IT201900000897A1 - Formulazione a rilascio prolungato a permanenza gastrica a base di nitrofurantoina - Google Patents
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Description
Titolo: FORMULAZIONE A RILASCIO PROLUNGATO A PERMANENZA GASTRICA A BASE DI NITROFURANTOINA
Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione una compressa multistrato a rilascio prolungato a permanenza gastrica a base di Nitrofurantoina.
Stato dell’arte
La Nitrofurantoina è un principio attivo antibatterico della classe dei nitrofurani, principalmente impiegato per la cura delle infezioni urinarie. Si tratta di una molecola ad azione antibiotica battericida o batteriostatica, a seconda della dose somministrata. Nelle infezioni delle vie urinarie, il dosaggio della forma a rilascio prolungato è di 100 mg ogni 12 ore.
Esiste in commercio un prodotto di riferimento a rilascio prolungato. Tale prodotto, venduto in forma di capsule, è formulato utilizzando due diverse forme di Nitrofurantoina: Nitrofurantoina macrocristalli (a più rapida velocità di passaggio in soluzione) e Nitrofurantoina monoidrato (a più lenta velocità di passaggio in soluzione). Grazie alla presenza dell’eccipiente acido poliacrilico cross-polimerizzato, il prodotto forma un gel nello stomaco che favorisce il lento rilascio del principio attivo.
La capsula in commercio è una formulazione a base di Nitrofurantoina, la cui assunzione viene prescritto avvenga a stomaco pieno. Dai dati in letteratura, l’assorbimento del principio attivo avviene in un tratto limitato della prima parte dell’intestino tenue, principalmente nel duodeno, per cui è necessario che il principio attivo venga rilasciato gradualmente dallo stomaco, in modo da non attraversare troppo rapidamente la zona di maggior assorbimento. Per questa ragione è necessario che i prodotti a base di Nitrofurantoina debbano essere assunti a stomaco pieno, in modo da aumentare la permanenza a livello gastrico della forma farmaceutica, con un rilascio di Nitrofurantoina prolungato nel tempo. L’utilizzo di due tipi di Nitrofurantoina differenti complica ulteriormente la formulazione. L’uso preoperatorio negli ospedali implica assunzione a digiuno, condizione in cui il prodotto non ha assorbimento ottimale. Ciò implica la necessità di aumentare il dosaggio, fino a raddoppiarlo.
Di fatto, il prodotto di riferimento, a stomaco vuoto, viene assorbito dall’organismo circa il 40% meno che a stomaco pieno. Ciò rappresenta una importante limitazione d’uso ed un problema tecnico rilevante.
In condizioni di digiuno, il piloro si apre completamente ogni 2 ore circa, permettendo lo svuotamento del contenuto dei solidi presenti aventi dimensioni inferiori a circa 15 mm. Le forme farmaceutiche solide orali in commercio, possono permanervi quindi da 0 a circa 2 ore. Questo costituisce un problema non indifferente, in quanto le attuali forme farmaceutiche non sono in grado di riprodurre la cinetica di assorbimento di nitrofurantoina caratteristica dell’assunzione a stomaco pieno e necessaria per un effetto farmacologico adeguato in assenza di sovradosaggi.
Sommario dell’invenzione
Il problema tecnico affrontato dalla presente invenzione è quindi quello di migliorare la cinetica di assorbimento di nitrofurantoina anche nel caso in cui essa sia assunta in condizioni di stomaco vuoto, come nel caso di assunzione preoperatoria. Infatti, i preparati a base di Nitrofurantoina si utilizzano prima di alcuni interventi chirurgici, quale profilassi per le infezioni urinarie. Siccome negli interventi che necessitano di anestesia generale il paziente deve rimanere a digiuno nelle 10/12 ore precedenti, la Nitrofurantoina dovrebbe essere assunta a digiuno. Tale problema è risolto da una formulazione contenente Nitrofurantoina in grado di stazionare nello stomaco per un periodo sufficientemente lungo da permettere il completo rilascio da una forma farmaceutica a cessione prolungata del principio attivo Nitrofurantoina utile a generare le concentrazioni plasmatiche desiderate, a stomaco vuoto e a stomaco pieno, cosa non possibile con le formulazioni ad oggi disponibili.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è una formulazione contenente Nitrofurantoina di dimensioni sufficientemente piccole da essere deglutita facilmente e, allo stesso tempo, sufficientemente grandi dopo il rigonfiamento, da stazionare nello stomaco per un periodo tale da permettere il completo rilascio del principio attivo Nitrofurantoina da una forma farmaceutica a cessione prolungata utile a generare le concentrazioni plasmatiche desiderate, a stomaco vuoto e a stomaco pieno.
In particolare, oggetto dell’invenzione è una compressa a compartimenti eterogenei a base di Nitrofurantoina, come definita nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
La formulazione dell’invenzione ha dimostrato:
- un profilo di dissoluzione in vitro simile al prodotto di riferimento;
- un rigonfiamento tale da assicurare la permanenza della forma di dosaggio nello stomaco per un periodo sufficiente per un ottimale assorbimento nella prima parte dell’intestino tenue;
- una modalità di rigonfiamento tale da evitare il fenomeno del distaccamento dei compartimenti descritti. Questo porta al raggiungimento degli obiettivi di rilascio con sicurezza.
Ancora un altro oggetto dell’invenzione è una forma farmaceutica bistrato rigonfiante a rilascio prolungato a base di Nitrofurantoina.
Ancora un altro oggetto dell’invenzione è una compressa tristrato rigonfiante a rilascio prolungato a base di Nitrofurantoina.
Ancora un altro oggetto dell’invenzione è una compressa rigonfiante, formata da un nucleo privo di farmaco e ricoperta da un rivestimento contenente il principio attivo, a rilascio prolungato a base di Nitrofurantoina.
Ancora un altro oggetto dell’invenzione è una compressa rigonfiante con diversi compartimenti, in modo da poter modulare la velocità di rilascio del principio attivo, in base alla superficie esterna di contatto del compartimento contenente l’attivo.
Le forme di cui sopra possono comprendere ulteriormente una filmatura a base di polimeri in grado di realizzare film elastici, che permettano il rigonfiamento della forma farmaceutica. Tra di essi si citano EUDRAGIT NE 30 D (copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato), EUDRAGIT RL 100 (copolimero a base di etilacrilato, metilmetacrilato e basso contenuto di esteri dell’acido metacrilico con gruppi di ammonio quaternario), EUDRAGIT RS 100 (copolimero a base di etilacrilato, metilmetacrilato e basso contenuto di esteri dell’acido metacrilico con gruppi di ammonio quaternario), Kollicoat SR 30D, polivinil acetato.
Un diverso oggetto dell’invenzione è inoltre un procedimento per la preparazione della formulazione dell’invenzione come definito nelle rivendicazioni da 8 a 10.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione, risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 mostra tre diverse forme di realizzazione di compresse bistrato secondo l’invenzione;
Figura 2 mostra un grafico che illustra il profilo di dissoluzione delle compresse di figura 1;
Figure 3, 4 e 5 mostrano le compresse di figura 1 in condizione di rigonfiamento.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda una compressa bistrato a rilascio prolungato a base di Nitrofurantoina.
La compressa bistrato, oggetto di questa invenzione, comprende due strati a base di polimeri rigonfianti ed altri eccipienti adatti ad un utilizzo farmaceutico, di cui uno strato contenente il principio attivo Nitrofurantoina, mentre l’altro inerte, contenente solo eccipienti.
La Nitrofurantoina è un principio attivo ad attività antibatterica della classe dei nitrofurani, principalmente impiegato contro le infezioni urinarie.
Il dosaggio giornaliero generalmente raccomandato è di 100 mg di Nitrofurantoina ogni 12 ore, per 5 giorni.
In forme di realizzazione preferite, i polimeri rigonfianti sono polimeri idrofili scelti tra carboboli, alginati, chitosani, idrossipropilmetilcellulosa e polietilenossidi, più preferibilmente idrossipropilmetil cellulosa o polietilenossidi.
Gli ulteriori eccipienti farmaceuticamente accettabili sono scelti per esempio tra un diluente, un agente di scorrevolezza, un lubrificante, altri polimeri che conferiscano rigonfiamento o loro miscele.
In forme di realizzazione preferite, la formulazione comprende la seguente composizione percentuale in peso:
a) per lo strato privo di farmaco
20-40%, preferibilmente 25-35% in peso di polimero rigonfiante,
60-80%, preferibilmente 65-75% in peso di uno o più leganti;
b)per lo strato contenente il principio attivo
60-80%, preferibilmente 65-75% in peso di Nitrofurantoina,
20-40%, preferibilmente 25-35% in peso di polimero rigonfiante.
In forme di realizzazione preferite, le compresse bistrato dell’invenzione comprendono uno strato di filmatura comprendente un film polimerico elastico e permeabile, preferibilmente scelto tra EUDRAGIT NE 30 D (copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato), EUDRAGIT RL 100 (copolimero a base di etilacrilato, metilmetacrilato e basso contenuto di esteri dell’acido metacrilico con gruppi di ammonio quaternario), EUDRAGIT RS 100 (copolimero a base di etilacrilato, metilmetacrilato e basso contenuto di esteri dell’acido metacrilico con gruppi di ammonio quaternario), Kollicoat SR 30D, polivinil acetato.
In forme di realizzazione preferite, l’altezza complessiva delle compresse è compresa tra 8,2 – 8,4 mm, in cui lo strato contenente il principio attivo Nitrofurantoina ha un’altezza compresa tra 0.5 – 2 mm.
Esempi di formulazioni
STRATO PRIVO DI FARMACO
Per lo strato privo di farmaco è impiegata una quantità pari a 1 g di una miscela che ha la composizione riportata in tabella 1:
Tabella 1
STRATO CON NITROFURANTOINA
Per lo strato contenente il principio attivo Nitrofurantoina sono stati impiegati circa 150 mg di granulati contenenti Nitrofurantoina e Idrossipropilmetilcellulosa 2208, in rapporto % in peso 70:30 (Tabella 2).
Tabella 2
STRATO DI FILMATURA (opzionale):
Per lo strato di filmatura sono stati impiegati Eudragit RL: Trietilcitrato : Talco in rapporto in peso 10:1:5 in una miscela acetone:isopropanolo:acqua in rapporto 8:12:1.
È stato fatto un rivestimento con un incremento in peso che va da 1 a 4%.
La formulazione dell’invenzione può inoltre comprendere ulteriori eccipienti, quali per esempio un diluente, un agente di scorrevolezza, un lubrificante e/o altri polimeri che conferiscano rigonfiamento.
Un problema tecnico insito nella produzione di compresse, è legato alla disponibilità di polveri con elevate caratteristiche di compattazione e scorrevolezza. A tal proposito, si sottopongono le polveri che costituiscono la miscela da compattare ad un processo di granulazione.
Un granulato, rispetto alla polvere da cui deriva, presenta una serie di caratteristiche che lo rendono ottimale per determinati tipi di lavorazione. Le maggiori dimensioni delle particelle ne migliorano le proprietà di flusso e di compattabilità e l'aggregazione di una polvere in granuli previene i fenomeni tipici di segregazione e dispersione di polveri fini. Un granulato risulta inoltre meno sensibile alle variazioni di umidità ambientale rispetto ad una polvere, semplificando di conseguenza il trasporto e la conservazione del materiale. Tutte queste caratteristiche favoriscono l’industrializzazione del processo di produzione delle compresse bistrato di Nitrofurantoina.
Esistono principalmente due tipi di granulazione: - granulazione a umido;
- granulazione a secco.
Sono stati ottenuti tre lotti di compresse bistrato mediante tre diversi processi di granulazione: granulazione a secco (Lotto GS NM), granulazione a umido con acqua (Lotto GU NM H2O) e granulazione a umido con acqua e Idrossipropilmetilcellulosa 2910 (Lotto GU NM E50).
PREPARAZIONE DI UN GRANULATO A SECCO DI NITROFURANTOINA E IDROSSIPROPILMETILCELLULOSA 2910 (LOTTO GS NM)
Con la comprimitrice rotativa munita di punzoni circolari concavi di diametro a 8 mm sono preparati compatti, riempiendo la matrice con Nitrofurantoina monoidrato, applicando forze di compressione comprese tra 4 e 8 kN. I compatti ottenuti sono macinati in mortaio con l’aiuto di un pestello. Il prodotto che passa attraverso un setaccio con maglie di 1000 µm viene raccolto e denominato Lotto GS NM.
PREPARAZIONE DI UN GRANULATO A UMIDO DI NITROFURANTOINA E IDROSSIPROPILMETILCELLULOSA 2208 CON ACQUA DEMINERALIZZATA (LOTTO GU NM H2O).
Circa 35 g esattamente pesati di Nitrofurantoina monoidrato e circa 15 g esattamente pesati di Idrossipropilmetilcellulosa 2208 sono bagnati con 12,5 g di acqua demineralizzata in un mortaio e, con l’aiuto di un pestello, viene prodotto un impasto che è passato attraverso una rete con maglie di 1 mm di lato grazie ad un granulatore a bracci oscillanti. Il prodotto viene essiccato per una notte in stufa a 40°C e poi ripassato attraverso un setaccio con maglie di 1000 µm di lato. Il lotto è denominato GU NM H2O.
PREPARAZIONE DI UN GRANULATO A UMIDO DI NITROFURANTOINA E IDROSSIPROPILMETILCELLULOSA 2208 CON UNA SOLUZIONE DI Idrossipropilmetilcellulosa 2910 (LOTTO GU NM E50)
Circa 35 g esattamente pesati di Nitrofurantoina monoidrato e circa 15 g esattamente pesati di Idrossipropilmetilcellulosa 2208 sono bagnati con 12,3 g di soluzione di Idrossipropilmetilcellulosa 2910 in acqua demineralizzata (4%, p:p) in un mortaio e, con l’aiuto di un pestello, viene prodotto un impasto che è passato attraverso una rete con maglie di 1000 µm di lato grazie ad un granulatore a bracci oscillanti. Il prodotto viene essiccato per una notte in stufa a 40°C e poi ripassato attraverso un setaccio con maglie di 1000 µm di lato. Il lotto è denominato GU NM E50.
Per la preparazione delle compresse bistrato, circa 1 g della miscela per lo strato privo di farmaco è sottoposto a compressione per mezzo di una comprimitrice Ronchi FA equipaggiata con punzoni concavi oblunghi di dimensioni pari a 18x8 mm, con una forza di compressione pari a circa 3-5 kN.
Mantenendo lo stesso settaggio dei punzoni, sono aggiunti 150 mg del granulato a base di Nitrofurantoina e Idrossipropilmetilcellulosa 2208 e vengono quindi sottoposti a compressione con forze di circa 13-15 kN.
L’altezza complessiva delle compresse è di circa 8,2 – 8,4 mm. Lo strato contenente il principio attivo Nitrofurantoina ha un’altezza di circa 0.5 – 2 mm.
In figura 1 vengono mostrate le immagini dei tre lotti di compresse bistrato risultanti dai diversi tipi di granulazione.
Di seguito sono riportati i passaggi per la produzione delle compresse bistrato:
a.Preparazione strato privo di farmaco;
b.Preparazione strato contenente attivo: granulato per lotto GS NM;
c.Preparazione strato contenente attivo: granulato per lotto GU NM H2O;
d.Preparazione strato contenente attivo: granulato per lotto GU NM E50;
e.Compattazione strato privo di farmaco;
f.Compattazione strato contenente attivo su strato privo di farmaco.
PARTE SPERIMENTALE MATERIALI E METODI
Sono stati preparati, come sopra descritto, tre lotti di compresse bistrato (GS NM, GU NM H2O e GU NM E50), comprendenti la formulazione dell’invenzione con la seguente composizione (Tabelle 3,4,5):
Tabella 3
Tabella 4
Tabella 5
Si elencano di seguito le dimensioni finali dei tre lotti di compresse bistrato ottenute e le forze di compressione applicate (Tabella 6).
Tabella 6
Valutazione del profilo di dissoluzione
Un altro problema affrontato nella realizzazione della presente invenzione è quello di ottenere una compressa bistrato con sufficientemente elevata biodisponibilità, in particolare per quanto riguarda il rilascio del principio attivo Nitrofurantoina.
I profili di dissoluzione dei tre lotti di compresse bistrato prodotti, sono stati confrontati con il prodotto di riferimento. I risultati ottenuti sono mostrati in Figura 2.
È stato verificato che il profilo di dissoluzione può essere facilmente modulato in base alla superficie del compartimento contenente il principio attivo. Per cui, se introduciamo due compartimenti contenenti il principio attivo intorno alla stessa zavorra (compressa tristrato), avremo un rilascio incrementato proporzionalmente. Allo stesso modo, il compartimento privo di farmaco può essere ricoperto da un rivestimento contenente il principio attivo. Questo può essere ottenuto con differenti tecniche, quali ad esempio una doppia compressione, oppure una ricopertura dei nuclei in letto fluido. La compressa a rivestimento presenta un profilo di dissoluzione ancora più veloce.
Inoltre, sono stati effettuati studi atti a dimostrare il rigonfiamento dei tre lotti di compresse bistrato prodotti a livello gastrico. Il test è stato eseguito in HCl 0,01 N, 50 mL a temperatura ambiente, senza agitazione e con compressa bistrato supportata da una rete in acciaio da 2 mm.
In tabella 7 si elencano i risultati ottenuti per ciascuno dei tre lotti prodotti e del singolo strato privo di farmaco.
Tabella 7
Le figure 3, 4 e 5 mostrano il rigonfiamento dei tre lotti di compresse bistrato prodotti.
In sintesi, i tre lotti di compresse bistrato prodotti secondo l’invenzione sono dotati di elevata biodisponibilità, di un grado di rigonfiamento elevato e quindi di migliorato rilascio anche a stomaco vuoto, con conseguente miglioramento nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie, se confrontate con le formulazioni dell’arte nota.
In forme di realizzazione preferite, il rigonfiamento dimensionale è compreso tra:
a) 10-15% in lunghezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 2 ore;
b)15-20% in altezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 2 ore;
c) 15-30% in lunghezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 4 ore;
d) 20-40% in altezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 4 ore.
Inoltre, la formulazione può essere somministrata a stomaco vuoto e risulterebbe utilizzabile da pazienti in uno stato pre-operatorio.
Il procedimento dell’invenzione ha inoltre permesso l’ottenimento di una formulazione a rilascio prolungato di Nitrofurantoina, capace di stazionare a livello gastrico, favorendo il rilascio prolungato del principio attivo, utilizzando solo una forma di Nitrofurantoina (monoidrato, macrocristalli o anidra).
E’ evidente che sono state descritte solo alcune forme particolari di realizzazione della presente invenzione, cui l’esperto dell’arte sarà in grado di apportare tutte quelle modifiche necessarie per il suo adattamento a particolari applicazioni, senza peraltro discostarsi dall’ambito di protezione della presente invenzione.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI l. Formulazione a base di Nitrofurantoina, in cui detta formulazione è in forma solida, comprendente almeno uno strato contenente Nitrofurantoina ed un polimero rigonfiante ed almeno uno strato comprendente un polimero rigonfiante.
- 2. Formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui la formulazione è bistrato oppure è una formulazione tristrato comprendente due strati contenenti Nitrofurantoina, oppure la compressa è formata da un nucleo privo di farmaco ricoperto da un rivestimento contenente Nitrofurantoina.
- 3. Formulazione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il rigonfiamento dimensionale è compreso tra: a) 10-15% in lunghezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 2 ore; b)15-20% in altezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 2 ore; c) 15-30% in lunghezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 4 ore; d) 20-40% in altezza, dopo immersione in HCl 0.01N per 4 ore.
- 4. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il rapporto ponderale tra detto almeno uno strato privo di farmaco e detto almeno uno strato contenente Nitrofurantoina è compreso tra 80:12 e 120:18.
- 5. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui la superficie esposta dell’almeno uno strato contenente Nitrofurantoina è compresa tra il 25 – 30% della superficie totale.
- 6. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, comprendente la seguente composizione percentuale in peso: a) per lo strato privo di farmaco 20-40%, preferibilmente 25-35% in peso di polimero rigonfiante, 60-80%, preferibilmente 65-75% in peso di uno o più leganti; b)per lo strato contenente il principio attivo 60-80%, preferibilmente 65-75% in peso di Nitrofurantoina, 20-40%, preferibilmente 25-35% in peso di polimero rigonfiante.
- 7. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, comprendente uno strato di filmatura.
- 8. Formulazione secondo la rivendicazione 7, in cui lo strato di filmatura comprende o è costituito da un film polimerico con caratteristiche elastiche preferibilmente scelto tra EUDRAGIT NE 30 D (copolimero neutro a base di etilacrilato e metilmetacrilato), EUDRAGIT RL 100 (copolimero a base di etilacrilato, metilmetacrilato e basso contenuto di esteri dell’acido metacrilico con gruppi di ammonio quaternario), EUDRAGIT RS 100 (copolimero a base di etilacrilato, metilmetacrilato e basso contenuto di esteri dell’acido metacrilico con gruppi di ammonio quaternario), Kollicoat SR 30D, polivinil acetato.
- 9. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in forma di compresse, in cui l’altezza complessiva delle compresse è compresa tra 8,2 – 8,4 mm, in cui lo strato contenente il principio attivo Nitrofurantoina ha un’altezza compresa tra 0.5 – 2 mm.
- 10. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui il polimero rigonfiante è un polimero idrofilo scelto tra carboboli, alginati, chitosani, idrossipropilmetilcellulosa e polietilenossidi, e preferibilmente è idrossipropilmetil cellulosa o polietilenossidi.
- 11. Procedimento per la realizzazione di una formulazione in forma solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, comprendente i seguenti passaggi: a) Produzione di un granulato a base di principio attivo e di polimero idrofilo rigonfiante, in cui detto granulato è ottenuto per granulazione a secco o a umido; b) Produzione di una miscela solida comprendente un polimero idrofilo rigonfiante e priva di Nitrofurantoina; c) formazione di compresse bistrato o multistrato a partire dal granulato del passaggio a) e dalla miscela del passaggio b).
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
| US4370313A (en) * | 1981-10-26 | 1983-01-25 | Eaton Laboratories, Inc. | Nitrofurantoin dosage form |
| WO2003035029A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Depomed, Inc. | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| US20070154547A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Flanner Henry H | Gastric release pulse system for drug delivery |
-
2019
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-
2020
- 2020-01-21 WO PCT/IB2020/050444 patent/WO2020152581A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
| US4370313A (en) * | 1981-10-26 | 1983-01-25 | Eaton Laboratories, Inc. | Nitrofurantoin dosage form |
| WO2003035029A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Depomed, Inc. | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| US20070154547A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Flanner Henry H | Gastric release pulse system for drug delivery |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KIRTI D TIRKHUNDE ET AL: "FORMULATION AND EVALUATION OF NITROFURANTOIN BI- LAYER TABLET", KIRTI ET AL. WORLD JOURNAL OF PHARMACEUTICAL RESEARCH, 1 January 2018 (2018-01-01), XP055630287, Retrieved from the Internet <URL:https://wjpr.net/download/article/1541036788.pdf> DOI: 10.20959/wjpr201818-13648 * |
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