria (III) e l'aldeide è condotta a una temperatura ccnpresa fra 80 e 150°C,eventualmente in presenza di un solvente inerte, ad esempio un idrocarburo aromatico, quale benzene, toluene o xilene, fino ad eliminare l'acqua che si forma nella reazione. Quindi si aggiunge l'agente metilante, eventualmente sciolto nello stesso solvente di reazione e si tiene a ricadere per 0,5-4 ore. Successivamente, il solvente viene allontanato, ad esempio per distillazione, si aggiunge acqua per idrolizzare la base di Schifi e si tiene a ricadere per da 5 minuti a 3 ore, in relazione all'agente metilante utilizzato. Si distilla via l'aldeide in corrente di vapore, eppure la si estrae con un opportuno solvente. Si libera quindi il prodotto finale con una base forte, quale ad esenpio idrossido di metallo alcalino e si estrae con un opportuno solvente, ad esempio un etere o un idrocarburo aromatico,preferibilmente dietiletere,benzene,toluene,xilene.
L'isolamento degli intermedi di reazione e del prodotto finale (I) può essere condotto con procedimenti convenzionali noti all'esperto del settore. In una realizzazione preferita dell'invenzione i prodotti vengono isolati per distillazione sotto vuoto. Possono comunque essere impiegati anche altri metodi, ad esempio le varie tecniche cromatografiche note o la cristallizzazione.
La salificazione del ccnposto di formula (I) è anch’essa eseguita in modo del tutto convenzionale.
Esenpi di sali farmaceuticamente accettabili sono quelli ottenuti con acido cloridrico, bromidrico, solforico, fosforico, nitrico, acetico, edipico, propionico, tartarico,maleico, citrico, benzoico,metansolfonico,e simili.
Il composto 2-(3-cianoprcpossi)difenilmetano di formula (II) è nuovo e costituisce, pertanto un altro oggetto della presente invenzione, assieme al procedimento per la sua preparazione descritto di seguito.
La preparazione di 2-(3-cianopropossi)difenilmetano comprende la reazione di 2-idrossidifenilmetano di formula (IV)
dove X è un atomo di alogeno, quale cloro, brano, iodio, preferibilmente cloro.
I carpasti (IV) e (V) sono reperibili in catmercio o preparabili secondo quanto descritto in letteratura.
La reazione avviene in dimetilformanmide o in poiietilenglicol in presenza di una base inorganica, ad esempio carbonato o bicarbonato di metallo alcalino, quale sodio o potassio, oppure organica, ad esenpio una ammina terziaria, quale trietilammina e simili, con un rapporto tra conposto (IV) e base che varia da 1:1 a 1:4; il rapporto molare tra alogenonitrile e composto (IV) varia da 1,1 a 1,4; la temperatura di reazione varia tra 70 e 160°C per periodi compresi tra 2 e 18 ore.
In alternativa la reazione può essere condotta in catalisi a trasferimento di fase, secondo procedure convenzionali.
Rispetto alla tecnica nota, il procedimento secondo la presente invenzione offre indubbi vantaggi sia per quanto riguarda la qualità superiore del prodotto finale, data la possibilità di controllare e purificare meglio gli intermedi, sia per ragioni economiche, date le rese mediamente più elevate, sia, e non ultimo, per ragioni ecologiche, data la minore presenza di sottoprodotti da scartare nelle lavorazioni.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
Negli esempi sono utilizzate sigle e abbreviazioni aventi i seguenti significati:
Esempio 1
100 g (0,54 moli) di 2-ben zil fenolo vengono sciolti in 400 mi di DMF e si aggiungono 200 g (1,45 moli) di potassio carbonato e poi 64 g (0,61 moli) di 4-clorobutirronitrile. Si scalda a 140°C per 5 ore. Alla fine della reazione si distilla sotto vuoto la DMF e si aggiunge toluene (250 mi) e acqua (250 mi). Si separano le fasi. Dall'estratto toluenico viene evaporato il solvente col vuoto della pompa ad acqua (20-30 torr) ottenendo un olio residuo che viene distillato ad un vuoto di 5 tarr a tenperatura di 170-180°C in testa. Si ottengono 116,6 g che cristallizzano con un titolo gascromatografico del 98,2%. Resa 86%.
Esempio 2
100 g (0,54 moli) di 2-benzilfenolo vengono sciolti in 200 mi di polietilenglioole-200 e si aggiungono 200 g (1,45 moli) di potassio carbonato e poi 64 g (0,61 moli) di 4-clorobutirronitrile. Si scalda a 140°C per 5 ore.Alla fine della reazione si aggiunge toluene (250 mi) e acqua (500 mi). Si separano le fasi. Dall'estratto toluenico viene evaporato il solvente col vuoto della pompa d'acqua (20-30 torr) ottenendo un olio residuo che viene distillato ad un vuoto di 5 torr a temperatura di 170-180°C in testa. Si ottengono 130 g che cristallizzano, p.f. = 50-51,2°C, con un titolo gascrcmatografico del 98,5%.Resa 94%.
Esempio 3
In autoclave si caricano 300 g (1,19 moli) di 2-{3-cianopropossi)difenilmetano, metanolo 1400 mi, ammoniaca 17% in metanolo (300 mi) e nichel Raney 20 g. Si idrogena a 40°C fino ad assorbimento completo. Si filtra e si evapora il solvente sotto vuoto, quindi si distilla a 170-180°C a 3 torr. Si ottiene un liquido denso 266,5 g; titolo gascrcmatografico 99%. Resa 87,7%.
Esempio 4
In un pallone da un litro vengono caricati 60 g (0,235 moli) di 2-(4-amminobutossi )difenilmetano, 120 mi di toluene e 34 g (0,32 noli) di benzaldeide. Si scalda a 95-100°C per 30 minuti, quindi si distilla via tutto il toluene. Si aggiunge toluene fresco (80 mi) e si porta a 40°C. Si aggiunge una miscela di dimetilsolfato (40 g 0,32 moli) e toluene (120 mi). Dopo un/ora a riflusso, si aggiunge goccia a goccia acqua (180 mi) e si tiene a riflusso per altri 20 minuti. Si distilla via il toluene e poi in corrente di vapore la benzaldeide che si è liberata. Si raffredda e si libera la base con NaOH 30% estraendola con toluene. Si porta a secco il toluene e si distilla il 2-(4-metilairminobutossi)difenilmetano con un vuoto di 3 torr a una temperatura di 150-160°C. Si ottengono 47,1 g con un titolo G.C.98,9%.
Esempio 5
30 g di 2-(4-metilairminobutossi)difenilmetano distillato viene sciolto in acetone (300 mi) e si gorgoglia acido cloridrico gas sino a che la miscela non risulta acida. Precipita il cloridrato del 2-(4-metilanminobutossi)difenilmetano che viene filtrato, lavato con acetone su filtro e messo ad asciugare in stufa a 100°C.
Si ottengono 30,2 g di un prodotto ccn titolo chimico del 99,6%,p.f. = 119-120°C e G.C. 99,7%.
A titolo di confronto, la seguente tabella riporta le rese e i punti di fusione del cloridrato di 2-(4-N-metilarmiinobutossi)difenilmetano ottenuto secondo la presente invenzione (A) e secondo Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Voi. 24, No. 2 (B) e l'Esenpio N. 4 di U.S.
4.091.114
Come si può notare dalla tabella soprastante, il procedimento della presente invenzione fornisce un prodotto più puro e oon rese più elevate.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Precedimento per la preparazione di 2- (4-N-metilanminobutossi) difenilmetano di formula (I) e di suoi sali oon acidi farmaceuticamente accettabili, che oorrp rende i seguenti stadi: oon un opportuno agente riducente a dare 2- ( 4-anminobutos si) difenilmetano di formula (III) b) trattamento del composto ottenuto nello stadio a) oon un agente di metilazione dell'azoto arnninico; c) eventuale salificazione con un acido farmaceuticamente accettabile.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, nel quale la reazione dello stadio a) è condotta mediante idrogenazione catalitica, usando preferibilmente Nichel Raney come catalizzatore.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, nel quale la reazione nello stadio b) è condotta con dimetilsolfato cane agente di metilazione.
- 4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3, nel quale la reazione nello stadio b) è condotta in presenza di un solvente, preferibilmente un idrocarburo aromatico.
- 5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4,nel quale la reazione nello stadio b)è condotta in presenza di una aldeide.
- 6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5, nel quale detta aldeide è benzaldeide.
- 7. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6,nel quale lo stadio b)comprende b.l)reazione di detto cimposto di formula (III) con detta aldeide,preferibilmente benzaldeide, a dare la relativa base di Schifi, eventualmente in presenza di un solvente, fino ad eliminazione dell'acqua formata nella reazione; b.2)aggiunta dell'agente di metilazione, eventualmente disciolto nel solvente di reazione; b.3)allontanamento del solvente di reazione; b.4)idrolisi di detta base di Schifi e allontanamento di detta aldeide; b.5)trattamento del prodotto con una base forte.
- 8. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 7, nel quale nello stadio c) detto acido è acido cloridrico. 10. Procedimento per la preparazione del ocmposto della rivendicazione 9,che comprende la reazione di 2-idrossidifenilraetano di formula (IV) dove X è un atomo di alogeno, quale cloro, bromo, iodio,preferibilmente cloro. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, nel quale la reazione tra detto composto (IV) e detto conposto (V)è condotta in un mezzo solvente scelto fra dimetilformanmide e polietilenglicol, preferibilmente polietilengliaol-200. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 10 o 11, nel quale la reazione fra detto composto (IV) e detto composto (V) è condotta in presenza di una base organica o inorganica e il rapporto molare fra detto composto (IV) e detto composto (V) è compreso fra 1,1 e 1,4. 13. Procedimento secondo le rivendicazioni 10-12, nel quale la reazione è condotta in catalisi a trasferimento di fase.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940563A IT1269912B (it) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Procedimento per la preparazione di 2- (4-n-metilamminobutossi) difenilmetano |
| EP95103315A EP0684224A1 (en) | 1994-03-24 | 1995-03-08 | A process for the preparation of 2-(4-N-methylaminobutoxy)diphenylmethane |
| JP7058672A JPH07330694A (ja) | 1994-03-24 | 1995-03-17 | ２−（４−ｎ−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940563A IT1269912B (it) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Procedimento per la preparazione di 2- (4-n-metilamminobutossi) difenilmetano |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI940563A0 ITMI940563A0 (it) | 1994-03-24 |
| ITMI940563A1 true ITMI940563A1 (it) | 1995-09-24 |
| IT1269912B IT1269912B (it) | 1997-04-16 |
Family
ID=11368351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI940563A IT1269912B (it) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Procedimento per la preparazione di 2- (4-n-metilamminobutossi) difenilmetano |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0684224A1 (it) |
| JP (1) | JPH07330694A (it) |
| IT (1) | IT1269912B (it) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3227550A (en) * | 1962-09-07 | 1966-01-04 | Eastman Kodak Co | Photographic color reproduction process and element |
| US4091114A (en) * | 1975-09-10 | 1978-05-23 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenylmethanes |
-
1994
- 1994-03-24 IT ITMI940563A patent/IT1269912B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-03-08 EP EP95103315A patent/EP0684224A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-17 JP JP7058672A patent/JPH07330694A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07330694A (ja) | 1995-12-19 |
| IT1269912B (it) | 1997-04-16 |
| EP0684224A1 (en) | 1995-11-29 |
| ITMI940563A0 (it) | 1994-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2788900T3 (es) | Procedimiento para la preparación de N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiacepin-4-il)-6-metil-quinazolin-4-amina | |
| SK164597A3 (en) | Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| WO2008035380A2 (en) | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts | |
| KR101488740B1 (ko) | 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그키랄 중간체의 사용 | |
| ITMI20101224A1 (it) | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. | |
| EP1052243B1 (en) | Process for preparing (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| JP2016164143A (ja) | Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体 | |
| ITMI940563A1 (it) | Procedimento per la preparazione di 2- (4-n-metilamminobutossi) difenilmetano | |
| US20180029982A1 (en) | Methods of producing molindone and its salts | |
| WO2001007397A1 (es) | Procedimiento de obtencion de venlafaxina | |
| US7470816B2 (en) | Tramadol recovery process | |
| US20190314385A1 (en) | Process for Preparation of Chlorpromazine or its Pharmaceutically Acceptable Salts | |
| ITMI971006A1 (it) | Processo per la preparazione del 4-(6'-metossi-2'-naftil)butan-2-one [nabumetone] | |
| IT201800005383A1 (it) | Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali | |
| US20080249312A1 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3')quiniclidine | |
| KR100625151B1 (ko) | 시아노벤질아민의 알칸술포네이트 염, 및 이의 제조 방법 | |
| CS368791A3 (en) | Process for preparing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutyl amine or anaddition salt thereof with acid | |
| JP2002522533A (ja) | エナンチオ選択的合成 | |
| Umareddy et al. | Improved process for Centchroman, a selective estrogen receptor modulator (SERM) | |
| ITMI972902A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e relativi sali | |
| CN116332838A (zh) | 一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途 | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| JP2584959B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類 | |
| ITMI20010556A1 (it) | Aldeido acidi o loro derivati impiegabili per la preparazione di amminoacidi ciclici |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970326 |