IT8020361A1 - Nuovi derivati della idrossipirimidina, loro preparazione ed uso terapeupico - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

DERIVATI DELLA IDROSSIPIRIMIDINA, LORO PREPARAZIONE ED USO

TERAPEUTICO" .

La presente invenzione si riferisce a idrossi-derivati della 2-isopropilammino-pirimidina della formula generale:

in cui ciascuno di sta per:

- un atomo di idrogeno,

- un gruppo ossidrilico,

purch? almeno uno tra non sia un atomo di idrogeno.

Questi composti sono interessanti specialmente per la loro azione nel campo della rigenerazione nervosa e per il trattamento di distrofie muscolari.

Questi composti possono essere preparati, per esempio, per reazione della corrispondente 2-tiometilpirimidina sulla isopropilammina in un solvente non polare, a 100-120?C, sotto pressione, secondo lo schema seguente:

La presente invenzione verr? compresa meglio dagli esempi che seguono:

Esempio 1 : 4-idrossi-2-isopropilamminopirimidina

Il metil-tiouracile di partenza ? ottenuto per reazione tra ioduro

metilico e tiouracile, in presenza, di metanolato sodico. Il metil?tiouracile cos? ottenuto (20 g -0, 14 moli) viene collocato in un reattore da

un litro, pressurizzato, con 200 mi di toluene anidro e 200 ml di isopropilammina.- La reazione ? condotta sotto pressione per 24 ore, a 110-120?C.

La miscela risultante viene evaporata a secco, trattata con acetone ed etere dietilico (50/50) , filtrata, lavata con acqua e ricristallizzata in acetato isopropilico. Si ottengono cosi 17 g (resa 84%) di un prodotto cristallino, "bianco, fondente a 140?C, l 'analisi del quale mostra una "buona corrispondenza con la formula C7H N 0? Si ? preparato inoltre il cloridrato di questo composto (punto di fusione 233-234?C (Tottoli) , che ? pure un prodotto "bianco, cristallino; i dati del suo spettro U.V. sono:

La base ? un prodotto bianco cristallino (peso molecolare 153,18), insolubile in acqua, ma solubile in cloroformio.

Esempio 2 : 5-idrossi 2-isopropilamminopirimidina

Il procedimento dell'esempio 1 venne ripetuto, ma usando 5- idrossi 2-tiometil-pirimidina. Resa 83^. La temperatura di reazione era 105?. Punto di fusione 161?C (Tottoli). Spettro U.V, in acqua (60/metanolo 40:

Esempio 3: 4,6-diidrossi 2-isopropilamminopirimidina

Si ripet? il procedimento dell'esempio 1, ma usando 4,6-diidro-2-tiometilpirimidina. Resa 67%. Temperatura di reazione 110?C. Punto di fusione 215-220?C, con decomposizione (Tottoli),per il cloridrato di formula

Questo composto ? un prodotto cristallino, bianco, insolubile in acqua a temperatura ambiente?

TOSSICIT? 1. La tossicit? acuta (mg/kg) dei composti secondo la presente invenzione venne determinata su topi, i.p.,e i valori ottenuti sono stati riportati nella tabella seguente:

FARMACOLOGIA . L'?ttivit? farmacologica del composto secondo la pre

sente invenzione ? stata sottoposta a ricerca con la seguente sperimentazione comparativa, effettuata sulla rigenerazione del nervo sciatico di un ratto maschio adulto (wistar) .

Si oper? una lesione sul nervo sciatico dei ratti applicandovi una termosonda a -20?C per 20 minuti sul nervo. I ratti sono trattati successivamente per via i.p. col prodotto di riferimento o coi prodotti secondo la presente invenzione, per una durata prestabilita. Alla fine del trattamento i ratti sono uccisi, il nervo sciatico separato e messo a contatto con una serie di 70 fili di platino sottili, paralleli (intervallo di 1 mm) e si ricerca sui fili di platino un segnale elettrico, applicato a monte del punto lesionato: il filo pi? lontano su cui si pu? raccogliere il segnale d? la lunghezza rigenerata.

Si us? un gruppo di 8 ratti per ciascuna composizione esaminata e cia -scuna durata di trattamento.

Si sottoposero a prova per i.p?' quattro composizioni: Composto esempio 1 , composto esempio 2, composto esempio 3, tutti alla dose i.p. di 10 mg/kg e, come riferimento , una miscela di vitamine B1 (500 mg/kg) ,B6 (500 mg/kg) e B12 (5 mg/kg) , che ? nota nel campo specifico come la composizione pi? efficace in questo campo. I campioni di confronto o di controllo non ricevettero alcun trattamento. Si usarono 5 gruppi di 8 animali per ciascuna durata (7, 11 , 14, 17 e 21 giorni) sia per i controlli sia per i composti 1 , 2, 3 o la miscela di riferimento.

I risultati di questa esperienza sono riassunti nella tabella seguente, insieme coi dati ottenuti per gli animali di confronto o di controllo. Le lunghezze dei nervi rigenerati sono indicate in mm, nelle rispettive colonne dei giorni, come valore medio delle lunghezze misurate per tutti gli animali di ciascun gruppo. Quando non compare alcun dato (17 e 21 giorni),ci? significa che la lunghezza rigenerata supera la lunghezza del campione considerato.

PRESENTAZIONE - POSOLOGIA

Questi derivati possono essere presentati in qualunque forma terapeuticamente accettabile, per esempio in pastiglie o in capsule di gelatina, contenenti 5 mg per unit? di dosaggio insieme con un eccipiente; per la forma iniettabile il prodotto pu? essere dosato in fiale contenenti almeno 1 mg di ingrediente attivo nella forma del cloridrato disciolto in acqua. Per Quanto riguarda la posologia per uso umano, la somministrazione orale richiede da 20 mg a 1 g al giorno mentre la forma iniettabile pu? essere somministrata a dosi tra 1 mg e 50 mg al giorno.

Claims (2)

1. R i v e n d i c a z i o n i

   1 Idrossi-derivati della 2-isopropilamminopirimidina della formula generale:

   in cui ciascuno di A4, A5 ed A6 sta per:

   - un atomo di idrogeno

   - un gruppo ossidrile,

   purch? almeno uno di A , A ed A6 non sia un atomo di idrogeno?
2. 2. Procedimento di preparazione dei derivati secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da ci? che consiste nel far reagire la corrispondente 2?tiometilpirimidina su isopropilammina in un solvente non polare, a 100-120?C, sotto pressione, secondo lo schema seguente:

   3? Composizione terapeutica di materiale comprendente, come ingrediente attivo, una quantit? efficiente di uno dei derivati secondo la rivendicazione 1