IT8922118A1 - Sali della furosemide, procedimento per la loro preparazione e composizionni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Sali della furosemide, procedimento per la loro preparazione e composizionni farmaceutiche che li contengono Download PDF

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industria le avente per titolo:
"Sali della furosemide,procedimento per la loro preparazio ne e composizioni farmaceutiche che li contengono",
RIASSUNTO
Sono descritti nuovi sali di furosemide,in particolare sali di amminoacidi basici di origine naturale. Detti sali sono utili per la preparazione di composizioni farmaceutiche solide, liquide o spray per il trattamento di soggetti asmatici. Si descrive anche un procedimento per la pre parazione di detti sali. Infine, si descri vono anche le suddette composizioni farmaceu tiche.
DESCRIZIONE
La furosemide, chimicamente l'acido 4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantranilico, ? un composto largamente usato nella pratica medica come diuretico, antiipertensivo e antiipercalcemico.
E' stato recentemente scoperto che la fu romeside, somministrata per via aerosol a sogget ti asmatici atopici, ha anche la capacit? di pre venire il broncospasmo indotto da esercizio fis^ co, da nebbia ultrasonica nonch? da stimolo immu nologico .
Nel corso di questi studi, a pazienti veniva fatto aspirare, per un periodo di 15-20 minuti, un aerosol ottenuto nebulizzando una so luzione acquosa contenente 10 mg/ni di furosemide,sale sodico. Questa formulazione ? quella di^ sponibile sul mercato per uso parenterale ed ha una concentrazione non lontana dal punto di satu razione.
Un tal tipo di somministrazione ? per? talmente lungo e macchinoso da impedire un uso del farmaco nella comune pratica terapeutica.
Nel brevetto GB-B- 2189 239, pubblicato 1'1? Febbraio 1989, sono descritti sali di furosemide con basi di ammonio quaternario che risul tano essere molto pi? solubili e pi? biodisponibili del corrispondente sale di sodio. Tuttavia, questi sali non sono adatti per la somministrazio ne per aerosol in quanto, come ? noto, le basi di ammonio quaternario e i loro sali innescano, facil mente una broncocostrizione parossistica nel paziente.
Si ? ora scoperto come alcuni sali della furosem?de con amminoacidi basici, segnatamente quelli di origine naturale quali lisina, arginina ed ornitina, possano essere usati per allestire formulazioni farmaceutiche dotate di numerosi van taggi rispetto a quelle attualmente note.
Sono ad esempio pi? stabili chimicamente e fisicamente, consentono una maggior biodisponibilit? della furosem?de, permettono la preparazio ne di formulazioni spray che consentono di somministra re, tramite l?erogazione di qualche piccolo getto,quantit? di furosem?de equivalenti a'quelle somministrabili per aerosol di una soluzione acquosa del sale sodico.
I sali di furosem?de ottenuti secondo la presente invenzione hanno una solubilit? in ac qua estremamente pi? elevata della furosem?de stes sa o del suo sale sodico. Ad esempio il sale di furosem?de con L-lisina ha una solubilit? in acqua di circa 560 mg/ml, che corrisponde ad una concentrazione di furosemide di circa 400 mg/ml, ed una solubilit? in soluzione fisiologica di circa 490 mg/ml che corrisponde ad una concentra zione in furosemide di circa 310 mg/ml.
Oggetto della presente invenzione sono quindi sali di formula generale (I):
dove AA rappresenta un amminoacido basico quale ad esempio lisina, arginina, ornitina in forma ot ticamente attiva o racema.
Un altro oggetto della presente invenzione ? quello di allestire preparazioni farmaceutiche,preferibilmente in forma di spray, contenenti un composto di formula (I).
E' altres? oggetto della presente invenzione fornire un processo per la preparazione di sali idrosolubili della furosemide, processo che consiste nel far reagire la furosemide stessa con un amminoacido basico in un opportuno solvente quale acqua, metanolo, etanolo, o loro miscele.
Il sale cos? ottenuto pu? essere precipitato dal mezzo di reazione od isolato mediante altri metodi convenzionali della chimica organica. Se necessa rio, il prodotto grezzo pu? essere purificato per ricristallizzazione da opportuno solvente o miscela di solventi.
Come gi? accennato i sali di furosemide oggetto della presente invenzione sono dotati di numerosi vantaggi rispetto a quelli attualmente noti. Ad esempio in essi si ? sostituito, in qua lit? di contro-ione, al sodio o ad una base di ammonio quaternario un amminoacido naturale ren dendo cos? il farmaco pi? adatto alla somministra zione in soggetti ipertesi (rispetto al sale sodico) e senza il rischio di innescare una bronco costrizione parossistica,se sorrministrato per via aerosol (rispetto alle basi ammoniche quaternarie, come esposto pi? avanti).
Inoltre, poich? i sali oggetto della pre sente invenzione sono estremamente solubili in acqua e, come noto, la biodisponibilit? di un farmaco ? proporzionale alla sua velocit? di di^ soluzione in questo mezzo, questi sali possono essere usati per preparare formulazioni farmaceu tiche solide in cui la furosemide viene ad avere una biodisponibilit? molto pi? elevata di quella delle preparazioni farmaceutiche solide attualmen te sul mercato.
Ed ancora, date le loro particolari carat teristiche di stabilit?, questi sali possono esse re usati oltre che per allestire formulazioni far maceutiche che consentano la somministrazione ora le del farmaco in forma solida o liquida, anche per allestire formulazioni farmaceutiche da usarsi per via parenterale od inalatoria.
Nella seguente tabella sono riportati al cuni dati di stabilit? della furosemide sale di L-lisina in soluzione acquosa.
In particolare per quanto riguarda la via inalatoria, i sali oggetto della presente invenzio ne consentono la preparazione di formulazioni spray che possono erogare, tramite pochi (2-4) piccoli getti, la quantit? di furosemide terapeuticamente attiva evitando cos? i tempi lunghi (15-20 minuti), attualmente necessari,e l'uso di un nebulizzatore.
Ma non solo, ? infatti noto che un grosso problema associato alla somministrazione di un farmaco per aerosol ? la possibilit? insorgenza di una broncocostrizione parossistica,ci? che sem bra imputabile alla composizione della soluzione aerosolizzata. In particolare, quest'ultima non de ve essere ipotonica ne contenere agenti stabilizzanti quali EDTA,o conservanti,quali metabisolfito o sali ammonici quaternari,quali benzalconio cloru ro. Ebbene, i sali oggetto della presente invenzio ne consentono una facile preparazione di soluzioni iso o ipertoniche sterili ed essendo sali di fu rosemide con un amminoacido basico naturale escludono la possibilit? che, nel corso della somministrazione per aerosol, insorga nel paziente una broncocostrizione parossistica cos? come invece ? teoricamente possibile per i composti descritti nel brevetto GB-B-2189239 in cui la furosemide ? salifi cata con una base ammonica quaternaria,riproducendo cos? la struttura dei conservanti imputati del pericoloso effetto collaterale.
Gli esempi che seguono servono ad illustra re in maniera pi? esauriente la presente invenzione .
Esempio 1
Preparazione della furosemide sale di L-lisina.
In un pallone da 51 munito di imbuto goc ciolatore ed agitazione meccanica si caricano 200 mi di acqua, 150 g {0,45 mol ) di furosemide e 118 mi (0,045 mol) di una soluzione acquosa al 50% p/p d? L-lisina.
Si inizia l?agitazione e, nel giro di 30 minuti circa, si aggiunge 11 di etanolo al 95% in modo da ottenere una soluzione limpida.
La temperatura della soluzione viene ora portata a 8-10?C e, sempre sotto agitazione, si aggiunge un ulteriore litro di etanolo al 95%. Nel corso di questa aggiunta inizia la precipitazione del prodotto. Al termine dell'aggiunta,si continua l'agitazione per ulteriori 30 minuti e quindi si filtra a pressione ridotta. Il prodotto viene lavato sul filtro,con poco alcool*e quindi essiccato in stufa a pressione ridotta,a 40?C.
Si ottengono cos? 210 g (resa 97%) di prodotto cristallino bianco,
p.f . 21 4-21 6?C (dee. )
[cxl]D = 4, 5?C (c = 2 in acqua)
I.R. (Nujol)
Esempio 2
Preparazione della furosemide sale di DL-lisina.
Usando lo stesso procedimento descritto nell'esempio 1 , ma usando DL-lisina in luogo di L-li sina si ottine, con resa del 98%, il corrispondente sale di furosemide, dalle seguenti caratteristiche: p.f. 228-230?C (dee. )
I . R . 5nu jol )
Esempio 3
Preparazione della furosemide sale di L-ornitina.
Seguendo lo stesso procedimento descritto nell'esempio 1, ma usando L-ornitina in luogo di L^lisina si ottiene, con resa del 92%, il corrispondente sale di furosemide, dalle seguenti caratteri stiche :
p.f . 202-203?C (dee. )
[O?JD = 4,3? ( c=1 in acqua)
Esempio 4
Preparazione della furosemide sale di DL-ornitina Seguendo lo stesso procedimento descritto nell'esempio 1, ma usando DL-ornitina in luogo di L-lisina si ottiene, con resa del 94%, il corrispondente sale di furosemide, dalle seguenti cara^t teristiche?
p.f. 188-189?C {dee.)
Esempio 5
Composizione e procedimento di preparazione di una formulazione spray di furosemide,sale di L-lisina.
1 ) Composizione.
Un litro di soluzione contiene:
Furosemide sale di L-lisina g 72,1
(pari a furosemide g 50)
Mannitolo g 40
Acqua p.p.i. q.b. 1 litro 2) Procedimento di preparazione.
In due terzi della quantit? prevista di ac qua p.p.i. si disciolgono dapprima il mannitolo e quindi la furosemide sale di L-lisina e successivamente si aggiunge il rimanente terzo di acqua p.p.i. (il pH della soluzione risultante varia tra 6,9 e 7,1)-Questa soluzione viene filtrata per membrana sterilizzante da 0,22 ^um e successivamente ri partita, in ambiente sterile,in fiale depirogenate, con sovrapressione di azoto purissimo,dosando a 5 mi .
Un piccolo getto di suddetta formulazione,eroga circa 0,1 mi di soluzione che corrispondo no a 7,22 mg del sale di L-lisina della furosemide pari a 5 mg di furosemide.

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I) dove AA rappresenta un amminoacido basico quale li sina, arginine, ornitina in forma otticamente atti va o racema.
  2. 2. Composto di formula (I) secondo la riven dicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'animino acido basico AA ? L-lisina.
  3. 3. Composto di formula (I) secondo la riven dicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'ammino acido basico AA ? DL-lisina.
  4. 4. Procedimento per la preparazione dei com posti di formula (I) caratterizzato dal fatto che si fa reagire, a temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di ebollizione del (dei) solvente (solventi) usato (usati) la furosemide con un amminoacido basico (AA ) quale lisina, ornitina, arginina.
  5. 5. Preparazione farmaceutica per il tratta mento degli stati asmatici caratterizzata dal fat to di contenere, come agente terapeuticamente attivo, una quantit? farmacologicamente efficace di almeno un composto di formula (I) della rivendica zione 1 e un veicolo e/o eccipiente farmacologica mente accettabile.
  6. 6. Preparazione farmaceutica secondo la ri vendicazione 1 in forma di spray caratterizzata dal fatto che il propellente ? azoto, aria o altro gas inerte.
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