IT9022015A1 - N-((2-tenoilmercapto-3-metil)-butanoil)-omocisteina tiolattone, sua preparazione e suo uso come agente terapeutico - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "N- [(2-TENOILMERCAPTO-3-METIL )-BUTANO IL ]-OMOCISTE INA TIOLAI TONE, SUA PREPARAZIONE E SUO USO COME AGENTE TERAPEUTICO"
Oggetto della presente invenzione è un nuovo derivato di un tiobutirrolattone, e precisamente l'N-[(2-tenoilmercapto-3-metil)-butanoil]-omocisteina tìolattone, i suoi enantiomeri e diastereoisomeri. L'invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di detto conposto e dei metodi di uso nella preparazione di farmaci ad attività anticollagenasica .
I derivati di cisteine e omocisteine hanno azione broncosecretogoga. I γ -butirrotiolattoni rappresentano dei precursori delle cmocisteine, la cui funzione tiolica viene liberata in vivo, mediante apertura dell'anello tiolattonico.
E' noto il ccnposto 2-(2-tenoiltio)-N-(2 ',3*,41,5'-tetraidro-2 cheto-tiofen-3 1-il)-propionil aimu.de descritto nei seguenti brevetti: brevetto italiano n. 1.212.723, brevetto europeo n. 0120534, brevetto USA n. 4,481,212, in cui è illustrata l'attività broncosecretogoga.
Successivamente, per il medesimo ccnposto, noto anche cerne MR-889, la letteratura scientifica ha posto in evidenza nuove interessanti proprietà di inibizione dell'elastasi; cerne documentato in Biochemical Pharmacology, Voi. 39, no. 5, pagg. 919-924, 1990 e Biochemical and Biophysical research camrunications Voi. 165, no. 15, pagg. 568-573, Alla luce di queste attività inibitorie di enzimi, è stato sviluppato un nuovo derivato della anocisteina.
Il composto dell'invenzione, qui di seguito denominato per brevità MR-2047, pur risultando assimilabile come struttura a MR-889 e facendo rilevare alcune proprietà biochimiche e farmacologiche sovrapponibili, ha posto in evidenza una insospettata attività di inibizione della collagenasi della quale MR-889 risulta completamente sprovvisto.
Tali proprietà rendono MR-2047 utile nel trattamento dei processi degenerativi del collageno, artrosi, fibrosi polmonare, arteriosclerosi, aterosclerosi, ed alcune situazioni di metastasi.
Sono state messe a confronto le attività biologiche di MR-889 e MR-2047.
Attività di inibizione dell'elastasi
L'attività di inibizione dell'elastasi pancreatica di suino (Boehringer) è stata saggiata secondo il metodo descritto da J. Aaron (Biochsn. J. 114: 157-159; 1969), usando come substrato il peptide sintetico benzilossicarbonil-L-alanina-p-nitrofenil estere (Sigma).
Nelle condizioni sperimentali adottate i canposti hanno posto in evidenza una rimarchevole attività di inizione dell'elastasi, per entranti, con un valore IC5Q attorno a 6 μΜ.
Attività di inibizione della collagenasi
L'attività proteolitica della collagenasi da Clostridium Histolyticum (Sigma, type II) è stata dosata secondo il metodo di Appel (Method in enzymatic analysis, H.U. Bergmayer Voi. 2, pagg. 1058-1063; 1978) usando cane substrato il peptide sintetico del collageno Ncarbobenzossi-pro-gly-gly-L-pro-L-alanina.
Nelle condizioni sperimentali adottate MR-889 non ha mostrato praticamente alcuna attività inibitoria, mentre MR-2047 è risultato dotato di marcata attività, con una IC5 di circa 2 pM.
Il composto dell'invenzione viene convenzionalmente preparato facendo reagire l’acido 2-brcmo-3-metil-butirrico con NaHS, ottenendo l'acido 2-mercapto-3-metilbutirrico (A). Il composto (A) viene fatto reagire con l'acido 2-tenoico per dare l'acido 2-tenoiltio-3-metilbutirrico (B).
Preferibilmente il composto (B) viene ottenuto per reazione del conposto (A) con un derivato attivato dell'acido 2-tenoico, quale ad esempio il cloruro acilioo o l'anidride. E' particolarmente preferita la reazione del composto (A) con il cloruro dell'acida 2-tenoico in ambiente basico, ad esempio sodio idrossido. La temperatura di reazione viene mantenuta tra 0 e 25°C, preferibilmente tra 5 e 20eC. Il prodotto dell'invenzione viene ottenuto facendo reagire un sale dell'omocisteina tiolattone con l'acido 2-tenoiltio-3-metil-butirrico in solvente anidro.
Preferibilmente la condensazione tra cmocisteina tiolattone e l'acido 2-tenoiltio-3-metil-butirrico viene effettuata impiegando un derivato attivo di quest'ultimo. Tra i derivati, quali alogenuri acilici e anidridi, è particolarmente preferito il cloruro, che viene preparato in modo convenzionale con cloruro di tionile.
Tra i mezzi di reazione seno preferiti gli esteri C1-C3 dell'acido acetico, ad esempio l'acetato di etile. La temperatura di reazione è compresa tra -5 e 25°C, preferibilmente tra 5 e 20°C.
La sintesi è descritta nello schema seguente:
Il seguente esempio illustra una realizzazione preferita del composto dell’invenzione.
ESEMPIO
1) Sintesi di (A).
Ad una soluzione costituita da 17 g (0,23 moli) di NaHS i^O al 90% e 40 mi di acqua vengono aggiunti, a porzioni, 15 g (0,083 moli) di acidi 2-branoisovalerico.
La soluzione viene scaldata a 100<°>C per 3 ore. Dopo aver raffreddato la soluzione a 10<°>C, la miscela viene acidificata fino a pH 2 con HC1 concentrato. Si estrae poi con 2 x 40 mi di etere etilico. Gli estratti, anidrificati con Na2SC>4 , vengono evaporati. Si ottiene (A) cene liquido incolore che, a tenperatura antoiente, solidifica lentamente
Si sciolgalo 9,15 g (0,068 moli) di (A) in 60 mi di acqua contenenti 5,74 g (0,136 moli) di NaOH. Si raffredda la soluzione fino a 5°C quindi, mantenendosi a tale temperatura, si gocciolano 7,3 mi (≡ 10 g, 0,068 moli) di tiofencarbonil cloruro. Terminata l'aggiunta, si lascia risalire la tenperatura fino a tenperatura ambiente e si lascia reagire per 4 ore. Si raffredda a 5°C e si acidifica fino a pH 2 con HC1 concentrato. Si estrae con 3 x 20 mi di cloruro di metilene. Si anidrifica e si evapora il solvente sotto vuoto. Si ottiene (B) come liquido denso incolore.
- Resa: 15,86 g (96%)
- N.M.R. (CDCl3): in accordo
- T.L.C. (eluente: vedi (A): unitario)
3) Sintesi di (C)
Si mescolano 5 g (0,02 moli) di (B) e 10 mi di cloruro di tionile. Si lascia reagire a teirperatura ambiente per 16 ore. Si evapora il cloruro di tionile in eccesso, si riprende il residuo con toluene e si rievapora fino a secchezza. Si ottiene (C) come liquido giallo che si utilizza tal quale.
- Resa: quantitativa
4) Sintesi di (D)
Si sospendono 3,07 g (0,02 moli) di D,L-omocisteina tiolattone cloridrato in 40 mi di acetato d'etile. Si aggiungono 5,53 mi (0,04 moli) di trietilamnina e una punta di spatola di Bu4N<+>HSO4<_>. Si raffredda la miscela tra 0 e 5°C e, mantenendosi a tale teirperatura, si gocciolano 0,02 moli teoriche di (C) sciolto in 20 mi di acetato d'etile. Si lascia poi risalire la teirperatura fino teirperatura ambiente e si lascia reagire per 5 ore.
La miscela di reazione viene poi lavata ccn 20 mi di acqua, poi con 20 mi di NaHGOj 5%, 20 mi H21 5%, 20 mi h2O. Si anidrifica con Na2SO4 e si evapora. Si ottengono 5,86 g di un semisolido giallo che viene lasciato sotto agitazione per un'ora ccn 35 mi di una miscela costituita da etere diisopropilico/isqprqpanolo 6/1; si forma un solido cristallino incolore (D) che viene filtrato e lavato con la stessa miscela. Si ottengano 3,27 g di (D).
Le acque madri contengalo ancora un po' di (D), per cui esse vengono evaporate e il residuo è crcmatografato su 50 g di Si02 usando cene eluente: toluene/acetato d'etile = 9/1.
Si raccolgono le frazioni contenenti (D) Rf ~ 0,65 ; la loro evaporazione fornisce 1,14 g di un semisolido giallo che per trattamento con i PrOH/etere diisoprcpilico = 1/6 fornisce 0,8 g di (D) solido incolore .
L'analisi NMR rivela che (D) è una miscela ~ 1:1 di due diasteroiscmeri, dato che si è partiti da reagenti (acido bromoisovalerico e cmocisteina tiolattone) entranti racemi.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONsuoi enanticmeri e diastereoisaneri.
- 2. Procedimento per la preparazione del ccnposto della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che si fa reagire il cloridrato della cmocisteina tiolattone ccn il cloruro dell'acido 2-tenoiltio-3-metilbutirrico.
- 3. Uso del composto della rivendicazione 1 come agente terapeutico.
- 4. Ccnposizioni farmaceutiche che contengono il composto della rivendicazione 1 cerne principio attivo.
- 5. L'uso del conposto della rivendicazione 1 nella preparazione di un medicamento ad attività anticollagenasica.
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