HUT77347A - Eljárás 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin (lamotrigin) előállítására - Google Patents
Eljárás 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin (lamotrigin) előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77347A HUT77347A HU9701875A HU9701875A HUT77347A HU T77347 A HUT77347 A HU T77347A HU 9701875 A HU9701875 A HU 9701875A HU 9701875 A HU9701875 A HU 9701875A HU T77347 A HUT77347 A HU T77347A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- triazine
- dichlorophenyl
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-di klór-f en i I)-1,2,4-triazin.
A lamotrigin ismert vegyület, amely a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére használható, különösen epilepszia kezelésére. Leírása megtalálható az EP-A-0021121 számú európai szabadalmi bejelentésben. Az EPA-0247892 európai szabadalmi bejelentésben leírt lamotrigin izetionát előnyös só parenterális adagolásra.
A jelen találmány tárgya eljárás lamotrigin előállítására oly módon, hogy egy (II) képletű 6-(2,3-d i klór-fen i l)-5-klór-3-tiometil-1,2,4-triazint ammóniával reagáltatunk.
A (II) képletű vegyület és az ammónia reakcióját szerves oldószerben hajthatjuk végre. Oldószerként használhatunk 1-6 szénatomos alkanolokat, például metanolt, etanolt, propán-1-olt vagy propán-2-olt, előnyösen etanolt. A reakció hőmérséklete szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig változhat. A reakciót elvégezhetjük nyomás alatt is, az oldószer forráspontja feletti hőmérsékleten, például autoklávban. Ezesetben a megfeAktaszám: 86000-5194-KY/KmO
- 2 lelő hőmérséklet 180 °C körüli, és a megfelelő nyomás 1930 kPa körüli.
Ahelyett hogy ammóniát használnánk szerves oldószerben, alkalmazhatunk vizes ammóniát, vagy a (II) általános képletű vegyületet közvetlenül is kezelhetjük nyomás alatt folyékony ammóniával, például egy autoklávban. A (II) képletű vegyület új, a találmány kiterjed tehát a 6-(2,3-diklór-fenil)-5-klór-3-tiometil-1,2,4-triazinra is.
A (II) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogyha a (III) képletű 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tiometil-1,2,4-triazint klórozószerrel kezeljük.
Klórozószerként használhatunk foszforoxi-kloridot, tionil-kloridot, foszfor-trikloridot és foszfor-pentakloridot. Különösen előnyös a foszforoxi-klorid. A klórozás a szokásos típusú, és rutin szintetikus körülmények között hajtjuk végre.
A keto-enol tautoméria következtében a (III) képletű vegyület (IIIA) képletű szerkezetű is lehet. A (III) képletű vegyület említésekor bármelyik keto és enol tautomer beleértendő.
A (III) képletű vegyület új. A találmány tehát kiterjed a 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tiometil-1,2,4-triazinra is.
A (III) képletű vegyület úgy állítható elő, hogy a (IV) képletű 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tio-1,2,4-triazint metilezőszerrel kezeljük.
Metilezőszerként használhatunk metil-halogenidet, például metil-kloridot, metil-bromidot, metil-jodidot, metil-szulfonátot vagy metil-para-toluol-szulfonátot. Különösen előnyös a metil-jodid. A metilezést ismert körülmények között hajthatjuk végre, például a (IV) képletű vegyületet metil-jodiddal előnyösen lúgos • · · ·
- 3 vizes oldatban, például vizes alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid oldatban szobahőmérsékleten reagáltathatjuk.
A (IV) képletű vegyület a (III) képletű vegyülethez hasonlóan keto-enol tautomériát mutat, és ezért (IVA) képletű szerkezettel is rendelkezhet.
A továbbiakban a (IV) képletű vegyületen mindkét keto és enol tautomert is értjük.
A (IV) képletű vegyület új. A találmány tehát kiterjed a (IV) képletű 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tio-1,2,4-triazinra is. A (IV) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogyha az (V) képletű
2,3-diklór-fenil-glioxilsavat tioszemikarbaziddal reagáltatjuk.
Az (V) képletű vegyületet előnyösen lúgos vizes oldatban reagáltatjuk tioszemikarbaziddal, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatában. A reakciót előnyösen szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig, még előnyösebben reflux hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (V) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogyha a (VI) képletű 2,3-diklór-acetofenont oxidáljuk.
Oxidálószerként használhatunk szelénium-dioxidot, vizes lúgos kálium-permanganátot, kálium-dikromátot és króm-trioxidot piridin jelenlétében. Az oxidációt ismert körülmények között hajthatjuk végre.
A (VI) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy 1,2-diklór-benzolt RM1 vagy RM2X általános képletű vegyülettel kezeljük - ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
M1 jelentése alkálifématom, • · ·· ··· ·
- 4 M2 jelentése alkáliföldfématom és
X jelentése halogénatom majd az így kapott vegyületet acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. Az RM1X képletű vegyület például Grignard-reagens, például metil-magnézium-jodid lehet. Előnyösen RM1 képletű vegyületet használunk, különösen előnyős a butiI-Iítium, majd a kapott vegyületet ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen -70 °C-on hajtjuk végre.
A (VI) képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 2,3-diklór-benzaldehidet RM1 vagy RM2X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése metilcsoport, előnyösen metil-magnézium-jodiddal reagáltatjuk és az a-metil-2,3-diklór-benzil-alkoholt oxidáljuk. Oxidálószerként használhatunk például nátrium-hipokloritot. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VI) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy 2,3-diklór-benzolt magnéziummal kezelünk, és az így kapott vegyületet vízmentes vas-klorid jelenlétében acetokloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen -70 °C-on hajtjuk végre.
A találmány kiterjed továbbá egy eljárásra Is, amely abból áll, hogy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képezünk lamotriginből.
Gyógyászatilag elfogadható lamotrigin savaddíciós sók lehetnek szulfát, foszfát, metán-szulfonát, para-toluol-szulfonát, benzol-szulfonát és izetionát. A lamotrigin-izetionát különösen előnyös parenterális adagolásra nagy vízoldékonysága következtében.
• · • · ·
A lamotrigin-izetionátot úgy állíthatjuk elő, hogy lamotrigint izetionsavval reagáltatunk, előnyösen a lamotrigin és izetionsav mólaránya 1:3 - 3:1, különösen 1:1.
Az izetionsav kereskedelemben nem hozzáférhető, és ezért in situ állíthatjuk elő. Például egy lúgos fém izetionát-oldatot átalakíthatunk izetionsavvá például úgy, hogy az izetionát vizes oldatát H* ioncserélő gyantán engedjük keresztül, és a triazint ezután a kapott sav oldattal összekeverjük. A reakció oldószere rendszerint víz, és ha ez így van, akkor a reakciót 4-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre anélkül, hogy a pH-t be kellene állítani, vagy más adalékot kellene hozzáadni.
A kapott izetionát-sót például ipari metilezett szeszből átkristályosíthatjuk, így lamotrigin-izetionát kristályokat kapunk, melyek könnyen oldódnak vízben.
A lamotrigin-izetionátot előállíthatjuk úgy is, hogy izetionáttól eltérő lamotrigin sót izetionát-anionnal reagáltatunk. A só és az anion egymáshoz viszonyított aránya előnyösen 1:50 - 50:1. Még előnyösebben az arány 1:10. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a só metanolos oldatát izetionát anioncserélő gyantán eluáljuk. Ezesetben a só előnyösen lamotrigin-metán-szulfonát, azaz mezilát.
A találmány kiterjed továbbá egy eljárásra, amely abból áll, hogy lamotrigint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverve gyógyszerkészítményt állítunk elő.
A találmány szerinti készítményben a lamotrigin hatékony egységdózisban van jelen, azaz elegendő mennyiségben ahhoz, hogy hatékony legyen in vivő a központi idegrendszeri rendellenességek esetében.
A gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígító lehet folyékony vagy szilárd, amely inért vagy gyógyászatilag elfogadható és kompatibilis a lamotriginnel vagy sójával.
A gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan, használhatjuk kúpként vagy topikálisan kenőcs, krém vagy por formájában. Előnyös az orális vagy parenterális adagolás. Orális adagolásnál használhatunk finom porokat vagy granulátumot, melyek hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív anyagot tartalmaznak, és amelyeket előállíthatunk kanalas orvosságban, vízben vagy szirupban, kapszulában vagy zacskóban, száraz állapotban vagy vízmentes szuszpenzióban, amely tartalmazhat szuszpendálószert, vagy előállíthatunk vizes szuszpenziót vagy szirupot. Kívánt esetben ízesítő, konzerváló, szuszpendáló, sűrítő vagy emulgeálószert is alkalmazhatunk. Ha a szuszpenziót vízben állítjuk elő, akkor előnyösen legalább egy ilyen adalékot alkalmazunk.
Parenterális adagolásra a hatóanyagot steril vizes oldat formájában állíthatjuk elő, amely tartalmaz antioxidánst vagy puffért.
A lamotrigint vagy sóját tiszta formában is adagolhatjuk adalék nélkül, ezesetben az előnyös hordozó a kapszula vagy zacskó.
A hatóanyagot előállíthatjuk tiszta formában hatékony egységdózisban, például tabletta vagy egyéb formában.
Alkalmazhatunk továbbá orvosilag inért komponenseket, például szilárd és folyékony hígítókat, például laktózt, keményí• · · · • ·· «
• · · tőt vagy kalcium-foszfátot tablettákhoz vagy kapszulákhoz, olíva olajat vagy etil-oleátot lágy kapszulákhoz vagy vizet vagy növényi olajat szuszpenziókhoz vagy emulziókhoz, kenőanyagot vagy csúszást elősegítő szert, például talkumot vagy magnézium-sztearátot, gélezőszert, például kolloid anyagokat, sűrítőszereket, például tragantmézgát vagy nátrium-alginátot és más, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat, például nedvesítőszert, konzerválószert, puffért, antioxidánst, ezek mind hasznos hordozók lehetnek az ilyen készítményekben.
A tablettákat vagy más formákat olyan különálló egységek formájában állítjuk elő, amelyek a lamotrigint vagy sóját hatékony mennyiségben tartalmazzák ebben a dózisban, vagy többszörös dózisban, például az egységek 5 mg-tól 500 mg-ig, előnyösen 10 mg-tól 250 mg-ig tartalmazzák a hatóanyagot szabad bázisként számítva.
A vizes készítmények általában a lamotrigin gyógyászatilag elfogadható sóját olyan mennyiségben tartalmazzák, amely elég hatékony központi idegrendszeri rendellenességek ellen in vivő, és a készítmény egységdózis formájú. Legfeljebb 250 mg/ml só lehet a vizes készítményben a szabad bázisra számítva. Azonban a só koncentrációja az oldatban 10-70 mg/ml, előnyösen 10-50 mg/ml lehet. Parenterális adagolásra a sót steril vizes injekciós oldat formájában állítjuk elő, amely gyógyászatilag elfogadható segédanyagként tartalmazhat például antioxidánst, puffért, az ozmózist beállító segédanyagokat. Előnyösen anionok, például klorid és foszfátok nincsenek jelen az oldatban, minthogy ezek hajlamosak a sót helyettesíteni és csapadékot képezni.
• ·· ··· · • · • · · · ··· ·
A vizes készítmények úgy állíthatók elő, hogy a sót vizes közegben, előnyösen steril injekciós vízben feloldjuk. Az oldatot használat előtt a kívánt koncentrációra hígíthatjuk.
Az alábbi példák a találmány további részleteit illusztrálják.
1. Példa (VI) képletű vegyület előállítása
A Módszer
300ml, 0,474 mól butil-lítium hexános oldatát hozzácsepegtetjük lassan keverés közben 104,58 g, 0,711 mól 1,2-diklór-benzol 2 liter vízmentes tetrahidrofurános oldatához, melyet -60 °C-on tartunk nitrogénáramban. A kapott oldatot 1 óra hoszszat -70 eC-on keverjük, ezt az oldatot, amely még mindig -70 °C-os, hozzáadjuk 290,35 g, 2,84 mól ecetsavanhidrid 1 liter vízmentes tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban egy kétvégű tű segítségével. Az adagolás befejezése után a kapott oldatot -70 °C-on még 1 óra hosszat keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni.
A reakcióelegyet 5 liter jégre öntjük, majd jó alaposan keverjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A vizes elegyet 3x1,5 liter éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 3x750 ml vízzel, 3x750 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x750 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Sárga, folyékony anyagot kapunk. A nyersterméket magas vákuumban forró vizes fürdőn tartjuk a maradék 1,2-diklór-benzol és ecetsavanhidrid eltávolítására. 67,2 g, 75 % 2,3-diklór-acetofenont kapunk. Az IR, NMR és vékonyréteg-kromatográfia (SiÖ2, CHCI3) azt mutatja, hogy a kapott anyag • ·« · • · » · · ·* · K 9 * · · » · · • · · · ·· · · · • · · · ··«·«· ·
9 ··« «· · ·» kevés szennyeződést tartalmaz, ezért további tisztításra nincs szükség.
B Módszer
324,89 g, 2,288 mól jód-metánt hozzácsepegtetünk keverés közben 54,88 g, 2,288 mól magnéziumforgács 1 liter vízmentes éteres elegyéhez metil-magnézium-jodid képzése céljából. 200 g, 1,144 mól 2,3-diklór-benzaldehidet 1 liter benzol és dietil-éter 50:50 arányú elegyében feloldunk, és az oldatot hozzácsepegtetjük keverés közben a Grignard-reagenshez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd az oldatot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, és hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet 5 liter telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3x2 liter éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1x2 liter telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Sárga olaj formájában 196,4 g, 90 % a-metil-2,3-diklór-benzil-alkoholt kapunk, amely állás közben halványsárga szilárd anyag formájában kristályosodik. A vékonyréteg-kromatográfia (SiO2, CHCI3) nem mutat szennyeződést, így további tisztítást nem végzünk. Szükség esetén azonban az alkoholt 40-60 °C-on forró petroléterből átkristályosíthatjuk, így 53 °C-on olvadó fehér prizmákat kapunk.
5,0 g, 0,026 mól a-metil-2,3-diklór-benzil-alkoholt feloldunk 24 ml ecetsavban, és lassan hozzácsepegtetünk keverés közben
23,26 ml, 0,0314 mól 12 tömeg/térfogat%-os nátrium-hipoklorit oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, ameddig a keményítő • · *» > ft
- 10 • « · · ··· V „ * · ···»·· • ·· * k » ·** · jodid teszt pozitív eredményt nem ad. A reakcióelegyhez addig adunk telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot, ameddig a keményítőt jodid teszt negatív. Az elegyet jég és telített konyhasó 100 ml-es elegyére öntjük, és dietil-éterrel 3x75 ml térfogatban extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 3x75 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, ameddig a vizes mosófolyadék lúgossá nem válik. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 3,2 g, 65 % 2,3-diklór-acetofenont kapunk halványsárga olaj formájában. A vékonyréteg-kromatográfia (SiO2, CHCI3) és az NMR azt mutatja, hogy az anyag nem mutat szennyeződést.
C Módszer
350 g, 1,282 mól 2,3-diklór-jód-benzolt 1250 ml vízmentes éterben oldunk, és lassan keverés közben hozzáadjuk 30,77 g, 1,282 mól magnézium-forgács 300 ml vízmentes dietil-éteres elegyéhez, és nitrogén-áramban ily módon 2,3-di klór-fenil-magnzéium-jodidot képezünk. A Grignard-reagenst keverés közben hozzácsepegtetjük 301,91 g, 3,846 mól acetil-klorid 1 liter vízmentes dietil-éterrel és 1,925 g, 0,0118 mól vízmentes vas-kloriddal képezett oldatához nitrogénáramban -70 °C-on. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet további 5 percig -70 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 5 liter jégre öntjük, és alaposan keverjük. A vizes elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk. A vizes oldatot 3x2 liter dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 235,7 g nyers 2,3-diklór-acetofenont kapunk sárga folyadék formájában.
*»· 4 »··· ·-· ·'> · « · · · · «· · * · ···· *· « »· «· »·
- 11 A nyersanyagot vákuumban desztilláljuk. 147,0 g 2,3-diklór-acetofenont kapunk, amely 2 Hgmm nyomáson 100 °C-on forr. Kitermelés: 60,66 %, NMR és vékonyréteg-kromatográfia (SiO2, CHCI3) azt mutatja, hogy a desztillált termék nem tartalmaz szennyeződést.
2. Példa
Az (V) képletű vegyület előállítása
33,33 g, 0,21 mól kálium-permanganát 1500 ml vízzel készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 2 óra alatt 12,5 g, 0,066 mól 2,3-diklór-acetofenon, 8,33 g, 0,148 mól kálium-hidroxid 330 ml vízzel és 833 ml piridinnel készített oldatához 10-15 °C-on. A kapott elegyet 1 óra hosszat keverjük, a permanganát feleslegét nátrium-metabiszulfit hozzáadásával elbontjuk. A kapott oldatot Hyflo-n keresztül leszűrjük. A szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk. A savas oldatot éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, leszűrjük, bepároljuk. A kapott terméket foszfor-pentoxid felett szárítjuk, majd (V) képletű 2,3-diklór-fenil-glioxilsavként azonosítjuk vékonyréteg-kromatográfiásan (SiO2:DIPE:HCO2H:H2O). Nyerstermelés =
67,8 %.
3. Példa (IV) képletű vegyület előállítása g, 0,155 mól (V) képletű 2,3-diklór-fenil-glioxiIsavat feloldunk 165 ml, 0,165 mól meleg 1 n nátrium-hidroxid-oldatban. 10,12 g, 0,11 mól H2N-NH-C(S)-NH2 képletű tioszemikarbazidot feloldunk 175 ml meleg vízben. A két oldatot ezután keverjük, és 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük. A reakció• · • ··· ··.· · • · • · · ·
- 12 elegyet hagyjuk egész éjjel hűlni, majd 0,5 °C-on koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót 30 percig keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk.
(IV) képletű 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tio-1,2,4-triazint kapunk 48 %-os termeléssel. A terméket infravörös spektroszkópiásan és vékonyréteg-kromatográfiásan azonosítjuk.
4. Példa (III) képletű vegyület előállítása
16,5 g, 0,06 mól 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tio-1,2,4-triazint, azaz a 3. példa szerint előállított (IV) általános képletű vegyületet feloldjuk 33,32 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatban. Ehhez 25,55 g, 0,18 mól metil-jodidot adunk 50 ml vízben. A kapott oldatot egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, 2 n nátrium-hidroxidban feloldjuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot vákuumszivattyúval leszűrjük, foszfor-pentoxid felett szárítjuk, a kapott vegyület (III) képletű 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tiometil-1,2,4-traizin. Kitermelés: 10,85 g (63 %). Olvadáspont: 131,6 °C.
5. Példa (II) képletű vegyület előállítása g, 0,0069 mól 6-(2,3-diklór-fenil)-5-oxo-3-tiometil-1,2,4-triazint [amely (III) képletű vegyület] és 40 ml foszfor-oxi-kloridot egy lombikba helyezünk, és visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és a foszforoxi-klorid feleslegét lepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. 30 percig állni hagyjuk, a kapott elegyet vízzel mossuk, leszűrjük és
- 13 lepároljuk. (II) képletű 6-(2,3-diklór-feni l)-5-klór-3-tiometi I-1,2,4-triazint kapunk 80 %-os termeléssel, a tisztaságot vékony réteg-kromatográfiásan igazoljuk.
6. Példa
Lamotrigin előállítása
Az 5. példa szerint előállított 6-(2,3-diklór-fenil)-5-klór-3-tiometil-1,2,4-triazint 100 ml ammóniagázzal telített etanolban oldjuk, és autoklávban 180 °C-on 1930 kPa nyomáson egy lezárt üvegcsőben melegítjük 72 óra hosszat.
A cső ossz tartalmát bepárolva sötétbarna nyersterméket kapunk, ezt metanolból átkristályosítjuk és (I) képletű 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazinként (azaz lamotriginként) azonosítjuk vékonyréteg-kromatográfiásan (Rf = 0,20). Olvadáspont: 218 °C.
7. Példa
3,5-Diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1, 2,4-triazion-izetionát előállítása
148 g, 1,0 mól nátrium-izetionát 4,9 liter vízzel készített oldatát IR 120 (H+) ioncserélő gyantaoszlopon engedjük keresztül, és vízzel eluáljuk. 256 g, 1,0 mól 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazint feloldjuk a kapott izetionsavban, és az oldatot leszűrjük, vákuumban lepároljuk. A maradékot ipari metilezett szeszből átkristályosítva 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin-izetionátot kapunk.
Kitermelés: 273,3 g (72 %). Olvadáspont: 242 eC.
• ·
- 14 8. Példa
3,5-Diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin-izetÍonát előállítása mmól Amberlite IR-45 (OH)-t összekeverünk 15 mmól, 10 ml vizes izetionsavval, és a kapott anyagot oszlopra töltjük. Az oszlopot ezután metanollal mossuk, és az oszlopon 0,7 g, 2 mmól 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin-mezilát metanolos oldatot eluáljuk. Az eluálószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot ipari metilezett szeszből átkristályosítva 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin-izetionátot kapunk 300 mg mennyiségben, 40 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 242-243 °C.
9. Példa
74,625 g, 0,195 mól 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin-izetionátot hozzáadunk és feloldunk 900 ml injekciós BP vízben és 1000 ml-re hígítjuk további injekciós vízzel, és így 50 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin bázissal ekvivalens izetionát-sót tartalmazó vizes oldatot kapunk, az oldat tonicitás szempontjából megfelelő.
10. Példa
14,925 g, 0,039 mól 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin-izetionátot hozzáadunk 43,8 g, 0,221 mól dextróz-monohidrát 900 ml injekciós vízzel készített oldatához, és további BP injekciós vízzel 1000 ml-re hígítva 10 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin bázissal ekvivalens izetionátsót tartalmazó vizes oldatot kapunk, amely a tonicitás szempontjából megfelelő.
• ·
- 15 11. Példa
A kővetkező összetételű gyógyszerkészítményt állítjuk elő:
3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin 150 mg)
Laktóz 200 mg)
Kukoricakeményítő 50 mg)
Polivinil-pirrolidon 4 mg)
Magnézium-sztearát 4 mg) ) - tablettánként! tartalom
A gyógyszert összekeverjük a laktózzal és a keményítővel és polivinil-pirrolidon vizes oldatával granuláljuk. A kapott granulákat szárítjuk, magnézium-sztearáttal összekeverjük és átlagosan 408 mg-os tablettákká préseljük.
• ·
- 16 Szabadalmi igénypontok
Claims (10)
1. Eljárás (I) képletű lamotrigin előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű 6-(2,3-diklór-fenil)-5-klór-3-tiometil-1,2,4-triazint ammóniával kezelünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (III) képletű vegyületet klórozószerrel kezeljük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet (IV) képletű vegyület metilezőszerrel történő kezelésével állítjuk elő.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyületet az (V) képletű vegyület tioszemikarbaziddal történő kezelésével állítjuk elő.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyületet (VI) képletű vegyület oxidálásával állítjuk elő.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű vegyületet (i) 1,2-diklór-benzol butil-lítiummal történő kezelésével, majd a kapott vegyület ecetsavanhidrides kezelésével állítjuk elő, vagy (ii) 2,3-diklór-benzaldehidet metil-magnézium-jodiddal kezelünk, és az a-metil-2,3-diklór-benzil-alkoholt oxidáljuk, vagy (iii) 2,3-diklór-jód-benzolt magnéziummal kezelünk, és az így kapott vegyületet vízmentes vas-klorid jelenlétében acetil-kloriddal kezeljük.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lamotrigin gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját képezzük.
···· · · · ·
- 17
8. 6-(2,3-Diklór-feniI)-5-klór-3-tiometiI-1,2,4-triazin.
9. 6-(2,3-Diklór-fenil)-5-oxo-3-tiometil-1,2,4-triazin.
10. 6-(2,3-Diklór-fenil)-5-oxo-3-tio-1,2,4-triazin.
A meghatalmazott:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
V
Kerény Juciit szabadalmi ügyvivő ···* ·►.**· ** * * · 9 9 · • *4« ·· * 9 9 » 9 9 9999 · ·· ·«· 99 V» <
• c« ·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
1/1 (II)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426448.8A GB9426448D0 (en) | 1994-12-30 | 1994-12-30 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77347A true HUT77347A (hu) | 1998-03-30 |
Family
ID=10766744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701875A HUT77347A (hu) | 1994-12-30 | 1995-12-29 | Eljárás 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin (lamotrigin) előállítására |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5925755A (hu) |
| EP (1) | EP0800521A1 (hu) |
| JP (1) | JPH11507011A (hu) |
| AU (1) | AU4311696A (hu) |
| FI (1) | FI972720A (hu) |
| GB (1) | GB9426448D0 (hu) |
| HU (1) | HUT77347A (hu) |
| RU (1) | RU2162081C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996020935A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| GB9726987D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| GB9812413D0 (en) * | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| AU763244B2 (en) * | 2000-01-03 | 2003-07-17 | Rpg Life Sciences Limited | A process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine |
| WO2002068398A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations |
| US7265137B2 (en) | 2001-08-10 | 2007-09-04 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Activator of peroxisome proliferator-activated re-ceptor δ |
| JP4276074B2 (ja) | 2001-10-12 | 2009-06-10 | 日本ケミファ株式会社 | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤 |
| CA2366521C (en) | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
| WO2003090693A2 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology |
| HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2007-05-29 | Richter Gedeon Nyrt | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| CN102643248A (zh) | 2006-04-18 | 2012-08-22 | 日本化学医药株式会社 | 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂 |
| US20120142919A1 (en) | 2006-08-02 | 2012-06-07 | Medichem, S.A. | Method for synthesizing lamotrigine |
| US8486927B2 (en) * | 2007-11-09 | 2013-07-16 | Thar Pharmaceuticals | Crystalline forms of lamotrigine |
| CN102083810B (zh) | 2008-04-15 | 2014-10-29 | 日本化学医药株式会社 | 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153787C (da) * | 1979-06-01 | 1989-01-16 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved |
-
1994
- 1994-12-30 GB GBGB9426448.8A patent/GB9426448D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-29 AU AU43116/96A patent/AU4311696A/en not_active Abandoned
- 1995-12-29 RU RU97112921/04A patent/RU2162081C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-29 US US08/836,152 patent/US5925755A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-29 JP JP8520618A patent/JPH11507011A/ja not_active Withdrawn
- 1995-12-29 EP EP95941818A patent/EP0800521A1/en not_active Withdrawn
- 1995-12-29 WO PCT/GB1995/003049 patent/WO1996020935A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-12-29 HU HU9701875A patent/HUT77347A/hu not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-06-24 FI FI972720A patent/FI972720A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11507011A (ja) | 1999-06-22 |
| WO1996020935A1 (en) | 1996-07-11 |
| RU2162081C2 (ru) | 2001-01-20 |
| FI972720A (fi) | 1997-08-27 |
| US5925755A (en) | 1999-07-20 |
| EP0800521A1 (en) | 1997-10-15 |
| AU4311696A (en) | 1996-07-24 |
| FI972720A0 (fi) | 1997-06-24 |
| GB9426448D0 (en) | 1995-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77347A (hu) | Eljárás 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin (lamotrigin) előállítására | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| PL140575B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine | |
| HU196769B (en) | Process for production of new 1,2,4-triasine salt and medical compositions containing them as active substance | |
| US7390807B2 (en) | Crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations | |
| JPS63500795A (ja) | 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| JPH032180A (ja) | ５ｈｔ↓３拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| CA2944210C (en) | Crystalline forms | |
| JPS61183286A (ja) | ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法 | |
| US5912345A (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| JPH02131483A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| CA2433190C (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| US5939555A (en) | Polymorphs B and C of 1- 2,4-dichloro-β- (7-chlorobenzo b!thien-3-yl)methoxy!phenethyl!imidazole mononitrate | |
| US4011323A (en) | Bi-4-[1-(quinazolinyl-4)piperidyls] and bis{4-[1-(quinazolinyl-4)piperidyl]alkanes} | |
| SU982544A3 (ru) | Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли | |
| US3507958A (en) | Compositions and methods of treating bacteria with cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines | |
| US4709095A (en) | Ortho-aminomethylphenol compounds | |
| CA2107662A1 (en) | Novel thiophene-2-carboxylic acid derivatives and process for their production | |
| WO1999065890A1 (en) | Ranitidine adduct | |
| JPH0249298B2 (hu) | ||
| DE2152814A1 (de) | Pharmazeutisch wirksame Benzylpynmi dme, Verfahren xu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPH024781A (ja) | アニリノピリミジン誘導体 | |
| JPS6134423B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC4A | Lapse of provisional application due to refusal |