ITMI20002012A1 - Coniugati di glutatione con derivati della distancina ad attivita' antitumorale. - Google Patents
Coniugati di glutatione con derivati della distancina ad attivita' antitumorale. Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo: “Coniugati di glutatione con derivati della distamicina ad attività antitumorale"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda derivati della distamicina ad attività antitumorale e, più in particolare, riguarda acriloil denvati della distamicina coniugati con glutatione, il processo per la loro preparazione e le formulazioni farmaceutiche che li contengono.
La Distamicina A è una sostanza antibiotica con proprietà antivirali ed oncolitiche caratterizzata da una struttura polipirrolica. [Nature 203: 1064 (1964); /. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)].
Le domande di brevetto intemazionali WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, \VO 99/50265, WO 99/50266 e la domanda di brevetto inglese 9928703.9 non ancora pubblicata, tutte a nome dello stesso titolare e qui incorporare come riferimento, descrivono derivati acriloilici della distamicina in cui la porzione terminale ammidinica è eventualmente sostituita da gruppi azotati quali, ad esempio, cianammidina, N-metilammidina, etilguanidina, ammide, ammidossima, nitrile o analoghi, e/o dove la struttura polipirrolica della distamicina, 0 parti di essa, sono sostituite da strutture carbocicliche o eterocicliche diverse.
Abbiamo ora inaspettatamente trovato che i derivati acriloilici della distamicina di cui sopra, opportunamente coniugati con glutatione, risultano essere dotati di attività antitumorale.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un derivato della distamicina di formula (1)
in cui:
R1 è un atomo di bromo o cloro;
R2 è una struttura distamicinica o distamicino-analoga;
GS rappresenta un radicale di formula (II)
costituito da glutatione legato al resto della molecola mediante l'atomo di zolfo; od un suo sale farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione include tutti i possibili isomeri dei composti di formula (1). sia considerati separatamente che in miscela, come pure i metaboliti ed i bioprecursori farmaceuticamente accettabili (altrimenti conosciuti come pro-drugs) dei composti di formula (I).
Nella presente descrizione, qualora non diversamente specificato, con il termine struttura distamicinica o distamicino-analoga R2 si intende qualsiasi struttura correiabile alla distamicina stessa, ad esempio sostituendone la porzione terminale ammidinica e/o la sequenza polipirrolica, o parte di essa.
Composti preferiti dell'invenzione sono i composti di formula (I) sopraindicati, dove è un gruppo di formula (III):
in cui
m è 0, 1 o 2; n è un numero intero da 2 a 5; r è 0 o 1 ;
X ed Y sono, indipendentemente per ogni anello eterociclico, uguali o diversi tra loro e rappresentano un atomo di azoto od un gruppo CH;
G è fenilene, un anello eterociclico penta o esaatomico saturo o insaturo con da 1 a 3 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno o zolfo, od un gruppo di formula (IV)
(IV)
dove Q è un atomo di azoto od un gruppo CH e W è un atomo di ossigeno o zolfo, oppure è un gruppo NR3 dove R3 è idrogeno o C1-C4 alchile;
B è un gruppo scelto tra
dove R4 è ciano, ammino, idrossi o C1-C4 alcossi; R5, R6 e R7, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno o alchile.
Nella presente descrizione, qualora non diversamente specificato, con il termine C1-C4 alchile o alcossi si intende un gruppo lineare o ramificato scelto tra metile, etile, n.propile, isopropile, n.butile, isobutile, sec.butile, tert.butile, metossi, etossi, n. propossi, isopropossi, n.butossi, isobutossi, sec.butossi o tert.butossi.
Composti ancor più preferiti dell'nvenzione sono i composti di formula (I) in cui R, è bromo o cloro; R2 è un gruppo di formula (111) in cui r è 0, m è 0 o 1, n è 4 e B ha i significati sopra riportati.
Particolarmente preferiti, in tale ambito, sono i composti di formula (I) in cui X ed Y sono entrambi gruppi CH e B è scelto tra:
dove R4 è ciano o idrossi e R5, R6 ed R7, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno o alchile.
Ancora più preferiti, in tale ambito, sono i composti di formula (1) in cui B é scelto tra:
dove R5, R e R7 sono atomi di idrogeno.
Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I) sono i sali con acidi organici od inorganici cosi come i sali con le basi organiche od inorganiche, farmaceuticamente accettabili. A titolo di esempio, sali farmaceuticamente accettabili sono i sali con acido cloridrico, bromidrico, solforico, perclorico, fosforico, nitrico, acetico, tri fluoroacetico, propionico, succinico, maionico, tartarico, metansolfonico o p-toluensolfonico, così come i sali con idrossidi alcalini o alcalino-terrosi, con carbonati o bicarbonati, o con animine alifatiche o cicloalifatiche, ad esempio metilammina, etilammina, dietilammina, trietilammina o piperidina.
Specifici esempi di composti preferiti di formula (I), eventualmente sotto forma di sali farmaceuticamente accettabili, preferibilmente con acido cloridrico o con idrossido di sodio, sono:
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione dei composti di formula (1), e loro sali farmaceuticamente accettabili, comprendente la reazione di glutatione con un composto di formula (V)
in cui R1 ed R2 hanno i significati sopra descritti; e l'eventuale conversione del composto di formula (1) così ottenuto in un suo sale farmaceuticamente accettabile.
La preparazione dei composti di formula (I), secondo il processo oggetto della presente invenzione, viene effettuata per reazione dei composti di formula (V) con glutatione, preferibilmente in eccesso, ad esempio con un rapporto molare composto (V):glutatione compreso tra 1:1 ed 1:3, ed in presenza di una base organica od inorganica quale, ad esempio, carbonato di potassio, trietilamina o, preferibilmente, idrossido di sodio. La reazione può essere condotta in presenza di un solvente organico, ad esempio alcoli inferiori, dimetilsolfossido o dimetilformammide, ad una temperatura compresa tra -10°C e 70°C e per un periodo di tempo compreso tra I e 6 ore. Preferibilmente, si opera in presenza di metanolo o etanolo.
Per la realizzazione del processo in oggetto, appare chiaro al tecnico del ramo che eventuali gruppi funzionali in grado di interferire con il decorso della reazione possono essere convenientemente protetti secondo metodi noti. I gruppi amminico e carbossilici del glutatione, ad esempio, possono venire protetti pnma di effettuare la reazione con i derivati di formula (V) e successivamente deprotetti, operando secondo metodi noti. Analogamente, la reazione di salificazione dei composti di fonnula (I) può essere effettuata secondo metodi convenzionali. Procedure ben note quali, ad esempio, la cristallizzazione frazionata o le tecniche cromatografiche, possono essere inoltre utilizzare per la separazione di miscele isomeriche dei composti di fonnula (I) nei singoli isomeri.
Il glutatione (The Merck Index XI 1 Ed. No. 4483) ed i derivati acriloilici della distamicina di formula (V) sono composti noti in letteratura o possono essere preparati secondo metodi noti, ad esempio come descritto nelle sopra citate domande di brevetto intemazionali WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 e nella domanda di brevetto inglese 9928703.9, non ancora pubblicata, e qui incorporate come riferimento.
FARMACOLOGIA
I composti di formula (1), oggetto della presente invenzione, mostrano proprietà citotossiche e sono quindi utili, in terapia, nel trattamento di varie forme tumorali comprendenti, ad esempio, carcinoma al seno, ai polmoni, al colon, alle ovaie ed all'endometrio, così come altre neoplasie che includono sarcoma o tumori maligni ematologici, ad esempio leucemia.
L'effetto citotossico dei composti di formula (I) é stato valutato in cellule di carcinoma ovarico umano (A2780). Le cellule sono state mantenute in vitro come colture stabilizzate in terreno di coltura RPMI 1640 addizionato di siero fetale bovino (10%) e di L-glutamina (2mM). L’effetto citotossico e’ stato valutato in cellule in crescita esponenziale. Le cellule sono state seminate, 24 ore prima del trattamento, in piastre da 96 pozzetti alla concentrazione di 5.000 cellule/cm<2 >Dosi scalari di composto sono state aggiunte al terreno di coltura e le cellule sono state incubate per un'ora a 37°C. Al termine del trattamento, il terreno di coltura con le sostanze é stato allontanato e sostituito con terreno fresco. L’effetto citotossico dei composti di formula (I) é stato valutato dopo 72 ore mediante test ΜTΤ (Cole SP. Rapid chemosensitivity testing of human lung tumor cells using thè MTT assay; Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 17(3):259-63, 1986). L’effetto antiproliferativo dei composti e’ stato calcolato dalle curve dose-risposta ed espresso come dose inibente il 50% della crescita cellulare nei trattati rispetto al controllo (ID50).
I composti di formula (I), testati in queste condizioni sperimentali, sono risultati essere particolarmente attivi.
I composti di formula (1) dell'invenzione possono essere somministrati nei mammiferi, inclusi gli umani, secondo metodi convenzionali, ad esempio per via parenterale mediante iniezione od infusione intravenosa, intramuscolare o sottocutanea; per via topica o per via orale. L'esatto dosaggio dipenderà dall'età, peso e condizioni del paziente trattato e dal metodo di somministrazione.
Un ulteriore oggetto dell'invenzione é costituito dalle formulazioni farmaceutiche che comprendono i composti di formula (1), come principio attivo, ed uno o più veicolanti o diluenti farmaceuticamente accertabili. Tali composizioni farmaceutiche sono generalmente preparate secondo metodi convenzionali.
Oggetto della presente invenzione è altresì un metodo terapeutico per il trattamento dei tumori comprendente la somministrazione delle composizioni dell'invenzione.
I composti di formula (I) possono essere inoltre somministrati in combinazione con altri agenti antineoplastici convenzionalmente utilizzati in terapia nel trattamento dei tumori.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione una preparazione combinata per l'uso simultaneo, separato o sequenziale, nella terapia antitumorale, comprendente un composto di formula (1) od un suo sale farmaceuticamente accettabile ed un agente antitumorale addizionale.
Composti ad attività antitumorale che possono essere utilizzati secondo l'oggetto dell'invenzione includono, ad esempio, agenti alchilanti quali mostarde, mtrosouree, tetrazine, aziridine e platino derivati; inibitori della topoisomerasi 1 e 11 quali camptotecine e derivati, antracicline e antrachinone derivati, acridina derivati; tassani o antimetaboliti.
Gli esempi che seguono sono intesi per una migliore comprensione dell'invenzione, senza tuttavia rappresentarne alcuna limitazione.
Esempio 1
Ad una sospensione di glutatione (60 mg) in metanolo (3 mi) é stata aggiunta una soluzione di sodio idrossido 2M (70 μl). La miscela di reazione é stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore e poi addizionata di 33 mg di N-[5-({[5-([[5-(3-{ [ammino(immino)metil]ammino} propanoil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-il]ammino } carbonil)-1-mctil-1H-pirrol-3-il]ammino} carbonil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-il]-4-[(2-cloroacriloil)ammino]-1-metil-lH-pirrolo-2-carbossammide, preparato come riportato in WO 98/04524. Dopo 2 ore la sospensione é stata filtrata, il precipitato lavato sul filtro con poco metanolo e poi seccato in stufa a 40 °C sotto vuoto per 4 ore. Sono stati così ottenuti 60 mg di prodotto desiderato, come solido di colore giallo pallido.
FAB-MS: m/z 986, (100, [M+H]<+>).
Operando in modo analogo ed utilizzando gli opportuni derivati di formula (V) possono essere sintetizzati numerosi altri composti di formula (1), ad esempio gli specifici composti da 1 a 19 e da 21 a 24, precedentemente indicati e numerati.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto derivato della distamicina di formula (1)m cui: R1 è un atomo di bromo o cloro; R, è una struttura distamicinica o distamicino-analoga; GS rappresenta un radicale di formula (II)costituito da glutatione legato al resto della molecola mediante l'atomo di zolfo; od un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 2. Un composto di formula (I), secondo la rivendicazione 1, in cui R2 è un gruppo di formula (III):in cui m è 0, 1 o 2; n è un numero intero da 2 a 5; r è 0 o 1; X ed Y sono, indipendentemente per ogni anello eterociclico, uguali o diversi tra loro e rappresentano un atomo di azoto od un gruppo CH; G è fenilene, un anello eterociclico penta o esaatomico saturo o insaturo con da 1 a 3 eternatomi scelti tra azoto, ossigeno o zolfo, od un gruppo di formula (IV)dove Q è un atomo di azoto od un gruppo CH e W è un atomo di ossigeno o zolfo, oppure è un gruppo NR3 dove R3 è idrogeno o alchile: B è un gruppo scelto tradove R4 è ciano, ammino, idrossi o alcossi; uguali o diversi tra loro, sono idrogeno o alchile.
- 3. Un composto di formula (I), secondo la rivendicazione 2, in cui R1 è bromo o cloro; R2 è un gruppo di formula (III) dove r è 0, m è 0 o 1, n è 4 e B ha i significati sopra riportati.
- 4. Un composto di formula (I), secondo la rivendicazione 3, in cui X ed Y sono entrambi gruppi CH e B è scelto tra:dove R4 è ciano o idrossi e R5, R6 ed R 7, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno o C1-C4 alchile.
- 5. Un composto di formula (I), secondo la rivendicazione 4, in cui B é scelto tra:
- dove R5, R6 e R7 sono atomi di idrogeno.
- 7. Un processo per la preparazione dei composti di formula (I) di cui alla rivendicazione 1, e loro sali farmaceuticamente accettabili, comprendente la reazione di glutatione con un composto di formula (V)in cui R1 ed R2 hanno i significati di cui alla rivendicazione 1; e l'eventuale conversione del composto di formula (1) così ottenuto in un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 8. Un processo secondo la rivendicazione 7 in cui la reazione viene effettuata con un eccesso di glutatione ed in presenza di una base organica od inorganica.
- 9. Una formulazione farmaceutica che comprende un quantitativo terapeuticamente efficace di composto di formula (1) di cui alla rivendicazione 1, come principio attivo, ed uno o più veicolanti o diluenti farmaceuticamente accettabili.
- 10. Un metodo terapeutico per il trattamento dei tumori comprendente la somministrazione, nei pazienti, delle composizioni farmaceutiche di cui alla rivendicazione 9.
- 11. Una preparazione combinata per l'uso simultaneo, separato o sequenziale, nella terapia antitumorale, comprendente un composto di formula (I), secondo la rivendicazione 1, od un suo sale farmaceuticamente accettabile, ed un agente antitumorale addizionale.
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