IT9022014A1 - Dispositivo per rilascio di sostanze e forme di dosaggio ad impulsi successivi utilizzanti detti dispositivi. - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DISPOSITIVO PER RILASCIO DI SOSTANZE E FORME DI DOSAGGIO AD IMPULSI SUCCESSIVI UTILIZZANTI DETTI DISPOSITIVI"

La presente invenzione ha per oggetto un dispositivo per il rilascio di sostanze e forme di dosaggio ad impulsi successivi utilizzanti dispositivi.

In medicina, ma a volte anche in agricoltura, ci si trova spesso nella necessità di mantenere una concentrazione efficace di una sostanza (farmaco, pesticida oppure erbicida) per un tenpo prolungato. Una soluzione proposta in passato per questo problema è rappresentata dal rilascio controllato di sostanza secondo cinetica di ordine zero, vale a dire a velocità costante. In realtà, il mercato mondiale ha visto pochi prodotti che potessero vantare la capacità di rilasciare il principio attivo a velocità costante, anche in conseguenza della loro complessità di realizzazione.

In ogni caso, questi sistemi non possono soddisfare le esigenze di somministrazione che si presentano, ad esempio, nel caso di farmaci a rapida metabolizzazione o ad elevata posologia. Considerato che gli organismi viventi seno sistemi dinamici che richiedano diverse concentrazioni di farmaco in terrpi diversi, per avere il massimo degli effetti ed il minimo delle azioni indesiderate, si pone in alcuni casi la necessità di un rilascio di farmaco ad inpulsi,oppure a cariando in funzione della richiesta dell'organismo, senza perdere però il vantaggio di un'unica somministrazione.

Ad esempio, indubbi sarebbero i vantaggi in terapia nel disporre di un rilascio di questo tipo, per farmaci come l'isosorbide dinitrato, un antianginoso che vede ridursi la sua efficacia per un effetto metabolico quando viene somministrato a velocità costante; eppure 1'ibuprofene, un antiinfiammatorio non steorideo, per il quale è a volte richiesta una attività dilazionata dal memento della somministrazione (somministrato alla sera) prima di caricarsi per avere effetto al risveglio); oppure ancora per il flavossato, farmaco ad azione spasmolitica diretta sulla muscolatura liscia, che subisce un elevato metabolismo epatico. In quest'ultimo caso, il problema non può essere risolto con un rilascio lento della forma farmaceutica, in quanto si faciliterebbe l'inattivazione metabolica da parte del fegato.

Un interessante punto di partenza per una soluzione al problema del rilascio pulsante può essere costituito dalla pompa osmotica. Essa è formata da un nucleo (contenente un agente osmotico ed il principio attivo) rivestito da una membrana semipermeabile (permeabile dunque solo all'acqua e ncn agli elettroliti), che presenta un orifizio di dimensione critica per il suo funzionamento. A contatto con l'acqua, che penetra attraverso la membrana e dissolve l'agente osmotico, si determina un gradiente di pressione tra l'interno e l'esterno del sisteria. Questo gradiente provoca la fuoriuscita e il rilascio di soluzione di farmaco attraverso l'orifizio. E' inportante notare come il funzionamento di questo sistema sia indipendente sia dal pH che dallo stato di agitazione del mezzo in cui si trova. Il flusso di soluzione che fuoriesce dall'orifizio, dipende dall'area, spessore e permeabilità della membrana, ma è pur senpre un flusso continuo e non pulsante.

Un vero e proprio sistema di rilascio pulsante, è stato proposto nel brevetto U.S. N<e >3,247,066. Esso è costituito da un nucleo centrale, formato da un farmaco ed un colloide idrofilo, ricoperto da un polimero permeàbile all'acqua. Esso non presenta più il classico orifizio, cambiando di conseguenza il meccanismo di funzionamento. L'ingresso di acqua attraverso la membrana semipermeabile determina un rigonfiamento del sistema sino al suo scoppio, con rottura della membrana e conseguente inmediata totale fuoriuscita del farmaco. In questo caso lo spessore della membrana è quindi il solo parametro che controlla sia il tempo di idratazione che quello di rottura del sistema e, pertanto, il sistema soffre di una scarsa versatilità.

Nel brevetto U.S. 3,953,741 sono descritti vari sistemi pulsanti, tutti caratterizzati dall'aumento della pressione interna causata dalla presenza di un nucleo osmotico rivestito da una membrana. La loro improvvisa apertura è dovuta a rottura del rivestimento semipermeabile, od a rottura di un tratto di membrana assottigliato, eppure distacco di una saldatura che tiene uniti due dischi di membrana che formano un contenitore quasi sferico attorno al nucleo osmotico.

Un altro nodello, proposto nello stesso brevetto, è costituito da un nucleo osmotico rivestito ccnpletamente da due membrane saldate ai bordi, una semipermeabile, l'altra inpermeabile, ricoprenti ciascuna una porzione di superficie la cui estensione è in relazione alla velocità di idratazione del nucleo e quindi al tarpo di rottura del sistema. Tale rottura avviene per distacco della membrana impermeabile sotto la spinta osmotica del nucleo. L'uso di due polimeri diversi da saldare nei bordi, l'impiego di membrane assottigliate o il basarsi sul cedimento di saldature polimeriche, può presentare problemi di ardine pratico in relazione alla complessità dei processi di fabbricazione delle membrane.

Si è ora trovato un dispositivo per il rilascio di farmaco basato su di un meccanismo di funzionamento di tipo osmotico, che consente di superare in parte o totalmente le difficoltà presentate nella tecnica nota.

Tale dispositivo costituito da un deposito di sostanza in forma di compressa-nucleo contenente una sostanza attiva, eventualmente associata ad un prodotto in grado si sviluppare pressione osmotica a contatto di liquidi acquosi, rivestita con una membrana semipermeabile avente la funzione di regolare la velocità di penetrazione di acqua nella ccmpressa-nucleo e recante un incavo in cui viene inserita un valvola a resistenza variàbile in funzione della temperatura, il dispositivo è pertanto costituito dai seguenti tre componenti fondamentali:

a) nucleo sferico, elissoidale o cilindrico a facce piane o convesse preparato per compressione; esso contiene l'agente osmotico ed il farmaco, oltre ad altri eccipienti per compresse di uso canone; è preparato per ccnpressione di una miscela polverulenta o preventivamente granulata. Caratteristica essenziale del nucleo è la presenza di un incavo ottenuto per escavazione, o preparato direttamente in fase di compressione, usando un punzone opportunamente saganato. Tale incavo, che costituisce elemento essenziale della valvola, al fine di consentire un rilascio il più rapido possibile del contenuto del nucleo, deve avere un diametro ed una profondità ccnpresi tra il 10% e l'80%, riferiti al diametro ed allo spessore della compressa.

Il nucleo fornisce l'energia osmotica che si sviluppa allorquando, circondato da una membrana semipermeabile, esso giunge a contatto con un mezzo acquoso.

b) membrana semipermeabile di spessore e costituzione variabile in funzione della velocità desiderata di permeazione dell'acqua. Può essere posta su nucleo in modo da lasciare scoperto l'incavo preformato, oppure applicata su tutta la superficie del nucleo e successivamente forata durante la formazione dell'incavo. Funzione della membrana è di consentire il passaggio di acqua, ma ncn di soluti, al fine di creare un gradiente osmotico.

c) valvola a resistenza predeterminata, collocata in modo da sigillare l'incavo costituita da materiale lipofilo di consistenza cerosa bassofondente. Essa può essere applicata per colatura del materiale allo stato fuso direttamente nell'incavo, oppure inserita per pressione. Caratteristica fondamentale della valvola è di possedere una resistenza meccanica elevata a temperatura ambiente, ma ridotta a temperatura corporea di 37°C. Ciò consente di preparare una valvola che possiede una rigorosa riproducibilità nella sua apertura, indipendentemente dalla variabilità del processo di produzione e dalle condizione di uso.

Lo schema dispositivo è riportato in Figura 1, dove il numero di riferimento 1 indica l'incavo, la valvola è indicata con 2, la compressa-nucleo con 3 e la membrana semipermeabile con 4,.

Preferibilmente, il diametro dell'incavo è compreso tra il 10% e 1*80% del diametro della ccrrpressa-nucleo, e la profondità è ccnpresa tra il 10% e 1'80% dello spessore della ccnpnessa-nucleo.

Come sostanze attive si intende indifferentemente erbicidi, fertilizzanti, coloranti, pesticidi, medicamenti per uso umano e veterinario.

Dopo la sormiinistrazione e quindi per contatto coi fluidi acquosi a temperatura di 37°C, il dispositivo funziona secondo le seguenti fasi: 1. penetrazione dell'acqua attraverso la membrana semipermeabile secondo i parametri dell'equazione

deve:

dV/dt = volume di acqua per unità di taqpo che attraversa la membrana, A = area della membrana

h = spessore della membrana

k = permeabilità della membrana

A - differenza di pressione osmotica tra interno ed esterno dell 'elemento

Δ Ρ = differenza di pressione idrostatica tra interno ed esterno dell<'>elemento

2. aumento della pressione interna nell'elemento di rilascio dovuta alla dissoluzione del contenuto del nucleo.

3. indebolimento della resistenza meccanica della valvola alla temperatura corporea di 37°C

4. apertura della valvola nel momento in cui la pressione osmotica prevale sulla sua resistenza.

5. liberazione totale del principio attivo dopo l'allontanamento della valvola.

Queste fasi seno schematizzate in Figura 2.

Riunendo in un'unica forma di dosaggio (capsula o simili) più dispositivi di questo tipo, ciascuno provvisto di membrana a diverso spessore e/o valvole a diversa resistenza, è possibile programmare inpulsi di rilascio successivi, ottenendo quindi un sistema di rilascio pulsante.

Le variabili del sistema che consentono un accurato controllo del tempo di rilascio, risiedono in:

a. resistenza della valvola

b. spessore e natura della membrana semipermeabile

a. La resistenza della valvola, e quindi il tempo di apertura del sistema, dipende dalle sue proprietà meccaniche e dal valore di spinta osmotica cui essa è sottoposta.

Le proprietà meccaniche della valvola sono dettate dalla percentuale dei materiali lipofili di consistenza cerosa utilizzati per la sua preparazione e dalla tenperatura a cui 1"'elemento di rilascio è esposto. I materiali usati possono essere ad esenpio; cere vegetali o animali, paraffina, gliceridi semisintetici, siliconi, sali di acidi grassi saturi ed insaturi, poliossietilenglicoli, esteri di alcoli a lunga catena.

A titolo di esenpio, ed in maniera non limitativa, la valvola può essere costituita da una miscela di paraffina (68°-72°C) e gliceridi semisintetici FU IX ed., mescolati allo stato fuso in proporzione di 0,20,8 parti di paraffina. In questo caso la paraffina conferisce, in funzione della sua presenza percentuale, una maggiore resistenza alla valvola a temperatura inferiore a 30°C. Tale resistenza viene indebolita allorché il sistema viene posto a tsperature capprese tra 36° e 40°C, principalmente per la presenza dei gliceridi sanisintetici. Sebbene la resistenza meccanica della valvola a te mperatura anbiente venga incremontata con l'aumento della percentuale di paraffina, caratteristica essenziale è che la resistenza della valvola tra 35° e 40°C risulta essere praticamente costante, assecondando così le variazioni individuali die potrebbero essere riscontrate in soggetti diversi e rendendo meno influente la variabilità legata alla sua preparazione.

La misura del paramento di resistenza della valvola è stata effettuata riempiendo alcuni capillari aperti, ad una estremità con le miscele sopra indicate, alla temperatura del punto di limpidità, -fino al livello di 1,5 cm. Il capillare contenente il materiale ceroso solidificato viene immerso ad una profondità controllata in un cilindro pieno d'acqua a 20°C. L'acqua viene quindi riscaldata alla velocità di 0,5°C/min. La temperatura alla quale, per effetto della spinta idrostatica dovuta alla profondità di immersione del capillare nell'acqua e per effetto del rammollimento o fusione del materiale ceroso, si rileva lo spostamento dello strato di materiale all'interno del capillare viene definita temperatura di scorrimento ed è indicativa della temperatura cui può avvenire l'apertura della valvola posta sull'elemento di rilascio. Il valore di temperatura di scorrimento è quindi la temperatura alla quale il cilindretto di materiale ceroso viene spinto furari dal capillare dalla pressione idrostatica a seguito del suo rannoilimento. In Figura 3 è rappresentata la variazione della tenperatura di scorrimento del cilindretto di materiale ceroso al variare della percentuale di paraffina nella miscela, in funzione della profondità di inmersione e quindi della spinta idrostatica esercitata su di esso.

La Figura mostra che l'aumento della percentuale di paraffina provoca un aumento della tenperatura di scorrimento fino al 20% di paraffina, dopo il quale il valore di tenperatura si stabilizza attorno a 34-38°C, fono a che si raggiunge nella miscela la percentuale di paraffina attorno all'80%. Dopo questo valore si ha un aumento marcato del valore id temperatura aumentando la quantità di paraffina.

La Figura 3 mostra anche che, aumentando il valore di pressione idrostatica, lo spostamento del cilindro di materiale avviene a valori di tenperatura più bassi ma pur senpre nell'airtoito di 34°-38pC.

Questo comportamento consente di ottenere un dispositivo finito nel quale a tenperatura ambiente la valvola sigilla fermamente l'incavo del nucleo. Allorché il dispositivo viene posto ad una tenperatura superiore a 34 “C, si verifica una fusione parziale che consente la rimozione della valvola già a valori di pressione di 490 Pa.

b. Alla luce del ccnportamento descritto per quanto concerne la valvola, lo spessore o la natura della membrana semipermeabile applicata sul nucleo rappresentano la variabile vera e propria dell'elemento di rilascio. Questi parametri, cerne riportato nella equazione (I), regolano l'afflusso di acqua all'interno del nucleo osmotico e quindi l'instaurarsi di un livello di pressione osmotica sufficiente per l'apertura della valvola. E' così possibile prograrrtnare il tempo di apertura del sistema in un range molto ampio, scegliendo opportunamente fra i molti polimeri con caratteristiche di permeabilità perfettamente determinate e applicando film a spessore controllato.

Polimeri aventi diverso grado di permeabilità utilizzabili saio ad es.: cellulosa acetato, cellulosa acetato propionato, cellulosa acetato butirrato, cellulosa nitrato, alcol polivinilico reticolato, poliuretani, nylon 6, polivinilacetato, polivinil butirrato, copolimeri etilene vinilaeetato, polietilene, polipropilene, poliisoibutilene, polivinil cloruro, gemma naturale, gonna silicerica, polibutadiene, polimstacrilato.

La pressione osmotica di nucleo è quantitativamente regolata mediante la scelta di una quantità di agente osmotico tale da saturare o meno un volume di soluzione pari a quello del sistema. E' solo necessario che il sistema abbia potenzialmente la possibilità di raggiungere valori di pressione osmotica superiori a quelli necessari per determinare l'apertura della valvola.

Gli agenti osmotici utilizzabili seno ad es.: sodio cloruro, magnesio cloruro, magnesio solfato, potassio solfato, sodio solfito, sodio solfato, sodio acetato, armonio fosfato, armonio solfato, glucosio, raffinosio, calcio lattato, magnesio succinato, potassio carbonato, potassio bicarbonato.

In maniera generale la preparazione dispositivo avviene secondo la seguente descrizione. La compressa nucleo viene preparata con metodi tradizionali e normali eccipienti coi aggiunta di un agente osmotico in percentuali variabili in funzione dei valori di pressione da raggiungere ovvero in quantità sufficienti da ottenere una spinta pari al valore minimo necessario per l'apertura della valvola.

L'incavo su di una faccia della ccnpressa può essere ottenuto all'atto della compressione utilizzando un punzone superiore opportunamente sagomato, oppure scavando una conpressa normale dopo rivestimento, con un sistema perforante.

Il rivestimento viene effettuato per nebulizzazione della soluzione del filmogeno sui nuclei o per immersione degli stessi nella soluzione, proteggendo in ogni caso l'incavo, se preformato, dall'ingresso di materiale.

L'incavo prodotto viene quindi rienpito colando il materiale formante la valvola, a temperatura leggermente superiore a quella di fusione; in tal modo si evita che la contrazione di volume dovuta al raffreddamento provochi distacco del tappo dalla parete dell'incavo. L'invenzione è ulteriormente illustrata dall'Esempio seguente.-

ESEMPIO

Una miscela di 29 parti di KHCO. e 65,5 parti di flavossato, viene impastata con 0,5 parti di polivinilpirrolidone (soluzione 10% in alcol etilico). L'impasto ottenuto è granulato su di un setaccio 20 fili/cm lineare ed i granuli prodotti sono essiccati in stufa a letto statico a 40 “C. Al granulato vengono quindi aggiunti e mescolati 0,5 parti di magnesio stearato, 4 parti di carbossimetilamido e 0,5 parti di un colorante solubile in acqua.

Si ccnprime ccn punzoni di diametro 6 nm, per avere ccnpresse leggem ente barbate di altezza 4 mm del peso di 150 mg.

Le compresse vengano rivestite coi un film di cellulosa acetato in acetone al 10%, contenente olio di ricino cane plasticizzante all'1% sul peso del polimero in modo da ottenere gruppi di nuclei rivestiti con quantitativi crescenti di polimero da 0,5 a 3 mg per corpressa.

Sulle compresse rivestite è stato ricavato mediante una punta perforante un incavo di diametro 2 irm per una profondità di 2 ntn.

La valvola viene applicata versando allo stato fuso direttamente nell'incavo una miscela 1:1 di paraffina e gliceridi semisintetici.

Alcuni elementi di rilascio, preparati utilizzando questa valvola cerosa, contenenti il tracciante colorato e rivestiti con una membrana pari a 1,5 mg di polimero per compressa, sono stati inmersi in acqua in un apparecchio per la disgregazione delle compresse operante a 37°C. Si è notato che per un lungo periodo di terrpo nessuna colorazione veniva liberata dal sistema, Dopo oltre 8 ore dall'Immersione, si è rilevato che la valvola degli elementi di rilascio si solleva, evidentemente spinta dalla pressione osmotica generatasi all'interno del sistema. In corrispondenza ccn il sollevamento della valvola, l'acqua dell'apparecchio di disgregazione prendeva a colorarsi in rosso. In breve tenpo il sistema appariva coupletamente svuotato, lasciando cane residuo la membrana e la valvola aperta.

Questa prova mostra la capacità del dispositivo oggetto dell1invenzione di fornire un inpulso di sostanza in esso contenuta. La riunione, ad esenpio in una capsula di gelatina, di più dispositivi provvisti di membrane di diverso spessore, consente di ottenere inpulsi successivi di principio attivo.

Claims (9)

1. RIVENDICAZIONI 1. Un dispositivo di rilascio di sostanze attive costituito da un deposito di sostanza in fam a di coirpressa-nucLeo contenente una sostanza attiva, eventualmente associata ad un prodotto in grado si sviluppare pressione osmotica a contatto di liquidi acquosi, rivestita con una membrana semipermeabile avente la funzione di regolare la velocità di penetrazione di acqua nella catpressa-nucleo e recante un incavo in cui viene inserita un valvola a resistenza variabile in funzione della temperatura.
2. 2. Un dispositivo di rilascio di sostanze attive come descritto nella rivendicazione 1, nel quale il diametro dell'incavo è compreso tra il 10% e l'80% del diametro della compressa-nucleo, e la profondità è compresa tra il 10% e l'80% dello spessore della compressa-nucleo.
3. 3. Un dispositivo di rilascio di sostanze attive come descritto nella rivendicazione 1, in cui la valvola sia formata da materiale lipofilo di consistenza cerosa costituito da una o più sostanze appartenenti alle seguenti classi: cere vegetali o animali, paraffina, gliceridi semisintetici, siliconi, sali di acidi grassi saturi ed insaturi, poliossietilenglicoli, esteri di alcoli a lunga catena.
4. 4. Un dispositivo di rilascio cane descritto nella rivendicazione 1, in cui la sostanza attiva è un erbicida.
5. 5. Un dispositivo di rilascio come descritto nella rivendicazione 1, in cui la sostanza attiva è un pesticida, insetticida o larvicida.
6. 6. Un dispositivo di rilascio cane descritto nella rivendicazione 1, in cui la sostanza attiva è un fertilizzante.
7. 7. Un dispositivo di rilascio cane descritto nella rivendicazione 1, in cui la sostanza attiva è un colorante.
8. 8. Un dispositivo di rilascio cane descritto nella rivendicazione 1, in cui la sostanza attiva è un medicamento per uso umano o veterinario.
9. 9. Una forma di dosaggio costituita da un insieme di più dispositivi della rivendicazione 1, in cui la combinazione di variazioni nella composizione o spessore della membrana e resistenza della valvola rendano possibile l'apertura dei singoli elementi in tenpi successivi prefissati, dando origine ad una cessione di tipo pulsante.