IT8322448A1 - Derivati N-sostituiti dell'1-(4'-alchilsulfonilfenil)-2-ammino-1,3-propandiolo - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale avente per titolo:
"Derivati N-sostituiti dell ' 1-(4?-alchilsulfonilfenil)-2-ammino-1,-3-propandiolo"
RIASSUNTO
Derivati N-sostituiti dell'1-(4'- alchilsulfonilfenil)-2-ammino-1 ,3-propandiolo, loro sali con acidi organici ed inorganici far maceuticamente accettabili, procedimenti per prepararli, composi zioni farmaceutiche che li contengono ed intermedi utili per pre pararli.
I nuovi derivati secondo il trovato sono dotati di attivit? anestetico-locale.
DESCRIZIONE
Il presente trovato riguarda nuovi derivati N-sostituiti dell ' l-(4'-alchilsulfonilfenil)-2-ammino-l,3-propandiolo, i loro salicon acidi organici ed inorganici farmaceuticamente accettabili, i procedimenti per prepararli, le composizioni farmaceutiche che li contengono ed alcuni prodotti intermedi utili nella loro preparazione.
Pi? precisamente esso riguarda i prodotti di formula
dove R ? un alchile a 1-4 atomi di carbonio,
n ? 0 o 1,
A ? alchile a 2-6 atomi di carbonio
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? alchile a 1-6 atomi di carbonio, fenilossialchile, mono- o difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio e il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio, oppure
unitamente all'atomo d'azoto cui sono legati,
formano un anello eterociclico a 5-6 membri che pu? contenere un altro eteroatomo scelto dal gruppo comprendente l'ossigeno, lo zolfo, l'azoto e l'azoto sostituito da un cicloalchile a 3-6 atomi di carbonio, da un alchile a 1-6 atomi di carbonio o da un mono- o un difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio,
e i loro sali con acidi organici o inorganici farmaceuticamente accettabili.
I prodotti (I) possono esistere in diverse forme stereoisomeriche perch? contengono due atomi di carbonio asimmetrici ed ul teriori atomi di carbonio asimmetrici possono essere presenti nei sostituenti Il presente trovato riguarda sia i singoli stereoisomeri che le loro miscele.
Circa i vari significati di col termine "alchile"s'intende comprendere sia le catene lineari che quelle ramificate, sia le sature che le insature.
I significati preferiti per i vari sostituenti sono
R = metile o etile,
n =0 o 1,
A <= >etile,
idrogeno, metile o etile,
mono- e difenilalchile in cui l'alchile ha 1-6 atomi di car
bonio, ? saturo o insaturo ed ? lineare o ramificato ed il fe nile ? sostituito da alogeno, dialcossifenilalchile in cui l'alcossi ha 1-2 atomi di carbonio e l'alchile ? saturo, ha 1-6 atomi di carbonio ed ? lineare o ramificato, fenossialchile in cui l'alchile ? saturo, ha 1-6 atomi di carbonio ed ? lineare o ramificato
unitamente all'atomo d'azoto cui sono legati, comple?
tano un anello piperazinico il cui azoto terminale ? sostituito da cicloesile, difenilmetile o di(fluorofenil)metile.
I prodotti (I) secondo il presente trovato possono essere pre parati secondo diversi procedimenti.
Il procedimento preferito consiste nel far reagire un propandiolo di formula I in cui n=0 ed con un adatto carbonil derivato a dare un acilammino derivato o una base di Shiff e nella loro successiva riduzione a dare i prodotti I in cui
Alcuni prodotti intermedi cos? ottenuti sono nuovi, essi costituiscono quindi un ulteriore oggetto del presente trovato. Pi? precisamente i prodotti di formula
dove R ? un alchile a 1-4 atomi di carbonio,
B ? un alchile a 1-5 atomi di carbonio, e
quando n ? 0
? idrogeno
? fenilossialcanoile, mono- e difenilalcanoile in cui, a loro volta, l'alcanoile ha 1-6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, u guali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossi a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio, oppure
insieme sono fenossialchilidene mono- e difenilalchilidene in cui, a loro volta, l'alchilidene, ha 1-6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio ed al chile a 1-4 atomi di carbonio,
mentre, quando n ? 1
? alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? alchile a 1-6 atomi di carbonio, oppure
unitamente all'atomo d'azoto cui sono legati,
formano un anello eterociclico che pu? compren dere un altro eteroatomo scelto dal gruppo com prendente l 'ossigeno lo zolfo, l'azoto e l'azoto sostituito da un alchile a 1-6 atomi di car bonio, cicloalchile a 3-6 atomi di carbonio, da un mono- o un difenilalchile in cui, a loro volta, l 'alchile ha 1-6 atomi di carbonio ed il fe nile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio ed alchile a 1-4 atomi di carbonio.
Adatti carbonil derivati che possono essere fatti reagire coi prodotti di formula I in cui sono gli alogenuri, gli esteri e le anidridi di acidi, le aldeidi ed i chetoni.
Quando il carbonil derivato ? l'alogenuro di un acido, la rea zione viene preferibilmente condotta, in modo di per s? noto, in presenza di un adatto diluente e di una adatta base organica o inorganica che catturi l'acido alogenidrico che si forma nel corso della reazione.
Quando il carbonil derivato usato ? un'aldeide o un chetone la reazione viene preferibilmente condotta, in modo di per s? noto, facendo uso di apparecchiature che consentano di catturare l?acqua che si forma nel corso della reazione. Per esempio pu? essere usato un separatore di Dean e Stark.
Anche la successiva riduzione dell'acilammino derivato o della base di Schifi pu? essere condotta mediante tecniche convenzionali. Nel caso dell'acilammino derivato si preferisce utilizzare, quale riducente, il litio alluminio idruro. Nel caso delle basi Schiff si preferisce usare il litio alluminio idruro ed il sodio boro idruro.
Il prodotto di formula I cosi ottenuto in cui R1=H pu?, se lo si desidera, essere ulteriormente alchilato. Anche questa reazio ne viene condotta mediante tecniche note quali la reazione di Leuckart-Wallach.
Un altro metodo per preparare i prodotti di formula I particolarmente adatto per preparare quei prodotti in cui
completano un anello eterociclico, consiste nel far reagire un prodotto di formula I in cui con un adatto prodotto di formula dove n ? 1, 2 o 3 , m = 1 , 2 o 3, a condizione che la somma m+n = 3 o 4, X ? alogeno mesilossi o tosilossi, Y ? 0, S.NHoun N terziario. Anche questa reazione viene condotta sottraendo l'acido alogenidrico che si forma mediante tecniche note quali, per esempio, l'aggiunta di una adatta base organica od inorganica.
Alternativamente le tecniche precedentemente indicate possono essere applicate anzich? ad un diolo di formula I, ad un suo precursore che possa poi essere facilmente trasformato nel prodotto desiderato di formula I.
Esempi di adatti precursori sono gli amminochetoni di formula
dii)
dove R ha il significato visto pi? sopra,
che possono essere dapprima acilati, poi formilati a dare un 1-(?-alchiltiofenil)-2-acilammino-l,3-propandiolo che viene infine ridotto nel corrispondente prodotto di formula I.
La riduzione del chetone ad alcole e quella del gruppo acilammino o della base di Schiff pu? procedere contemporaneamente o nella successione desiderata.
Altri adatti precursori sono i metil-tio analoghi d?i prodot ti di formula I che possono essere facilmente ossidati mediante tecniche note a dare i prodotti di formula I.
Il tecnico del ramo potr? scegliere altre strategie di sinte si che fanno uso di tecniche note, caso per caso a seconda del prodotto finale desiderato e della maggior economicit? e reper?bilit? di alcune materie prime rispetto ad altre.
I nuovi prodotti di formula I sono dotati di attivit? aneste tico-locale.
L'attivit? anestetico locale ? stata valutata con il metodo della infiltrazione intradermica nel dorso di cavia descritto da Bulbring, E. and Wayda, I. (J. Pharmacol. 85, 78-84, 1945).
L'attivit? anestetico-locale ? stata espressa come concentra zione di farmaco (mM) che inibisce nel 50% delle oservazioni la comparsa del riflesso Cutaneo da stimolazione (Tabella 1).
La correlazione fra la struttura chimica dei vari prodotti e le sigle usate per contraddistinguerli ? indicata nella Tabel la 1.
Le prove di tossicit? nel topo sono state condotte utilizzan do la via di somministrazione venosa. I prodotti sono stati sali ficati con HC1. Dopo il trattamento gli animali sono stati tenu ti sotto osservazione per 24 h.
I risultati espressi come dose che provoca la morte nel 50% degli animali sono riportati in Tabella 3. Nella stessa Tabella compare per ciascun derivato l'Indice Terapeutico ottenu to calcolando il rapporto tra
TABELLA 1
CORRELAZIONE FRA SIGLA E LA STRUTTURA CHIMICA
TABELLA 2 - Attivit? anestetico locale (Infiltrazione locale nel dorso di cavia)
TABELLA 3 - Tossicit? acuta dopo somministrazione venosa nel topo e Indice Terapeutico.
I dati sperimentali sopra riportati indicano che i prodotti di cui al presente trovato mostrano una marcata attivit? aneste tico locale superiore anche a quella della lidocaina e della procaina utilizzate come standards di confronto.
Per quanto riguarda la tossicit? essi sono meno tossici dei farmaci di confronto possedendo quindi un Indice Terapeutico pi? favorevole.
Sono infine oggetto del presente trovato le composizioni far maceutiche contenenti, come principio attivo, i prodotti di for mula I o i loro sali farmaceuticamente accettabili, unitamente ad eccipienti farmaceutici, organici ed inorganici, solidi o liquidi.
Le forme farmaceutiche finite possono essere solide, quali ad esempio compresse, confetti, capsule, polveri, granulari, suppo ste, candelette, o liquide quali ad esempio soluzioni, sospensioni, emulsioni, o semi-solide, quali creme, pomate, unguenti.
Esse possono anche essere preparate in modo tale che la cessione del farmaco dopo la somministrazione sia protratta nel tempo.
Oltre agli eccipienti esse possono contenere agenti conserventi, stabilizzani, umettanti, emulsionanti, sali per regolare la pressione osmotica, tamponi, coloranti, aromatizzanti, ecc.
Esse possono essere preparate secondo metodi noti e possono inoltre contenere altri principi terapeutici.
I seguenti esempi sono dati allo scopo di illustrare il presente trovato, ma non sono in alcun modo limitativi.
ESEMPIO 1
a) - A 8,15 mi di anidride acetica si aggiungono a porzioni 4.08 g (10 mmol) di (lR,2R)-l-(4-metiltiofenil)-2-(3,3-difenilpropilamino)-l,3-propandiolo (preparato come descritto in una domanda di brevetto italiano depositata in pari data) mantenendo la temperatura al di sotto di 25 "C e si continua l'agitazio ne per 2 ore.
La soluzione cosi ottenuta ? aggiunta per gocciolamento a 8 mi di acqua ossigenata 130 voi. mantenendo la temperatura tra i 35 e i 40 ?C.
Dopo l'aggiunta si continua l'agitazione ancora per 3,5 ore e quindi si lascia per una notte a 4?C.
Si evapora a residuo, si riprende con 30 ml di etere etilico e 10 ml di acqua, si separa l'estratto etereo e si concentra a secchezza.
Il residuo e rifluito con 135 ml di HC113,5% per 1,5 ore. Dopo raffreddamento la miscela ? estratta con etere etilico, l'estratto acquoso ? alcalinizzato ed estratto ripetutamente con etere etilico.
Gli estratti organici sono evaporati a secchezza ottenendosi 2.9 g dibase grezza che viene salificata sciogliendola a caldo in 13 ml di etanolo e trattando con 0,85 g di acido maleico sciolti in 7 ml di etanolo.
Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento di ottengo no 3,35 g (resa 60%) di (lR,2R)-l-(4-metilsolfonilfenil)-2-(3,3-difenilpropilamino)-1,3-propandiolo maleato acido, p.f. 184-86?C che pu? essere purificato per analisi cristallizzandolo da acqua.
b) - In modo analogo ? stato preparato l 'enantiomero di configu razione (1S,2S).
ESEMPIO 2
Una sospensione di 24,5 g (0,1 mol) di (lS,2S)-l-(4-metilsulfonilfenil)-2-amino-l,3-propandiolo in 200 ml di toluene, 15,5 g (0,105 mol) di benzilacetone e 0,2 mi di conc. ? riflu? ta con apparecchio di Dean e Stark sino a raccogliere? 2 ml di
Occorrono circa 16 ore.
Si raffredda, si filtra e si evapora sotto vuoto.
Il residuo ? disciolto in 200 ml di THF anidro e gocciolato nel solito modo in una sospensione di 11,4 g di in 600 ml di THF.
Dopo 2 ore si distrugge l'eccesso di riducente, si filtra e si evapora il solvente.
Si riprende il residuo con diclorometano e si lava con acqua. Per avaporazione della fase organica si ottiene un prodotto cristallino che si cristallizza da etile acetato.
Si ottengono 10,4 g di un diasteroisomero del (lS,2S)-l-(4-metilsolfonilfenil)-2-(l-metil-3-fenilpropilamino)-l,3-propandiolo con p.f. 120 - 122?C.
Si converte in cloridrato in acetonitrile e si ricristallizza da etanolo p.f. 196-198?C. Le acque madri di cristallizzazione della base contengono l'altro diastereoisomero, si converte in cloridrato in etere etilico p.f. 114-116?C.
ESEMPIO 3
Una sospensione di 49 g (0,208 mol) di (1S,2S)-l-(4-metilsolfonilfenil)-2-amino-l,3-propandiolo in 80 ml di diclorometano, 40 mi di 1,2-dimetossietano, 33 g (0,22 mol) di fenossiacetone e 0,5 mi di conc. ? rifluita con apparecchio separatore d'acqua nel distillato sino a raccogliere circa 3,6 ml di
Occorrono circa 18 ore. Si filtra e si evapora sotto vuoto.
IL residuo oleoso denso ? sciolto in 500 ml di THF anidro e gocciolato in una sospensione di 22,8 g (0,61 mol) di in 1070 ml di THF a temperatura ambiente. Dopo 1,5 ore di distrugge l'eccesso di idruro e si filtra su "Theorite n. 5". Il filtrato evaporato sotto vuoto ? ripreso con diclorometano. La soluzione ? lavorata 3 volte con salamoia al 15% e quindi ? estratta con HC1 al 5% pi? volte. Gli estratti acquosi sono lavati con etere e quindi alcalinizzati con . L'olio che si smiscela ? estrat to con diclorometano, gli estratti seccati su ed evaporati sotto vuoto sino ad ottenere un olio denso. Questo residuo pesa 71,9 g ed ? costituito da una miscela di diastereoisomeri dell'(lS,2S)-l-(4-metilsolfonilfenil)-2-(l-metil-2-fenossietilamino) -1,3-propandiolo in parti uguali. Per la separazione dei due iso meri si ? ricorsi ad una cromatografia su silice eluendo con di clorometano/metanolo 95/5. I prodotti separati cristallizzano da etile acetato/etere isopropilico 3/5. Quello con volume di riten
Claims (8)
1. Prodotti di formula
dove R ? un alchile a 1-4 atomi di carbonio,
n ? 0 o 1
A ? alchile a 2-6 atomi di carbonio
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? alchile a 1-6 atomi di carbonio, fenilossialchile, mo?
no- o difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio e il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio
ed unitamente all'atomo d'azoto cui sono legati,
formano un anello eterociclico a 5-6 membri che pu? contenere un altro eteroatomo scelto dal gruppo comprendente l'ossigeno, lo zolfo, l'azo to e l'azoto sostituito da un cicloalchile a 3-6 atomi di carbonio, da un alchile a 1-6 atomi di carbonio o da un mono- o un difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio
e loro sali con acidi organici o inorganici farmaceuticamente ac cettabili.
2. Composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto di con tenere un prodotto di formula I secondo la precedente rivendicazione 1 o un suo sale con un acido organico o inorganico farmaceuticamente accettabile, unitamente a uno o pi? eccipienti farmaceutici
3. Prodotti intermedi di formula
dove R ? un alchile a 1-4 atomi di carbonio,
B ? un alchile a 1-5 atomi di carbonio, e
quando n ? 0
? idrogeno
? fenilossialcanoile, mono- e difenilalcanoile in cui,
a loro volta, l'alcanoile ha 1-6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossi a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio, oppure
insieme sono fenossialchilidene mono- e difenil-
alchilidene in cui, a loro volta, l'alchilidene, ha 1-6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio ed alchile a 1-4 atomi di carbonio,
mentre, quando n ? 1
? alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? alchile a 1-6 atomi di carbonio, oppure
unitamente all'atomo di azoto cui sono legati
formano un anello eterociclico che pu? comprendere un altro eteroatomo scelto dal gruppo comprendente l'ossigeno lo zolfo, l'azoto e l'azoto sostituito da un alchile a 1-6 atomi di carbonio, cicloalchile a 3-6 atomi di carbonio, da un mono- o un difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile ha 1-6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio ed alchile a 1-4 atomi di carbonio.
4. Procedimento per preparare un prodotto di formula
(I)
dove R ? un alchile a 1-4 atomi di carbonio,
n ? 0
? H o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? un alchile a 1-6 atomi di carbonio, fenilossialchile,
mono- o difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio ed il fenile pu? es sere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossilea 1-4 atomi di carbonio od alchile a 1-4 atomi di carbonio
caratterizzato dal fatto che (a) si fa reagire un prodotto di formula I in cui R ha il significato visto pi? sopra, n=0, R =R =H, con un adatto carbonil-derivato, (b) si riduce il prodotto cos? ottenuto a dare un prodotto di formula I in cui R ? H mentre R, n ed R hanno i significati visti pi? sopra e (c) se lo si desi-2
dera, si alchila il prodotto cosi ottenuto in modo diretto o indi retto.
5. Procedimento secondo la precedente rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che il carbonil derivato usato nella fase (a) ? un'aldeide, un chetone, un alogenuro, un estere o un anidride di un acido.
6. Procedimento secondo la precedente rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che nella fase (c) l?alchilazione indiretta viene effettuata mediante una acilazione seguita da una riduzione.
7. Procedimento per preparare un prodotto di formula
dove R ? un alchile a 1-4 atomi di carbonio,
n = 0
unitamente all'atomo d'azoto cui sono legati,
formano un anello eterociclico a 5-6 membri che pu? contenere un altro eteroatomo scelto dal gruppo comprendente l'ossigeno, lo zolfo, l'azoto e l'azoto sostituito da un cicloalchile a 3-6 atomi di carbonio, da un alchile a 1-6 atomi di carbonio o da un mono- o un difenilalchile in cui, a loro volta, l'al chile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o pi? sostituen ti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio, caratterizzato dal fatto che (a) si fa reagire un prodotto di for mula I in cui R ha il significato visto pi? sopra,
con un prodotto di formula
dove n ed m sono 1,2 o 3 a condizione, tuttavia, che m+n sia uguale a 3 o 4,
X ? alogeno, mesilossi o tosilossi, e
Y ? ossigeno, zolfo, NH o un azoto terziario.
8. Procedimento per preparare un prodotto di formula
dove R ? alchile a 1-4 atomi di carbonio,
n ? 1
A ? alchile a 2-6 atomi di carbonio
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? alchile a 1-6 atomi di carbonio, fenilossialchile, mo
no- o difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio e il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcossile a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio,
unitamente all'atomo d'azoto cui sono legati
formano un anello eterociclico a 5-6 memebri che pu? contenre un altro eteroatomo scelto dal gruppo comprendente l'ossigeno, lo zolfo, NH e l'azoto sostituito da un cicloalchile a 3-6 ato i di carbonio, da un alchile a 1-6 atomi di carbonio o da un mono- o un difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile pu? avere da 1 a 6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di lo ro, scelti dal gruppo comprendente alogeno, alcos sile a 1-4 atomi di carbonio e alchile a 1-4 atomi di carbonio,
caratterizzato dal fatto che (a) si fa reagire un prodotto di formula I in cui R ha il significato visto pi? sopra mentre n=0, con un prodotto di formula
dove Z ? alogeno o il residuo di un estere o un'anidride
B ? alchile a 1-5 atomi di carbonio
uguali o diversi fra di loro, sono un alchile a 1-6 atomi di carbonio, oppure
unitamente all'atomo d'azoto cui sono legati, for
mano un anello eterociclico che pu? comprendere un altro eteroatomo scelto dal gruppo comprendente l'ossigeno, lo zolfo, NH e l'azoto sostituito da un cicloalchile a 3-6 atomi di carbonio, da un un alchile a 1-6 atomi di carbonio, da un monoo un difenilalchile in cui, a loro volta, l'alchile ha 1-6 atomi di carbonio ed il fenile pu? essere sostituito da uno o due sostituenti, uguali o diversi fra di loro, scelti dal gruppo comprendenalogeno, alchile a 1-4 atomi di carbonio ed alcossile a 1-4 atomi di carbonio.
e che (b) si riduce il prodotto cosi ottenuto.
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