FI69565C - Foerfarande foer framstaellning av ett stabilt injektionspreparat av indometacin - Google Patents

Description

69565

Menetelmä indometasiinin stabiilin injektiovalmisteen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett stabilt injektionspreparat av indometacin

Keksinnön kohteena on menetelmä indometasiinin eli N-(p-klooribentsoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-3-indolyyli-etikkahapon stabiilin injektiovalmisteen valmistamiseksi

Indolyylihappojohdannaisia käytetään ei-steroidisina antireumaattisina lääkeaineina, joilla on hyvä analgeetti-nen, antipyreettinen ja anti-inflammatorinen vaikutus. Oraalisesti annettuina yhdisteillä on kuitenkin voimakas mahaa ja suolistoa ärsyttävä vaikutus eikä oraalisesti annetuilla yhdisteillä saavutettu farmakologinen vaikutus aina ole tyydyttävä. Niinpä parenteraalinen annostusmuoto, kuten injektio, olisi erittäin toivottava. Injisoinnilla on annostusmuotona muitakin etuja, kuten nopea vaikutus, paikal-liskäyttömahdollisuus ja parempi biologinen vaste. Injektion valmistaminen on kuitenkin vaikeaa, sillä indolyylihappojoh-dannaiset ovat erittäin niukkaliukoisia veteen. N-(p-kloori-bentsoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-3-indolyylietikka-happo, indometasiini, on heikko happo, joka on käytännöllisesti katsoen liukenematon veten, joten sillä on vaikeata saavuttaa terapeuttisesti vaikuttavaa konsentraatiota vedessä.

On tosin mahdollista valmistaa indolihappojohdannaisten vesiliuoksia toivottuina väkevyyksinä käyttämällä niiden alkalisuoloja. Näin valmistettuja liuoksia on kuitenkin käytettävä suhteellisen nopeasti valmistamisen jälkeen. Näissä liuoksissa yhdisteet hajoavat ja liuosten vaikutus häviää.

GB-patenttijulkaisussa 1 195 612 on kuvattu menetelmä in-dolyylihappojohdannaisten stabiilin injektiovalmisteen valmistamiseksi. Tämän menetelmän mukaisesti liuotetaan indolyy-lihappojohdannainen vedettömään, farmaseuttisesti hyväksyttävään orgaaniseen liuottimeen, erityisesti glykofuroliin tai dimetyyliasetamidiin, ja saatuun liuokseen lisätään al-kanoliamiinia tai emäksistä aminohappoa sisältävä vesiliuos 2 69565 injektion valmistamiseksi, joka sisältää 0,6-1 moolia sanottua amiinia moolia kohti happojohdannaista. Veden osuuden indolyylihappojohdannaisen ja vedettömän orgaanisen liuottimen liuoksesta tulisi olla pienempi kuin 50 % happojohdan-naisen saostumisen estämiseksi.

DE-hakemusjulkaisussa 19 23 574 kuvataan kokeiluja poistaa indolyylietikkahappojen vaikealiukoisuuden aiheuttamat haitat valmistamalla kuivia natriumsuoloja. Tällöin alkali-suolojen vesiliuoksista poistetaan vesi heti niiden muodostuttua esim. kylmäkuivauksella. Näin saadaan jauhe, joka voidaan helposti liuottaa jälleen veteen. Mutta, koska veden täydellinen poistaminen ei ole mahdollista, saadut jauheet ovat suhteellisen huonosti säilyviä. Vaikuttava aine pilkkoutuu vähitellen hydrolyyttisesti vesijäämien vaikutuksesta. Säilyvän alkalisuolajauheen aikaansaamiseksi ehdotetaan DE-hakemus julkaisussa 19 23 574, että kuiva-aine valmistettaisiin lisäämällä voimakkaasti emäksisiä amiineja ja 5-10 x painomäärä täyteainetta. Näin valmistetut liuokset ovat pH-arvoltaan aikalisiä, mikä tekee valmisteen arveluttavaksi.

On tunnettua, että pinta-aktiivisten aineiden avulla voidaan muuten veteen vaikealiukoiset aineet tehdä paremmin liukeneviksi. Näin lisätään esim. DE-hakemusjulkaisussa 27 30 570 misellinmuodostaja (sappihappo) yhdessä apuaineena käytettävän fosfolipidin kanssa. Kuten selityksen esimerkeistä nähdään, on liukenemisen aikaansaamiseksi sappihappo-jen lisääminen välttämätöntä. Myös DE-hakemusjulkaisussa 23 15 609 kuvataan menetelmä indometasiinin liuottamiseksi veteen. Myös tässä sappihappojen, kuten esim. dehydro-sappihapon, käyttö on välttämätöntä. Dehydro-sappihappoa käytetään 110 x paino-määrä indometasiiniin verrattuna. Tällä menetelmällä liukenee veteen kuitenkin vain 0,18 paino-% indometasiinia.

Nyt on keksinnön mukaisesti todettu, että on mahdollista valmistaa indometasiinin injektio, jossa ei esiinny saostumista ja jossa vaikuttava aine ei hajoa autoklavoitaessa tai varastoitaessa pidempään, liuottamalla indometasiini 3 69565 orgaaniseen liuottimeen ja yhdistämällä saatu indometasii-nin liuos orgaanisen amiinin vesipitoisen liuoksen kanssa. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että orgaanisena liuottimen käytetään indometasiiniin nähden 5-8 kertaista painomäärää dimetyyli-isosorbidia, joka mahdollisesti täytetään etanolilla haluttuun tilavuuteen, ja että orgaanista amiinia käytetään 0,5 - 1,50 moolia indometasiinin moolia kohti.

Keksinnön mukaisesti on aikaansaatu stabiili vesipitoinen injektiovalmiste, joka sisältää terapeuttiseen tarkoitukseen sopivan määrän indometasiinia samalla kun veden osuus on voitu pitää riittävän suurena. Injektio voi käyttötarkoituksesta riippuen sisältää esimerkiksi noin 5 - noin 60 mg/ml, mieluimmin noin 10-50 mg/ml indometasiinia, terapeuttiseen käyttöön erityisen hyvin sopivan pitoisuuden ollessa noin 50 mg/ml. Suoritetut stabiilisuuskokeet osoittavat että esimerkiksi alunperin 10 mg/ml sisältävässä keksinnön mukaisessa indometasiini-injektiossa ei kahden kuukauden varastoinin jälkeen esiintynyt lainkaan hajoamista, kuuden kuukauden jälkeen tehoainepitoisuus oli 9,8 mg/ml ja kahdeksan kuukauden jälkeen vielä 9,74 mg/ml.

Injektiossa käytettävän veden osuutta on keksinnön mukaisesti voitu lisätä ilman aktiiviaineen saostumisen vaaraa. Veden osuus riippuu käytetystä indometasiinin konsentraati-osta. Käytännön tarkoituksia varten, indolyylihappojohdan-naisen määrän vaihdellessa 5-60 mg/ml, voi vesipitoisen liuoksen ja orgaanisen liuoksen välinen tilavuussuhde olla välillä 90:10 - 40:60. Käytännön tarkoituksia varten sopivassa, 50 mg/ml indometasiinia sisältävässä injektiossa tämä suhde on sopivasti noin 50:50.

Orgaanisena liuottimena käytetään dimetyyli-isosorbidia, joka haluttaessa laimennetaan sopivaan tilavuuteen etanolilla. Dimetyyli-isosorbidia on aikaisemmin käytetty esimerkiksi kantaja-aineena steroidien ja asetyylisalisyylihapon to-pikaalisissa farmaseuttisissa valmisteissa (US-patentit 4 082 881 ja 4 126 681), samoinkuin eräiden erittäin niukka- 4 69565 liukoisten lääkeaineiden, kuten metokarbamolin, metaksalonin ja meprobamaatin parenteraalisissa valmisteissa, joissa vaikuttava aine on liuotettu dimetyyli-isosorbidiin tai dimetyy-li-isosorbidi-vesiliuoksiin (US-patentti 3 699 230).

Keksinnön mukaisesti valmistetussa injektiossa käytetään edullisesti mukana myös polyvinyylipyrrolidonia, joka valmistuksen aikana lisätään vesipitoiseen liuokseen. Sen osuus koko injektiosta on enintään noin 20 paino/til-%, edullisesti 5-10 paino/til-% valmiista injektiosta laskettuna, vaikkakaan tämä määrä ei ole kriittinen. Sopivia laatuja ovat sellaiset, joiden K-arvo on 11-18. Polyvinyylipyrroli-doni toimii liukoisuutta lisäävänä aineena ja sen ansiosta kudos sietää paremmin injektion. Polyvinyylipyrrolidonin kellastumisen estämiseksi on sopivaa käyttää mukana valmisteessa hapettumisenestoainetta määrässä noin 0,5-3 % polyvinyylipyrrolidonin määrästä. Hapettumisenestoaineiksi sopivat mm natriumsulfiitti, natriumpyrosulfiitti ja natriumdi-sulfiitti.

Orgaanisena amiinina käytetään alkanoamiinina esimerkiksi etanoliamiinia, dietanoliamiinia, trietanoliamiinia, 2-dimetyyliaminoetanolia tai 2-dietyyliaminoetanolia ja emäksisinä aminohappoina esimerkiksi arginiinia ja lysiiniä. Orgaanisen amiinin määrä on edullisesti 0,7-1,0 moolia indo-lyylihappojohdannaisen moolia kohti.

Koska injektion aineosat ovat herkkiä hapettumaan, käytetään vetenä steriiliä typetettyä vettä. Myös ampullit ty-petetään täytön jälkeen välittömästi ennen niiden sulkemista.

Keksinnön mukaisesti valmistettu injektiovalmiste voidaan antaa sekä kertainjektiona että jakuvana infuusiona hoitotarpeesta riippuen.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.

il 5 695 65

Esimerkki 1: g/100 ml indometasiini 5,00 g dimetyyli-isosorbidi 30,00 g etanoli 50 ml:ksi natriumpyrosulfiitti 0,20 g polyvinyylipyrrolidoni, K-12 10,00 g dietanoliamiini 1,50 g vettä 50 mltksi

Indometasiini liuotetaan dimetyyli-isosorbidiin ja liuos täytetään 50 mltksi etanolilla. Natriumpyrosulfiiti liuotetaan n. 40 mitään vettä, jonka jälkeen siihen liuotetaan polyvinyylipyrrolidoni. Viimeksi lisätään dietanoliamiini, ja liuos täytetään 50 mltksi vedellä. Liuokset yhdistetään, ja näin saatu liuos steriilisuodatetaan ja jaetaan ampulleihin, jotka typetetään ja suljetaan. Liuoksen pH oli 7,5. Sen säilyvyys oli erinomainen.

Esimerkki 2t g/100 ml indometasiini 5,00 g dimetyyli-isosorbidi 30,00 g etanoli 50 mltksi natriumpyrosulfiitti 0,10 g polyvinyylipyrrolidoni, K-12 5,00 g L-arginiini 1,80 g vettä 50 mltksi

Valmistetaan edellisen esimerkin mukaisesti. Liuoksen pH oli 6,25. Sen säilyvyys oli erinomainen.

Esimerkki 3t g/100 ml indometasiini 1,00 g dimetyyli-isosorbidi 6,00 g etanoli 20 mltksi 6 69565 natriumsulfiitti 0,20 g polyvinyylipyrrolidoni, (Plasdone C-15) 10,00 g L-arginiini 0,61 g vettä 80 ml:ksi

Valmistetaan edellisen esimerkin mukaisesti. Liuoksen pH oli 8,0. Orgaanisen ja vesipitoisen liuoksen suhde tässä injektiossa on 20:80 ja amiinin määrä 1,25 moolia yhtä indome-tasiinimoolia kohti.

Esimerkki 4: g/100 ml indometasiini 1,00 g dimetyyli-isosorbidi 6,00 g etanoli 20 ml:ksi natriumpyrosulfiitti 0,20 g polyvinyylipyrrolidoni, (Plasdone C-15) 10,00 g L-arginiini 0,73 g vettä 80 ml:ksi

Valmistetaan edellisen esimerkin mukaisesti. Liuoksen pH oli 7,0. Orgaanisen ja vesipitoisen liuoksen suhde tässä esimerkissä on 20:80 ja amiinin määrä 1,,5 moolia yhtä indo-metasiinimoolia kohti.

Esimerkki 5: g/100 ml indometasiini 2,00 g dimetyyli-isosorbidi 12,00 g etanoli 20 ml:ksi natriumpyrosulfiitti 0,10 g polyvinyylipyrrolidoni, (Kollidon 17 PF) 7,50 g L-arginiini 1,12 g vettä 80 ml:ksi

Valmistetaan edellisen esimerkin mukaisesti. Liuoksen pH oli 7,75. Orgaanisen ja vesipitoisen liuoksen suhde tässä esimerkissä on 20:80 ja amiinin määrä 1,15 moolia yhtä indo-metasiinimoolia kohti.

11

Claims (10)

1. 69565 Esimerkki 6: g/100 ml indometasiini 2,00 g dimetyyli-isosorbidi 12,00 g etanoli 30 ml:ksi natriumsulfiitti 0,10 g polyvinyylipyrrolidoni, (Plasdone C-15) 5,00 g L-arginiini 0,78 g vettä 70 ml:ksi Valmistetaan edellisen esimerkin mukaisesti. Liuoksen pH oli 6,1. Orgaanisen ja vesipitoisen liuoksen suhde tässä esimerkissä on 30:70 ja amiinin määrä 0,8 moolia yhtä indo-metasiinimoolia kohti.
2. 1. Menetelmä indometasiinin stabiilin injektiovalmisteen valmistamiseksi, jonka mukaan indometasiini liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja saatu indometasiinin liuos yhdistetään orgaanisen amiinin vesipitoisen liuoksen kanssa, tunnettu siitä, että - orgaanisena liuottimena käytetään indometasiiniin nähden 5-8-kertaista painomäärää dimetyyli-isosorbidia, joka mahdollisesti täytetään etanolilla haluttuun tilavuuteen, ja että - orgaanista amiinia käytetään 0,5-1,50 moolia indometasiinin moolia kohti.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että indometasiinin pitoisuus injektiossa on noin 5-60 mg/ml, erityisesti 50 mg/ml.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisen liuoksen ja vesipitoisen liuoksen tilavuussuhde on noin 10:90 - 60:40, erityisesti noin 50:50. __ - τ 8 69565
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vesipitoiseen liuokseen lisätään polyvinyy-lipyrrolidonia siten, että sen osuus injektiovalmisteesta on enintään noin 20, edullisesti noin 5-10 % (p/til).
6. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään polyvinyylipyrrolidonia, jonka K-arvo on 11-18.
7. 6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyvinyylipyrrolidonin kellastumisen estämiseksi valmisteeseen lisätään 0,5-3 % hapettumisen es-toainetta, kuten natriumsulfiittia, -pyrosulfiittia tai -di-sulfiittia.
8. 7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena amiinina käytetään etanoliamiinia, dietanoliamiinia, trietanoliamiinia, 2-dimetyyliaminoetanolia, 2-dietyyliaminoetanolia, argiinia tai lysiiniä.
9. 8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä,tunnettu siitä, että amiinia käytetään 0,7-1,0 moolia indometasiinin moolia kohti.
10. 1. Förfarande för framställning av ett stabilt injek-tionspreparat av indometacin, enligt vilket indometacin upp-löses i ett organiskt lösningsmedel och den erhSllna indome-tacinlösningen förenas med en vattenhaltig lösning av en or-ganisk amin, kännetecknat därav, att - som organiskt lösningsmedel används dimetyl-isosorbid i en i förhällande tili indometacinet 5-8-faldig viktmängd, vilken, om s£ önskas, fylls med etanol tili önskad volym, och att - den organiska aminen används i en mängd av 0,5-1,5 mol per mol indometacin.