IT9019948A1 - Complessi di condroitinsolfato ad azione antiinfiammatoria - Google Patents
Complessi di condroitinsolfato ad azione antiinfiammatoriaInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPLESSI DI CONDROITINSOLFATO AD AZIONE ANTI INFIAMMATO-RIA"
RIASSETTO
Complessi di rame-condroitinsolfato · sono dotati di attività antiinfiammatoria, antiflogistica e anti-ossidante e possono essere utilizzati per il trattamento di forme artritiche e simili.
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto il complesso rame-acido condroitinsolfarico, un processo per la sua preparazione e ocnposizicni faxmaceutiche che lo ccntengono.
L'uso di sali o ccrtplessi di rame per il trattamento di pazienti affetti da artrite acuta e cronica risale agli anni 40 e 50 e costituiva un'alternativa all'impiego di sali di oro, spesso mal tollerati.
L'uso di sedi o complessi di rame, in particolare di cuprolene, dicuprene e di un conplesso rame-salicilato, fu interrotto probabilmente per due ragioni:
- la scoperta dell-idrocortisone;
- la mancaza di conoscenza dell-inportanza del rame nei sistemi biologici.
Più di recente, è stato proposto l'uso per via intraarticolare di orgoteìna o superossido-dismutasi, enzima contenente rame capace di impedire l'accumulo di superossidi responsabili della degradazione dell'acido ialuronico nel fluido sinoviale.L'orgoteina ha purtroppo un'emivita di 6 minuti che ne limita fortemente l'efficacia nel trattamento di artrite o di malattie infettive.
Seno anche stati proposti complessi di rame con amminoacidi (triptofano, lisina),con antiinfianmatori ncn steroidei (indometacina, ketoprofen, acido acetilsalicilico) o con acidi grassi (acido oleico, laurico,caprilico) ma il loro sviluppo ncn ha superato lo stadio sperimentale e preclinico (Fourth internatianal confenence on superoxicte and superoxide dismutase - N A Roberts - p A Robinson).
L'acido condroitinsolforico o controitinsolfato appartiene alla classe dei glicosaminoglicani,polimeri biologici abbondanti nei tessuti soffici connettivi e scheletrici ed è da tempo usato come ipolipemizzante. il brevetto europeo N. 66283 descrive composizioni "eustatiche" contenenti uno ione di un metallo non tossico, e un glicosanminoglucano scelto fra acido ialuronico o ccndroitinsolfato, utili come cicatrizzanti e, in generale, per il miglioramento del trofismo cellulare e tessutale. Non viene tuttavia fatto alcun cenno specifico all'attività antiinfiaumatoria e antiartritica.
Infine, le interazioni fra iene Cu e ccndroitinsolfato seno già state studiate dal punto di vista chimico-fisico {ad esempio in Inorg. Chim. Acta, 1983, 78(3)-129-34),ma non dal punto di vista biologico e farmacologico.
Si è ora trovato che complessi rame-acido condroitinsolforico sono dotati di eccellenti proprietà farmacologiche, in particolare antiinfianmatorie, antiflogistiche, anti-ossidanti e anti-radicaliche.
I complessi dell'invenzione,ottenibili da ccndroitinsolfato sodico
condroitinsolfato di partenza può essere a basso (1000-3000), medio (2000-12.000) o alto peso molecolare.
La reazione fra ccndroitinsolfato e sale rameico viene condotta in soluzione acquosa e il complesso viene precipitato per aggiunta di solventi organici,preferibilmente di alcoli
Le proprietà farmacologiche dei complessi dell'invenzione seno state studiate per mezzo di classici modelli sperimentali di infiammazione articolare quali il granuloma da "ootton pellett" e l'artrite monoarticolare antigenica (da ovalbumina emulsionata in adiuvante di Freund contenente micobatteri della tubercolosi). Si è inoltre valutata l'attività mimetica delle superossido-dismutasi misurando l'inibizione della riduzione del citocromo C da parte dello ione superossido nella reazione enzimatica xantina-xantina ossidasi.
In tutte le prove considerate, i conplessi dell'invenzione si sano dimostrati notevolmente attivi, oosì da poterne prevedere l’inpiego terapeutico nel trattamento di patologie infiammatorie di varia origine e localizzazione quali artrcpatie degenerative, artrite reumataide, artrosi dell'arca, spondiloartrosi.Per i previsti impieghi terapeutici, i complessi dell'invenzione saranno somministrati sotto forma di opportune forme farmaceutiche adatte alla somministrazione orale o parenterale (i.m.,i.v. o intraarticolare), quali capsule, compresse, sciroppi,fiale e simili.
I dosaggi giornalieri possono essere scelti entro ampi limiti, data la scarsa tossicità dei complessi dell'invenzione (DL50 el topo i.p. pari a circa 675 mg/kg): in generale essi saranno carpresi tra 0,3 mg/kg/die e 3 mg/kg/die.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO I
g 20 di candroitinsolfato sodico (PM 30000 /- 5000)sono sciolti alla asncentrazione del 5% in acqua distillata (mi 400).Alla soluzione così ottenuta sano aggiunti g 2,5 di .2H20 (pari a g 0,636 Cu++) sciolti in mi 20 di H2O.Dopo una notte sotto agitazione si precipita con etanolo a 95° (3 volumi), si filtra su buchner e si lava con etanolo assoluto. Si ottengono g 20,7 di prodotto. Il complesso Cu - acido condroitinsolforico contiene il 3% di Cu++ e l'85% di mucopolisaccaridi. Si presenta come una polvere soffice di color azzurro chiaro. E' solubile in acqua,insolubile nei solventi organici (etanolo, acetone, metanolo).Il pH di una soluzione acquosa all-1% è ccnpreso fra 5 e 6,5.
Sottoposto ad elettro foresi per 10' a 450 Volts su strisce di Cellogel
in tarpone carbonato 1M pH = 11, evidenzia una banda omogenea che migra
all'anodo. La banda contiene rame che viene titolato quantitativamente
per assorbimento atonico e acido ccndroìtinsolforico rivelato dalla . colorazione azzurra che si ottiene in presenza di soluzione di blu di toluiclina. Studi sul legame Cu-acido condroitinsolforico fatti sottoponendo ad ultrafiltrazione con membrana a vari cut-off (2000-5000-10000-20000-30000) una soluzione al 2% del prodotto in acqua confermano la stabilità del complesso.
ESEMPIO II
g 60 di condroitinsolfato sodico (PM 30000 /- 5000) seno sciolti alla concentrazione del 6% p/v in acqua (mi 1000) e trasformati in forma acida per passaggio su colonna di resina amberlite IR/120 (H<+>). Alla soluzione acida cosi ottenuta, avente pH = 1,2 vengono aggiunti lentamente e sotto energica agitazione mi 10 di soluzione al 20% di Si tiene in agitazione per 4 ore,
si aggiusta il pH = 6 ccn NaCH IN, si precipita con 3 volumi di etanolo a 95". Il precipitato è filtrato su buchner ed asciugato in essiccatore sotto vuoto dando luogo a g 60,5 di pro dotto che presenta le seguenti caratteristiche .
ESEMPIO IV
A una soluzione di g 10 di condroitinsolfato depolimerizzato (PM 12000 /- 2000) in 150 mi di acqua si aggiungono 40 mi di soluzione di
Dopo 4 ore sotto agitazione, si
precipita con 5 volumi dì etanolo. Si lascia decantare per una notte e si centrifuga. Il precipitato è lavato 3 volte con etanolo assoluto, 1 volta con acetone, filtrato su buckner ed asciugato in essiccatore sotto vuoto. Si ottengono g 10,3 di prodotto ccn le seguenti caratteristiche. Polvere igroscopica di color azzurro chiaro.
ESEMPIO V
A una soluzione di g 50 di condroitin sodico (PM 30000 /- 5000) in mi 750 di H20 si aggiungono
Dopo una notte sotto agitazione, si precipita con etanolo a 95° (3 volumi), sì centrifuga e si lava il precipitato ccn etanolo assoluto. Si ottengono g 56,2 di prodotto avente le seguenti caratteristiche:
ESEMPIO VI
A una soluzione di g 50 di condroitin sodico (PM 30000 /- 5000) in
sciolti in mi 200 di
acqua (pari a g 7,63 di Cu). Si tiene in agitazione per 1 notte, si precipita con etanolo a 95° (3 volumi), si centrifuga e si lava il precipitato con etanolo assoluto. Si ottengalo g 57,7 di prodotto contenente 1'8,7 di Cu.
ESEMPIO VII
g 20 di condroitin solfato sodico grado iniettabile sodico (PM 30000 /- 5000) seno sciolti alla concentrazione del 5% in acqua distillata. Alla soluzione limpida ottenuta si aggiungono mi 10 di soluzione al 20% di CuSO^ . (pari a 0,508 g di Cu*). Si tiene in agitazione per 12 ore. Si precipita con etanolo a 95°. Il precipitato asciugato mediante filtrazione su buchner è sciolto in acqua (mi 400)e dializzato per 24 ore centro acqua distillata. Il condroitin Cu è precipitato per aggiunta di 3 volumi di etanolo a 5°. Si ottengono g 20,5 di carpiesso ccn le seguenti caratteristiche: ;Polvere apirogena soffice di color azzurro chiaro, solubile in acqua. ;; *
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Complessi di rame-condroitinsolfato.
- 2. Conplessi secondo la rivendicazione 1, contenenti dallo 0,5 al 10% in peso di ione rameico.
- 3. Complessi secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il condroitinsolfato è a basso, medio o alto peso molecolare.
- 4. Complessi di rame-condrcitinsolfato cane agenti terapeutici.
- 5. Processo per la preparazione di complessi delle rivendicazioni 1-4 comprendente la reazione in fase acquosa fra condroitinsolfato in forma acida o salificata e lo ione rameico e successiva precipitazione per aggiunta di solventi organici.
- 6. Composizioni farmaceutiche contenenti cerne principio attivo un complesso delle rivendicazioni 1-4 in miscela con un veicolo adatto.
- 7. Uso dei complessi delle rivendicazioni 1-4 per la preparazione di un medicamento ad attività antiinfiairmatoria.
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