IT202000020287A1 - Peptide per applicazioni terapeutiche in campo dermatologico - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
annessa a domanda di brevetto per BREVETTO D?INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo: ?Peptide per applicazioni terapeutiche in campo dermatologico?
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un peptide in grado di favorire la pigmentazione e l?innervazione cutanea in patologie discromiche e di de-innervazione della cute. Una composizione farmaceutica comprendente tale peptide e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile rappresenta un ulteriore oggetto dell?invenzione.
STATO DELL?ARTE
Il fattore di crescita nervosa (NGF) ? un fattore neurotrofico e neuropeptide principalmente coinvolto nella regolazione della crescita, del mantenimento, della proliferazione e della sopravvivenza di alcuni neuroni bersaglio.
L'NGF ? stato scoperto dalla Prof.ssa Rita Levi-Montalcini, presso lo Zoology Institute della Washington University of St. Louis (Levi-Montalcini R., Harvey Lect., 60:217, 1966), e la sua scoperta ha rappresentato un notevole progresso nello studio dei meccanismi di crescita e differenziazione della cellula nervosa, in quanto l'NGF ? in grado di influenzare lo sviluppo e la conservazione delle funzioni biologiche dei neuroni e la loro rigenerazione.
Numerosi studi in vitro e in vivo hanno dimostrato l'importanza fisiopatologica del NGF nella prevenzione dei danni neuronali di natura chirurgica, chimica, meccanica e ischemica, rendendolo il candidato ideale per il trattamento di diverse condizioni del sistema nervoso centrale e periferico (Hefti F., J. Neurobiol., 25: 1418, 1994; Fricker J., Lancet, 349:480, 1997). Infatti, da molti anni sono stati effettuati studi clinici su pazienti affetti da morbo di Parkinson e morbo di Alzheimer, mediante somministrazione intracerebrale di NGF murino (vedi, ad esempio, Olson L. et al., J. Neural Transm, (Parkinson's Disease and Dementia Section), 4: 79-95, 1992). I risultati di questi studi hanno confermato le osservazioni fatte in modelli animali e hanno mostrato l'assenza di possibili effetti collaterali a seguito della somministrazione di NGF murino. Questa caratteristica ? stata successivamente confermata per l'NGF ricombinante umano (Petty B.G. et al., Annals of Neurology, 36:244-246, 1994).
Le cellule immunitarie, neuronali e cutanee hanno un ruolo chiave nell?insorgenza di diverse patologie dermatologiche associate a discromie, quali psoriasis, dermatiti atopiche, vitiligine, herpes.
I recettori di NGF risultano espressi su nervi sensoriali, cheratinociti, melanociti, fibroblasti, follicoli piliferi e varie cellule immunitarie, giocando un importante ruolo nell?omeostasi cutanea.
I cheratinociti sono un componente cellulare chiave sia dell?omeostasi che dei processi patofisiologici del pelle e hanno dimostrato di produrre un numero di citochine e di essere stimolati da diversi fattori di crescita. ? stato dimostrato in vitro che l'mRNA di NGF ? massimo quando i cheratinociti sono in fase di crescita esponenziale (Growth-regulated synthesis and secretion of biologically active nerve growth factor by human keratinocytes.J Biol Chem 1991; 266: 21718? 21722).
Nei cheratinociti di varie specie, NGF regola la proliferazione e la differenziazione, e protegge quelli di natura umana dall?apoptosi attivando il recettore ad alta affinit? (trkA), mostrando una nota attivit? anti-invecchiamento e di rigenerazione cutanea (Nerve growth factor: its significance in cutaneous biology. J Invest Dermatol Symp Proc 2: 31?36, 1997), e di mantenimento dell?integrit? dell?epidermide.
Proprio Trka svolge, infatti, una funzione chiave nell?attivazione delle vie di trasduzione del segnale che promuovono la crescita e la sopravvivenza, e che risultano coinvolte anche nei processi di innervazione cutanea.
Nei melanociti la sopravvivenza e la formazione di dendriti risulta aumentata dall?NGF dopo irradiazione UV (The trk family of receptors mediates nerve growth factor and neurotrophin-3 effects in melanocytes J. Clin. Invest. 94: 1550?1562, 1994).
Lo stato dell?arte evidenzia come la regolazione di NGF pu? favorire il trattamento sia di patologie cutanee associate a fenomeni discromici, che di patologie associate a de-innervazione, quali eruzioni cutanee virali, come l?herpes, e sindromi rare come quella trofica trigeminale, che spesso insorge nelle zone precedentemente affette da herpes zooster.
Il trattamento della vitiligine ? ad oggi affidato a terapie che presentano significativi effetti collaterali (Am. J. Clin. Dermatol. , 2017, 18:733?744). In particolare il trattamento con corticosteroidi, somministrati sia per via topica che per via orale, non pu? essere prolungato oltre le 3 settimane. Anche il trattamento di elezione rappresentato dalla fototerapia a banda stretta (NB-UVB phototherapy), a dispetto della qualit? media dei risultati ottenuti (ripigmentazione superiore al 75% nel 63% dei casi) pu? determinare effetti indesiderati acuti quali prurito, eritema, ustioni, xerosi.
La pubblicazione internazionale WO2013065065078A2 ha rivelato che la somministrazione topica sulla pelle di preparati contenenti NGF ? efficace per ottenere un'intensificazione del colore della pelle, cio? un aumento della pigmentazione, nel caso di pelle sana, non affetta da discromatosi, nonch? un miglioramento delle condizioni dermatologiche che coinvolgono acromia o ipocromia cutanee, come nel caso della vitiligine.
Nonostante gli sviluppi della ricerca, ? ancora sentito il problema di migliorare la terapia delle discromie cutanee e delle malattie di de-innervazione della cute.
RIEPILOGO DELL'INVENZIONE
La Richiedente ha affrontato il problema di migliorare la terapia delle discromie cutanee e delle malattie di de-innervazione della cute. In particolare la Richiedente ha focalizzato le sue ricerche nel settore dei peptidi derivati da NGF, trovando che il peptide NGF 1-14 avente la sequenza ID No. 1 ? particolarmente efficace nell'attivare la produzione di melanina da parte dei melanociti.
Come sar? dimostrato nell?esempio 1 della parte sperimentale, il peptide NGF 1-14 testato in vitro su colture cellulari primarie di melanociti umani normali determina un incremento nel contenuto di melanina per cellula paragonabile rispetto alla proteina intera NGF, anche se a concentrazioni superiori (2-3 log).
Sorprendentemente rispetto all?attivit? dimostrata in vitro, come sar? dimostrato nell?esempio 2a, il peptide NGF 1-14 testato in vivo su un modello murino di vitiligine umana mostra una repigmentazione pi? uniforme e omogenea rispetto alla proteina intera, a parit? di dose; come mostrato nell?esempio 2b, in vivo il peptide NGF 1-14 determina sorprendentemente un maggior incremento della densit? delle terminazioni nervose, a parit? di dose.
Come sar? mostrato nell?esempio 3, il peptide NGF 1-14 somministrato per via intraplantare a ratti Sprague-Dawley mostra tollerabilit? molto pi? elevata anche alla dose massima, rispetto a NGF. Il risultato di tale test ? molto importante alla luce del fatto che ? nota la dolorabilit? provocata al sito di somministrazione da parte di NGF e di conseguenza la scarsa tollerabilit? cutanea della proteina intera somministrata per via intradermica o intramuscolare. Tale effetto ? stato ampiamente studiato ed ? stato dimostrato essere intrinsecamente legato al meccanismo di azione, in particolare all?attivazione dei recettori di NGF. Per questo risulta sorprendente la tollerabilit? osservata del peptide NGF 1-14 somministrato per via intradermica.
Un ulteriore vantaggio del peptide NGF1-14 rispetto alla proteina intera, ? rappresentato dal fatto che essere facilmente sintetizzato con approcci convenzionali di sintesi peptidica e conservato in condizioni blande e per periodi prolungati, con una conseguente significativa riduzione dei costi di produzione.
La richiedente ha inoltre rilevato che alcune modifiche nel numero e nel tipo di aminoacidi del peptide NGF1-14 possono essere apportate senza alterarne sostanzialmente l'attivit?.
Pertanto, un primo oggetto della presente invenzione si riferisce ad un peptide di lunghezza 14 aminoacidi avente la sequenza ID No. 1, o a un peptide di lunghezza fino a 16 aminoacidi avente una sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No. 1, o un suo derivato e/o sale, per l'uso nel trattamento e/o nella prevenzione delle discromie cutanee e/o delle malattie di de-innervazione della cute.
Un secondo oggetto della presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica costituita da un peptide di lunghezza 14 aminoacidi avente la sequenza ID No.1, o da un peptide di lunghezza fino a 16 aminoacidi avente una sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No. 1, o un suo derivato e/o sale, e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, per uso nel trattamento e/o nella prevenzione delle discromie cutanee e/o delle malattie di de-innervazione della cute.
Un terzo oggetto della presente invenzione riguarda un metodo terapeutico per il trattamento e/o la prevenzione delle discromie cutanee e/o delle malattie di deinnervazione della cute in una persona che ne ha bisogno, comprendente l'applicazione topica di una quantit? efficace di una composizione costituita da un peptide di lunghezza 14 aminoacidi avente la sequenza ID No. 1, o da un peptide di lunghezza fino a 16 aminoacidi avente una sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No. 1, o un suo derivato e/o sale, e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Con il termine "quantit? efficace" qui utilizzato si intende una quantit? di peptide o di composizione che lo comprende sufficiente a indurre un beneficio significativo, compresi, indipendentemente o in combinazione, i benefici qui illustrati, ma abbastanza bassa da evitare gravi effetti collaterali, cio? da fornire un ragionevole rapporto beneficio/rischio, nell'ambito del giudizio di un esperto del ramo. La quantit? efficace pu? variare all?interno di un ampio intervallo a seconda di fattori noti, ad esempio il tipo di patologia, la gravit? della malattia, il peso corporeo del paziente, la forma di dosaggio, il numero di somministrazioni al giorno. Tuttavia, l?esperto del ramo pu? determinare la quantit? ottimale in modo semplice ed ordinario.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 mostra la latenza di ritrazione della zampa degli animali trattati con soluzione salina (cerchio nero, linea continua), con NGF 1-14 10 ?g / 50 ?L (quadrato bianco), NGF 1-1420 ?g / 50 ?L (cerchio nero ? linea discontinua) e rh-NGF 10 ?g / 50 ?L mL (triangolo nero) a 1, 3, 5 e 24 ore dopo l'iniezione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Preferibilmente, in una realizzazione in accordo al primo oggetto della presente invenzione il peptide ha lunghezza di 14 aminoacidi e sequenza ID No.1, o un suo derivato e/o sale.
La sequenza ID No. 1 secondo la presente invenzione ? rappresentata dalla sequenza SSSHPIFHRGEFSV.
Le abbreviazioni delle sequenze di aminoacidi qui utilizzate sono conformi alla nomenclatura IUPAC-IUB riportata nella seguente tabella A.
Tabella A
Alanina Ala A Arginina Arg R
Asparagina Asn N Acido aspartico Asp D
Cisteina Cys C Acido glutammico Glu E
Glutammina Gln Q Glicina Gly G
Istidina His H Isoleucina Ile I
Leucina Leu L Lisina Lys K
Metionina Met M Fenilalanina Phe F
Prolina Pro P Serina Ser S
Treonina Thr T Triptofano Trp W
Tirosina Tyr Y Valina Val V
I peptidi secondo l'invenzione possono avere almeno l'85%, almeno il 90% e almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No. 1 quando sono allineati in modo ottimale. L'allineamento ottimale delle sequenze pu? essere condotto con vari metodi noti e con l'implementazione computerizzata di algoritmi noti (ad esempio BLAST, TFASTA, BESTFIT, come nel pacchetto software Genetics Software Package del Wisconsin, Release 7.0, Genetics Computer Group, Madison, WI). Pu? essere usato anche l'algoritmo BLAST (Altschul et al., Mol. Biol. (1990), 215, 403-410) il cui software ? ottenibile presso il National Center for Biotechnology Information www.ncbi.nlm.nih.gov/.
Per "identit? di sequenza percentuale" rispetto ad una sequenza di peptidi si intende la percentuale di residui identici in due sequenze. L'identit? della sequenza percentuale (%SI) ? calcolata con la seguente formula:
%SI = (nt-nd)x100/nt
dove nt ? il numero di residui nella sequenza di base e nd ? il numero totale di residui non identici nella sequenza confrontata se allineati in modo che il numero massimo di amminoacidi sia identico. Di conseguenza, una sequenza SSSHPIFHRGDFDFSV avr? un'identit? di sequenza di circa il 92,8% con la sequenza ID No.1 (nd=1 e nt=14).
Preferibilmente, in un?altra realizzazione in accordo al primo oggetto della presente invenzione, il peptide ha lunghezza fino a 16 aminoacidi e sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No. 1, o un suo derivato e/o sale; pi? preferibilmente, in accordo a tale realizzazione detto peptide ha una lunghezza fino a 15 aminoacidi, pi? preferibilmente di 14 aminoacidi.
La variazione della sequenza di aminoacidi nei peptidi che comprendono le sequenze ID No. 1 della presente invenzione comprende la sostituzione conservativa di aminoacidi che non influenzano l'attivit? peptidica. Le sostituzioni in grado di mantenere l'attivit? peptidica sono selezionate in base (a) all'efficacia nel mantenere la struttura portante del peptide nell'area di sostituzione, come strutture tridimensionali a foglio o elicoidali, (b) all'efficacia nel mantenere la carica elettrica o l'idrofobicit? della molecola nell'area obiettivo, o (c) all'efficacia nel mantenere l?ingombro della catena laterale.
Esempi di sostituzione conservativa appartengono al gruppo degli aminoacidi basici (arginina, lisina e istidina), degli aminoacidi acidi (acido glutammico e aspartico), degli aminoacidi polari (glutammina e asparagina), degli aminoacidi idrofobi (leucina, isoleucina, valina e metionina), degli aminoacidi aromatici (fenilalanina, triptofano e tirosina) e dei piccoli aminoacidi (glicina, alanina, serina e treonina).
Le sostituzioni di aminoacidi che generalmente non alterano l'attivit? specifica sono note nell'arte della presente invenzione.
Le alterazioni pi? comuni sono Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, Asp/Gly, e le alterazioni opposte. Un altro esempio di sostituzione conservativa ? riportato nella seguente Tabella C.
TABELLA C
Preferibilmente in accordo al primo oggetto della presente invenzione, detto derivato comprende un N e/o un C terminale di detto peptide che ? chimicamente modificato o protetto con un composto organico; pi? preferibilmente detto composto organico ? selezionato dal gruppo che consiste di gruppi fosforil, glicosil, acil, alchil, carbossil, idrossil, biotinil, ubiquitinil, e ammido.
A seconda della sua lunghezza, il peptide della presente invenzione pu? essere sintetizzato con un metodo ben noto nell'arte, ad esempio, da un sintetizzatore peptidico automatico, o prodotto da una tecnologia di ingegneria genetica. Ad esempio, un gene di fusione che codifica una proteina di fusione che include un partner di fusione e il peptide della presente invenzione viene preparato dall'ingegneria genetica e poi trasformato in una cellula ospite per esprimere la proteina di fusione. Successivamente, il peptide della presente invenzione viene scisso e isolato dalla proteina di fusione utilizzando una proteasi o un composto in modo da produrre il peptide desiderato. A tal fine, tra i polinucleotidi che codificano il partner di fusione e il peptide della presente invenzione pu? essere inserita una sequenza di DNA che codifica i residui di aminoacidi che possono essere scissi da una proteasi come il fattore Xa o l'enterochinasi, o un composto come la CNBr o l'idrossilammina.
Preferibilmente, in una realizzazione in accordo al secondo oggetto della presente invenzione, la composizione farmaceutica comprende da 10 al 10.000 ?g/mL, preferibilmente da 100 a 5.000 ?g/mL, e pi? preferibilmente da 200 a 4.000 ?g/mL di un peptide avente lunghezza di 14 aminoacidi e sequenza ID No. 1, o un suo derivato e/o sale.
Preferibilmente, in un?altra realizzazione in accordo al secondo oggetto della presente invenzione, la composizione farmaceutica comprende da 10 al 10.000 ?g/mL, preferibilmente da 100 a 5.000 ?g/mL, e pi? preferibilmente da 200 a 4.000 ?g/mL di un peptide avente lunghezza fino a 16 aminoacidi e sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No.1, o un suo derivato e/o sale.
In accordo al secondo oggetto della presente invenzione, la composizione farmaceutica pu? contenere una variet? di altri componenti opzionali adatti a rendere tali composizioni farmaceuticamente pi? accettabili o a fornire loro ulteriori benefici d'uso. Tali ingredienti opzionali convenzionali sono ben noti all?esperto del ramo. Questi includono tutti gli ingredienti farmaceuticamente accettabili come quelli descritti per esempio in Rowe et al.; "Handbook of Pharmaceutical Excipients," 2009, Pharmaceutical Press.
Il tipo di veicolo o eccipiente utilizzato nella presente invenzione dipende dal tipo di prodotto desiderato. Le composizioni utili nella presente invenzione possono essere una grande variet? di forme di prodotto. Queste includono, ma non sono limitate a, lozioni, creme, gel, stick, spray, unguenti, paste, mousse.
Queste forme di prodotto possono comprendere diversi tipi di veicoli, tra cui, ma non solo, soluzioni, aerosol, emulsioni (incluse olio-in-acqua e acqua-in-olio), gel, composizioni solide e liposomi.
Le composizioni della presente invenzione possono comprendere acqua, in quantit? diverse a seconda della forma della composizione. La quantit? di acqua, se presente, pu? variare da meno dell'1% a pi? del 99% in peso rispetto al peso della composizione totale. Le composizioni acquose della presente invenzione sono particolarmente formulate come lozioni acquose o come emulsioni acquose o come emulsioni acqua-in-olio o olio-in-acqua o come emulsioni multiple (emulsione tripla olio-in-acqua-in-olio o acqua-in-olio-in-acqua).
Le composizioni solide, le composizioni spray e le creme acqua-in-olio sono generalmente costituite da quantit? d'acqua inferiori al 10%, preferibilmente inferiori al 5% in peso totale della composizione. Le composizioni roll-on, composizioni acquose e deodoranti sono generalmente costituite da una quantit? d'acqua che va dal 15% circa al 99% circa, preferibilmente dal 30% circa al 90% circa, ancora pi? preferibilmente dal 50% circa all'80% circa, in peso rispetto al peso totale della composizione.
Le composizioni della presente invenzione possono comprendere uno o pi? solventi volatili. Se presente, il solvente volatile o miscela di solventi sar? generalmente ad un livello compreso tra il 10% e il 90% circa, preferibilmente tra il 25% e il 75% circa, ancora pi? preferibilmente tra il 35% e il 65% circa, in peso rispetto al peso totale della composizione. I solventi qui utilizzati sono preferibilmente solventi organici volatili.
Come qui utilizzato, il termine "volatile" si riferisce a sostanze con una quantit? significativa di tensione di vapore in condizioni ambientali, cos? come sono intese dagli esperti del campo.
I solventi volatili da utilizzare nel presente documento avranno preferibilmente una tensione di vapore di circa 2kPa o pi?, preferibilmente di circa 6kPa o pi?, a 25?C. I solventi volatili da utilizzare avranno preferibilmente un punto di ebollizione in atmosfera normale (1 atm) inferiore a circa 150?C, pi? preferibilmente inferiore a circa 100?C, ancora pi? preferibilmente inferiore a circa 90?C, e ancora pi? preferibilmente inferiore a circa 80?C.
Preferibilmente, i solventi volatili da utilizzare nel presente documento saranno relativamente inodori e sicuri per l'uso sulla pelle umana. I solventi volatili idonei includono, ma non sono limitati agli alcoli C1-C4, ai siliconi volatili e alle loro miscele. I solventi volatili preferiti sono gli alcoli C1-C4 e le loro miscele. Etanolo ? il solvente preferito per il presente uso.
Le composizioni della presente invenzione possono comprendere anche uno o pi? solventi non volatili. Se presente, il solvente non volatile o la miscela di solventi sar? generalmente ad un livello compreso tra l'1% circa e il 20% circa, preferibilmente dal 2% circa al 10% circa, ancora pi? preferibilmente dal 3% circa al 5% circa, in peso rispetto al peso totale della composizione. I solventi non volatili idonei includono, ma non sono limitati a, benzil benzoato, alcool cetearilico, alcool cetilico, dietilftalato, isopropilmiristato, dimeticone, caprililmeticone e loro miscele.
Diversi altri ingredienti aggiuntivi possono essere presenti nelle composizioni della presente invenzione. Questi includono, ma non sono limitati a, polimeri idrofili selezionati da polietilenglicoli (PEG), polivinilpirrolidoni (PVP), idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) e polossameri; stabilizzanti UV come il benzofenone-3; antiossidanti come l'acetato di tocoferile; conservanti come fenossietanolo, alcool benzilico, metilparaben, propilparaben; agenti di regolazione del pH come acido lattico, acido citrico, citrato di sodio, acido succinico, acido fosforico, idrossido di sodio, carbonato di sodio; deodoranti e antimicrobici, come farnesolo, zinco fenolsolfonato e etilesilglicerina; umettanti come tribehenina, glicerina; agenti condizionanti della pelle come l'allantoina; agenti refrigeranti come trimetil isopropil butanamide e mentolo; ingredienti per il trattamento dei capelli come pantenolo, pantetina, pantotina, pantenil etere etilico e loro combinazioni; propellenti come propano, isopropano, butano e isobutene; sali in generale, come acetato di potassio e cloruro di sodio e loro miscele; profumi e coloranti.
Se presenti, questi ingredienti aggiuntivi saranno preferibilmente presenti a un livello inferiore al 10%, preferibilmente inferiore al 5% in peso rispetto al peso totale della composizione.
Preferibilmente, in una realizzazione in accordo al secondo oggetto della presente invenzione, la composizione farmaceutica ? per somministrazione topica, pi? preferibilmente in forma di lozione, crema, gel, stick, spray, unguento, pasta, mousse; ancor pi? preferibilmente ? in forma di crema.
In accordo al primo, secondo o terzo oggetto della presente invenzione, il trattamento e/o la prevenzione delle discromie cutanee include ipopigmentazione e/o disturbi di de-pigmentazione della pelle ipopigmentaria, disturbi della pigmentazione melanica della pelle, come patologie specifiche di origine posttrofica, neurotrofica, post-traumatica, post-infettiva, post-chirurgica, autoimmune, genetica, metabolica, nutrizionale, endocrina, chimica, fisica, distrofica, degenerativa o post- infiammatoria.
Preferibilmente, in accordo al primo, secondo o terzo oggetto della presente invenzione, il trattamento e/o la prevenzione delle discromie cutanee include : vitiligine, vitiligine bilaterale, vitiligine acrofacciale, vitiligine generalizzata, vitiligine focale, vitiligine segmentale, vitiligine universale, vitiligine perinevica o nevo di Sutton, leucoderma, discromia cutanea, piebaldismo, pitiriasi alba, pitiriasi versicolor, ipomelanosi guttata idiopatica e postinfiammatoria, nevi acromici o depigmentati, ipomelanosi maculare progressiva, ipomelanosi causata da disturbi metabolici o nutrizionali o endocrini, ipomelanosi causata da agenti chimici, fisici o farmaceutici, ipomelanosi infettiva e post-infettiva, edipomelanosi infiammatoria.
In una realizzazione in accordo al primo o al secondo oggetto dell?invenzione riguardante il peptide o la composizione per uso nel trattamento e/o prevenzione delle discromie cutanee, detto peptide o detta composizione sono in combinazione con un composto o composizione a base di steroidi, oppure a base di calcitriolo.
In un?altra realizzazione in accordo al primo o al secondo oggetto dell?invenzione, riguardante il peptide o la composizione per uso nel trattamento e/o la prevenzione delle malattie di de-innervazione della cute, detto peptide o detta composizione sono in combinazione con un composto o composizione antivirale.
Preferibilmente, in accordo al terzo oggetto della presente invenzione, il metodo di trattamento e/o prevenzione delle discromie cutanee comprende la somministrazione orale, iniettabile o topica, simultanea o sequenziale, di un composto o composizione a base di steroidi, oppure a base di calcitriolo (vitamina D attivata).
In accordo al primo, secondo o terzo oggetto della presente invenzione, il trattamento e/o la prevenzione delle malattie di de-innervazione della cute include disturbi di de-nervazione della pelle di origine virale e/o infiammatoria.
Preferibilmente, in accordo al primo, secondo o terzo oggetto della presente invenzione, il trattamento e/o la prevenzione delle malattie di de-innervazione della cute include sindrome trofica trigeminale, prurito post-herpes zoster, disestesia del cuoio capelluto, notalgia parestetica, prurito brachioradiale, meralgia parestetica, prurito associato a cheloidi o cicatrici da ustioni, neuropatia delle piccole fibre in corso di patologie sistemiche varie, tutte patologie che sono difficili da trattare o mancano di un trattamento efficace.
Preferibilmente, in accordo al terzo oggetto della presente invenzione, il metodo di trattamento e/o prevenzione delle malattie di de-innervazione della cute di origine virale comprende la somministrazione orale, iniettabile o topica, simultanea o sequenziale, di un composto o composizione antivirale.
Preferibilmente, in accordo al terzo oggetto della presente invenzione, il metodo di trattamento e/o la prevenzione delle discromie cutanee e/o delle malattie di deinnervazione della cute non richiede un trattamento di foto-attivazione, favorendo la aderenza al trattamento da parte del paziente.
L'invenzione sar? ulteriormente descritta nei seguenti esempi, che non limitano la portata dell'invenzione descritta nelle rivendicazioni.
ESEMPIO 1
Attivit? in vitro
? stata confrontata la capacit? in vitro da parte del peptide NGF 1-14 e della proteina intera NGF di attivare la produzione di melanina da parte dei melanociti.
Secondo protocolli gi? stabiliti, colture cellulari primarie di melanociti umani normali sono state seminate in piastre di Petri e coltivate per una settimana, con e senza la presenza del peptide NGF 1-14 a varie concentrazioni, utilizzando la proteina intera NGF di origine umana come controllo. Il contenuto di melanina ? stato misurato con il saggio immunoenzimatico ELISA. La concentrazione massima di melanina, misurata come differenza rispetto al valore basale, ? stata determinata sperimentalmente dal plateau delle curve dose risposta di NGF e NGF 1-14. La EC50 rappresenta la concentrazione di NGF 1-14 o NGF alla quale si osserva il 50% della concentrazione massima di melanina cellulare. I dati sperimentali sono riportati in Tabella 1.
TABELLA 1
Come riportato in Tabella 1, EC50 di NGF 1-14 ? di 1,2 ?M, mentre EC50 di NGF ? di 60pM. Tali dati mostrano che NGF 1-14 ? in grado di determinare un incremento nel contenuto di melanina per cellula paragonabile alla proteina intera NGF, anche se a concentrazioni superiori di 2-3 log.
Proliferazione e diffusione dei melanociti non hanno invece mostrato differenze significative.
ESEMPIO 2
2a-Attivit? in vivo ? test di efficacia
? stata confrontata la capacit? in vivo di re-pigmentazione della cute da parte del peptide NGF 1-14 e della proteina intera NGF.
Lo studio ? stato condotto su un modello murino di vitiligine umana.
Topi transgenici SCF della linea C57BL6, trattati per 10-12 settimane per indurre la vitiligine mediante cellule T CD8 specifiche per melanociti, sono stati rasati due volte a settimana nella parte dorsale interessata dalla depigmentazione, con un rasoio elettrico, in una zona di circa 6 cm x 6 cm. Gli animali sono stati suddivisi in due gruppi di pari numerosit? (8 animali per gruppo). Su un primo gruppo di animali, la somministrazione topica ? stata effettuata in due siti della zona rasata distanziati da entrambi i lati del linea mediana, applicando a sinistra una preparazione topica contenente 200 ?g/mL di peptide NGF in un veicolo di crema base, mentre sul lato destro ? stata applicata la sola crema base (controllo). La stessa procedura ? stata ripetuta sul secondo gruppo di animali, applicando a sinistra una preparazione topica contenente 200 ?g/mL di peptide NGF 1-14 in un veicolo di crema base, mentre sul lato destro ? stata applicata la sola crema base (controllo).
L'applicazione ? stata stesa in modo uniforme due volte al giorno per 8 settimane, nella parte centrale dell'area rasata, su una superficie di circa 2 cm x 2 cm. A partire dal secondo giorno e successivamente, le zone di interesse sono state pulite con un panno prima di applicare i preparati. Gli animali sono stati tenuti lontani da possibili fonti di irradiazione di luce ultravioletta.
La quantificazione della depigmentazione epidermica ? stata eseguita usando un sistema di punteggio soggettivo basato su una scala a punti da 0 a 5, in cui 5 rappresenta il grado di depigmentazione pi? severo, riportata in letteratura (Rebecca L. et al., Curr Protoc Immunol. (2019), 124(1) ? February). Un ricercatore addestrato e mantenuto in cieco rispetto ai dettagli dell?esperimento ha effettuato la valutazione nel sito trattato.
Al termine dello studio, 80% degli animali di controllo trattati con crema base mostravano un grado di depigmentazione severo con punteggio maggiore o uguale a 4 sia nel gruppo di animali trattati con NGF sia nel gruppo trattato con NGF 1-14 per cui il gruppo di controllo ? stato considerato unico. Usando il Sistema di valutazione descritto nella pubblicazione sopra citata, un chiaro effetto sulla pigmentazione ? stato osservato sia nel gruppo degli animali trattati con NGF 200 ?g/mL in crema base sia nel gruppo trattato con NGF 1-14 200 ?g/mL in crema base.
Nel primo gruppo di animali trattati con NGF il 37.5% degli animali mostrava un grado di depigmentazione inferiore o uguale a 2, il 37,5 % mostrava un grado moderato uguale 3 e il 25% un grado severo maggiore o uguale a 4.
Nel secondo gruppo di animali trattati con NGF 1-14 alla stessa concentrazione il 62,5% degli animali mostrava un grado di depigmentazione inferiore o uguale a 2, il 25% mostrava un grado moderato uguale a 3 solo il 12,5% un grado severo maggiore o uguale 4.
Come mostrato dai dati sopra riportati, la carnagione delle aree trattate con il peptide NGF 1-14 ha mostrato una sostanziale riduzione della depigmanetazione, confrontata con la carnagione dell'area trattata con il solo veicolo.
Nel confronto tra peptide NGF 1-14 e NGF proteina intera la repigmentazione ? risultata sostanzialmente comparabile, ma la percentuale di animali con grado di depigmentazione inferiore o uguale a 2 ? risultato essere del 62,5 % nel gruppo trattato con NGF 1-14 rispetto al 37,5% nel gruppo trattato con NGF.
Anche la percentuale di animali con grado di depigmentazione maggiore o uguale a 4 risultava ridotto del 50% nel gruppo trattato con NGF 1-14 rispetto al gruppo trattato con la proteina intera.
Sorprendentemente rispetto all?attivit? in vitro, tali dati dimostrano che il peptide NGF 1-14 determina una repigmentazione pi? uniforme e omogenea rispetto alla proteina intera, a parit? di dose.
2b-test istologico
? stata confrontata la capacit? in vivo da parte del peptide NGF 1-14 e della proteina intera NGF di incrementare la densit? delle terminazioni nervose
Dopo il trattamento descritto nell?esempio 2a, gli animali sono stati sacrificati e campioni di pelle (3 biopsie per punto) sono stati prelevati sia dall'area trattata con NGF1-14 o con NGF, che da quella non trattata, per ciascun animale, ai fini dell?esame istologico.
Per valutare la densit? delle fibre nervose sensoriali sono stati utilizzati anticorpi diretti contro la proteina 200 del neurofilamento (NF200; Sigma) specifica per le fibre di largo diametro, e anticorpi diretti contro il transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1, Neuromics) per misurare le fibre periferiche sensoriali (di piccolo diametro).
I dati sperimentali sono riportati in Tabella 2.
TABELLA 2
* i due gruppi sono stati considerati omogenei rispetto al controllo
I risultati dell?analisi istologica mostrano una maggiore densit? di fibre nervose di piccolo e di largo diametro sia nel gruppo trattato con NGF che nel gruppo trattato con NGF 1-14. Per quanto riguarda le fibre di piccolo diametro si evidenzia un chiaro vantaggio del trattamento con NGF 1-14 rispetto al trattamento con la proteina intera NGF.
Senza volersi legare a nessuna teoria interpretativa, la Richiedente ritiene che l'applicazione topica sulla cute depigmentata aumenti l?innervazione nell?area trattata, esercitando un'azione neurotrofica sul tessuto de-pigmentato o ipopigmentato. A sua volta l?aumentata innervazione stimola i melanociti cutanei e consente di ottenere una repigmentazione dell?area trattata.
ESEMPIO 3
Attivit? in vivo ? test di tollerabilit?
? stata valutata la tollerabilit? in vivo per via intraplantare del peptide NGF 1-14 a confronto con la proteina intera NGF.
La soluzione isotonica di Tyrode contenente la proteina rh-NGF in concentrazioni da 5 a 20 ?g/mL ed il veicolo ? stata somministrata per via intraplantare nella regione dorsale di ratti Sprague-Dawley (10 animali per ogni concentrazione), in un volume di 0,05 mL usando una siringa molto fine.
La soluzione isotonica di Tyrode contenente la proteina murina-NGF in concentrazioni da 5 a 20 ?g/mL ed il veicolo ? stata somministrata per via intraplantare nella regione dorsale di ratti Sprague-Dawley (10 animali per ogni concentrazione), in un volume di 0,05 mL usando una siringa molto fine.
La soluzione isotonica di Tyrode contenente il peptide NGF 1-14 in concentrazioni da 5 a 20 ?g/mL ed il veicolo ? stata somministrata per via intraplantare nella regione dorsale di ratti Sprague-Dawley (10 animali per ogni concentrazione), in un volume di 0,05 mL usando una siringa molto fine.
La soluzione ? stata somministrata per via intraplantare nella regione dorsale di ratti Sprague-Dawley (10 animali per ogni concentrazione), in un volume di 0,05 mL usando una siringa molto fine.
Successivamente alle iniezioni intraplantari ? stato condotto il Plantar test di iperalgesia termica. In particolare: dopo 1, 3, 5 e 24 h la sensibilit? termica ? stata determinata utilizzando l?apparato di Hargreaves (HA).
L'ipersensibilit? al calore ? stata valutata utilizzando l'apparato per il plantar test di ratto seguendo il metodo descritto da Hargreaves et al. (1988). Il test plantare utilizza tre scatole di perspex (22x19x25 cm) poste su un tavolo di vetro elevato. I ratti sono stati alloggiati in ogni scatola, in modo che 3 ratti potessero essere testati simultaneamente in un singolo apparato e lasciati acclimatare per almeno 10 minuti. Una fonte di calore a infrarossi mobile ? stata applicata sulla superficie plantare delle zampe posteriori.
La latenza di ritrazione della zampa ? stata definita come il tempo (espresso in secondi) impiegato dal ratto per rimuovere la zampa posteriore dalla fonte di calore. La fonte di calore ? stata calibrata su un'intensit? di 15 IR ed un cut-off di 50 sec ? stato applicato per prevenire danni ai tessuti. Il test ? stato eseguito a 1, 3, 5 e 24 ore dopo l'iniezione. Ogni zampa ? stata testata due volte per sessione (i dati grezzi rappresentano la media di 2 misurazioni eseguite ad un intervallo di circa 5 minuti).
Come rappresentato nel grafico riportato in Figura 1, nel test plantare, la latenza di ritrazione della zampa degli animali trattati con veicolo (soluzione salina) risulta invariata per ogni tempo dello studio (cerchio nero - linea continua). Ratti trattati con NGF 1-1410?g / 50 ?L (quadrato bianco), NGF 1-14 20 ?g / 50 ?L (cerchio nero ? linea discontinua) e rh-NGF 10 ?g / 50 ?L mL (triangolo nero) hanno mostrato un'attivit? iperalgesica rispetto al gruppo trattato con soluzione salina in tutti i tempi dello studio (P <0,001). In particolare, rh-NGF 10 ?g / 50 ?L ha mostrato un significativo effetto iperalgesico pi? pronunciato rispetto a NGF 1-14 a 10 e 20 ?g / 50 ?L (* P <0,05 a 1-3-24h e ** P <0,01 a 5h).
I risultati del test hanno evidenziato un?elevata tollerabilit? di NGF 1-14, anche alla dose massima di 20 ?g/ 50 ?L, decisamente superiore per ogni tempo di studio rispetto alla dose pi? bassa di NGF.
Senza volersi legare a nessuna teoria interpretativa, la Richiedente ritiene che la inattesa tollerabilit? di NGF 1-14 sia dovuta alla selettivit? di azione del peptide NGF 1-14 verso il recettore tirosin chinasico TrKA rispetto al secondo recettore attivato da NGF p75.
In conclusione, il peptide NGF 1-14 testato in vitro su colture cellulari primarie di melanociti umani normali determina un incremento nel contenuto di melanina per cellula paragonabile rispetto alla proteina intera anche se a concentrazioni pi? elevate.
Sorprendentemente rispetto all?attivit? in vitro, il peptide NGF 1-14 testato in vivo su un modello murino di vitiligine umana mostra una repigmentazione della pelle pi? spiccata, a parit? di dose, rispetto alla proteina intera e un maggior incremento della densit? delle terminazioni nervose, a parit? di dose.
Infine, il peptide NGF 1-14 somministrato per via intraplantare a ratti Sprague-Dawley mostra una migliore tollerabilit? rispetto alla proteina NGF anche a dosi pi? elevate rispetto a quelle della molecola di riferimento. Il risultato del test intraplantare ? molto importante, alla luce del fatto che ? ben nota la scarsa tollerabilit? cutanea di NGF in test intradermici.
Un ulteriore vantaggio di l'NGF1-14 rispetto alla proteina intera, ? rappresentato dal fatto che, contrariamente all'intera proteina, pu? essere facilmente sintetizzato con approcci convenzionali di sintesi peptidica e conservato in condizioni blande e per periodi prolungati, con conseguente significativa riduzione dei costi di produzione.
Pertanto, il peptide NGF 1-14 come i peptidi aventi sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con esso e lunghezza fino a 16 aminoacidi, sono particolarmente utili nel trattamento e/o nella prevenzione delle discromie cutanee, come per esempio la vitiligine e delle malattie di de-innervazione della cute.
Tali derivati oligo-peptidici di NGF possono trovare quindi applicazione nel trattamento e/o nella prevenzione delle discromie cutanee, come per esempio la vitiligine, in modo pi? efficace e sicuro rispetto ai derivati cortisonici attualmente impiegati.
Inoltre, tali derivati oligo-peptidici di NGF possono trovare applicazione nel trattamento e/o nella prevenzione delle malattie di de-innervazione della cute, come per esempio l?herpes, coadiuvando la terapia antivirale.
Claims (12)
1. Peptide di lunghezza 14 aminoacidi avente la sequenza ID No.1
o peptide di lunghezza fino a 16 aminoacidi avente una sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No.1,
o un suo derivato e/o sale, per l'uso nel trattamento e/o nella prevenzione delle discromie cutanee e/o delle malattie di de-innervazione della cute.
2. Il peptide per uso secondo la rivendicazione 1, avente una sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No. 1, in cui detto peptide ha una lunghezza fino a 15 aminoacidi, pi? preferibilmente di 14 aminoacidi.
3. Il peptide per uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto derivato comprende un N e/o un C terminale di detto peptide che ? chimicamente modificato o protetto con un composto organico.
4. Il peptide per uso secondo la rivendicazione 3, in cui detto composto ? selezionato dal gruppo che consiste di gruppi fosforil, glicosil, acil, alchil, carbossil, idrossil, biotinil, ubiquitinil, e ammido.
5. Composizione farmaceutica costituita da
un peptide di lunghezza 14 aminoacidi avente la sequenza ID No.1,
o da un peptide di lunghezza fino a 16 aminoacidi avente una sequenza con almeno l'85%, preferibilmente almeno il 90%, e preferibilmente almeno il 95% di identit? con la sequenza ID No.1,
o un suo derivato e/o sale,
e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile,
per uso nel trattamento e/o nella prevenzione delle discromie cutanee e/o delle malattie di de-innervazione della cute.
6. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 5, detta composizione comprendente da 10 al 10.000 ?g/mL, preferibilmente da 100 a 5.000 ?g/mL, e pi? preferibilmente da 200 a 4.000 ?g/mL di detto peptide.
7. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 5 o 6 per somministrazione topica, pi? preferibilmente in forma di lozione, crema, gel, stick, spray, unguento, pasta, mousse.
8. Composizione farmaceutica per uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 5 a 7 in cui detto almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile ? selezionato dal gruppo che consiste di veicoli farmaceuticamente accettabili, solventi volatili e non volatili, acqua, tensioattivi, conservanti, assorbenti, chelanti, lubrificanti, idratanti, idrorepellenti, antiossidanti, assorbitori UV, antirritanti, vitamine, metalli in tracce, agenti antimicrobici, profumi, coloranti e ingredienti colorati e/o agenti strutturanti.
9. Peptide per uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 4 o composizione per uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 5 a 8 in cui la discromia cutanea ? scelta tra: vitiligine, vitiligine bilaterale, vitiligine acrofacciale, vitiligine generalizzata, vitiligine focale, vitiligine segmentale, vitiligine universale, vitiligine perinevica o nevo di Sutton, leucoderma, discromia cutanea, piebaldismo, pitiriasi alba, pitiriasi versicolor, ipomelanosi guttata idiopatica e postinfiammatoria, nevi acromici o depigmentati, ipomelanosi maculare progressiva, ipomelanosi causata da disturbi metabolici o nutrizionali o endocrini, ipomelanosi causata da agenti chimici, fisici o farmaceutici, ipomelanosi infettiva e post-infettiva, edipomelanosi infiammatoria.
10. Peptide o composizione per uso secondo la rivendicazione 9 in combinazione con un composto o composizione a base di steroidi, oppure a base di calcitriolo.
11. Peptide per uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 4 o composizione per uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 5 a 8 in cui la malattia deinnervazione della cute ? scelta tra: sindrome trofica trigeminale, prurito postherpes zoster, disestesia del cuoio capelluto, notalgia parestetica, prurito brachioradiale, meralgia parestetica, prurito associato a cheloidi o cicatrici da ustioni, neuropatia delle piccole fibre in corso di patologie sistemiche.
12. Peptide o composizione per uso secondo la rivendicazione 11 in combinazione con un composto o composizione antivirale.
Priority Applications (10)
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