IT202100006494A1 - N-palmitoil-etanolamide per l’uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale - Google Patents

N-palmitoil-etanolamide per l’uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale Download PDF

Info

Publication number
IT202100006494A1
IT202100006494A1 IT102021000006494A IT202100006494A IT202100006494A1 IT 202100006494 A1 IT202100006494 A1 IT 202100006494A1 IT 102021000006494 A IT102021000006494 A IT 102021000006494A IT 202100006494 A IT202100006494 A IT 202100006494A IT 202100006494 A1 IT202100006494 A1 IT 202100006494A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
palmitoylethanolamide
pea
use according
microns
volume
Prior art date
Application number
IT102021000006494A
Other languages
English (en)
Inventor
Valle Francesco Della
Valle Maria Federica Della
Chiara Gomiero
Francesca Borrelli
Raffaele Capasso
Angelo Antonio Izzo
Ester Pagano
Barbara Romano
Original Assignee
Epitech Group S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epitech Group S P A filed Critical Epitech Group S P A
Priority to IT102021000006494A priority Critical patent/IT202100006494A1/it
Priority to EP22151857.4A priority patent/EP4059494B1/en
Priority to HUE22151857A priority patent/HUE070577T2/hu
Priority to HRP20250162TT priority patent/HRP20250162T1/hr
Priority to ES22151857T priority patent/ES3009457T3/es
Priority to SI202230089T priority patent/SI4059494T1/sl
Priority to CA3146324A priority patent/CA3146324A1/en
Priority to US17/691,572 priority patent/US20220296541A1/en
Priority to JP2022042976A priority patent/JP2022145649A/ja
Publication of IT202100006494A1 publication Critical patent/IT202100006494A1/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Titolo: ?N-PALMITOIL-ETANOLAMIDE PER L?USO NELLA PREVENZIONE DEL CARCINOMA COLO-RETTALE?
Descrizione
Campo della tecnica dell?invenzione
Forma oggetto della presente invenzione l?uso di N-palmitoiletanolamide nell?ambito di una terapia antitumorale.
Stato dell?arte
Il carcinoma al colon-retto (CRC) ? una patologia neoplastica molto comune ed ? una delle principali cause di decesso con un tasso di incidenza in notevole aumento in tutto il mondo. ? stato stimato che 147.950 individui hanno ricevuto una nuova diagnosi di CRC negli Stati Uniti nel 2020, con 17.930 nuovi casi (12%) in individui di et? inferiore ai 50 anni. In Europa, il CRC ? risultato al secondo posto nella classifica dei decessi oncologici nel 2018.
? stato stimato che, ogni anno, in Italia si formulano circa 53.000 nuove diagnosi di tumore del colon-retto (CRC) e questa patologia si piazza al secondo posto, in ordine di frequenza, sia nell?uomo che nella donna. Dalla met? degli anni 2000, l?incidenza del CRC ? costantemente aumentata a causa dell?aumento dei fattori di rischio che ne favoriscono lo sviluppo.
I fattori che scatenano i meccanismi di insorgenza di questo tumore sono molteplici ed includono lo stile di vita, la dieta sbilanciata, i fattori genetici, le alterazioni del microbiota intestinale, le malattie infiammatorie intestinali (IBD) e altre patologie come la malattia di Crohn, la rettocolite ulcerosa, la poliposi adenomatosa familiare (FAP) e la sindrome di Lynch.
L?incidenza del CRC ha iniziato a diminuire in coincidenza dell?introduzione di programmi di screening e di farmaco-prevenzione o chemio-prevenzione consistente nell'impiego di sostanze dimostratesi in grado di ridurre il rischio di comparsa dei tumori solidi.
La chemio-prevenzione ? quella branca dell?oncologia che si rivolge a persone sane che potrebbero presentare un rischio aumentato di sviluppare il cancro e tenta di agire in quell?ampia finestra temporale durante la quale avvengono i processi di alterazione molecolare che causano il tumore. Per questo motivo, le strategie preventive mirano ad eliminare o a ridurre l'esposizione ai cancerogeni, ad individuare i soggetti a rischio e ad intervenire, per interrompere il processo della cancerogenesi, con un'azione farmacologica e/o alimentare. La chemio-prevenzione cerca di ostacolare la trasformazione neoplastica agendo sia sulla fase di attivazione sia sulla proliferazione.
La differenza rispetto alla chemioterapia ? molto grande per cui i due approcci non devono essere confusi: il trattamento preventivo comporta l?utilizzo di sostanze che non presentano effetti nocivi sulle cellule sane e quindi sulla salute della persona che vi si sottopone. Viceversa nel trattamento chemioterapico vengono utilizzate sostanze chimiche dannose indirizzate non solo alle cellule malate, ma anche a quelle sane. La chemio-prevenzione ha quindi lo scopo di creare e di mantenere un equilibrio omeostatico costante per impedire la riproduzione incontrollata delle cellule.
Il CRC nell?uomo si manifesta a livello del tratto finale del tubo digerente ed ? dovuto alla trasformazione maligna dei polipi a seguito della proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa intestinale. I polipi sono considerati forme precancerose, sebbene rientrino nelle patologie benigne.
Nella maggior parte dei casi, il CRC inizia come polipo adenomatoso benigno da cui si sviluppa un adenoma con alto grado di displasia che, a sua volta, progredisce a tumore invasivo a causa dell?accumularsi di alterazioni genetiche ed epigenetiche che determinano la progressiva perdita della stabilit? genetica.
Il processo di trasformazione delle cellule della mucosa intestinale da normale a tumorale nel colon?retto avviene a causa di mutazioni dei geni oncosoppressori adibiti a bloccare la progressione del ciclo cellulare proteggendo la cellula dall'accumulo di mutazioni potenzialmente cancerose. Quando tale blocco viene a mancare, la cellula progredisce in modo incontrollato verso la trasformazione in cellula tumorale.
Ad oggi, la terapia tesa ad eradicare il CRC ? la chirurgia, spesso preceduta da chemio e radioterapia al fine di effettuare interventi sempre pi? conservativi e, quando possibile, di evitare la creazione della cosiddetta stomia. I farmaci oncologici maggiormente attivi nel trattamento del CRC comprendono le fluoropirimidine (5-fluorouracile endovenoso, capecitabina orale), l?oxaliplatino e l?irinotecan.
Per quanto detto sopra, particolarmente in relazione alla genesi del carcinoma colo-rettale, ? quindi evidente che esista l?esigenza di mettere a disposizione una terapia che sia in grado di prevenire l?insorgenza di tale forma tumorale e che, nel caso di soggetti gi? sofferenti di tale patologia, fornisca un trattamento sicuro, cio? che agisca selettivamente sulle sole cellule tumorali e non colpisca le cellule sane.
Sommario dell?invenzione
La presente invenzione deriva dalla sorprendente scoperta che la palmitoiletanolamide (PEA), preferibilmente se utilizzata in forma ultramicronizzata, ? in grado di esercitare un effetto preventivo sulla formazione di carcinoma colo-rettale (CRC), nonch? sulla formazione di polipi adenomatosi benigni, ed un effetto antineoplastico specifico sulle cellule tumorali.
Un oggetto della presente invenzione ? la Palmitoiletanolamide per l?uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale, dei polipi adenomatosi e/o di lesioni pre-neoplastiche ACF.
Un ulteriore oggetto dell?invenzione ? la Palmitoiletanolamide per l?uso nella terapia antineoplastica del carcinoma colo-rettale, in cui detta palmitoiletanolamide esercita un?azione antiproliferativa selettiva su cellule tumorali e non su cellule sane.
Questi ed ulteriori oggetti, come delineati nelle annesse rivendicazioni, verranno descritti nel seguito della descrizione. Il testo delle rivendicazioni deve considerarsi incluso nella descrizione ai fini della valutazione di sufficienza di descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell?invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 mostra un grafico di distribuzione granulometrica di palmitoiletanolamide in forma ultramicronizzata;
Figure 2A, 2B e 2C rappresentano grafici del tasso di proliferazione cellulare delle cellule HCT116 (A), Caco-2 (B) e delle cellule epiteliali del colon sano umano HCEC (C) in presenza o in assenza di PEA ultramicronizzata per 24h, in cui i risultati sono espressi in percentuale di proliferazione cellulare come medie ?SEM; *P<0.05 e ***P0<.001 rispetto al gruppo di controllo e valutato con test t di Student (ns= non significativo);
Figure 3A, 3B e 3C rappresentano grafici dell?induzione dell?arresto del ciclo cellulare da parte di PEA ultra-micronizzata: (A) Analisi del ciclo cellulare mediante citometria a flusso di cellule HCT116 in presenza o in assenza di PEA ultra-micronizzata (30 ?M per 24h), *P<0.05 e ****P<0.0001 vs controllo valutato con test t di Student; Espressione genica della ciclina B1 (B) e della chinasi 1 ciclico-dipendente (CDK1) (C) nelle cellule HCT116, in presenza o in assenza di PEA ultra-micronizzata (30 ?M per 24h); l'espressione dei geni ? stata misurata con Real-Time PCR ed i risultati sono espressi come medie ? SEM; *P<0.05 e ***P0<.001 rispetto al gruppo di controllo e valutato con test t di Student;
Figure 4A, 4B e 4C rappresentano grafici dell?effetto del trattamento con PEA ultra-micronizzato nel modello murino AOM di cancro al colon: (A) numero totale di ACF, (B) polipi e (C) tumori derivati dalla somministrazione di AOM (10 mg/kg all?inizio della prima, seconda, terza e quarta settimana di sperimentazione corrispondenti a 40 mg/kg totali per via intraperitoneale) in topi trattati o non trattati con PEA ultra-micronizzata 10 mg/kg per os tre volte alla settimana per tutta la durata della sperimentazione (13 settimane) iniziando la settimana antecedente alla prima somministrazione di AOM per apprezzarne l?effetto chemio-preventivo; i risultati sono espressi come medie ? SEM; * p <0,05 e ** p <0,01 rispetto al gruppo trattato con solo AOM usando il test t di Student.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
La presente invenzione riguarda in un primo aspetto la palmitoiletanolamide (PEA) per l?uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale (CRC).
Con il termine ?prevenzione? si intende il trattamento farmacologico di un paziente sano, preferibilmente un paziente a rischio di carcinoma colorettale, al fine di ostacolare l?insorgenza di un?alterazione neoplastica o la trasformazione neoplastica di una formazione benigna agendo sia sulla fase di attivazione sia sulla proliferazione.
In particolare, grazie alla presente invenzione, i pazienti a rischio CRC sottoposti alla ricerca di biomarker tumorali ed infiammatori e che risultano positivi a tali biomarker, possono essere messi sotto terapia cronica di PEA, in particolare PEA ultramicronizzata, per ripristinare il corretto ambiente intestinale al fine di contrastare e/o rallentare la comparsa del CRC.
In un secondo aspetto, la presente invenzione riguarda la palmitoiletanolamide (PEA) per l?uso nella terapia antineoplastica del CRC, in cui detta PEA esercita un?azione antiproliferativa selettiva su cellule tumorali e non su cellule sane.
In particolare, l?invenzione riguarda la palmitoiletanolamide (PEA) per l?uso nella terapia antineoplastica del CRC, in cui detta PEA esercita un?azione antiproliferativa selettiva su cellule tumorali tramite l?arresto del ciclo cellulare delle cellule neoplastiche in fase G2/M.
Preferibilmente, la PEA ? in forma ultramicronizzata.
Con il termine ?palmitoiletanolamide (o PEA) in forma ultra-micronizzata? si intende PEA avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione (?scattering?) della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda al di sotto dei 6 micron e al di sopra di 0,5 micron.
In una forma di realizzazione, la PEA in forma ultra-micronizzata ha una distribuzione granulometrica come sopra definita, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, in cui almeno il 95% in volume, pi? preferibilmente almeno il 99% in volume, di particelle ha una granulometria inferiore a 6 micron.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, la PEA in forma ultra-micronizzata ha una distribuzione granulometrica come sopra definita, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, avente una moda tra 2 e 4 micron ed avente il 100% in volume di particelle minori di 10 micron e almeno 60% in volume di particelle minori di 3 micron.
La micronizzazione pu? essere effettuata in un impianto a getto fluido (ad esempio, impianto modello Jetmill?) che opera con tecnologia ?spiral technology? a getto di aria compressa o di azoto in grado di sfruttare energia cinetica ? in luogo della energia meccanica ? per frantumare le particelle. Tali apparecchiature sono convenzionali e non verranno pertanto ulteriormente descritte, se non relativamente alle seguenti caratteristiche:
- Diametro interno della camera di micronizzazione circa 300 mm;
- Pressione del getto fluido 10-12 bar;
- Alimentazione del prodotto 9-12 kg/hr.
Per gli scopi dell?invenzione, la PEA pu? essere inclusa in formulazioni farmaceutiche o veterinarie e pu? essere formulata in forme di dosaggio per una somministrazione orale, buccale, parenterale, rettale o transdermica.
Per la somministrazione orale, le composizioni farmaceutiche si possono trovare, per esempio, sotto forma di compresse o capsule, dure o molli, preparate nel modo convenzionale con gli eccipienti farmaceuticamente accettabili quali agenti leganti (ad esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone o metilcellulosa idrossipropil); agenti di riempimento (ad esempio lattosio, cellulosa microcristallina o idrogeno fosfato di calcio); lubrificanti (ad esempio stearato di magnesio, talco o silice); disintegranti (ad esempio amido di patata o glicolato amido di sodio); o agenti inibenti (ad esempio lauril-solfato di sodio). Le compresse possono essere ricoperte con i metodi ben noti nell?arte. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono presentarsi, per esempio, sotto forma di soluzioni, sciroppi o sospensioni oppure si possono presentare come prodotti liofilizzati o granulati da ricostituire, prima dell?uso, con acqua o altri opportuni veicoli. Tali preparazioni liquide possono essere preparate attraverso i metodi convenzionali con gli additivi farmaceuticamente accettabili quali agenti di sospensione (ad esempio sciroppo di sorbitolo, derivati della cellulosa o grassi idrogenati commestibili); agenti emulsionanti (ad esempio lecitina o acacia); veicoli non acquosi (ad esempio olio di mandorle, esteri oleosi, alcool etilico o oli vegetali frazionati); e conservanti (ad esempio metil- o propilp-idrossibenzoati o acido sorbico). La preparazione pu? anche opportunamente contenere aromi, coloranti e agenti dolcificanti.
Le preparazioni per la somministrazione orale possono essere formulate in modo opportuno per permettere il rilascio controllato del principio attivo.
Per la somministrazione buccale, le composizioni possono trovarsi sotto forma di compresse o pastiglie formulate nel modo convenzionale, adatte ad un assorbimento a livello della mucosa buccale. Formulazioni buccali tipiche sono le compresse per somministrazione sub-linguale.
La composizione dell?invenzione pu? essere formulata per una somministrazione parenterale mediante iniezione. Le formulazioni per le iniezioni possono essere presentate in forma di un?unica dose, ad esempio in fiale, con un conservante aggiunto. Le composizioni possono presentarsi sotto tale forma come sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi e possono contenere agenti del formulario quali agenti di sospensione, stabilizzanti e/o disperdenti. In alternativa, il principio attivo si pu? trovare sotto forma di polvere per essere ricostituito, prima dell?uso, con un opportuno veicolo, ad esempio con acqua sterile.
La composizione dell?invenzione pu? anche essere formulata secondo formulazioni rettali quali supposte o clistere da ritenzione, ad esempio contenenti i componenti base delle comuni supposte come burro di cacao o altri gliceridi.
In aggiunta alle composizioni descritte precedentemente, la composizione dell?invenzione pu? anche essere formulata come preparazione di deposito.
Tali formulazioni a lunga azione possono essere somministrate per impianto (ad esempio in modo sottocutaneo, transcutaneo o intramuscolare) o per iniezione intramuscolare. Quindi, per esempio, la composizione pu? essere formulata con appropriati materiali polimerici o idrofobici (per esempio sotto forma di un?emulsione in un olio adatto) o resine a scambio ionico o come derivati minimamente solubili.
Secondo la presente invenzione la dose di PEA proposta per la somministrazione ad un uomo (con peso corporeo di circa 70 Kg) va da 10 mg a 1500 mg oppure da 100 mg a 900 mg di PEA per unit? di dose. L?unit? di dose pu? essere somministrata, per esempio, da 1 a 4 volte al giorno. La dose dipender? dalla forma in cui viene somministrata la PEA, cio? se viene somministrata PEA non micronizzata, PEA micronizzata o PEA ultramicronizzata. La dose dipender? anche dalla via prescelta per la somministrazione. Si dovr? considerare che potrebbe essere necessario fare continue variazioni del dosaggio a seconda dell?et? e del peso del paziente ed anche della gravit? della condizione clinica da trattare. L?esatta dose e la via di somministrazione saranno infine a discrezione del medico curante o del veterinario.
Per un trattamento preventivo la PEA potr? essere somministrata per periodi prolungati o per un trattamento preventivo cronico, grazie alla sua bassissima tossicit?.
Un ulteriore oggetto dell?invenzione sono anche composizioni dietetiche, integratori alimentari e alimenti a fini medici speciali (AFMS) comprendenti PEA, preferibilmente PEA ultra-micronizzata per l?uso nella prevenzione dell?insorgenza di CRC in un soggetto sano.
Con il termine ?alimenti a fini medici speciali? si intendono i prodotti autorizzati secondo il regolamento (UE) 2016/128. Tale termine si riferisce ad un prodotto da somministrare sotto controllo medico, assimilando quindi tale AFMS ad un farmaco.
Le formulazioni secondo l?invenzione possono essere preparate secondo metodiche convenzionali, quali quelle descritte in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17th edition, 1985.
PARTE SPERIMENTALE
Procedimento di micronizzazione
La PEA ? stata micronizzata come descritto in precedenza.
La ultra-micronizzazione ? stata effettuata in un impianto a getto fluido (in particolare, impianto modello Jetmill?) che opera con tecnologia ?spiral technology? a getto di aria compressa.
Condizioni ottimali di micronizzazione:
- diametro interno camera di micronizzazione 300 mm;
- pressione getto fluido 8 bar;
- alimentazione prodotto 9-12 kg/h.
Determinazione della distribuzione granulometrica
La determinazione della distribuzione granulometrica ? stata condotta su un campione ad umido, dopo sonicazione di 1 minuto.
E' stato utilizzato uno strumento Malvern Mastersizer 3000 operante con la tecnica LALLS (Low Angle Laser Light Scattering) ed un algoritmo di calcolo Fraunhofer.
Il grafico di distribuzione granulometrica ? riportato in figura 1.
Sperimentazione biologica
Per le sperimentazioni in vitro, linee cellulari di carcinoma del colon (HCT116) e di adenocarcinoma colorettale umano immortalizzate (Caco-2) e cellule epiteliali immortalizzate sane isolate da colon umano (HCEC) sono state coltivate in terreno di crescita DMEM (Sigma Aldrich) addizionato con 10% di siero bovino fetale (FBS, Sigma Aldrich) e mantenute a 37?C in un incubatore con atmosfera 5% di CO2.
Per valutare la vitalit?, le cellule sono colorate con Trypan blue mentre la proliferazione cellulare, in presenza o in assenza di PEA ultra-micronizzata (1-30 ?M), ? stata determinata usando il BrdU proliferation ELISA kit (Roche, Milan, Italy).
L?analisi del ciclo cellulare delle cellule HCT116 ? stata effettuata seguendo il protocollo riportato nel BD Pharmingen? BrdU Flow Kit (BD Biosciences, USA). Per lo studio, sono state seminate 1.5x10<5 >cellule su piastre da 6 pozzetti e mantenute per una notte in terreno senza siero in presenza o in assenza di PEA ultra-micronizzata (30?M) per 24h. Le cellule sono state rilevate con il citofluorimetro a flusso BriCyte (Mindray, Italy) a seconda del loro contenuto di BrdU (bromodeossiuridina) e di 7-AAD (7-aminoactinomicina D). I dati ottenuti sono stati analizzati con il software FlowJo v10 (tree Star, USA) per comprendere la distribuzione della HCT116 nelle diverse fasi del ciclo cellulare.
L?espressione dei geni CDK1 e CYCLIN B1 ? stata valutata grazie alla metodica della Real-Time PCR quantitativa usando specifici primers.
Lo studio in vivo ? stato condotto su topi maschi CD1 di sei settimane (25-30g) nutriti ad libitum e alloggiati in gabbie con ciclo sonno/veglia controllato. Prima dell?inizio della sperimentazione, gli animali sono stati sottoposti ad un periodo di acclimatazione di 1 settimana considerando tutte le procedure ed i protocolli sperimentali conformi ai principi della cura degli animali da laboratorio approvati dal Ministero della Salute Italiano e rispettando le linee guida ARRIVE [Curtis MJ et al. Experimental design and analysis and their reporting II: updated and simplified guidance for authors and peer reviewers. Br J Pharmacol, 2018; 175: 987-993].
Gli animali sono stati chimicamente trattati con AOM (azossimetano, 40 mg/kg in totale) [Neufert C et al. An inducible mouse model of colon carcinogenesis for the analysis of sporadic and inflammation-driven tumor progression. Nat Protoc 2007; 2: 1998-2004] per indurre la formazione del CRC. Una singola dose di AOM ? stata iniettata intraperitonealmente alla concentrazione di 10 mg/kg all?inizio della prima, seconda, terza e quarta settimana di sperimentazione [Pagano E et al. Pharmacological inhibition of MAGL attenuates experimental colon carcinogenesis, Pharmacol Res 2017; 119: 227-236].
Gli animali sono stati randomizzati in 2 gruppi da 7 animali ciascuno:
Gruppo 1 ? stato trattato per os con carbossimetilcellulosa (CMC) 2%, veicolo usato per sospendere la PEA ultra-micronizzata.
Gruppo 2 ? stato trattato per os con PEA ultramicronizzata in CMC 2% alla concentrazione di 10 mg/kg tre volte alla settimana per tutta la durata dell'esperimento, iniziando la settimana antecedente alla prima somministrazione di AOM per apprezzarne l'effetto chemio-preventivo [Pagano E et al. Pharmacological inhibition of MAGL attenuates experimental colon carcinogenesis, Pharmacol Res 2017; 119: 227-236].
Gli animali sono stati sottoposti ad eutanasia 12 settimane dopo la prima iniezione di AOM ed ? stato prelevato il colon-retto.
Sulla base della esperienza laboratoristica, i tempi e la dose di AOM utilizzati garantiscono la comparsa di un numero significativo di ACF, polipi e tumori [Izzo AA et al. Increased endocannabinoid levels reduce the development of precancerous lesions in the mouse colon. J Mol Med (Berl) 2008; 86: 89-98].
Il rilevamento e la quantificazione degli ACF, dei polipi e dei tumori del colon-retto sono stati effettuati seguendo il protocollo di Pagano E et al.
Pharmacological inhibition of MAGL attenuates experimental colon carcinogenesis, Pharmacol Res 2017; 119: 227-236.
Risultati
Proliferazione delle cellule HCT116 e Caco-2 in vitro
PEA ultra-micronizzata riduce significativamente la proliferazione delle cellule HCT116 e Caco-2 in vitro; nello specifico PEA ultra-micronizzata, utilizzata a dosi crescenti (1-30 ?M), riduce il tasso di proliferazione delle cellule HCT116 durante le 24 ore di esposizione (Figura 2A). Inoltre, PEA ultra-micronizzata 30 ?M ? in grado di ridurre significativamente la proliferazione delle cellule non metastatiche Caco-2 (Figura 2B). Sorprendentemente, gli effetti antiproliferativi della PEA ultra-micronizzata non influenzano il tasso di proliferazione della linea cellulare epiteliale sana HCEC (Figura 2C), mostrando di fatto un effetto selettivo sulle cellule tumorali. Questo dato ? molto importante perch? consente una considerevole riduzione degli effetti collaterali.
Arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M delle cellule HCT116 in vitro
La citometria a flusso ha rivelato che il trattamento delle cellule HCT116 con PEA ultramicronizzata (30 ?M per 24h) ? in grado di bloccare le cellule neoplastiche nella fase G2/M con una concomitante significativa riduzione della percentuale di cellule nella fase S (Figura 3A). Poich? ? noto che la transizione G2/M ? regolata dal complesso della ciclina B1/CDK1 [Malumbres M e Barbacid M, 2005], abbiamo esplorato il comportamento di tale complesso in presenza PEA ultra-micronizzata: abbiamo scoperto che il trattamento delle cellule con PEA ultra-micronizzata induce una maggiore espressione del complesso della ciclina B1/CDK1 (Fig. 3B-C). Questi dati dimostrano la capacit? della PEA ultra-micronizzata di partecipare attivamente non solo all?arresto delle cellule neoplastiche nella fase G2/M ma anche all?attivazione del complesso della ciclina B1/CDK1 necessario all?arresto del ciclo cellulare nella suddetta fase.
Prevenzione dello sviluppo tumorale nel modello animale di CRC
La somministrazione dell?agente cancerogeno AOM (azossimetano) induce la formazione di numerosi foci di cripte aberranti, noti come ACF (Figura 4A), polipi (Figura 4B) e tumori (Figura 4C). Il trattamento degli animali con PEA ultra-micronizzata 10 mg/kg, somministrata per os tre volte alla settimana per tutta la durata dell'esperimento (13 settimane), iniziando la settimana antecedente alla prima somministrazione di AOM, riduce significativamente il numero di lesioni preneoplastiche ACF (Figura 4A) ed il numero totale di tumori (Figura 4C) indotti dall?agente cancerogeno AOM. La PEA ultra-micronizzata ha mostrato una forte tendenza a ridurre anche il numero di polipi (Figura 4B).
Alla luce di questi risultati, la somministrazione preventiva di PEA ultra-micronizzata risulta essere efficace nel ridurre lo sviluppo del CRC grazie al rallentamento della trasformazione delle cellule della mucosa intestinale in cellule tumorali (effetto chemiopreventivo). Questo dato dimostra come l?assunzione preventiva della PEA ultra-micronizzata, oltre ad essere completamente sicura, attenua in modo significativo l?aggressivit? del CRC migliorando, di fatto, l?aspettativa di vita.
Inoltre, la lenta trasformazione delle cellule della mucosa permette, al momento della diagnosi, di trattare un CRC di piccole dimensioni e, molto probabilmente, nelle prime fasi di stadiazione non ancora aggressiva.
I dati ottenuti dimostrano, per la prima volta, come il trattamento chemio-preventivo con PEA e in particolare con PEA ultra-micronizzata, sia in grado di ridurre lo sviluppo del CRC.
L?invenzione sar? ora ulteriormente descritta per mezzo dei seguenti esempi di formulazioni.
Esempi di formulazione
PEA-UM = Palmitoiletanolamide ultra-micronizzata Esempio 1
Ogni compressa contiene:
- PEA-UM mg 300.00
- Cellulosa macrocristallina mg 78.47
- Sodio crosscaramellose mg 45.00
- Polivinilpirrolidone mg 10.00
- Magnesio stearato mg 4.0
- Polisorbato 80 mg 2.00
Esempio 2
Ogni compressa contiene:
- PEA-UM mg 600.00
- Cellulosa macrocristallina mg 156.94
- Sodio crosscaramellose mg 90.00
- Polivinilpirrolidone mg 20.00
- Magnesio stearato mg 8.00
- Polisorbato 80 mg 4.00 Esempio 3
Una dose da 5 g di microgranuli orodisintegranti contiene:
- PEA-UM mg 500.00
- Zucchero non-cariogeno mg 200.00
- eccipienti accettabili q.b. a g 5.00
Esempio 4
Una capsula di gelatina rigida resa gastroresistente con adeguata verniciatura contiene:
- PEA-UM mg 400
- Lecitina di soja mg 100
- Lattosio mg 80
Esempio 5
Una compressa ricoperta con strato gastro-resistente contiene:
-PEA-UM mg 500
-PEA micronizzata mg 250 -Polivinilpirrolidone mg 30
-Sodio crosscaramellose mg 80 -Magnesio stearato mg 7
Esempio 6
Una supposta contiene:
-PEA-UM mg 300 -PEA non micronizzata mg 500 -Massa lipofila per supposte q.b.a g 3 Esempio 7
Una dose di gel oleoso da 2,5 ml contiene - PEA-UM mg 600,00 - Glicerile monostearato mg 40,00 - Olio vegetale q.b. a ml 2,50.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Palmitoiletanolamide per l?uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale, dei polipi adenomatosi e/o di lesioni pre-neoplastiche ACF.
2. Palmitoiletanolamide per l?uso nella terapia antineoplastica del carcinoma colo-rettale, in cui detta palmitoiletanolamide esercita un?azione antiproliferativa selettiva su cellule tumorali e non su cellule sane.
3. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 2, in cui detta PEA esercita un?azione antiproliferativa selettiva su cellule tumorali tramite l?arresto del ciclo cellulare delle cellule neoplastiche in fase G2/M.
4. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la palmitoiletanolamide ? in forma ultra-micronizzata avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda al di sotto dei 6 micron e al di sopra di 0,5 micron.
5. Palimtoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 4, avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, in cui almeno il 95% in volume, preferibilmente almeno il 99% in volume, di particelle ha una granulometria inferiore a 6 micron.
6. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 4, in cui la palmitoiletanolamide ha una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, avente una moda tra 2 e 4 micron ed avente il 100% in volume di particelle minori di 10 micron e almeno 60% in volume di particelle minori di 3 micron.
7. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui la palmitoiletanolamide ? somministrata in dosi da 10 mg a 1500 mg oppure da 100 mg a 900 mg di PEA per unit? di dose, da 1 a 4 volte al giorno.
8. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui la palmitoiletanolamide ? contenuta in una formulazione farmaceutica o veterinaria ed ? formulata in forme di dosaggio per una somministrazione orale, buccale, parenterale, rettale o transdermica.
9. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui la palmitoiletanolamide ? contenuta in composizioni dietetiche, integratori alimentari o alimenti a fini medici speciali (AFMS).
10. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui detta palmitoiletanolamide ? usata in una somministrazione cronica.
IT102021000006494A 2021-03-18 2021-03-18 N-palmitoil-etanolamide per l’uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale IT202100006494A1 (it)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102021000006494A IT202100006494A1 (it) 2021-03-18 2021-03-18 N-palmitoil-etanolamide per l’uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale
EP22151857.4A EP4059494B1 (en) 2021-03-18 2022-01-17 N-palmitoyl-ethanolamide for use in the prevention of colorectal carcinoma
HUE22151857A HUE070577T2 (hu) 2021-03-18 2022-01-17 N-palmitoil-etanolamid vastagbél- és végbélkarcinóma betegségek megelõzésében történõ alkalmazásra
HRP20250162TT HRP20250162T1 (hr) 2021-03-18 2022-01-17 N-palmitoil-etanolamid za uporabu u prevenciji kolorektalnog karcinoma
ES22151857T ES3009457T3 (en) 2021-03-18 2022-01-17 N-palmitoyl-ethanolamide for use in the prevention of colorectal carcinoma
SI202230089T SI4059494T1 (sl) 2021-03-18 2022-01-17 N-palmitoil-etanolamid za uporabo pri preprečevanju kolorektalnega karcinoma
CA3146324A CA3146324A1 (en) 2021-03-18 2022-01-20 N-palmitoyl-ethanolamide for use in the prevention of colorectal carcinoma
US17/691,572 US20220296541A1 (en) 2021-03-18 2022-03-10 N-palmitoyl-ethanolamide for use in the prevention of colorectal carcinoma
JP2022042976A JP2022145649A (ja) 2021-03-18 2022-03-17 結腸直腸癌の予防における使用のためのｎ－パルミトイル－エタノールアミド

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102021000006494A IT202100006494A1 (it) 2021-03-18 2021-03-18 N-palmitoil-etanolamide per l’uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
IT202100006494A1 true IT202100006494A1 (it) 2022-09-18

Family

ID=76035075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT102021000006494A IT202100006494A1 (it) 2021-03-18 2021-03-18 N-palmitoil-etanolamide per l’uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220296541A1 (it)
EP (1) EP4059494B1 (it)
JP (1) JP2022145649A (it)
CA (1) CA3146324A1 (it)
ES (1) ES3009457T3 (it)
HR (1) HRP20250162T1 (it)
HU (1) HUE070577T2 (it)
IT (1) IT202100006494A1 (it)
SI (1) SI4059494T1 (it)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011027373A1 (en) * 2009-09-07 2011-03-10 Epitech Group S.R.L. Composition containing ultra-micronized palmitoyl - ethanolamide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011027373A1 (en) * 2009-09-07 2011-03-10 Epitech Group S.R.L. Composition containing ultra-micronized palmitoyl - ethanolamide

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's pharmaceutical Sciences Handbook", 1985, MACK PUB. CO.
CORDARO MARIKA ET AL: "An Update of Palmitoylethanolamide and Luteolin Effects in Preclinical and Clinical Studies of Neuroinflammatory Events", ANTIOXIDANTS, vol. 9, no. 3, 5 March 2020 (2020-03-05), pages 216, XP055860015, DOI: 10.3390/antiox9030216 *
COUCH DANIEL G. ET AL: "Cannabidiol and palmitoylethanolamide are anti-inflammatory in the acutely inflamed human colon", CLINICAL SCIENCE., vol. 131, no. 21, 1 November 2017 (2017-11-01), GB, pages 2611 - 2626, XP055860695, ISSN: 0143-5221, Retrieved from the Internet <URL:https://portlandpress.com/clinsci/article/131/21/2611/71677/Cannabidiol-and-palmitoylethanolamide-are-anti> DOI: 10.1042/CS20171288 *
CURTIS MJ ET AL.: "Experimental design and analysis and their reporting II: Updated and simplified guidance for authors and peer reviezers", BR J PHARMACOL, vol. 175, 2018, pages 987 - 993
DATABASE Embase [online] 1 August 2021 (2021-08-01), PAGANO E. ET AL: "Key role of palmitoylethanolamide in experimental colon carcinogenesis", XP055860166, retrieved from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bcpt.13084 Database accession no. EMB-623864476 *
GIOVANNI SARNELLI ET AL: "Palmitoylethanolamide Modulates Inflammation-Associated Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Signaling via the Akt/mTOR Pathway in a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha (PPAR-)-Dependent Manner", PLOS ONE, vol. 11, no. 5, 24 May 2016 (2016-05-24), pages e0156198, XP055523221, DOI: 10.1371/journal.pone.0156198 *
IZZO AA ET AL.: "Unreleased endocannabinoid levels reduce the development of dangerous lesions in the mouse colon", J MOL MED (BERL, vol. 86, 2008, pages 89 - 98
MORINISHI TATSUYA ET AL: "Activation and Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Are Associated with Tumorigenesis in Colorectal Carcinoma", PPAR RESEARCH, vol. 2019, 3 July 2019 (2019-07-03), US, pages 1 - 9, XP055860153, ISSN: 1687-4757, Retrieved from the Internet <URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6636540/pdf/PPAR2019-7486727.pdf> DOI: 10.1155/2019/7486727 *
NEUFERT C ET AL.: "An inducible mouse model of colon carcinogenesis for the analysis of sporadic and inflammation-driven tumor progression", NAT PROTOC, vol. 2, 2007, pages 1998 - 2004, XP037314173, DOI: 10.1038/nprot.2007.279
PAGAN ET AL.: "Pharmacological inhitbition of MAGL attenuates experimental colon carcinogenesis", PHARMACOL RES, vol. 119, 2017, pages 227 - 236, XP029980366, DOI: 10.1016/j.phrs.2017.02.002
PAGANO E ET AL.: "Pharmacological inhibition of MAGL attenuates experimental colon carcinogenesis", PHARMACOL RES, vol. 119, 2017, pages 227 - 236, XP029980366, DOI: 10.1016/j.phrs.2017.02.002
PAGANO ESTER ET AL: "Palmitoylethanolamide Reduces Colon Cancer Cell Proliferation and Migration, Influences Tumor Cell Cycle and Exerts In Vivo Chemopreventive Effects", CANCERS, vol. 13, no. 8, 16 April 2021 (2021-04-16), pages 1 - 14, XP055860010, Retrieved from the Internet <URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8073478/pdf/cancers-13-01923.pdf> DOI: 10.3390/cancers13081923 *
SARNELLI GIOVANNI ET AL: "Palmitoylethanolamide Exerts Antiproliferative Effect and Downregulates VEGF Signaling in Caco-2 Human Colon Carcinoma Cell Line Through a Selective PPAR-[alpha]-Dependent Inhibition of Akt/mTOR Pathway : PEA Inhibits Akt/mTOR Pathway in Human Adenocarcinoma Cell Caco-2", PHYSIOTHERAPY RESEARCH, vol. 30, no. 6, 1 March 2016 (2016-03-01), GB, pages 963 - 970, XP055860163, ISSN: 0951-418X, DOI: 10.1002/ptr.5601 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4059494A1 (en) 2022-09-21
SI4059494T1 (sl) 2025-03-31
CA3146324A1 (en) 2022-09-18
EP4059494B1 (en) 2025-01-15
JP2022145649A (ja) 2022-10-04
HUE070577T2 (hu) 2025-06-28
US20220296541A1 (en) 2022-09-22
ES3009457T3 (en) 2025-03-27
HRP20250162T1 (hr) 2025-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3804732B1 (en) Small silicone particles for use in the treatment of diseases induced by oxidative stress
AU2015360095A1 (en) Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
KR20090034810A (ko) 멜라토닌 효능제 치료
ES2864136T3 (es) Composición farmacéutica para la prevención de obesidad inducida por la dieta
TWI429437B (zh) 經加衣之藥球及彼於除去或減輕徵狀（諸如嘔吐和腹瀉）之用途
TW201625243A (zh) 用於治療黑素瘤之藥物組合
US20240398789A1 (en) Pharmaceutical composition for enhancing anti-tumor effect of ezh2 inhibitor and use thereof
US20170172985A1 (en) Veliparib in combination with carboplatin and paclitaxel for the treatment of non-small cell lung cancer in smokers
WO2020062951A1 (zh) 化合物及其用途
IT202100006494A1 (it) N-palmitoil-etanolamide per l’uso nella prevenzione del carcinoma colo-rettale
JP2007537246A (ja) ニコチン酸誘導体を有効成分として含む癌予防及び治療剤
Hahn et al. Metronomic oral paclitaxel shows anti-tumor effects in an orthotopic mouse model of ovarian cancer
CN114177299B (zh) 包含ezh2抑制剂和scd1抑制剂的抗肿瘤药物组合物及其用途
TW201821107A (zh) 一種ｖｅｇｆｒ抑制劑與ｐａｒｐ抑制劑聯合在製備治療胃癌的藥物中的用途
HK40080878A (en) N-palmitoyl-ethanolamide for use in the prevention of colorectal carcinoma
HK40080878B (en) N-palmitoyl-ethanolamide for use in the prevention of colorectal carcinoma
KR20180104744A (ko) 중증 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대한 치료 방법
WO2021228146A1 (zh) 一种lsd1抑制剂的用途
CN104490876A (zh) 盐酸小檗碱在制备预防和/或治疗急性肝衰竭药物中的应用
JP2020512408A (ja) 肺がんの治療に使用するための組み合わせ
US20240325385A1 (en) Anti-tumor pharmaceutical composition comprising ezh2 inhibitor and scd1 inhibitor and use thereof
JP2023538186A (ja) 化学療法誘発性下痢を治療するための方法及び組成物
JP2009196972A (ja) 医薬組成物
JP2016509571A (ja) 雌哺乳動物でのがんの根治的又は対症的処置における使用のためのホスフェストロール
WO2021172462A1 (ja) 術後の消化管の回復促進のための医薬組成物および方法