HUT75531A - Metalcomplexes of dendrimeric molecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes - Google Patents
Metalcomplexes of dendrimeric molecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75531A HUT75531A HU9601742A HU9601742A HUT75531A HU T75531 A HUT75531 A HU T75531A HU 9601742 A HU9601742 A HU 9601742A HU 9601742 A HU9601742 A HU 9601742A HU T75531 A HUT75531 A HU T75531A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- complexes
- groups
- formula
- group
- nitrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
Dendrimer makromolekulák^ ezeket tartalmazó diagnosztikai szerek, valamint eljárás a komplexek érsr/sserek előállítására
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, NÉMETORSZÁG >1
Feltalálók: SCHMITT-WILLICH Heribert, BERLIN,
PLATZEK Johannes, BERLIN,
MÜLLER Andreas, BERLIN,
FRENZEL Thomas, BERLIN,
NÉMETORSZÁG ' A bejelentés napja: 1994. 02. 12.
Elsőbbsége:
1993. 12. 22 (P 43 44 460.1)
NÉMETORSZÁG
A nemzetközi bejelentés száma
PCT/EP94/04016
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/17451
A találmány a szabadalmi igénypontokban jellemzett anyagokra vonatkozik, így a dendrimer makromolekulák új fémkomplexeire, ezeket a vegyületeket tartalmazó szerekre, a komplexeknek a diagnosztikában történő alkalmazására, valamint ezeknek a komplexeknek és szereknek az előállítására terjed ki.
A Magnevist/R/ (Gd-DTPA/dimegluminn) az első bejegyzett, kontrasztanyag a magspln-rétegfelvétel (MRI = Magnetic Resonance Imaging = mágneses magrezonanciakép) számára. Ez különösen jól alkalmazható a patológiás területek (például gyulladások, daganatok és hasonlók kórmeghatározására, diagnosztizálására.) A vegyületek intravénás befecskendezés után a veséken át távoznak, vesén kívüli (extrarenális) kiválás gyakorlatilag nem észlelhető.
A MagnevisttR> hátránya az, hogy intravénás alkalmazás után egyenletesen eloszlík az edényközi (vazális) és a szövetközi (inzersticiális) tér között. Ezáltal nem válik lehetővé az edények elhatárolása a körüllévő, szövetközi térrel szemben.
Az átáramoltatás számára olyan kontrasztanyagra van szükség, amely kizárólag az edénytérben oszlik el. Egy ilyen blood-pooi-agent (vér-gyülem-szer) valószínűleg lehetővé teszi azt, hogy magspin rétegfelvétel segítségével el lehessen határolni a jól átvérzett szövetet a rosszul átvérzettől és ezzel a vértelenséaet meg lehessen határozni.
További alkalmazási területek az edénykimutatás a magspinrétegfelvétel (az úgynevezett MR-angiográfia) segítségével és a véredények áteresztőképességbeli zavarainak a képi ábrázolása (így például a rosszindulatú daganatok kimutatása).
Eddig a legtöbb betegnek, akiknél fennállt a gyanú a keringési betegségek fennforgására ( ez a betegség a leggyakoribb halálok a nyugati ipari államokban), behatoló diagnosztikai vizsgálatokat kellett elviselnie. Az angiográfiában jelenleg, mindenek előtt a Röntgen-diagnosztikát, jódtartalmú kontrasztanyag felhasználásával végzik. Ezek a vizsgálatok a következő hátrányokkal járnak:
A betegek ki vannak téve a sugárkezelés kockázatának, valamint a velejáró kellemetlenségeknek és terheléseknek, amelyek mindenek előtt abból származnak, hogy a jódtartalmú kontrasztanyagokat, az NMR-kontrasztanyagokkal (mágneses magrazonanciakontrasztanyagokkal) összehasonlítva, sokkal nagyobb töménységben kell alkalmazni és nem maradnak a véredénytérben.
Ennélfogva szükség van olyan NMR-kontrasztanyagokra, amelyek a véredényteret jelölni tudják (blood-pool-agent). Ezeknek az anyagoknak jól elviselhetőknek kell lenniök és nagy hatásosságukkal (a jelerősség nagyfokú növekedésével az MRI-nél) kell kitűnniök.
Az a kezdeményezés, hogy ezeknek a problémáknak legalább egy részét olyan komplexképzők alkalmazásával megoldják, ame• · «« ·· lyek makro- vagy biomolekulákhoz kapcsolódnak, eddig csak nagyon szűk korlátok között, volt- sikeres.
így például a paramágneses központok sokasága a komplexekben, amelyek az EP-0 088 695. számú és az EP-0 150 844. számú európai találmányi bejelentésekben vannak leírva, kielégítő képadásra nem meg!elelőek.
Makromolekulák általában alkalmasak kontrasztanyagokként az angiográfia számára. Az albumin-DTPA (Radiology 1987; 162:205) például 24 órával az intravénás injekció beadása után patkányoknál feldúsúlást mutat a máj szövetben, amely az adag majdnem 30 tömeg %-át alkotja. Ezenkívül 24 óra alatt az adagnak csak 20 tömeg %-a volt eltávolítható.
Az EP-0 233 619. számú európai találmányi bejelentésben leírtai polilizin-DTPA alapú blood-pool-szereket. Ezeknek a vegyületeknek azonban az a hátrányuk, hogy komplexek nem kielégítő kiválasztása és ezzel a komplexekben lévő nehézfémsók kiválása megy végbe.
A kiválasztás vonatkozásában javítást hoztak az EP-0 430 863. számú európai találmányi bejelentésben leírt kaszkád(lépcsőzetes)komplexek. Itt sem következett be azonban megfelelő időtartam alatt teljes kiválasztódás, újra fennállt a fémkiválás veszélye a komplexből.
Szénhidrát alapú makromolekulás kontrasztanyagok, például a Dextrán, vannak leírva az EP-0 326 226. számú európai talál···· ···· • · mányi bejelentésben. E vegyületek hátránya abban van, hogy ezek a jelerősítő paramágneses kationoknak rendszerint csak 4,6 %-át hordj ák.
A találmány kidolgozásával az volt a célunk, hogy olyan diagnosztikai szert készítsünk mindenek előtt a véredénybetegségek kimutatására, amelyek az említett hátrányokkal nem rendelkeznek, és olyan fémkomplexeket állítsunk elő, amelyek intravénás alkalmazás után a vizsgálati időszakaszban csekély diffuzióképességet mutatnak az edényfal alakzatán keresztül, és mégis mennyiségileg kiválasztódnak.
Ezt a feladatot a találmány segítségével oldottuk meg.
Munkánk során felismertük, hogy az (I) általános képletű dendimer polimer komplexek, e képletben
A az ismételt alapelőfordulás nitrogéntartalmú magja, mimellett b a nitrogéntartalmú mag szabad vegyértékeinek az összeg ge és 1 és 8 közötti szám, míg
X valamely S ismétlődő egységekből és 2n képadó Y csopoportokból összetett maradékok által alkotott csoport, amelyben n a generációk számát határozza meg és értéke 1, 2, vagy 4,
S jelentése valamely (II) általános képletű maradék, ···· ····
amelyben
R hidrogénatom vagy metilcsoport és az a helyzetek O^kán-1 további S ismétlődő egységek által és az n-generació a (III) vagy (IV) csoport Y képadó csoportok által foglalt, e képletben
R1 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a 21-29, 39, 42-44 vagy 57-83 rendszámú elemek fémegyenértéke,
R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül 1-2 hidroxicsoporttal helyettesítve van,
U adott esetben imino-, fenilén-, fenilénoxi-, fenilénénimíno-, amid-, hidrazid-, karbonil-, észtercsoport, oxigén-, kén-, és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben hidroxi-, merkepto-, oxo-, tioxo-, karboxi-, karboxialkil észter- és/vagy aminocsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos alkiléncsoport és
Z jelentése -CO-, -NH-CO- vagy -NHCS-csoport, mimellett a komplexek legalább 8-64 fémiont tartalmaznak az említett elemek közül és szabad karbonsavcsoportok kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves bázis sójaként vagy amino”7 savként vannak jelen, nagyon alkalmasak NMR-diagnosztikai szerekként a vazális tér kontrasztálásához anélkül, hogy az említett hátrányokat mutatnák.
A találmány szerinti dendrimer polimer komplexek tehát 1 3 nitrogénatomot tartalmazó magból tevődnek össze, amelynek a szabad vegyértékei az első generációban mindenkor valamely 3aminopropil- vagy egy amino-2-metil-propil-csoporttal - az úgynevezett reprodukciós egységekkel telítettek.
A legegyszerűbb dendrimer magot egy nitrogénatom képviseli, amelynek három szabad vegyértéke (b=3 alaptöbbszörösség) az első generációban három ismétlődő egységgel le van foglalva (illetve az alapul szolgáló ammónia három hidrogénatomja a három S reprodukciós egységgel helyettesítve van). E három reprodukciós egység mindegyike tartalmaz egy véghelyzetű nitrogénatomot, amelynek (mindkét) szabad vegyértéke vagy
a) teljesen telítve van (III) vagy (IV) képletű képadó csoporttal vagy
b) mindenkor egy további S reprtodukciós egységgel le van foglalva.
Ez a két generáció egy nitrogénmag előbb megnevezett esetében 6(3x2) reprodukciós egységből áll éppen annyi véghelyzetű nitrogénatommal. A 2-ik generáció összesen 12(6x2) vegyértékei most vagy
a) a (III) vagy (IV) képadó csoporttal telítve lehetnek, vagy
b) ismételten foglalva vannak ugyanazon S reprodukciós egységekkel úgy, hogy egy harmadik generáció keletkezik. Ehhez a 3-ik generációhoz kívánt esetben egy negyedik kapcsolódhat.
A találmány szerint alkalmasak olyan dendrimer polimerkomplexek, amelyek legfeljebb 4, azonban legalább mégis egy generációból állnak. Az utolsó (illetve n-edik) generáció emellett 2n/2 b alptőbbszörössel szorzott 2n a helyzettel rendelkező véghelyzetű nitrogénatomokat tartalmaz amelyeket teljesen lefoglalnak (III) vagy (VI) képadó maradékok. Emellett mint az ismétlődő egységek, mint a képadó maradékok azonosak a molekulán belül.
összesen a molekulában lévő reprodukciós egységek számát a
Λ-1 generációk számán keresztül állapítjuk meg és a V2K képlet k-0 szerint számítjuk ki, ahol b az alaptöbbszörös, n a generációk száma és k egy mozgó szám, amely 0-tól n-l-ig terjed.
így tehát például valamely három (n=3) generációból álló
3-1 polimer összesen b. [=b. (2°+21+23) ] =bx7 azonos reprodukk-ű ciós egységet tartalmaz.
A b=3 alaptöbbszörössel rendelkező nitrogénmag előbb említett esetére összesen tehát 21(3x7) S reprodukciós egység adó···· ···· dík. Emellett a polimer bx2n képadó csoportot tartalmaz, e meghatározott esetben tehát 24 (3x23)-t.
így tehát x a dendrimer polimer komplex egy ága számára a reporodukciós egységégek összegéből és a hozzátartozó y képadó maradékokból tevődik össze.
Mint A kaszkádmagok elvileg minden olyan tetszés szerinti nitrogéntartalmú mag számításba jön, amely legfeljebb 8 szabad vegyértéket tartalmazó nitrogénatom. Az említett nitrogénmagok mellett példaképpen egy
P \
N - R5 vagy egy β- N - (R5)2 !
P csoportot nevezünk meg.
(VI) , (VII) vagy a (VIII)
Különösen alkalmasak mégis az (V), általános képletű csoportok, amelyekben
R5 valamely adott esetben 1-4 OH-csoporttál helyettesített, legfeljebb 12 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, β az X csoporthoz tartozó kötődés helyét jelöli, mimellett a β száma a b alaptöbbszörössel egyenlővé tehető, ¥ egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilén-, arilén- vagy aralkiléncsoport,
-10amely adott esetben 1-4 oxigénatommal meg van szakítva és/vagy hidroxicsoport.tál helyettesítve van, p értéke 1-4 szám, m értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2 szám és r értéke 1-5 szám.
Az A kaszkádmagoknak alapul szolgáló (AH)b aminként megnevezzük az ammónium-hidroxid, a trisz-aminoietil-amint, az
1.4.7.10- tetraaza-ciklododekánt(ciklént), az 1,3-diaminopropánt, az 1,4-diaminobutánt, az 1,5-diaminopentánt, az 1,12diamino-4,9-dioxa-dodekánt, az 1,4,8,11-tetraaza-undekánt, az
1,5,8,12-tetraaza-dodekánt, az 1,5,9,13-tetraaza-tridekánt, a dietilén-triamint vagy a trietilén-triamint.
Előnyösek ezek közül az ammónium-hidroxid, a trisz(2aminoetil)-amin, a dietilén-tríamin vagy a ciklén, különösen pedig az 1,4-diaminobután.
A β bázistöbbszörös a mindenkori magnak megfelelő A(H)b amin nitrogén-hidrogén számából adódik. így az ammónium-hidroxid 3 alaptöbbszörössel, a trisz(2-aminoetil)-amin, 6 alaptöbbszörössel, a dietilén-triamin 5 alaptöbbszörössel és az
1.4.7.10- tetraaza-ciklododekán 4 alaptöbbszörössel rendelkezik.
A találmány szerinti (I) általános képletű dendrímer polimerkomplexek előállítását úgy végezzük, hogy olyan (IX) ál-11talános képletű véghelyzetű amincsoportokkal rendelkező polimert, amelyben
A és b jelentése az 1. igénypontban megadott és
X’ jelentése X jelentésének felel meg, mégis X-hez viszonyítva a különbség az, hogy az n-edík generáció számára az ahelyzeteket nem a képalkotó Y csoportok, hanem a hidrogénatomok foglalják el - a komplexképző vagy a képalkotó komplex egy reakcióképes első lépcsőfokával reagáltatunk acilező vagy addíciós reakcióban és ezt követően - abban az esetben, ha a rakcióképes reakciófoknál egy komplexképzőről van szó - az említett fémek fémsóival, illetve fémoxidjaival a kívánt polimerösszekapcsoló komplexé alakítjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott, aminocsoportot tartalmazó (IX) általános képletű polimereket a WO 93/14147. számú nemzetközi találmányi bejelentésben leírt módon állítjuk elő.
Amennyiben a (III) képletű képadó csoportok dendrimer polimer komplexeit kell előállítanunk, úgy reduktív előfokozatként rendszerint a dietílén-tríamin-pentaecetsav monohidrátját (J.Pharm. Sci., 68 /1979/ 194) alkalmazzuk. Ezt a DE 42 32 925. számú német találmányi bejelentésben megadott eljárással a megfelelő amid-kapcsoló vegyületekké alakítjuk. Az átalakítást folyékony fázisban, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas reakcióközegek például a víz, a poláros oldószerek, így a tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, N-metilpirrolidon, formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és hasonló vegyületek vagy ezek elegyei. A reakciót előnyösen 8 10 pH-nál, azaz bázisok, így nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy trietil-amin, adagolása közben 0 - 50 °C hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, hajtjuk végre. Teljes átalakulás érdekében előnyösen 2 - 3-szoros anhidridfelesleggel dolgozunk. Ezt követően az így kapott komplexképzőket önmagában ismert módon, fémsókkal vagy fémoxidokkal a találmány szerinti komplexekké alakítjuk.
Abban az esetben, ha a (IV) képletű képadó dendrimer polimer komplexeket kell előállítanunk, akkor első reaktív lépésként rendszerint valamely (X) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben
R2 jelentése a megadottakkal egyezik és
U’ jelentése U vagy az U előfokozata,
R6 savvédő csoport és,/vagy fémionegyenérték és
Z1 izocianát-, izotiocianát-, aktivált savcsoport vagy laktonmaradék.
Abban az esetben, ha R6 jelentése savvédő csoport, akkor ezt az acilezési vagy addiciós reakcióhoz kapcsolódóan ismert, módon lehasítjuk és az így kapott vegyületeket fémoxidokkal vagy fémsókkal a találmány szerinti komplexekké alakítjuk.
Aktíváit savcsoportként például megnevezünk valamely anhidridet, p-nitrofenil-észtert, egy N-hidroxi-szukcinimid-ész-13tert, savkloridot és valamely karbodiimid-származék által in situ aktivált karbonsavat.
R6 savvédő csoportokként számításba jönnek a rövidszénláncú alkil-, aril- és aralkil-csoportok, így például a metil-, etil-, propil-, η-butil-, terc-butíl-, fenil-, benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, bisz(p-nitrofenil)-metil- vagy a trialkil-szílil-csoportok.
A védőcsoportok lehasítását a szakterületen ismert eljárásokkal, például hidrolizálással, hidrogenolízissel, az észternek valamely alkáliéval való alkalikus elszappanosífásával végezzük vizes-alkoholos oldatban 0 - 50 °C hőmérsékleten ásványi savakkal vagy például terc-butilészterek esetében triklór-ecetsav segítségével történő elszappanosífásával hajtjuk végre.
Az acilezést folyékony fázisban szervetlen és/vagy szerves bázisok jelenlétében végezzük. Alkalmas reakcióközegek például a tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, formamid, DMF, DMSO, dimetil-acetamid, víz és hasonlók vagy ezek elegyei.
Izocianátoknak a dendrimer polimerek kívánt amidjaival való addíciós reakcióit rendszerint poláros oldószerekben, például vízben, alkoholokban, így például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, N-metil-pirrolidonban, formamidban, dimetilformamidban vagy ezek elegyeiben vítelezzük ki.
• ·
-14···· ····
Izocianátok analóg addiciós reakcióit előnyösen vízmentes folyékony fázisban a szakirodalomban megadott ismert eljárások szerint végezzük (Houben-Weyl,Methoden dér Organischen Chernie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, New York, Bd. E4 (1983) S. 768784) .
A fémkomplexek előállítása komplexképzőkből történik, ahogy az EP-0 071 564. számú, az EP-0 130 934. számú európai és a DE 34 01 052. számú német szabadalmi leírások ismeretetik. Az eljárás során a 21-29, 39, 42-44 vagy 57-83 rendszámú fémoxidját vagy valamely fémsóját (például nitrátját, acetátját, karbonátját, klorídját vagy szulfátját) vízben és/vagy rövidszénláncú alkoholban (így metanolban, etanolban, izopropanolban és/vagy dimetil-formamidban) oldjuk vagy szuszpendáljuk és a komplexképző egyenértékű mennyiségének az oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk.
Fiziológiás pH-érték eléréséhez kapcsolódóan savcsoportok hidrogénatomjait szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminósavak kationjaival helyettesítjük.
Bázisokként szervetlen bázisok (például hidroxidok, karbonátok vagy hidrokarbonátok) például nátrium, kálium vagy lítium bázíai és/vagy szerves bázisok, igy többek között primer, szekunder és tercier bázisok, például etanolamin, morfolin, glukamin, N-metil- és N,N-dímetíl-glukamín, valamint bázísos • · · · ·»· · · • ·· ·· · · · · ·· ·· ·· · ··
-15aminosavak, így például lizin, arginin és ornitin jönnek számításba .
Semleges komplexvegyületek előállításához, például vizes oldatban vagy szuszpenzióban lévő savanyú komplexsókhoz, annyi kívánt bázist adunk, hogy elérjük a semleges pontot. A kapott oldatot ezt követően vákuumban szárazra betöményítjük. Gyakran előnyös, ha a képződött semleges sókat vízzel elegyíthető oldószerek, így például kis szénatomszámú alkoholok (metanol, etanol, izopropanol és mások), rövidszénláncú ketonok (például aceton), poláros éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán és hasonlók) hozzáadása közben kicsapjuk és így könnyen elkülöníthető és jól tisztítható kristályokhoz jutunk. Különösen előnyösnek bizonyult az, ha a kívánt bázist már a komplexképződés alatt hozzáadjuk a reakcióelegyhez és ezáltal egy reakciólépést megtakarítunk.
A találmány egy további tárgyát olyan szerek alkotják, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány magában foglal továbbá eljárást e szerek előállítására, amely abban áll, hogy a vízben oldott dendrimer polimer komplexet a galéniában szokásos adalékokkal és stabilizátorokkal valamely az enterális, illetve parenterális alkalmazáshoz megfelelő formává alakítjuk úgy, hogy a komplex 0,01 1,0 mól/liter koncentrációban, előnyösen 0,1 - 0,5 mól/liter • ·
-16koncentrációban legyen jelen. A keletkező szereket ezt követően - kívánt esetben - sterilizáljuk. Ezeket a szereket a diagnosztikai (kórmegállapító) gyakorlatban rendszerint 0,01 - 0,3 mmól/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk.
Alkalmas adalékok például a fiziológiailag nem kifogásolható pufferok (így például a trometamin vagy a dietiléntriamin-pentaecetsav), csekély mennyiségű mindenkori polimer dendrimer komplexképző hozzáadása, adott esetben fiziológiailag elviselhető só, így például kalciumsó formájában, valamint elektrolitok, így például nátrium-klorid és/vagy kívánt esetben antioxidánsok, így például aszkorbinsav adagolása.
Elvileg lehetséges az is, hogy a találmány szerinti diagnosztikai szereket a polimer komplexképzők elkülönítése nélkül is előállítsuk. Eközben gondosan ügyelni kell arra, hogy a komplexképzést úgy végezzük, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok gyakorlatilag mentesek legyenek komplexezett. mérgező hatású fémionoktól.
Ez például színindikátorok segítségével, így xilolnaranccsal történő títrálással, az előállítási folyamat folyamatosan ellenőrizhető. Utolsó biztonságként az elkülönített komplexsó tisztítása marad.
A találmány oltalmi körét az igénypontok jellemzik.
A találmány szerinti anyagok teljesítik azokat a sokrétű követelményeket, amelyeket valamely blood-pool-agent velük
-17szemben támaszt az NMR-diagnosztikában. A találmány szerinti vegyületek és a belőlük előállított szerek a következő tulajdonságokkal tűnnek ki:
- kedvező kiválasztó kinetika,
- jó elviselhetőség,
- nagy fokú hatásosság, amely szükséges ahhoz, hogy a testet a lehető lekísebb mennyiségű idegen test terhelje
- kis mértékű ozmózis.
A találmány szerinti vegyületek (illetve szerek) a vizsgálat időtartama alatt kizárólag vazális térben (ér, csatorna) maradnak, így nem észlelhetők életlenségek az NMR-képben, amelyeket a szövetközi (intersticiális) térbe diffundáló kontrasztanyag okoz. A találmány szerinti szerek ezenkívül nem csak nagy in vitro stabilitást mutatnak, hanem meglepően nagy az in vivő stabilitásuk is olyannyira, hogy a komplexben kötött - önmagában mérgező - ionok felszabadulása vagy cseréje olyan időtartamban, amelyben az új kontrasztanyag teljesen ismét kiválna, nem történik meg.
A következő példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy azt bármennyire is korlátoznák.
A következőkben alkalmazott rövidített Írásmód, a diaminobutil-dendrimer-(NH2) 32< olyan dendrimerre vonatkozik, amely egy A diaminobutil-magból és 60 olyan (-CH2-CH2-CH2-NC)
-18···· ···· • · · * • ·· reprodukciós egységből van felépítve, amely 32 véghelyzetű NH2csoporttal rendelkezik.
A leírásban a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészekre, tömeg százalékokra és tömegarányokra vonatkoznak, amennyiben másként nem adjuk meg
1. példa
a) Poliaminodendrimer-diaminobutil-dendrimer- (NH2) 32[10]-karboxi-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-3,6,9triazadekanoil]-származék
3,51 q (1 mmól) a ¥0 93/14147. számú nemzetközi találmányi bejelentés (VIII) példájában leírt 32-amínt feloldunk 300 ml vízben, az oldathoz 2 óra leforgása alatt ezt követően adagonként hozzáadunk 36,02 g (96 mmól) N3-(2,6-díoxomorfolino-etil)N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktán-disavat (EP-0 331 616. számú szabadalmi leírás 3a példa) szilárd formában, és hozzáadás közben a pH-értéket 1 normál NaOH-oldattal 8,5 értéken tartjuk. Az anhidrid hozzáadásának a befejezése után az oldatot még 2 óra hosszat keverjük 11 pH-nál, utána Amberlit<R)IR 120 (H+-forma) segítségével 5-ös pH-ra állítjuk és leszívatjuk az ioncserélőről. Az oldatot ultraszűrőn (AMIC0NÍR,YM 05-membrán) szűrjük és a maradékot ezt követően fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 15,6 g.
-19H20-tartalom (Kari Fischer): 9,3 tömeg %.
100 mg vízmentes komplexképzőt komplexálunk (indikátor: xilenolorage) 29,6 mg Gd3+(DTPA-val elfoglalt felület > 90 í).
b) Poliaminodendrimer-diaminobutil-dendrimer-(NH2) 32[10-karboxí-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-(3,6,9-tríazadekanoil]-származék Gd-komplexe
10,0 g előző példában leírt komplexképzőt feloldunk 300 ml
H2O-ban és hozzáadunk 3,41 g Gd2O3-at (=2,96 Gd) , utána 30 percig keverjük 80 ’C-on, lehűlés után a pH-t 7-re állítjuk, az oldatot membránon átszűrjük és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 12,5 g gyengén sárgás, pelyhes liofilizátum. H2O-tgartalom (Kari Fischer): 8,2 %.
Gd-meghatározás (AAS): 22,9 %.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
Számította 37,08%; H 4,80%; Gd 24,58%; N 10,81%; Na 0,22%
Talált :C 37,83%; H 5,19%; Gd 23,10%; N 10,97%; Na 0,51%
Claims (7)
1. (I) általános képletű dendrimer polimer komplexek, e képletben
A b ismételt alapelőfordulás nitrogéntartalmú magja, mimellett b a nitrogéntartalmú mag szabad vegyértékeinek az összege és 1 és 8 közötti szám, és
Λ—1
X valamely V2K S ismétlődő egységekből és 2n képadó Y k-0 maradékokból összetett csoport,amelyben n a generációk számát határozza meg és értéke 1,2,3 vagy 4,
S jelentése valamely (II) általános képletű maradék, amelyben
R hidrogénatom vagy metilcsoport és az helyzetek 0<k<n-l további ismétlődő egységek által és az n-generáció számára a(III) vagy (IV) képletű csoport Y képadó csoportok által foglalt, e képletben az
R1 csoportok egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a 21 - 29, 39, 42 - 44 vagy az 57 - 83 rendszámú elemek fémionegyenértéke,
R2 hidrogénatom, metil- vagy etílcsoport, amely
-21···· ···· adott esetben egymástól függetlenül 1-2 hidroxicsoporttal helyettesítve van,
U adott esetben imino-, fenilén-, fenílénoxi-, fenilénimino-, amid-, hidrazid-, karbonil-, észtercsoport, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben hidroxi-, merkapto-, oxo-, tioxo-, karboxi-alkil-, észter- és/vagy aminocsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos alkiléncsoport és
Z jelentése -CO-, -NH-CO- vagy NH-CS-csoport, mimellett a komplexek legalább 8-64 fémiont tartalmaznak az említett elemek közül és szabad karbonsavcsoportok kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves bázis sójaként vagy aminosavként vannak jelen.
2. Az 1. igénypont szerinti dendrimer polimerkomplexek, azzal jellemezve, hogy az A mag nitrogénatom β
\
N - R5 , β - N - (Rs)2 /
β vagy valamely (V), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű csoport, e képletekben
R5 valamely adott esetben 1-4 OH-csoporttal helyettesi·· ···· ·· *· ' • · · · · · · • · · · ·<· · ·· tett, legfeljebb 12 szénatomos alkil-, aril- vagy araikilesöpört, β az X csoporthoz tartozó kötődés helyét jelöli, mimellett a β a b aiaptobbszörössel egyenlővé tehető,
W egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilén- arilén- vagy aralkiléncsoport, amely adott esetben 1-4 oxigénatommal meg van szakítva és/vagy
1-4 hidroxicsoporttal helyettesítve van p 1-4 szám, m egymástól függetlenül 1 vagy 2 szám és r értéke 1-5 szám.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti dendrimer polimer-komplexek, azzal jellemezve, hogy a A mag jelentése valamely >N(CH2)4-N< csoport.
4. Diagnosztikai szer, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1-3 igénypont szerinti dendrimer polimer-komplexet tartalmaz valamely fiziológiailag elviselhető közegben, adott esetben a galenikában szokásosan alkalmazott adalékokkal együtt.
1 a '
-23···· ··
5. Az 1. igénypont szerinti dendrimer polimer-komplex alkalmazása az NMR- vagy a Röntgen-diagnosztika számára használaható szerek előállításához.
6. Eljárás az 1 - 3. igénypont szerinti dendrimer polimer-komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletnek megfelelő dendrimer polimereket, e képletben A és b jelentése az előzőekben megadott és X' jelentése X jelentésének felel meg, mimellett mégis azzal a különbséggel X-hez viszonyítva, hogy az n-edik generáció számára az alfa helyzeteket nem a képalkotó Y csoportok, hanem hidrogénatomok foglalják el, a komplexképző vagy a képalkotó komplex reaktív első lépcsőfokával reagáltatjuk acilező- vagy addiciós reakcióban és ezt követően - abban az esetben, ha a reaktív első lépcsőfoknál egy komplexképzőröl van szó - az említett rendszámú fémek fémsóival vagy fémoxidjaival a kívánt komplexekké alakítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reaktív első lépcsőként aktivált karbonsav-, izocianátvagy izotiocianát-csoportokat tartalmazó komplexképzőt vagy komplexet tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4344460A DE4344460A1 (de) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601742D0 HU9601742D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUT75531A true HUT75531A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=6506205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601742A HUT75531A (en) | 1993-12-22 | 1994-12-02 | Metalcomplexes of dendrimeric molecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5759518A (hu) |
| EP (1) | EP0736059B1 (hu) |
| JP (1) | JP3683584B2 (hu) |
| CN (1) | CN1138341A (hu) |
| AT (1) | ATE156159T1 (hu) |
| AU (1) | AU690605B2 (hu) |
| CA (1) | CA2179624A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ176096A3 (hu) |
| DE (2) | DE4344460A1 (hu) |
| DK (1) | DK0736059T3 (hu) |
| ES (1) | ES2107904T3 (hu) |
| GR (1) | GR3024933T3 (hu) |
| HU (1) | HUT75531A (hu) |
| IL (1) | IL111818A (hu) |
| NO (1) | NO962661L (hu) |
| NZ (1) | NZ276717A (hu) |
| PL (1) | PL315126A1 (hu) |
| SK (1) | SK80196A3 (hu) |
| WO (1) | WO1995017451A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9410281B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425857A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE19525924A1 (de) | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US6166200A (en) * | 1995-07-04 | 2000-12-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
| AU726034B2 (en) * | 1995-12-22 | 2000-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents that contain the latter |
| DE19549286A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5874061A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
| WO1998006691A2 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents |
| DE19726340C2 (de) * | 1996-08-16 | 1999-05-06 | Schering Ag | Zinndendrimere, ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19652387A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP4233117B2 (ja) * | 1997-01-13 | 2009-03-04 | 住友化学株式会社 | 樹枝状ポリマーのナノコンポジット |
| US6224935B1 (en) | 1999-01-28 | 2001-05-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Ordered arrays via metal-initiated self-assembly of ligand containing dendrimers and bridging ligands |
| AU6386000A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
| FR2797563A1 (fr) * | 1999-08-18 | 2001-02-23 | Rhodianyl | Composes biocides et leur utilisation dans des polymeres thermoplastiques |
| US20050019267A1 (en) * | 2001-06-25 | 2005-01-27 | Brechbiel Martin W | Macromolecular imaging agents for liver imaging |
| TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
| ATE480775T1 (de) * | 2002-06-27 | 2010-09-15 | Georgia Tech Res Inst | Optische fluoreszenzmarkierungen im nanomassstab und verwendungen davon |
| US6852842B2 (en) | 2002-08-26 | 2005-02-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for functional kidney imaging using small dendrimer contrast agents |
| AR047692A1 (es) * | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
| US7199268B2 (en) | 2003-12-16 | 2007-04-03 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of dendritic trimesic acid triamides |
| US20050171424A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services | Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents |
| US20060204443A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4587329A (en) * | 1984-08-17 | 1986-05-06 | The Dow Chemical Company | Dense star polymers having two dimensional molecular diameter |
| US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
| US5135737A (en) * | 1986-11-10 | 1992-08-04 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| US5446145A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Polychelant compounds |
| SG49726A1 (en) * | 1989-10-23 | 1998-06-15 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
| DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB9024208D0 (en) * | 1990-11-07 | 1990-12-19 | Salutar Inc | Compounds |
| US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| US5449761A (en) * | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
| DE4344464A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
-
1993
- 1993-12-22 DE DE4344460A patent/DE4344460A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-29 IL IL11181894A patent/IL111818A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 ES ES95902117T patent/ES2107904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 DK DK95902117.1T patent/DK0736059T3/da active
- 1994-12-02 WO PCT/EP1994/004016 patent/WO1995017451A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-12-02 CZ CZ961760A patent/CZ176096A3/cs unknown
- 1994-12-02 EP EP95902117A patent/EP0736059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 US US08/663,233 patent/US5759518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 AT AT95902117T patent/ATE156159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 PL PL94315126A patent/PL315126A1/xx unknown
- 1994-12-02 NZ NZ276717A patent/NZ276717A/en unknown
- 1994-12-02 SK SK801-96A patent/SK80196A3/sk unknown
- 1994-12-02 CN CN94194582.0A patent/CN1138341A/zh active Pending
- 1994-12-02 DE DE59403584T patent/DE59403584D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 AU AU11093/95A patent/AU690605B2/en not_active Ceased
- 1994-12-02 HU HU9601742A patent/HUT75531A/hu unknown
- 1994-12-02 JP JP51703195A patent/JP3683584B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 CA CA002179624A patent/CA2179624A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-22 ZA ZA9410281A patent/ZA9410281B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-21 NO NO962661A patent/NO962661L/no unknown
-
1997
- 1997-10-03 GR GR970402574T patent/GR3024933T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9601742D0 (en) | 1996-08-28 |
| EP0736059B1 (de) | 1997-07-30 |
| CZ176096A3 (en) | 1996-10-16 |
| SK80196A3 (en) | 1997-05-07 |
| NO962661D0 (no) | 1996-06-21 |
| NZ276717A (en) | 1998-07-28 |
| GR3024933T3 (en) | 1998-01-30 |
| NO962661L (no) | 1996-06-21 |
| ZA9410281B (en) | 1995-08-29 |
| JP3683584B2 (ja) | 2005-08-17 |
| AU1109395A (en) | 1995-07-10 |
| DE4344460A1 (de) | 1995-06-29 |
| DK0736059T3 (da) | 1998-03-09 |
| ES2107904T3 (es) | 1997-12-01 |
| US5759518A (en) | 1998-06-02 |
| AU690605B2 (en) | 1998-04-30 |
| IL111818A (en) | 2000-02-17 |
| CN1138341A (zh) | 1996-12-18 |
| JPH09506914A (ja) | 1997-07-08 |
| IL111818A0 (en) | 1995-01-24 |
| ATE156159T1 (de) | 1997-08-15 |
| EP0736059A1 (de) | 1996-10-09 |
| CA2179624A1 (en) | 1995-06-29 |
| DE59403584D1 (de) | 1997-09-04 |
| WO1995017451A1 (de) | 1995-06-29 |
| PL315126A1 (en) | 1996-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT75531A (en) | Metalcomplexes of dendrimeric molecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes | |
| KR100428272B1 (ko) | 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제 | |
| US5980862A (en) | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents | |
| AU2016368545B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| AU2016368542B2 (en) | Contrast agents | |
| CA2068266A1 (en) | Macrocyclic polymer complexing agents, their complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| AU752812B2 (en) | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents | |
| CA2039846A1 (en) | Dtpa monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production | |
| HU210208B (en) | Process for preparing derivatived dtpa-complexes and pharmaceutical compositions and diangnostic compositions containing them | |
| RU2755181C2 (ru) | Новые хелатные соединения гадолиния с высокой релаксивностью для применения в магнитно-резонансной визуализации | |
| JP6909234B2 (ja) | 造影剤 | |
| IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
| WO1994001393A1 (en) | Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound | |
| KR20050105474A (ko) | 삼량체 거대고리 치환된 벤젠 유도체 | |
| AU773189B2 (en) | Perfluoroalkylamide, the production thereof and the use thereof in diagnostics | |
| KR20090110838A (ko) | 신규한 캐스케이드 중합체 착체, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 제약 제제 | |
| JPH04225925A (ja) | 金属キレート造影剤用賦形剤 | |
| AU734983B2 (en) | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, Their use as well as process for their production | |
| US6461587B1 (en) | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis | |
| US5919433A (en) | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production | |
| EP3386953A1 (en) | Contrast agents | |
| KR20190091441A (ko) | 다이머 조영제 | |
| WO2004082721A1 (en) | Complexes of gd +3 gadolinium ions with derivatives of n-2- (2- (phenylamino) -2- oxoethyl) -n- (carboxymethyl) - glycine and method for obtaining these complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |