ITMI20002324A1 - Processo per la preparazione di maleato di fluvossamina - Google Patents
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Description
Descrizione di un'invenzione avente titolo:
"PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI MALEATO DI FLUVOSSAMINA" .
DESCRIZIONE
La presente invenzione è relativa ad un processo per la preparazione del sale maleico della 5-metossi-1- [4'-(trifluorometil)fenil]-1-pentanon-O-(2-amminoetil)ossima ovvero maleato di fluvossamina in forma sostanzialmente pura. Il maleato di fluvossamina è un farmaco importante utilizzato nel trattamen to della depressione.
CONOSCENZE DI BASE DELL'INVENZIONE
Il brevetto degli Stati Uniti No. 4.085.225 rivela il processo per la preparazione di maleato di fluvossamina, un composto di formula I, mediante la reazione di alchilazione di 5-metossi-4'-trifluorometilvalerofenon ossima, un composto di formula II, con cloridrato di 2-cloroetilammina in dimetilformammide in presenza di una base ovvero idrossido di potassio per due giorni a 25°C.
Successivamente il solvente viene rimosso sotto vuoto e poi il residuo viene acidificato ed estratto con etere per rimuovere l'ossiina non reagita. La fluvossamina base viene poi ottenuta per estrazione in etere dopo alcalinizzazione, e l'estratto etereo viene lavato con una soluzione di NaHC03. La fluvossamina base viene poi trattata con acido maleico in etanolo, e il residuo ottenuto mediante concentrazione sotto vuoto viene ricristallizzato da acetonitrile ad ottenere il maleato di fluvossamina I. Questo processo, quando è stato tentato da noi, è risultato richiedere molto tempo. Per di più, il requisito di vari solventi poneva il problema del loro recupero e della loro riutilizzabilità.
In una via alternativa descritta nel brevetto citato più su, l'ossima II viene convertita in I in un processo in cinque stadi, per la precisione alchilazione di II con ossido di etilene a dare il composto idrossietilico III che viene convertito in un derivato mesilico IV con cloruro di metansolfonile e trietilammina e poi viene amminato con ammoniaca a dare la fluvossamina base.
La base viene poi convertita nel sale maleico I, che alla fine viene purificato mediante ricristallizzazione da acetonitrile.
Anche se in linea di principio il processo descritto fornisce il prodotto desiderato, cioè il maleato di fluvossamina I, non si è trovato che esso fosse attraente poiché esso implica un numero alto di operazioni unitarie, l'uso di vari solventi, e la manipolazione dell'ossido di etilene, che è tossico ed esplosivo, ed è un potenziale cancerogeno. Il numero di operazioni utilizzate dà luogo ad un elevato grado di occupazione dei reattori e dei servizi, e un alto consumo di energia che ne fa un processo non valido commercialmente su grande scala. Inoltre, per operazioni su vasta scala, l'utilizzo di parecchi solventi differenti nel processo pone problemi ecologici ed altri problemi abituali, come l'immagazzinaggio, il loro recupero e la riutilizzabilità. Per di più, la purificazione dell'intermedio III richiede una tecnica complicata, per la precisione la cromatografia su gel di silice.
La lunga procedura di lavorazione contenuta nel brevetto degli Stati Uniti No. 4.085.225 richiede la rimozione completa di solventi organici in diversi stadi; è stato scoperto un processo semplice ed efficiente nel quale:
(a) la reazione di alchilazione poteva verificarsi con molta rapidità in un solvente aprotico inerte, immiscibile con l'acqua, in presenza di una sostanza facilitante;
(b) i componenti di reazione indesiderati, cioè la base in eccesso, i sali e la sostanza facilitante, potevano venire rimossi con facilità in un singolo stadio mediante lavaggio della miscela di reazione con acqua;
(c) lo strato organico contenente fluvossamina base trattato con acido maleico; e
(d) il maleato di fluvossamina viene ottenuto in forma sostanzialmente pura mediante ricristallizzazione.
OGGETTO DELL'INVENZIONE
Di conseguenza un oggetto della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un processo semplice per la preparazione di maleato di fluvossamina I comprendente un numero minimo di operazioni unitarie e di solventi, e il maleato di fluvossamina viene prodotto in forma sostanzialmente pura.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un processo per la preparazione di maleato di fluvossamina I mediante l'utilizzo di un singolo solvente aprotico, immiscibile con l'acqua, in presenza di una sostanza facilitante combinato con il lavaggio della miscela di reazione con acqua in modo tale che il processo richieda un tempo di reazione molto breve ed eviti una procedura complicata di elaborazione con l’utilizzo di parecchi solventi differenti e di numerose operazioni unitarie.
Un aspetto ancora ulteriore della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un processo per la preparazione di maleato di fluvossamina I in cui sostanzialmente si utilizzi un singolo solvente organico aprotico principale che può venire recuperato in maniera pressoché quantitativa e riutilizzato, rendendo in questo modo il processo efficiente dal punto di vista economico.
Ancora un altro oggetto della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un processo per la preparazione di maleato di fluvossamina I nel quale una pluralità di stadi vengono condotti in un reattore singolo durante la produzione commerciale per ottenere efficienza ed economia.
Un oggetto ulteriore della presente invenzione è ancora quello di mettere a disposizione un processo per la preparazione di maleato di fluvossamina I che sia conforme alle specifiche della farmacopea britannica (British Pharmacopoeia, 1999, volume I, British Pharmacopoeia Commission, HMSO Publication, Londra).
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione è relativa ad un processo semplice ed efficiente per la preparazione di maleato di fluvossamina I in una forma sostanzialmente pura:
Il processo comprende le operazioni di
a) far reagire un'ossima di formula II
con cloridrato di 2-cloroetilammina, in presenza di una base e di una sostanza facilitante, in un solvente aprotico, inerte e immiscibile con l'acqua;
b) lavare la miscela di reazione con acqua;
c) trattare lo strato organico che contiene la fluvossamina base con una soluzione di acido maleico in acqua o in un solvente protico ad ottenere il maleato di fluvossamina; e
d) ricristallizzare il maleato di fluvossamina ottenuto in questa maniera.
Ai fini della formazione in situ del sale maleico, a motivo delle limitazioni della solubilità dell'acido maleico, è stata studiata la sua aggiunta in forma di una soluzione in solventi protici e in acqua. In tutti e due 1 casi si separava per cristallizzazione maleato di fluvossamina esente da contaminanti, e questo poteva venire separato con molta facilità mediante filtrazione, ovviando in questo modo a molte operazioni come concentrazioni, estrazioni e così via, e all'uso di parecchi solventi differenti. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
In conformità con il processo della presente invenzione, l'ossima II viene fatta reagire con cloridrato di 2-cloroetilammina in presenza di una base. Esempi di basi che possono venire utilizzate nel processo della presente invenzione includono un alcossido di metallo alcalino basato su alcoli da C1 a C5; un idrossido di metallo alcalino come LiOH, NaOH, KOH, CsOH; e un carbonato di metallo alcalino come
Le basi che possono venire
impiegate preferenzialmente sono idrossidi di metallo alcalino come LiOH, NaOH, KOH, CsOH; massimamente preferito è il KOH. Si utilizzano circa da 1 a 10 moli di base per ogni mole di ossima II. In maniera maggiormente preferibile si utilizzano da 4 a 5 moli di base per mole di ossima II.
In conformità con il processo della presente invenzione, l'ossima II viene fatta reagire con cloridrato di 2-cloroetilammina in presenza di una base in un solvente aprotico inerte immiscibile con l'acqua. Esempi di solvente aprotico inerte immiscibile con l'acqua che possono venire utilizzati includono eteri come etere dietilico, etere diisopropilico, etere terz .-butilmetilico, idrocarburi alifatici con carboni da C5 a C10 , che possono essere ramificati o lineari, solventi idrocarburici aromatici quali benzene, toluene o xileni.
Preferibilmente il solvente viene scelto tra gli idrocarburi aromatici come il toluene e gli xileni. In maniera maggiormente preferibile il solvente è toluene.
La reazione tra l'ossima II e il cloridrato di 2-cloroetilammina viene condotta in presenza di una sostanza facilitante. La sostanza facilitante viene scelta tra sostanze che hanno la proprietà di complessare o di solvatare i cationi metallici, per esempio un polietere. In alternativa, la sostanza facilitante può venire scelta tra sostanze che sono in grado di scambiare i cationi metallici con cationi idrofobi, per esempio un sale di ammonio quaternario o un idrossido di ammonio quaternario in cui i sostituenti sull'azoto sono scelti tra gruppi alchilici e arilalchilici, per esempio alogenuro di benziltrialchilammonio .
Il polietere è preferibilmente un polietere ciclico come un etere corona, o un polietere aciclico come un poli(alchilen)glicol.
Il poli(alchilen)glicol è preferibilmente un poli (etilen)glicol (PEG) e in maniera maggiormente preferibile un poli (etilen) glicol con un peso molecolare medio compreso nell'intervallo da 200 a 10.000. Di massima preferenza il poli(alchilen)glicol è poli (etilen)glicol (PEG) con un peso molecolare medio nell'intervallo da 200 a 1000.
La temperatura alla quale la reazione tra l'ossima II e il cloridrato di 2-cloroetilammina viene condotta è compresa in un intervallo da 0°C a 140<o>C, preferibilmente in un intervallo circa da 20°C a 60°C. La scelta della temperatura dipende dalla composizione della miscela di reazione e in particolare dal solvente e dalla sostanza facilitante utilizzati nel processo.
In una forma preferenziale di esecuzione della presente invenzione, il processo della presente invenzione viene condotto in un solvente idrocarburico aromatico in presenza di un idrossido di metallo alcalino come base, poli(etilen) glicol con un peso molecolare medio da 200 a 1000 come sostanza facilitante, ad una temperatura compresa tra valori da 20°C a 60°C.
In una forma di realizzazione ancora preferita della presente invenzione, il processo della presente invenzione viene condotto in toluene in presenza di KOH e di polì(etilen)glicol avente un peso molecolare di 400, ad una temperatura compresa tra valori da 30°C a 40 °C .
In una forma di realizzazione preferita ulteriore della presente invenzione, il processo della presente invenzione viene condotto in toluene in presenza di KOH e di poli(etilen) glicol con un peso molecolare di 400, ad una temperatura nell'intervallo da 30°C a 40°C; il rapporto in moli di KOH rispetto all'ossima è da 4 a 5:1.
Dopo il completamento della reazione, si aggiunge acqua e lo strato organico viene separato. Lo strato organico che contiene la fluvossamina base viene trattato con una soluzione di acido maleico in acqua o in un solvente protico, grazie a cui si separa per cristallizzazione il sale maleico della fluvossamina.
Preferibilmente, si utilizza una soluzione di acido maleico in acqua o in un solvente protico scelto tra solventi da C1 a C5 come metanolo o etanolo. In maniera massimamente preferibile si utilizza una soluzione di acido maleico in acqua.
Il sale prodotto viene purificato mediante un semplice stadio di ricristallizzazione da un solvente adatto, preferibilmente acqua, da 2 a 6 volumi, preferibilmente 3 volumi, ad ottenere direttamente maleato di fluvossamina sostanzialmente puro.
Il vantaggio principale del processo della presente invenzione è il fatto che esso è veloce, con una procedura di elaborazione semplice che consente di risparmiare tempo, solventi e consumo di energia come conseguenza. Il processo è efficiente dal punto di vista economico ed è adatto per portarlo su scala commerciale.
Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione ma non limitano la sua portata.
ESEMPIO 1
Ad una miscela tenuta sotto agitazione di toluene (1,20 litri), PEG-400 (0,4 litri) e idrossido di potassio in polvere (86,0 g su base 100%, 1,53 mol.) a temperatura ambiente viene aggiunta 5-metossi-4 '-trifluorometilvalerofenon-ossima (100 g, 0,363 mol.), seguita da cloridrato di 2-cloroetilammina (50,56 g, 0,435 mol.). La miscela viene tenuta sotto agitazione ad una temperatura di 30 - 35°C per 2 ore. Si aggiungono poi 1,2 litri di acqua, si tiene sotto agitazione per 30 minuti e lo strato acquoso viene separato. Lo strato organico viene lavato con acqua (circa 3 x 500 ml) fino a quando i lavaggi non sono neutri. Allo strato organico lavato viene aggiunta una soluzione di acido maleico (14,14 g, 0,363 mol.) in acqua (65 ml) e la miscela viene tenuta sotto agitazione ad una temperatura di 25 - 30°C per 2 ore, poi viene raffreddata ad una temperatura di 5 - 10°C alla quale il sale maleico si separa per cristallizzazione. Il maleato di fluvossamina cristallizzato viene filtrato, lavato con 200 mi di toluene e asciugato per aspirazione. Il maleato di fluvossamina grezzo ottenuto in questa maniera viene sciolto in acqua (300 ml) a 50 - 55°C ad ottenere una soluzione limpida, poi viene raffreddato gradualmente a 5-8°C e poi viene tenuto sotto ulteriore agitazione per 2 ore a questa temperatura. Il maleato di fluvossamina ricristallizzato viene filtrato, lavato con acqua gelata (5°C, 100 ml) ed asciugato per aspirazione. Il prodotto alla fine viene essiccato fino a peso costante a 50-55°C. Il maleato di fluvossamina ottenuto è conforme con le specifiche della farmacopea britannica 1999.
ESEMPIO 2
Questo processo, quando è stato ingrandito alla scala pilota, su una scala di 4,0 kg di 5-metossi-4'-trifluorometilvalerofenon-ossima immessa, ha fornito 4,5 kg (71,2%) di maleato di fluvossamina conforme alle specifiche della farmacopea britannica 1999.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di maleato di fluvossamina di formula in una forma sostanzialmente pura caratterizzato dalle operazioni di a) far reagire un'ossima di formula IIcon cloridrato di 2-cloroetilammina, in presenza di una base e di una sostanza facilitante, in un solvente aprotico, inerte e immiscibile con l'acqua; b) lavare la miscela di reazione con acqua; c) trattare lo strato organico che contiene la fluvossamina base con una soluzione di acido maleico in acqua o in un solvente protico ad ottenere il maleato di fluvossamina; e d) ricristallizzare il maleato di fluvossamina ottenuto in questa maniera.
- 2. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base è scelta tra un alcossido di metallo alcalino basato su alcoli da C1 a C5, un idrossido di metallo alcalino e un carbonato di metallo alcalino.
- 3. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base è KOH e il rapporto in moli del KOH rispetto all'ossima II è da 4 a 5:1.
- 4. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il solvente aprotico inerte immiscibile con l'acqua è un idrocarburo aromatico come il toluene.
- 5. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la sostanza facilitante è un polietere scelto tra un polietere ciclico, come un etere corona, e un polietere aciclico come un poli (alchilen)glicol.
- 6. Un processo conforme alla rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che il poli(alchilen)glicol è scelto tra un poli(etilen)glicol (PEG).
- 7. Un processo conforme alla rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che il poli (etilen)glicol (PEG) è scelto tra un poli(etilen)glicol (PEG) con un peso molecolare medio compreso nell'intervallo da 200 a 10.000.
- 8. Un processo conforme alla rivendicazione 7 caratterizzato dal fatto che il poli (etilen)glicol (PEG) è scelto tra un poli(etilen)glicol (PEG) con un peso molecolare medio compreso nell'intervallo da 200 a
- 9. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la sostanza facilitante è un sale di ammonio quaternario o un idrossido di ammonio quaternario in cui i sostituenti sull'azoto sono alchile o arilalchile.
- 10. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base è un idrossido di metallo alcalino; il solvente aprotico inerte immiscibile con l'acqua è un solvente idrocarburico aromatico; la sostanza facilitante è un poli(etilen)glicol (PEG) con un peso molecolare da 200 a 1000 e la reazione viene condotta ad una temperatura da 20°C a 60°C.
- 11. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base è KOH, il rapporto in moli del KOH rispetto all'ossima è da 4 a 5:1; il solvente aprotico inerte immiscibile con l'acqua è toluene; la sostanza facilitante è un poli (etilen) glicol (PEG) con un peso molecolare di 400 e la reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra valori da 30°C a 40°C.
- 12. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che lo strato organico che contiene la fluvossamina base viene trattato con una soluzione di acido maleico in un solvente protico scelto tra alcoli da C1 a C5 o acqua.
- 13. Un processo conforme alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il maleato di fluvossamina viene purificato mediante ricristallizzazione da acqua.
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