ITMI20131029A1 - Intermedi utili per la preparazione di saxagliptina - Google Patents

Intermedi utili per la preparazione di saxagliptina

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ITMI20131029A1
ITMI20131029A1 IT001029A ITMI20131029A ITMI20131029A1 IT MI20131029 A1 ITMI20131029 A1 IT MI20131029A1 IT 001029 A IT001029 A IT 001029A IT MI20131029 A ITMI20131029 A IT MI20131029A IT MI20131029 A1 ITMI20131029 A1 IT MI20131029A1
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IT
Italy
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group
formula
optionally substituted
compounds
branched
Prior art date
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IT001029A
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Inventor
Graziano Castaldi
Marta Castaldi
Mauro Gaboardi
Giuseppe Pallanza
Original Assignee
Chemelectiva S R L
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y104/00—Oxidoreductases acting on the CH-NH2 group of donors (1.4)
    • C12Y104/01—Oxidoreductases acting on the CH-NH2 group of donors (1.4) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.4.1)
    • C12Y104/0102—Phenylalanine dehydrogenase (1.4.1.20)

Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“Intermedi utili per la preparazione di Saxagliptinaâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda intermedi utili per la sintesi di Saxagliptina e la loro preparazione.
Saxagliptina à ̈ un inibitore selettivo, reversibile e competitivo delle dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), enzimi che degradano gli ormoni incretine, utilizzato in adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 (diabete non insulina dipendente), per migliorare il controllo dei livelli di glucosio nel sangue. Le incretine sono ormoni che vengono prodotti a livello gastrointestinale e sono principalmente il GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) ed il GIP (Glucosedependent Insulinotropic Peptide). Vengono secrete dopo i pasti, in particolare il GLP-1 e hanno la funzione di controllare la glicemia in vari modi: aumento della secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, diminuzione della secrezione di glucagone (antagonista dell’insulina) da parte delle cellule alfa del pancreas, rallentamento della motilità e dunque svuotamento gastrico, con conseguente diminuzione dell’appetito.
Il GLP-1 viene degradato rapidamente a peptide inattivo dalle DDP-4, inoltre la sua produzione diminuisce col diminuire della glicemia, quindi il suo controllo su quest’ultima risulta essere calibrato ed “al bisogno†, evitando così situazioni di ipersecrezione di insulina e conseguenti pericolose ipoglicemie.
Nei diabetici, l’azione naturale del GLP-1 risulta essere deficitaria, quindi si à ̈ pensato di ripristinare tale attività in modo da sfruttarla, in particolare, per la terapia orale del diabete mellito di tipo 2, patologia in cui il pancreas non à ̈ in grado di produrre abbastanza insulina per controllare i livelli di glucosio nel sangue, o in cui l’organismo non à ̈ in grado di utilizzare in modo efficace l’insulina, col conseguente vantaggio della diminuzione degli svariati e problematici effetti avversi legati ad una terapia orale prolungata con i farmaci tradizionali.
Saxagliptina, agendo da inibitore delle DDP-4, inibisce la degradazione degli ormoni incretine nell’organismo, in particolare del GLP-1, aumentando il loro livello nel sangue e stimolando il pancreas a produrre più insulina quando il tasso glicemico à ̈ alto, diminuendo così la quantità di glucosio prodotto dal fegato, inoltre diminuisce i livelli di glucagone, permettendo il controllo del diabete mellito di tipo 2.
Saxagliptina à ̈ un composto di formula (I)
OH
O
N (I)
NH2NC
chimicamente noto come (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-idrossi-1-adamantil)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]esan-3-carbonitrile, descritto in US6395767 e commercializzato col nome di Onglyza<®>.
Diversi sono i metodi di sintesi di Saxagliptina noti in letteratura.
US6395767 descrive la sintesi di Saxagliptina mediante reazione di condensazione tra un derivato ciclopropanico della L-Prolina di formula (II)
(II)
TFA N
CONH2
e un derivato adamantanico di formula (III)
(III)
a dare il composto di formula (IV)
OH
O N NH (IV)
O CONH2
O
seguita dalla protezione del gruppo ossidrilico, la riduzione del gruppo ammidico e la deprotezione del gruppo amminico ed ossidrilico. Vengono inoltre descritti processi per la preparazione degli intermedi di formula (II) e (III).
US7214702 descrive un processo per la sintesi di Saxagliptina in cui il composto di formula (IV) viene sottoposto a disidratazione diretta, “onepot†, mediante trattamento con ossicloruro di fosforo in presenza di un solvente organico e successivo trattamento con acqua.
US7705033, US7741082 e WO 10/32129 descrivono un processo per la sintesi di Saxagliptina mediante reazione di condensazione tra il composto di formula (III) ed un sale del composto di formula (V)
HN (V) CONH2
Descrivono inoltre un processo enzimatico per la preparazione del composto di formula (III).
US7186846 descrive un processo sintetico in cui il composto di formula (III) viene sottoposto ad una reazione di coupling col composto di formula (V), passando attraverso il suo derivato protetto e alla successiva conversione in cloro-derivato mediante reazione con un reagente di Vilsmeier o un altro reattivo clorurato.
US7250529 descrive il processo per la sintesi di un intermedio utile per la sintesi della Saxagliptina, acido 2-(3-idrossi-1-adamantil)-2-ossoacetico, mediante trattamento di 1-acetil-3-idrossiadamantano con permanganato. WO 06/128952 descrive la sintesi dell’acido 2-(3-idrossi-1-adamantil)-2-ossoacetico, mediante trattamento di un acil-derivato dell’adamantano con un agente ossidante, in presenza di una base.
I processi noti nell’arte coinvolgono reattivi di difficile manipolazione e di alto impatto ambientale. Inoltre molti dei processi descritti nello stato dell’arte comprendono numerosi passaggi di protezione e deprotezione di gruppi funzionali che rendono l’intero processo costoso.
Abbiamo ora trovato nuovi composti, che si sono rivelati utili intermedi per la sintesi di Saxagliptina e la cui sintesi non richiede numerosi passaggi di protezione e deprotezione dei gruppi funzionali e risulta essere economicamente vantaggiosa e a basso impatto ambientale.
Costituiscono pertanto un oggetto della presente invenzione i composti di formula (VI)
OH
O R4(VI)
R
N5
X R
dove X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo N-R1;
R rappresenta un gruppo CONH2, un gruppo COOR2o un gruppo CN; R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo OR3, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito;
R2rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo benzilico eventualmente sostituito;
R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, un gruppo SO2R6;
R4e R5insieme formano un doppio legame oppure un ciclo a tre termini; R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo eventualmente sostituito.
I composti di formula (VI) rappresentano un oggetto della presente invenzione in tutte le loro possibili configurazioni stereochimiche a tutti gli atomi stereogenici presenti.
In particolare, costituiscono un oggetto preferito della presente invenzione i seguenti composti in tutte le loro possibili configurazioni stereochimiche a tutti gli atomi stereogenici presenti:
O H O H O H
O O O
N N N
O O O
H2NOC NC EtOOC
(VIa) (VIb) (VIc)
O H O H O H
O O O
N N N
O<O>H2NOC NC<HO N>
H2NOC(VId) (VIe) (VIf)
O H O H O H
O O O
N N N
N N N
NCH ONC H O<H O>H2NOC
(VIg) (VIh) (VIi)
O H O H O H
O O O
N N N
NH NH NH
H2NOC NC H2NOC
(VIl) (VIm)(VIn)
O H O H O H
O O O
N N N
H NNCPhCH2N<PhCH>2<N>NC
H2NOC
(VIo)(VIp)(VIq)
O H O H O O
N N
PhCH2N<NC PhCH>2<N>CONH2
(VIs) (VIr)
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione, un processo per la sintesi di composti di formula (VI), comprendente:
a) la reazione di condensazione tra un derivato adamantanico di formula (VII)
OH
(VII) COOH
O
ed un composto di formula (VIII)
R4R5
(VIII)
HN
R
dove
R rappresenta un gruppo CONH2, un gruppo COOR2o un gruppo CN;
R2rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito;
R4e R5insieme formano un doppio legame oppure un ciclo a tre termini;
in presenza di un agente condensante ed eventualmente in presenza di una base, in un solvente aprotico a dare composti di formula (VI) in cui X rappresenta un atomo di ossigeno;
b) l’eventuale reazione del composto di formula (VI) ottenuto nel passaggio a) con NH2R1in presenza di una base o di un acido, in un solvente polare a dare i composti di formula (VI) in cui X rappresenta un gruppo N-R1, dove
R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo OR3, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito;
R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, o un gruppo SO2R6;
R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo arile eventualmente sostituito.
In alternativa i composti di formula (VI) possono essere preparati attraverso un processo che costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione comprendente:
a1) la reazione del derivato adamantanico di formula (VII) con NH2R1, in presenza di una base o di un acido, in un solvente polare a dare i composti di formula (IX)
(IX)
dove R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo OR3, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito;
R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, o un gruppo SO2R6;
R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo arile eventualmente sostituito;
b1) la reazione di condensazione tra un composto di formula (IX) ed il composto di formula (VIII)
R4R5
(VIII)
HN
R
dove
R rappresenta un gruppo CONH2, un gruppo COOR2o un gruppo CN;
R2rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito;
R4e R5insieme formano un doppio legame oppure un ciclo a tre termini;
in presenza di un agente condensante e di una base, in un solvente polare aprotico a dare composti di formula (VI) in cui X rappresenta un gruppo NR1in cui R1ha i significati sopra riportati.
I processi oggetto della presente invenzione per la preparazione dei composti di formula (VI) sono eventualmente seguiti dalla conversione del gruppo CONH2in CN, quando R rappresenta un gruppo CONH2, oppure dalla conversione del gruppo COOR2, dove R2ha i significati sopra riportati, in un gruppo CONH2e successivamente in CN, quando R rappresenta un gruppo COOR2, secondo tecniche note nello stato dell’arte.
I processi oggetto della presente invenzione per la preparazione dei composti di formula (VI) dove R4e R5insieme formano un ciclo a tre termini, comprendono eventualmente la reazione di ciclopropanazione dei composti di formula (VI) dove R4ed R5insieme formano un doppio legame secondo metodologie note nello stato tecnica. Preferibilmente la reazione di ciclopropanazione viene effettuata sui composti di formula (VId) e (VIe). Nei passaggi a) e b1) dei processi oggetto della presente invenzione, l’agente condensante à ̈ preferibilmente scelto tra 2,4,6-tri-n-propil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossa-trifosforinano, carbonildiimidazolo, dicicloesilcarbodimmide. Preferibilmente viene utilizzato 2,4,6-tri-n-propil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossa-trifosforinano. La base utilizzata à ̈ preferibilmente un’ammina terziaria scelta tra N,N-diisopropiletilammina, trietilammina, trimetilammina, preferibilmente N,N-diisopropiletilammina. Il solvente utilizzato à ̈ preferibilmente scelto tra acetonitrile, dimetilformammide e dimetilacetammide, preferibilmente viene utilizzato acetonitrile.
Nei passaggi b) e a1) dei processi oggetto della presente invenzione la base utilizzata à ̈ preferibilmente sodio acetato, oppure l’acido utilizzato à ̈ preferibilmente acido acetico. Il solvente utilizzato à ̈ preferibilmente scelto tra acqua, metanolo, etanolo, o loro miscele. Preferibilmente viene utilizzata una miscela di metanolo e acqua.
Una forma preferita del processo oggetto della presente invenzione comprende:
a) la reazione di condensazione tra il composto di formula (VII) ed un composto di formula (V) in presenza di 2,4,6-tri-n-propil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossa-trifosforinano, in acetonitrile, in presenza di N,N-diisopropiletilammina a dare il composto di formula (VIa), seguita dalla conversione del gruppo CONH2in gruppo CN a dare il composto di formula (VIb).
b) la reazione del composto di formula (VIb) con idrossilammina cloridrato in presenza di sodio acetato, in una miscela di metanolo e acqua, a dare la corrispondente ossima di formula (VIg);
I composti di formula (VI) sono nuovi e si sono rivelati utili intermedi per la sintesi di Saxagliptina.
Gli intermedi di formula (VI) possono essere ridotti a dare i composti di formula (X)
(X) che rappresentano Saxagliptina quando R7Ã ̈ un gruppo CN oppure rappresentano precursori di Saxagliptina quando R7Ã ̈ un gruppo CONH2. Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione, un processo per la sintesi di composti di formula (X)
(X)
dove
R7rappresenta un gruppo CONH2o un gruppo CN,
che comprende la reazione di riduzione di un composto di formula (VI-1)
(VI-1)
dove R7ha i significati sopra riportati
R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un benzile eventualmente sostituito, o un gruppo OR3;
R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito o un gruppo SO2R6;
R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo arile eventualmente sostituito;
in presenza di idrogeno, o donatori di idrogeno, o idruri, eventualmente in presenza di un opportuno catalizzatore; oppure in presenza di metalli riducenti in un solvente polare protico.
Preferibilmente l’idruro utilizzato à ̈ scelto tra sodio boroidruro, litio alluminioidruro, Vitride<®>, diisobutillitioalluminioidruro, sodio triacetossiboroidruro, borano, borano-tetraidrofurano, trietilsililidruro, difeniclorosilano e zinco boroiduro, complesso piridina-zinco tetraidroborato. Preferibilmente viene utilizzato litio alluminioidruro.
Preferibilmente il metallo riducente utilizzato à ̈ scelto tra sodio, litio e potassio, magnesio, ancor più preferibilmente sodio. Il solvente polare protico utilizzato à ̈ scelto preferibilmente tra alcoli quali metanolo, etanolo, ter-butanolo, preferibilmente ter-butanolo.
Il catalizzatore à ̈ un metallo preferibilmente scelto tra nichel, palladio, platino, rutenio, ferro, rodio, come tali o supportati su materiali inerti, o come sali, o in presenza di leganti ad esempio amminico o fosfinico, etc. Preferibilmente viene utilizzato Ni-Raney. Il solvente utilizzato à ̈ preferibilmente scelto tra alcoli C1-C4lineari o ramificati quali metanolo, etanolo, isopropanolo; acetato di etile, acetato di butile e toluene o miscele di detti soventi tra loro. Preferibilmente viene utilizzato metanolo.
In alternativa i composti di formula (X)
(X)
dove R7rappresenta un gruppo CONH2, o un gruppo CN,
possono essere preparati attraverso un processo che costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione che comprende una reazione di transamminazione di composti di formula (VI-2)
(VI-2)
dove R7ha i significati sopra riportati.
La reazione di transamminazione dei composti di formula (VI-2) può essere effettuata tramite transamminazione enzimatica in presenza di una amminoacido deidrogenasi in presenza di una base o di un acido per regolare il valore di pH a circa 7; o in alternativa tramite una reazione di transamminazione biomimetica in presenza di una ammina benzilica eventualmente sostituita o un amminoacido in presenza di opportuno catalizzatore.
Preferibilmente nella reazione di transamminazione enzimatica l’amminoacido deidrogenasi utilizzato à ̈ scelto tra varie forme dell’enzima fenilalanina deidrogenasi (PDH), in combinazione con l’enzima formato deidrogenasi (FDH), in presenza di ammonio formiato, ditiotreitolo (DTT), nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) e utilizzando ammonio idrossido per portare il pH a circa 7.
Preferibilmente nella reazione di transamminazione biomimetica l’ammina benzilica à ̈ scelta tra o-ClPhCH2NH2e o-OHPhCH2NH2. Il catalizzatore utilizzato à ̈ preferibilmente scelto tra un derivato della sparteina, o della cinconina, o della chinina, o della prolina, ancor più preferibilmente à ̈ utilizzato un derivato della cinconina di formula (XI)
OH
N (XI) O<n>Bu
N
Una forma di attuazione preferita della presente invenzione à ̈ la sintesi di Saxagliptina che comprende la reazione di condensazione tra il composto di formula (VII) e L-ciclopropilprolinammide in presenza di 2,4,6-tri-n-propil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossa-trifosforinano, in acetonitrile, in presenza di N,N-diisopropiletilammina a dare il composto di formula (VIa), seguita dalla conversione del gruppo CONH2in gruppo CN a dare il composto di formula (VIb). Il composto di formula (VIb) viene fatto reagire con idrossilammina cloridrato in presenza di sodio acetato, in una miscela di metanolo e acqua, a dare la corrispondente ossima di formula (VIg), che viene ridotta in presenza di Ni-Raney .
Tutti i termini utilizzati nella presente domanda, salvo indicazioni contrarie, devono essere compresi nel loro comune significato come conosciuti nell'arte. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini, come utilizzati in questa domanda di brevetto, sono messe in evidenza nel testo e si applicano costantemente per tutta la descrizione e le rivendicazioni, a meno che una diversa definizione fornisca esplicitamente una definizione più ampia.
Per gli scopi della presente descrizione e delle rivendicazioni che seguono, eccetto dove indicato diversamente, tutti i numeri che esprimono quantità, quantitativi, percentuali e così via, devono essere considerati come modificati in tutti i casi dal termine “circa†. Inoltre, tutti gli intervalli includono una qualsiasi combinazione di punti massimi e minimi descritti ed includono al loro interno qualsiasi intervallo intermedio che può o non può essere enumerato in modo specifico nella presente.
Il termine “solvente polare†si riferisce ad un solvente che tende a fornire protoni, quale acqua; un alcool, per esempio, metanolo, etanolo, propanolo, iso-propanolo, butanolo, tert-butanolo; o un solvente polarizzato, quale, per esempio, esteri, per esempio, etil acetato, butil acetato; nitrili, per esempio, acetonitrile; eteri, per esempio, tetraidrofurano, diossano; chetoni, per esempio, acetone, metilbutilchetone e simili.
Il termine “solvente apolare†si riferisce ad un solvente che non si comporta da donatore di protoni. Esempi includono, senza limitazione, idrocarburi, quali pentano, esano, eptano, ciclopentano, cicloesano; solventi aromatici, quali benzene, toluene, o-, m- o p-xileni; idrocarburi alogenati, quali cloruro di metilene, cloroformio, e simili; eterocicli, quali tetraidrofurano, N-metilpirrolidinone; eteri, quali etere etilico, diossolano, ecc.
Ulteriori informazioni sui solventi non polari o polari possono essere trovate nei manuali di chimica organica o in monografie specializzate, per esempio: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., John A. Riddick, et al., Vol. II, in “Techniques of Chemistry Series†, John Wiley & Sons, NY, 1986. Tali composti sono noti alla persona esperta del ramo, à ̈ inoltre evidente alla persona esperta del ramo, che i diversi solventi o loro miscele possono essere selezionati e preferiti in funzione dei reagenti specifici e delle condizioni di reazione, essendo la loro scelta influenzata, per esempio, dalla solubilità e reattività dei reagenti e dagli intervalli di temperature preferite.
Sebbene l’invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella seguente invenzione.
La presente invenzione sarà ora illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata dell’invenzione.
ESEMPI
ESEMPIO 1.
Sintesi di (1S,3S,5S)-2-(2-((1R,3R,5R,7S)-3-idrossiadamantan-1-il)-2-ossoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]esan-3-carbossiammide composto (VIa) In un pallone di reazione sono stati caricati 4,00 g di composto di formula (VII) (0,0178 mol), 36 ml di acetonitrile, 2,24 g di L-ciclopropilprolinammide (0,0178 mol) e 5,52 g di N,N-diisopropiletilammina (0,0427). La temperatura à ̈ stata portata a -5°C e sono stati aggiunti 13,55 g di 2,4,6-trin-propil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossa-trifosforinano (0,0213 mol). La temperatura à ̈ stata portata a 15°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per circa 90 minuti. A reazione terminata, il solvente à ̈ stato allontanato mediante distillazione sottovuoto e sono stati aggiunti 50 ml di acqua e la miscela à ̈ stata mantenuta sotto agitazione per circa 90 minuti. Il solido formatosi à ̈ stato filtrato e seccato in stufa sottovuoto a 45°C a dare 4,38 g di composto di formula (VIa).
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): Î ́ 7,41 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1, 76 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 6H), 1,20 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 0,67 (m, 1H)
ESEMPIO 2.
Sintesi di (1S,3S,5S)-2-(2-((1R,3R,5R,7S)-3-idrossiadamantan-1-il)-2-ossoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]esan-3-carbonitrile composto (VIb) In un pallone di reazione sono stati caricati 8,50 g di composto di formula (VIa) (0,0256 mol), 127 ml di acetato di etile e la temperatura à ̈ stata portata a 0°C. Sono stati aggiunti 18,18 g d etilnicotinato (0,1203 mol) e 15,05 g di anidride trifluoroacetica (0,0717 mol) e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per circa 60 minuti. A reazione terminata, la temperatura à ̈ stata portata a circa 10-15°C e sono stati aggiunti 80 ml di acqua e 5 ml di benzilammina. La fase organica à ̈ stata lavata con 45 ml di acido cloridrico soluzione 2 N e sono poi stati aggiunti 60 ml di una soluzione di potassio carbonato al 25% in acqua e 17 ml di metanolo. La temperatura à ̈ stata portata a 40°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per 60 minuti. A reazione terminata, la miscela di reazione à ̈ stata lavata con una soluzione di acido cloridrico 2N (2 x 40 ml) e con acqua (1 x 20 ml) ed il pH à ̈ stato portato ad un valore di circa 7 mediante aggiunta di una soluzione di idrossido di sodio 1 M. Le fasi organiche riunite sono state concentrate a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare 6,20 g di composto di formula (VIb).
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): Î ́ 5,22 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 0,96 (m, 1H), 0,75 (m, 1H).
ESEMPIO 3.
Sintesi di (1S,3S,5S)-2-(2-((1R,3R,5R,7S)-3-idrossiadamantan-1-il)-2-(idrossiimmino)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]esan-3-carbossiammide composto (VIf)
In un pallone di reazione sono stati caricati 4,00 g di composto di formula (VIa) (0,0120 mol), 20 ml di metanolo, 1,97 g di sodio acetato (0,0240 mol), 8 ml di acqua e 1,67 g di idrossilammina cloridrato (0,0240 mol). La temperatura à ̈ stata portata a 40°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per circa 23 ore. A reazione terminata, il solvente à ̈ stato allontanato mediate distillazione sottovuoto e sono stati aggiunti 40 ml di acqua e la temperatura viene portata lentamente a circa 15°C. Il solido formatosi à ̈ stato filtrato e lavato a freddo con acqua (2 x 6 ml) e seccato in stufa sottovuoto a 45°C a dare 6 g di composto di formula (VIf).
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): Î ́ 10,94 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), , 4,63 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,56 (m, 6H), 0,88 (m, 1H), 0,67 (m, 1H).
ESEMPIO 4.
Sintesi di (1S,3S,5S)-2-(2-((1R,3R,5R,7S)-3-idrossiadamantan-1-il)-2-(idrossiimmino)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]esan-3-carbonitrile composto (VIg)
In un pallone di reazione sono stati caricati 0,400 g di composto di formula (VIb) (0,00127 mol), 2,5 ml di metanolo, 0,8 ml di acqua, 0,176 g di idrossilammina cloridrato (0,00254 mol) e la temperatura à ̈ stata portata a 40°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni overnight. A reazione terminata, à ̈ stato aggiunto sodio cloruro soluzione satura e la miscela à ̈ stata estratta con cloruro di metilene (3 x 4 ml). Le fasi organiche riunite sono state concentrate a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare 0,150 g di composto di formula (VIg).
<1>H-NMR (DMSO, 300MHz): Î ́ 10,94 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,56 (m, 6H), 0,88 (m, 1H), 0,67 (m, 1H).
ESEMPIO 5
Sintesi di (1S,3S,5S)-2-((S)-2-ammino-2-((1R,3R,5R,7S)-3-idrossiadamantan-1-il)-acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]esan-3-carbossiammide composto (X) dove R = CONH2
In un pallone di reazione sono stati caricati 0,300 g di composto di formula (VIg) (0,0008 mol), 2 ml di metanolo, 1 ml di Ni-Raney, la miscela di reazione à ̈ stata portata in atmosfera di idrogeno e lasciata in queste condizioni per una notte. A reazione terminata, la miscela di reazione à ̈ stata sottoposta a separazione cromatografica su colonna e il solvente allontanato mediante distillazione sottovuoto a dare 0,180 g di composto di formula (X) in cui R = CONH2.
<1>H-NMR (CDCl3, 300MHz): Î ́ 8,81 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,59 (m, 12H), 1,10 (m, 1H), 0.67 (m, 1H).
ESEMPIO 6 .
Sintesi di Saxagliptina (transaminazione biomimetica).
In un pallone di reazione, sono stati caricati 100 mg di composto di formula (VIb) (0,00032 mol), 2 ml di metanolo, 0,5 ml di acqua, 77 mg di piridossammina dicloridrato (0,00032 mol), 44 mg di potassio carbonato (0,00032 mol) e 10 mg di cinconidina (0,000032 mol). La temperatura à ̈ stata portata a circa 50°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per circa 48 ore. A reazione terminata, il solido formatosi à ̈ stato filtrato e lavato con 0,5 ml di metanolo, purificato per cromatografia su colonna ed essiccato in stufa sottovuoto a 40°C a dare 60 mg di Saxagliptina.

Claims (3)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composti di formula (VI) OH O R4(VI) R N5 X R dove X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo NR1; R rappresenta un gruppo CONH2, un gruppo COOR2o un gruppo CN; R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo OR3, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito; R2rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo benzilico eventualmente sostituito; R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, un gruppo SO2R6; R4e R5insieme formano un doppio legame oppure un ciclo a tre termini; R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo arile eventualmente sostituito; e loro stereoisomeri.
  2. 2) I composti secondo rivendicazione 1, di formula O H O H O H O O O N N N O O O H2NOC NC EtOOC (VIa) (VIb) (VIc) O H O H O H O O O N N N O H2NOC<O>NC<HO N> H2NOC(VId) (VIe) (VIf) O H O H O H O O O N N N N N NC NH ONC H O<H O>H2NOC (VIg) (VIh) (VIi) O H O H O H O O O N N N NH NH NH H2NOC NC H2NOC (VIl) (VIm)(VIn) O H O H O H O O O N N N H NNCPhCH2N<PhCH>2<N>NC H2NOC (VIo)(VIp)(VIq) O H O H O O N N PhCH2N<NC PhCH>2<N>CONH2 (VIs) (VIr) e loro stereoisomeri.
  3. 3) Un processo per la sintesi di composti di formula (VI), OH O R4 R (VI) N5 X R dove X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo NR1; R rappresenta un gruppo CONH2, un gruppo COOR2o un gruppo CN; R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo OR3, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito; R2rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo benzilico eventualmente sostituito; R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, un gruppo SO2R6; R4e R5insieme formano un doppio legame oppure un ciclo a tre termini; R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo arile eventualmente sostituito; comprendente: a) la reazione di condensazione tra il derivato adamantanico di formula (VII) OH (VII) COOH O ed un composto di formula (VIII) R4R5 (VIII) HN R dove R, R4e R5hanno i significati riportati sopra; in presenza di un agente condensante ed eventualmente in presenza di una base, in un solvente aprotico a dare composti di formula (VI) in cui X rappresenta un atomo di ossigeno; b) l’eventuale reazione del composto di formula (VI) ottenuto in a) con NH2R1, in presenza di una base o di un acido, in un solvente polare a dare composti di formula (VI) in cui X rappresenta un gruppo N-R1, dove R1ha i significati sopra riportati; 4) Un processo per la sintesi di composti di formula (VI), OH O R4(VI) R N5 X R dove X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo NR1; R rappresenta un gruppo CONH2, un gruppo COOR2o un gruppo CN; R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo OR3, o un gruppo benzilico eventualmente sostituito; R2rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo benzilico eventualmente sostituito; R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, un gruppo SO2R6; R4e R5insieme formano un doppio legame oppure un ciclo a tre termini; R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo arile eventualmente sostituito; comprendente: a1) la reazione del derivato adamantanico di formula (VII) OH (VII) COOH O con NH2R1dove R1ha i significati sopra riportati , in presenza di una base o di un acido, in un solvente polare a dare composti di formula (IX) OH (IX) COOH N R1 dove R1ha i significati sopra riportati; b1) la reazione di condensazione tra il composto di formula (IX) ottenuto nel passaggio a1) ed un composto di formula (VIII) R4R5 (VIII) HN R dove R, R4ed R5hanno i significati sopra riportati; in presenza di un agente condensante e di una base, in un solvente polare aprotico a dare composti di formula (VI) in cui X e R1hanno i significati sopra riportati. 5) Un processo secondo le rivendicazioni 3 e 4 che comprende la conversione del gruppo CONH2in CN, quando R rappresenta un gruppo CONH2, oppure la conversione del gruppo COOR2, dove R2rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato o un gruppo benzilico eventualmente sostituito, in un gruppo CONH2e successivamente in CN, quando R rappresenta un gruppo COOR2dove R2ha i significati sopra riportati. 6) Un processo secondo le rivendicazioni 3 e 4 che comprende la reazione di ciclopropanazione dei composti di formula (VI) in cui R4e R5insieme formano un doppio legame. 7) Un processo per la sintesi di composti di formula (X) (X) dove R7rappresenta un gruppo CONH2o un gruppo CN, che comprende la reazione di riduzione di un composto di formula (VI-1) (VI-1) dove R7ha i significati sopra riportati R1rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrilico, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, o un gruppo OR3; R3rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, un gruppo acetile, un gruppo benzilico eventualmente sostituito, un gruppo SO2R6; R6rappresenta un alchile C1-10lineare o ramificato, o un gruppo arile eventualmente sostituito; con idrogeno, o composti donatori di idrogeno, o idruri, eventualmente in presenza di un opportuno catalizzatore; o con metalli riducenti in presenza di un solvente polare protico. 8) Un processo per la sintesi di composti di formula (X) (X) dove R7rappresenta un gruppo CONH2o un gruppo CN, che comprende la reazione di transamminazione di composti di formula (VI-2) (VI-2) dove R7ha i significati sopra riportati 9) Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 3 alla 8 che comprende la reazione di condensazione tra il composto di formula (VII) e L-ciclopropilprolinammide in presenza di 2,4,6-tri-npropil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossa-trifosforinano, in acetonitrile, in presenza di N,N-diisopropiletilammina a dare il composto di formula (VIa) seguita dalla conversione del gruppo CONH2in gruppo CN a dare il composto di formula (VIb) seguita dalla reazione del composto di formula (VIb) con idrossilammina cloridrato in presenza di sodio acetato, in una miscela di metanolo e acqua, a dare la corrispondente ossima di formula (VIg), che viene ridotta in presenza di Ni-Raney. 10) Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 3 alla 9 per la preparazione di Saxagliptina.
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