ITMI20132023A1 - "metodo di purificazione di un composto chetonico" - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“METODO DI PURIFICAZIONE DI UN COMPOSTO CHETONICO”
La presente invenzione riguarda un procedimento per la purificazione di un composto chetonico, utile come intermedio nella preparazione del farmaco fexofenadina cloridrato.
STATO DELLA TECNICA EP 1 616 861 ed EP 1 992 615 descrivono un metodo per la preparazione di fexofenadina, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, dove il passaggio chiave del metodo sintetico è la preparazione di un composto chetonico di formula (I)
COOH
dove Ph è un anello fenilico, per idratazione di un intermedio acetilenico di formula (II)
Ph. .<0H>
Γ \
COOH
mediante l’uso di un catalizzatore a base di mercurio. Nonostante la successiva purificazione di tale composto di formula (I) mediante cristallizzazione il contenuto in mercurio, come impurezza, è nell’ordine di circa 90 -120 ppm. Per ottenere un prodotto finito di fexofenadina cloridrato con un contenuto in mercurio che soddisfi i requisiti regolatori, sono poi necessarie varie ulteriori purificazioni, in particolare per cristallizzazione, degli intermedi ottenuti negli ulteriori passaggi sintetici. Queste fasi sono molto laboriose, portano ad una diminuzione della resa complessiva del metodo sintetico e portano ad un sensibile incremento del costo di produzione del prodotto finito fexofenadina cloridrato.
Esiste quindi la necessità di fornire un metodo di preparazione alternativo, che possa trovare una valida applicazione industriale per ottenere un prodotto finito con il minimo contenuto in mercurio.
Gli inventori della presente invenzione hanno scoperto che è già possibile abbattere sensibilmente il contenuto in mercurio presente come impurezza in un composto di formula (I), mettendolo in contatto con una resina tiolica. Tn tale modo, negli ulteriori passaggi sintetici per arrivare a fexofenadina cloridrato non si rende più necessaria la gran parte dei passaggi di purificazione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce un metodo per la per la purificazione di un composto chetonico di formula (I), come qui definito, utile come intermedio nella preparazione del farmaco fexofenadina cloridrato, mediante l’uso una resina tiolica.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è procedimento per la purificazione di un composto di formula (I), o un suo sale, contenente mercurio come impurezza,
dove Ph è un anello fenilico, comprendente il mettere in contatto una soluzione del composto di formula (I), contenente mercurio come impurezza, con una resina tiolica, e, se il caso, la conversione di un composto di formula (I) così purificato in un suo sale, oppure la conversione di un sale di un composto di formula (I) purificato nell’acido libero.
Una soluzione del composto di formula (I), può essere ad esempio una sua soluzione in una miscela solvente comprendente un solvente organico, ad esempio tetraidrofurano (THF) o metanolo, preferibilmente THF, acqua ed una base, tipicamente alcalina, preferibilmente sodio idrossido.
Una resina tiolica può essere ad esempio una resina aventi funzioni tioliche, in grado di chetare in modo stabile lo ione mercurio, legate covalentemente ad un supporto inerte. Tale supporto inerte può essere ad esempio una matrice a base stirenica, oppure una matrice a base di silice. Un esempio di resina a base stirenica è la resina designata come AMBERSEP™ GT74, commercializzata dalla ditta Dow Europe GmbH; una resina con matrice a base di silice può essere ad esempio la resina designata come SMOPEX-234PP<rM>’ commercializzata dalla ditta Johnson Matthey .
La concentrazione di un composto di formula (I) nella soluzione è tipicamente compresa tra circa il 5 ed 20% p/p, preferibilmente tra circa il 10 ed il 15% p/p.
La quantità di resina tiolica da impiegare, ad esempio nel caso di AMBERSEP™ GT74, per avere una buona efficienza di rimozione del mercurio può essere compresa tra circa lo 0,5 e 1,5%, preferibilmente circa 1% V/V rispetto alla miscela di reazione da trattare.
La resina tiolica, ad esempio la resina AMBERSEP™ GT74, può essere impiegata come tale, oppure, in accordo a un aspetto preferito delE invenzione, può essere attivata mediante trattamento con un volume doppio, rispetto al volume di resina utilizzata, di soluzione acquosa di NaOH 15% p/p, ad una temperatura intorno a 58°C ± 2°C.
La messa in contatto della resina tiolica, ad esempio AMBERSEP™ GT74, con la soluzione può essere tipicamente effettuata ad una temperatura compresa tra circa 50 e 60°C, preferibilmente tra circa 56 e 60°C.
11 tempo di contatto della resina tiolica, ad esempio AMBERSEP™ GT74, con la soluzione può essere tipicamente compreso in un tempo variabile da 2 a 24 ore, preferibilmente tra circa 8 e 10 ore.
Se necessario la miscela contenente la resina può essere mantenuta in agitazione.
Al termine del processo la resina viene rimossa, ad esempio per filtrazione, la fase acquosa separata ed il prodotto purificato di formula (1) isolato dalla fase organica per aggiunta di acido acetico, ad esempio all’ 80% p/p.
Una soluzione del composto di formula (I), contenente mercurio come impurezza, può essere ottenuta sciogliendo un composto di formula (I) in una miscela solvente come sopra definita, oppure, preferibilmente, mediante la reazione di un composto acetilenico di formula (II),
con una soluzione acquosa di acido solforico, in presenza di un catalizzatore a base di mercurio (TI) in un CrC4alcanolo, preferibilmente metanolo, oppure in tetraidro furano, come descritto in EP 1 616 861 ed in EP 1 992 615, successiva alcalinizzazione della miscela per trattamento con una base, ad esempio NaOH, trattamento con carbone attivo e filtrazione della soluzione .
Il contenuto in mercurio disciolto nella miscela di reazione ottenibile in accordo a EP 1 616 861 ed EP 1 992 615, come sopra descritto, dopo trattamento con carbone attivato, è circa 90 -120 ppm. In seguito al trattamento con resina tiolica, in accordo alla presente invenzione, il contenuto in mercurio viene ridotto a circa 1/5- 1/20 del valore iniziale. Si ottiene quindi un composto di formula (I) con un contenuto in mercurio preferibilmente uguale o più preferibilmente inferiore a 5 ppm.
Un sale di un composto di formula (1) è ad esempio un suo sale farmaceuticamente accettabile, e può essere ottenuto in accordo a metodi noti.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso di un composto di formula (I), avente un contenuto in mercurio uguale o preferibilmente inferiore a 5 ppm, come ottenibile in accordo al metodo di purificazione sopra descritto, in un procedimento per la preparazione di fexofenadina, o un suo sale, preferibilmente il cloridrato. Tale procedimento può essere ad esempio condotto in accordo a quanto descritto in EP 1 616 861 oppure EP 1 992 615.
Fexofenadina, avente la seguente formula (111), o un suo sale, in
<Η>β Chj,
COOH
(111)
particolare il cloridrato, così ottenibile ha un contenuto in mercurio uguale o inferiore a circa 12 ppm, ad esempio compreso tra circa 0,5 e 12 ppm, preferibilmente uguale o inferiore a circa 1,4 ppm, ad esempio compreso tra circa 0,6 e 1,4 ppm.
Dalle analisi effettuate nella miscela da cui viene isolato il composto di formula (I), è risultato che l’uso della resina tiolica non introduce alcun materiale estraneo. Tale condizione è dunque garanzia che Γ intermedio di formula (I) isolato dopo trattamento con la resina, e in particolare con AMBERSEP™ GT74, non contiene alcuna nuova sostanza estranea.
Il metodo di purificazione qui descritto è risultato effettivamente sorprendente, in quanto la capacità di sequestrare il mercurio da parte delle resine è notevolmente influenzata dalla presenza del composto di formula (1). Infatti, la maggior parte delle resine disponibili in commercio per la rimozione del mercurio, quando testate, a fronte di una buona affinità rispetto al mercurio, risultano scarsamente efficaci in presenza del composto di formula (I) nella miscela di reazione. Come ad esempio, si è visto che la resina D1AION™ CRI I dà ottimi risultati sulla soluzione di riferimento, ma non sulla miscela organica contente il composto di formula (I). Tra i diversi tipi di resine provate, si è visto che solamente l’uso di una resina tiolica, in particolare AMBERSEP™ GT74, e SMOPEX-234PP™, ha dato risultati
positivi.
I seguenti esempi illustrano Finvenzione.
Esempio 1: Verifica dell’efficacia delle resine nella purificazione
dell’acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-l-piperidiniI]-l-oxobutil}-a,a-
dimetilbenzenacetico.
Una soluzione in THF dell’acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-
oxobutil}-a,a-dimetilbenzenacetico, inquinata con 89 ppm di mercurio, viene
trattata a 50 °C con una resina a base tiolica, ed il contenuto di mercurio rimanente
in soluzione viene titolato. I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella.
Tipo di resina g resina/ Tempo di ppm Hg g soluzione trattamento residui in (ore) soluzione Smopex-234pp 0.5/200 2 55
6 52
24 58 Smopex-234pp 3/200 2 40
6 40
24 35 Ambersep GT 74 1/200 2 50
6 31
24 24 Ambersep GT 74 6/200 2 15.6
4 6.6
6 2,7
24 1,0
Dai dati riportati si evidenzia che entrambe le resine sono in grado di
ridurre il contenuto di mercurio in soluzione.
Esempio 2: Purificazione dell’acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-l-
piperidinil]-l-oxobutil}-a,a-dimetilbenzenacetico con resina
AMBERSEP™ GT74.
In un reattore da 1 litro si caricano 6,0 mi di resina AMBERSEP™ GT74 dopo averla separata dalla maggior parte dell’acqua in cui viene conservata 12,0 mi di NaOH soluzione al 15% p/p. Si agita e si scalda a 58 ± 2°C per due ore. Di seguito, sulla resina attivata si caricano 600,0 mi di soluzione filtrata di acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-l-piperidinil]-l-oxobutil}-a,adimetilbenzenacetico in tetraidrofurano (THF), avente un contenuto in mercurio di 85 ppm. Si mantiene in agitazione a questa temperatura per almeno 8 ore, seguendo analiticamente la cinetica di decremento del mercurio Amber Si filtra la resina, lavando il filtro con 2 x 20 mi di TFIF, La soluzione filtrata viene scaldata a riflusso e in circa 20 minuti si addizionano 10,3 g di acido acetico 80% p/p. Si lascia avvenire la cristallizzazione mantenendo la massa a riflusso per almeno 60 minuti. A cristallizzazione avvenuta, sempre a riflusso, si gocciola lentamente in almeno un’ora la quantità restante di acido acetico 80% p/p. Terminato il carico si lascia la sospensione a riflusso per altri 40 minuti, trascorsi i quali si pone in raffreddamento graduale portando la massa alla temperatura di 10° - 15°C. Si controlla che il pH sia sostanzialmente neutro (6,5-7) e si lascia in agitazione a questa temperatura per almeno 1 ora. Si raccoglie il cristallizzato per filtrazione. Si spreme bene sul filtro e si lava con 2 x 50 mi di THF e successivamente con 2 x 100 mi di acqua demineralizzata. Si ottengono 131,4 g umidi del prodotto in titolo che vengono essiccati a 50°C fino a peso costante ottenendo 72,9 g secchi, avente un contenuto in mercurio di 4 ppm.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la purificazione di un composto di formula (I), o un suo sale, contenente mercurio come impurezza, <H>3<C>\ CH COOH 0 0) dove Ph è un anello fenilico, comprendente il mettere in contatto una soluzione di un composto di formula (I), contenente mercurio come impurezza, con una resina tiolica, e, se il caso, la conversione di un composto di formula (I) così purificato in un suo sale, oppure la conversione di un sale di un composto di formula (I) purificato nell’acido libero.
- 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove una soluzione del composto di formula (I), è una sua soluzione in una miscela solvente comprendente un solvente organico, ad esempio tetraìdrofurano (THF) o metanolo, preferibilmente THF, acqua ed una base, tipicamente alcalina, preferìbilmente sodio idrossido.
- 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove una resina tiolica è una resina aventi funzioni tioliche, in grado di chelare in modo stabile lo ione mercurio, legate covalentemente ad un supporto inerte.
- 4. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove il supporto inerte è una matrice a base stirenica e la resina tiolica è preferibilmente quella designata come AMBERSEP™ GT74 , oppure una matrice a base dì silice e la resina tiolica è preferibilmente quella designata come SMOPEX234PP™
- 5. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la concentrazione di un composto di formula (1) nella soluzione è compresa tra circa il 5 ed 20% p/p, preferibilmente tra circa il 10 ed il 15% p/p.
- 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la quantità di resina tiolica da impiegare, ad esempio nel caso di AMBERSEP™ GT74, è compresa tra circa lo 0,5 e 1,5%, preferibilmente circa 1% V/V, rispetto alla miscela di reazione da trattare.
- 7. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la resina tiolica, ad esempio la resina AMBERSEP™ GT74, è impiegata come tale, oppure, preferibilmente è attivata mediante trattamento con un volume doppio, rispetto al volume di resina utilizzata, di soluzione acquosa di NaOH 15% p/p, ad una temperatura intorno a 58°C ± 2°C.
- 8. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la messa in contatto della resina tiolica, ad esempio AMBERSEP™ GT74, con la soluzione è effettuato ad una temperatura compresa tra circa 50 e 60°C, preferibilmente tra circa 56 e 60°C.
- 9. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il tempo di contatto della resina tiolica, ad esempio AMBERSEP™ GT74, con la soluzione è tipicamente compreso in un tempo variabile da 2 a 24 ore, preferibilmente tra circa 8 e 10 ore.
- 10. Fexofenadina, o un suo sale, avente un contenuto in mercurio uguale o inferiore a circa 12 ppm, preferibilmente uguale o inferiore a circa 1,4 ρρηι.
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2013
- 2013-12-05 IT IT002023A patent/ITMI20132023A1/it unknown
Patent Citations (2)
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