SK80196A3 - Metal complexes of dendrimeric macromolecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes and agents - Google Patents
Metal complexes of dendrimeric macromolecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes and agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK80196A3 SK80196A3 SK801-96A SK80196A SK80196A3 SK 80196 A3 SK80196 A3 SK 80196A3 SK 80196 A SK80196 A SK 80196A SK 80196 A3 SK80196 A3 SK 80196A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- complexes
- nitrogen
- radical
- coor
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
KOVOVÉ KOMPLEXY DENDRIMÉRNYCH MAKROMOLEKÚL, DIAGNOSTICKÉ PROSTRIEDKY OBSAHUJÚCE TIETO KOMPLEXY A SPÔSOB VÝROBY TÝCHTO KOMPLEXOV A PROSTRIEDKOV
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kovových komplexov dendrimérnych molekúl, prostriedkov, obsahujúcich tieto zlúčeniny, použitia komplexov v diagnostike a spôsobu výroby týchto komplexov a prostriedkov.
Doterajší stav techniky
MagnevisťR (Gd-DTPA/dimeglumín) je prvý registrovaný kontrastný prostriedok pre jadrovú spinovú tomografiu (MRI = Magnetic Resoncance Imaging). Je obzvlášť vhodný na diagnózu patologických oblastí (napríklad zápaly, tumory atd’.). Zlúčenina sa po intravenóznej injekcii eliminuje cez obličky; extrarenálne vylučovanie prakticky nie je pozorované.
Nevýhodou MagnevistuR je, že sa po intravenóznej aplikácii rozdeluje rovnomerne medzi vazálny a intersticiálny priestor. Tým sa vylučuje odlíšenie ciev proti okolnému intersticiálnemu priestoru.
Pre perfúzne vyšetrenie je nevyhnutný kontrastný prostriedok, ktorý sa rozdeluje výhradne vo vazálnom priestore (priestor ciev). Takýto blood-pool-agent má umožniť s pomocou jadrovej spinovej tomografie odlíšiť dobre prekrvené a zle prekrvené tkanivá, a tým diagnostikovať ischémiu.
Ďalšími oblasťami použitia je zobrazenie ciev s pomocou jadrovej spinovej tomografie (tzv. MR-angiografia) a obrazové znázornenie porúch permeability krvných ciev (ako napríklad v zhubných tumoroch).
Doteraz sa musí väčšina pacientov, u ktorých je podozrenie na kardiovaskulárne ochorenie (toto ochorenie je najčastejšou príčinou smrti v západných priemyselných krajinách) podrobiť inváznym diagnostickým vyšetreniam. V angiografii sa v súčasnej dobe používa predovšetkým rontgenová diagnostika s pomocou kontrastných prostriedkov obsahujúcich jód. Tieto vyšetrenia sú zaťažené rôznymi nevýhodami:
sú spojené s rizikom ožiarenia lúčmi a s nepríjemnosťami a zaťažením, vyplývajúcim predovšetkým z toho, že kontrastné prostriedky obsahujúce jód, v porovnaní s kontrastnými prostriedkami pre NMR sa musia používať v ovela vyšších koncentráciách a nezostávajú vo vazálnom priestore.
Existuje preto potreba NMR-kontrastných prostriedkov, ktoré môžu označovať vazálny priestor (blood-pool-agent). Tieto zlúčeniny sa majú vyznačovať dobrou znášanlivosťou a vysokou účinnosťou (vysoký vzostup intenzity signálu pri MRI).
Snahy vyriešiť aspoň časť týchto problémov používaním komplexotvorných činidiel, ktoré sú viazané na makromolekuly alebo na biomolekuly, boli doteraz úspešné len velmi obmedzene.
Tak je napríklad počet paramagnetických centier v komplexoch, ktoré popisujú Európske patentové prihlášky 0 088 695 a 0 150 884, pre uspokojivú tvorbu obrazu nedostatočný.
Makromolekuly sú všeobecne vhodné ako kontrastné prostriedky pre angiografiu. Albumín-Gd-DTPA (Radiology, 1987, 162, 205) však napríklad vykazuje po 24 hodinách po intravenóznej injekcii u krýs obohatenie v tkanive pečene, ktoré je takmer 30 % dávky. Okrem toho sa počas 24 hodín eliminuje iba 20. % dávky.
V EP 0 233 619 sa popisujú blood-pool-agent na báze polylyzínu-Gd-DTPA. Tieto zlúčeniny sú však zaťažené nevýhodou, že dochádza len k neuspokojivému vylučovaniu komplexov, a tým i iónov ťažkých kovov, ktoré sú v komplexoch obsiahnuté.
Zlepšenie z hladiska vylučovania prinášajú komplexy kaskádových polymérov popísané v EP 0 430 863. Avšak ani tu nedochádza v prijatelnej dobe k úplnému vylúčeniu, takže pretrváva nebezpečenstvo uvoľňovania kovu z komplexu.
Tiež makromolekulárne kontrastné prostriedky na báze cukrov, napríklad dextránu, sú popísané (Európska patentová prihláška 0 326 226). Nevýhoda týchto zlúčenín spočíva v tom, že spravidla obsahujú iba 4,6 % paramagnetických katiónov, ktoré zosilňujú signál.
Úlohou predloženého vynálezu preto je nájsť nové diagnostické prostriedky predovšetkým na rozpoznanie ochorení ciev, ktoré by nemali menované nevýhody, to znamená nájsť kovové komplexy, ktoré po intravenóznej aplikácii po dobu trvania vyšetrenia vykazujú nepatrnú difúznu schopnosť, stenami ciev a napriek tomu sa kvantitatívne vylučujú.
Túto úlohu rieši predložený vynález.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že dendrimérne polymérne komplexy vzorca I
A-(X)b (I), kde znamená
A jadro obsahujúce dusík s bázickou multiplicitou b a b súčet voľných valencií dusíkového jadra a má hodnotu 1 až a
n=l
X zvyšok zložený z Σ 2^ reprodukčných jednotiek S a najviac k=0
2n zvyškov tvoriacich obraz Y, kde n stanoví počet generácií a nadobúda hodnoty 1, 2, 3 alebo 4, S znamená zvyšok vzorca II
kde znamená
R vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a polohy a pre 0 < k < n-1 sú obsadené ďalšími reprodukčnými jednotkami S a pre n-tú generáciu sú obsadené zvyškami Y tvoriacimi obraz vzorca III alebo IV,
WvCO(CH2)\ /--\ /--\ /CHJCOOR
Ň I | N I | N 1 | |
1 CH, / | 1 CH, I 2 | CH, \ 2 | |
1 1 | 1 1 i | ' l | |
COOR | COOR | COOR | (III) |
i (IV) kde znamená r! nezávisle od seba vodík alebo ekvivalent kovových iónov prvkov poradových čísel 21-29, 39, 42 - 44 alebo 57 - 83,
R vodíkový atóm, metylový alebo etylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný 1-2 hydroxyíovými skupinami,
U nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu Cj - C2q s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne obsahujúcu skupiny imino-, fenylén-, fenylénoxy-, fenylénimino-, amid-, hydrazid-, karbonyl-, ester- a atóm (atómy) kyslíka, síry a/alebo dusíka, prípadne substituovanú skupinou (skupinami) hydroxy-, merkapto-, oxo-, tioxo-, karboxy-, karboxyalkyl-, ester- a/alebo amino- a
Z skupinu —CO—, -NH-CO- alebo -NHCS-, pričom komplexy obsahujú najmenej 8 - 64 kovových iónov menovaných prvkov a voľné skupiny karboxylových kyselín sú podľa želania v podobe soli anorganickej alebo organickej bázy alebo aminokyseliny,sú prekvapujúco vhodné ako vynikajúce NMR-diagnostické prostriedky na zobrazovanie vazálnych priestorov bez toho, aby vykazovali menované nevýhody.
Dendrimérne polymérne komplexy podľa predloženého vynálezu sa teda skladajú z jadra obsahujúceho 1 - 8 dusíkových atómov, ktorých voľné valencie sú v prvej generácii vždy obsadené tzv. reprodukčnými jednotkami S, skupinou 3-aminopropyl- alebo 3-amino -2-metylpropyl-.
Najjednoduchšie dendrimérne jadro predstavuje dusíkový atóm, ktorého 3 voľné valencie (bázická multiplicita b = 3) sú v prvej generácii obsadené troma reprodukčnými jednotkami (prípadne ktorého tri vodíkové atómy základného amoniaku sú substituované troma reprodukčnými jednotkami S). Každá z týchto troch reprodukčných jednotiek obsahuje koncový dusíkový atóm, ktorého (obidve) voľné valencie bud
a) sú úplne nasýtené zvyškami vzorca III alebo IV, tvoriacimi obraz alebo
b) sú vždy obsadené ďalšou reprodukčnou jednotkou S.
Táto druhá generácia je v prípade vyššie uvedenéhó príkladu dusíkového jadra zo 6 (3 x 2) reprodukčných jednotiek s rovnakým počtom koncových dusíkových atómov. Celkom 12 (6 x 2) volných valencií druhej generácie môžu byť buď
a) obsadené zvyškami vzorca III alebo IV, tvoriacimi obraz alebo
b) obsadené opakovane identickými reprodukčnými jednotkami S, takže vzniká tretia generácia.
K tejto tretej generácii sa v prípade potreby môže pripojiť štvrtá generácia.
Podlá vynálezu sú vhodné dendrimérne polymérne komplexy, ktoré pozostávajú z maximálne 4, najmenej však z jednej generácie. Posledná (prípadne n-tá) generácia pritom vykazuje 2n/2 násobené bázickou multiplicitou b koncových dusíkových atómov s 2n pozícií a, ktoré sú úplne obsadené zvyškami vzorca III alebo IV, tvoriacimi obraz. Pritom sú ako reprodukčné jednotky, tak i zvyšky tvoriace obraz v rámci jednej molekuly identické.
Počet reprodukčných jednotiek, obsiahnutých celkom v molekule, je stanovený počtom generácií a vypočíta sa podlá vzorca n-1 b krát Σ 2k k=0 kde b znamená bázickú multiplicitu, n znamená počet generácií a k znamená priebežné číslo od 0 do n-1.
Tak obsahuje napríklad polymér pozostávajúci z troch generácií (n = 3) celkom
3-1 b krát Σ 2k [ = b x (2° + 21 + 22)] = b krát 7 reprodukčných k=0 jednotiek
Pre vyššie uvedený príklad dusíkového jadra s bázickou multiplicitou b = 3 vyplýva teda celkom 21 (3 x 7) reprodukčných jednotiek S. Naviac obsahuje polymér b x 2n zvyškov tvoriacich obraz, v konkrétnom prípade teda 24 (3 x 23).
X tak znamená vetvu dendrimérneho polymérneho komplexu, ktorý sa skladá zo súčtu reprodukčných jednotiek a k nim príslušných zvyškov Y tvoriacich obraz.
Ako kaskádové jadrá A prichádzajú v zásade do úvahy íubovolné jadrá obsahujúce dusík, s najviac 8 volnými väzbami na dusíkových atómoch. Okrem menovaných dusíkových jadier možno uviesť skupiny β
I
N — R5
I β
alebo β — N — (R5)g
Obzvlášť vhodný je však zvyšok všeobecného vzorca V, VI, VII alebo VIII,
N—V—N β β (V) ,
(VI),
f | — — | ? |
N--CH2(CH2)m- | -N-CH2(CH2)n | 1 ---N I |
1 β | 1 β | 1 β |
P | ||
(VII), | ||
í | í | |
N---CH2- | -CH2—n | |
«'K | 1 | |
CH? 1 | CH? 1 | |
(CH2)b | (CH2)m | |
ν-4-ch?- i i7 | —CH?—N 1 | |
β | β | |
(VIII) |
kde znamená r
R alkylový, arylový alebo aralkylový zvyšok s až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný 1-4 OH-skupinami, β spojovacie miesto k zvyšku X, pričom počet β sa rovná bázickej multiplicite b,
W alkylénový, arylénový alebo aralkylénový zvyšok s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorý je prípadne prerušený
- 4 kyslíkovými atómami a/alebo substituovaný 1 - 4 hydroxylovými skupinami, p číslo 1 až 4, m nezávisle od seba číslo 1 alebo 2 a r číslo 1 až 5.
Ako príklady amínov Α(Η)^, ktoré tvoria základ kaskádových jadier A, možno menovať amoniak, tris-aminoetylamín, 1,4,7,10tetraazacyklodekán (cyklén), 1,4,7,10,13,16-hexaazacyklooktadekán 1,3-diaminopropán, 1,4-diaminobután, 1,5-diaminopentán, 1,12-diamino-4,9-dioxadekán, 1,4,8,11-tetraazaundekán, 1,5,8,12 tetraazadodekán, 1,5,9,13-tetraazatridekán, dietyléntriamín alebo trietyléntetramín.
Výhodné z nich sú amoniak, tris-(2-aminoetyl)amín, dietyléntriamín alebo cyklén, obzvlášť však 1,4-diaminobután.
Bázická multiplicita β vyplýva z počtu väzieb dusík - vodík aminu A(H)b, zodpovedajúceho danému jadru. Tak má amoniak bázickú multiplicitu 3, tris-(2-aminoetyl)amín bázickú multiplicitu 6, dietyléntriamín bázickú multiplicitu 5 a 1,4,7,10-tetraazacyklodekán bázickú multiplicitu 4.
Výroba dendrimérnych polymérnych komplexov vzorca I podía vynálezu sa vykonáva tak, že sa dendrimérny polymér s terminálnymi (koncovými) amínovými skupinami vzorca IX
A-(X)b (IX) kde znamená
A jadro obsahujúce dusík s bázickou multiplicitou b a b súčet voíných valencií dusíkového jadra a má hodnotu 1 až a
X X, pričom na rozdiel od X nie sú v n-tej generácii obsadené pozície a zvyškami Y, tvoriacimi obraz, ale vodíkovými atómami nechá reagovať acylačnou alebo adičnou reakciou s reaktívnym predstupňom komplexotvornej látky alebo komplexu tvoriaceho obraz a následne - pokiaľ sa jedná o reaktívny predstupeň komplexotvornej látky - reaguje s kovovými sólami, prípadne oxidmi kovov, menovaných kovov, na požadovaný spolymérovaný komplex.
Dendrimérne polyméry vzorca IX, obsahujúce amínové skupiny, použité ako východiskové zlúčeniny, sa vyrábajú spôsobom uverejneným vo WO 93/14147.
Pokiaľ sa majú pripraviť polymérne komplexy zvyškov tvoriacich obraz vzorca III, použije sa spravidla ako reaktívny predstupeň monoanhydrid kyseliny diétyléntriamínpentaoctovej (J. Pharm. Scí., 68 (1979) 194). Tento sa potom nechá reagovať analogicky spôsobu zverejnenému v spise DE 42 32 925 na zodpovedajúce zlúčeniny s amidovou väzbou.
Táto reakcia sa vykonáva v kvapalnej fáze v prítomnosti bázy. Vhodným reakčným prostredím je napríklad voda, polárne rozpúšťadlá ako tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, N-metylpyrolidón, formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa vykonáva s výhodou pri pH 8-10, to znamená, za prídavku báz ako napríklad hydroxid sodný alebo draselný alebo trietylamín, pri teplotách 0 - 50 ’C, s výhodou pri teplote miestnosti. K úplnému zreagovaniu sa pracuje s výhodou s 2 - 3 násobným prebytkom anhydridu. Následne sa nechajú takto pripravené komplexotvorné látky známym spôsobom reagovať so soľami kovov alebo s oxidmi kovov za vzniku komplexov podľa vynálezu.
Pokiaľ sa majú pripraviť dendrimérne polymérne komplexy zvyškov tvoriacich obraz vzorca IV, potom sa ako reaktívny predstupeň spravidla použije zlúčenina všeobecného vzorca X
R 6 \,COOR
,/\ 6 R 2 COOR (X) kde o
R ma uvedený význam a
U znamená U alebo predstupeň U, r6 znamená kyselinovú chrániacu skupinu a/alebo ekvivalent kovového iónu a
Z1 znamená izokyanátovú, izotiokyanátovú, aktivovanú kyselinovú skupinu alebo laktónový zvyšok.
Pre prípad, kedy R6 znamená kyselinovú chrániacu skupinu, sa odštiepia tieto skupiny známym spôsobom v nadväznosti na acylačnú alebo adičnú reakciu a takto získané zlúčeniny sa nechajú reagovať s oxidmi kovov alebo so sólami kovov na komplexy podlá vynálezu.
Ako príklady pre aktivovanú kyselinovú skupinu možno napríklad menovať anhydrid, p-nitrofenylester, N-hydroxy- sukcínimidester, chlorid kyseliny a karboxylovú kyselinu aktivovanú in situ karbodiimidderivátom.
Ako chrániace kyselinové skupiny R® prichádzajú do úvahy alkylové, arylové a aralkylové skupiny, ako napríklad metyl-, etyl-, propyl-, η-butyl-, terc, butyl-, fenyl-, benzyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl-, bis-(p-nitrofenyl)-metyl- alebo trialkylsilyl-.
Odštiepenie kyselinových chrániacich skupín sa vykonáva spôsobom odborníkom známym, napríklad hydrolýzou, hydrogenolýzou, alkalickým zmydelnením esteru alkáliami vo vodno - alkoholickom roztoku pri teplotách 0-50 “C, kyslým zmydelnením minerálnymi kyselinami alebo v prípade napríklad terc.-butylesterov s pomocou kyseliny trifluóroctovej.
Acylácia sa vykonáva v kvapalnej fáze v prítomnosti anorganických a/alebo organických báz.
Vhodným reakčným prostredím je formamid, DMF, napríklad tetrahydrofurán, DMSO, dimetylacetamid, voda dioxán, acetonitril, a podobne alebo ich zmesi.
Adičné reakcie izotiokyanátov s požadovanými amínmi dendrimérnych polymérov sa spravidla vykonávajú v polárnych rozpúšťadlách, ako napríklad vo vode, alkoholoch ako je napríklad metanol, etanol alebo izopropanol, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, N-metylpyrolidón, formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo ich zmesiach.
adičné bezvodej
Analogické vykonávaj ú v z literatúry (Houben-Weyl Georg-Thieme-Verlag, strany 768 - 784).
reakcie kvapalnej , Methoden Stuttgart, New izokyanátov fáze der
York, sa s spôsobmi Organischen zväzok E4 výhodou známymi Chemie, (1983),
Výroba kovových komplexov z komplexotvorných látok sa vykonáva spôsobom, ktorý je uverejnený v patentových spisoch EP 0 071 564, EP 0 130 934 a DE 34 01 052, kedy sa nechá reagovať oxid kovu alebo soľ kovu (napríklad dusičnan, octan, uhličitan, chlorid alebo síran) prvkov poradových čísel 21 - 29, 39, 42 - 44 alebo 57 - 83, rozpustený alebo suspendovaný vo vode a/alebo niektorom nižšom alkohole (ako metanol, etanol, izopropanol a/alebo N,N-dimetylformamid) s roztokom alebo suspenziou ekvivalentného množstva komplexotvornej látky.
Kvôli dosiahnutiu fyziologickej hodnoty pH sa môžu nakoniec kyslé atómy vodíka kyselinových skupín substituovať katiónmi anorganických a/alebo organických báz alebo aminokyselín.
Ako bázy prichádzajú do úvahy anorganické bázy (napríklad hydroxidy, uhličitany alebo kyslé uhličitany), napríklad sodíka, draslíka alebo lítia a/alebo organické bázy ako medzi iným primárne, sekundárne a terciárne amíny ako etanolamín, morfolín, glukamín, N-metyl- a Ν,Ν-dimetylglukamín a bázické aminokyseliny ako napríklad lyzín, arginín a ornitin.
Na výrobu neutrálnych komplexných zlúčenín sa môže napríklad ku kyslým komplexným soliam vo vodnom roztoku alebo suspenzii pridať tolko požadovanej bázy, aby sa dosiahla neutrálna reakcia. Získaný roztok sa môže následne odpariť za vákua do sucha. Často môže byť výhodou vyzrážať vytvorené neutrálne soli prídavkom rozpúšťadiel miešatelných s vodou, ako napríklad nižších alkoholov (metanol, etanol, izopropanol a podobne), nižších ketónov (acetón a podobne), polárnych éterov (tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxyetán a podobne), a tak získať kryštalické produkty, ktoré je možné lahko izolovať a dobre čistiť. Ako obzvlášť výhodné sa ukázalo pridať požadovanú bázu do reakčnej zmesi už počas tvorby komplexu, a tým ušetriť jeden procesný krok.
Ďalším predmetom vynálezu sú prostriedky, ktoré obsahujú najmenej jednu zo zlúčenín podlá vynálezu.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby týchto prostriedkov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa dendrimérny polymérny komplex, rozpustený vo vode, upraví s prísadami a stabilizátormi bežnými vo farmácii do formy vhodnej aplikáciu, takže koncentrácia s výhodou 0,1 až 0,5 mól/1.
pre enterálnu alebo parenterálnu komplexu je 0,01 až 1,0 mól/1, Výsledné prostriedky sa nakoniec v prípade potreby sterilizujú. Aplikujú sa v závislosti od diagnostických požiadaviek spravidla v dávke 0,01 - 0,3 mmól/kg telesnej hmotnosti.
Vhodnými prísadami sú napríklad fyziologicky nezávadné pufre (ako napríklad trometamín alebo kyselina dietyléntriamínpentaoctová), malé prídavky polymérnych, dendrimérnych komplexotvorných látok, prípadne vo forme fyziologicky znášanlivých solí ako napríklad vápenatých solí a elektrolyty ako napríklad chlorid sodný a/álebo v prípade želania antioxidačné činidlá ako napríklad kyselina askorbová.
V zásade je ale tiež možné vyrábať diagnostické prostriedky podlá vynálezu bez izolácie polymérnej komplexnej zlúčeniny. V každom prípade sa však musí dbať starostlivo na to, aby tvorba komplexov prebehla tak, aby soli a roztoky solí podľa vynálezu prakticky neobsahovali toxicky pôsobiace kovové ióny, ktoré by neboli viazané v komplexoch.
To možno garantovať napríklad pomocou farebných indikátorov ako je xylenolóvá oranžová kontrolnými titráciami počas výrobného procesu. Ako posledná poistka zostáva vyčistenie izolovanej komplexnej soli.
Ďalšie predmety vynálezu sú vyznačené v patentových nárokoch.
Látky podľa vynálezu spĺňajú mnohostranné požiadavky, ktoré sú kladené na blood-pool-agent v NMR-diagnostike. Zlúčeniny a z nich vyrobené prostriedky sa vyznačujú:
- priaznivou kinetikou vylučovania,
- dobrou znášanlivosťou,
- vysokou účinnosťou, ktorá je dobrá na to, aby bolo telo zaťažované pokiaľ možno malým množstvom cudzích látok,
- nepatrnou osmolalitou.
Obzvlášť však zostávajú zlúčeniny (prípadne prostriedky) podľa vynálezu výhradne vo vazálnom priestore, takže nie sú pozorované neostrosti v NMR obraze, spôsobené kontrastným prostriedkom difundovaným do intersticiálneho priestoru.
Ďalej vykazujú prostriedky podľa vynálezu nielen vysokú stabilitu in vitro, ale tiež prekvapujúco vysokú stabilitu in vivo, takže nedochádza k uvoľňovaniu alebo výmene jedovatých iónov viazaných v komplexoch počas doby, v ktorej sa nové kontrastné prostriedky opäť úplne vylúčia.
Ďalej uvedené príklady slúžia na bližšie vysvetlenie predmetu vynálezu bez toho, aby však bol na ne predmet vynálezu obmedzený.
V ďalšom používaný skrátený výraz diaminobutyldendrimér (NH2)32 znamená dendrimér, ktorý je vybudovaný z diamínového jadra A a 60 reprodukčných jednotiek s 32 koncovými skupinami NH2-.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
a) [ 10 ]-karboxy-3,6,9-tris(karboxymetyl)-3,6,9triazadekanoylový derivát polyaminodendriméru diaminobutyl-dendrimér-(NH2)3 2
3,51 g (1 mmól) 32-násobného amínu popísaného v príklade VIII spisu WO 93/14147 sa rozpustí v 300 ml vody. V priebehu 2 hodín sa potom následne pridá po častiach v pevnej forme 36,02 g (96 mmól) dikyseliny N3-(2,6-dioxomorfolino-etyl)-N6-(etoxykarbonyl-metyl)-3,6-diazaoktánovej (príklad 13a v spise
EP 0 331 616), pričom hodnota pH sa udržiava prídavkom 1 N NaOH na 8,5. Po skončení pridávania anhydridu sa roztok mieša ešte 2 hodiny pri pH 11, potom sa pomocou AmberliteR IR 120 (forma H+) upraví hodnota pH na 5 a odsaje sa od iónomeniča. Roztok sa podrobí ultrafiltrácii (membrána AMICONR YM 05) a retentát sa nakoniec vysuší vymrazením.
Výťažok: 15,6 g
Obsah h2o (Karl-Fischer): 9,3 % tvorí sa komplex so 100 mg bezvodej komplexotvornej látky (Indikátor: xylylénová oranžová) 29,6 mg Gd3 (stupeň obsadenia pomocou DTPA > 91%).
b) Gd-komplex [10]-karboxy-3,6,9-tris(karboxymetyl)-
3,6,9-triazadekanoyl]-ového derivátu polyaminodendriméru diaminobutyl-dendriméru-(NH2)32
10,0 g komplexotvornej látky popísanej v predchádzajúcom príklade sa rozpustí v 300 ml H20 a pridá sa 3,41 g Gd2O3 (=
2,96 g Gd), mieša sa 30 minút pri teplote 80 “C, po ochladení sa upraví pH na hodnotou 7, filtruje sa cez membránu a vysuší sa vymražením.
Výťažok: 12,5 g lahko nažltlého vločkovitého lyofilizátu
Obsah H2O (Karl-Fischer): 8,2 %
Stanovenie Gd (AAS): 22,9 % t
Analýza (počítané na bezvodú látku):
Vypočítané: C 37,08 % H 4,80 % Gd 24,58 % N 10,81 % Na 0,22 %
Nájdené: C 37,83 % H 5,19 % Gd 23,10 % N 10,97 % Na 0,51 %
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dendrimérne polymérne komplexy vzorca I (I), kde znamenáA jadro obsahujúce dusík s bázickou multiplicitou b a b súčet volných valencií dusíkového jadra a má hodnotu 1 až8 a n-1X zvyšok zložený z Σ 2^ reprodukčných jednotiek S a najviac k=0
- 2n zvyškov tvoriacich obraz Y, kde n stanoví počet generácií a nadobúda hodnoty 1, 2, 3 alebo 4,S znamená zvyšok vzorca II kde znamenáR vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a polohy a pre 0 < k < n-1 sú obsadené ďalšími reprodukčnými jednotkamiS a pre n-tú generáciu sú obsadené zvyškami Y tvoriacimi obraz vzorca III alebo IV, a/WCO(CH2)\ /—\ /—\ /CH2)COORN N N ' i l j v iCOOR COOR COORR 1^.COOR (ΙΠ) kde znamená iR 2 COOR (TV)R1 nezávisle od seba vodík alebo ekvivalent kovových iónov prvkov poradových čísel 21-29, 39, 42 - 44 alebo 57 - 83,R2 vodíkový atóm, metylový alebo etylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný 1-2 hydroxylovými skupinami,U nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu - c20 s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne obsahujúcu skupiny imino-, fenylén-, fenylénoxy-, fenylénimino,-, amid-, hydrazid-, karbonyl-, ester- a atóm (atómy) kyslíka, síry a/alebo dusíka, prípadne substituovanú skupinou (skupinami) hydroxy-, merkapto-, oxo-, tioxo-, karboxy-, karboxyalkyl-, ester- a/alebo amino- aZ skupinu —CO—, -NH-CO- alebo -NHCS-, pričom komplexy obsahujú najmenej 8 - 64 kovových iónov menovaných prvkov a volné skupiny karboxylových kyselín sú podlá želania v podobe soli anorganickej alebo organickej bázy alebo aminokyseliny.2. Dendrimérne polymérne komplexy podlá nároku 1, vyznačujúce sa tým, že jadro A znamená dusíkový atóm, zvyšok β
N — R5 alebo β — N — (R5)2 β alebo zvyšok všeobecného vzorca V, VI, VII alebo VIII, β βI IN—V— N (V).(VI), (VIII), kde znamenáR alkylový, arylový alebo aralkylový zvyšok s až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný 1-4 OH-skupinami, β spojovacie miesto k zvyšku X, pričom počet β sa rovná bázickej multiplicite b,W alkylénový, arylénový alebo aralkylénový zvyšok s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorý je prípadne prerušený 1 - 4 kyslíkovými atómami a/alebo substituovaný 1 - 4 hydroxylovými skupinami, p číslo 1 až 4, m nezávisle od seba číslo 1 alebo 2 a r číslo 1 až 5. - 3. Dendrimérne polymérne komplexy podlá nároku 1 a 2, vyznačujúce sa tým, že jadro A znamená skupinu >N-(CH2)4~N<.
- 4. Diagnostické prostriedky obsahujúce najmenej jeden dendrimérny polymérny komplex podlá nárokov 1 až 3 vo fyziologicky znášanlivom médiu, prípadne s prísadami bežnými vo farmácii.
- 5. Použitie niektorého dendrimérneho polymérneho komplexu podlá nároku 1 na výrobu prostriedkov pre NMR rôntgenovú diagnostiku.
- 6. Spôsob výroby dendrimérnych polymérnych komplexov podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa dendrimérny polymér vzorca IXA-(X')b (IX) kde znamenáA jadro obsahujúce dusík s bázickou multiplicitou b a b súčet volných valencií dusíkového jadra a má hodnotu 1 až 8 aX' je X, pričom na rozdiel od X nie sú v n-tej generácii obsadené pozície a zvyškami Y, tvoriacimi obraz, ale vodíkovými atómami nechá reagovať acylačnou alebo adičnou reakciou s reaktívnym predstupňom komplexotvôrnej látky alebo komplexu tvoriaceho obraz a následne - pokial sa jedná o reaktívny predstupeň komplexotvornej látky - reaguje s kovovými sólami, prípadne oxidmi kovov uvedených atómových čísel, na požadovaný spolymérovaný komplex.
- 7. Spôsob podlá nároku 6, obsahujúci ako reaktívny predstupeň komplexotvornú látku obsahujúcu aktivovanú skupinu karboxylovej kyseliny, izokyanátovú alebo izotiokyanátovú skupinu alebo komplex.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4344460A DE4344460A1 (de) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
PCT/EP1994/004016 WO1995017451A1 (de) | 1993-12-22 | 1994-12-02 | Metallkomplexe von dendrimeren makromolekülen, diese enthaltende diagnostische mittel sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK80196A3 true SK80196A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=6506205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK801-96A SK80196A3 (en) | 1993-12-22 | 1994-12-02 | Metal complexes of dendrimeric macromolecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes and agents |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5759518A (sk) |
EP (1) | EP0736059B1 (sk) |
JP (1) | JP3683584B2 (sk) |
CN (1) | CN1138341A (sk) |
AT (1) | ATE156159T1 (sk) |
AU (1) | AU690605B2 (sk) |
CA (1) | CA2179624A1 (sk) |
CZ (1) | CZ176096A3 (sk) |
DE (2) | DE4344460A1 (sk) |
DK (1) | DK0736059T3 (sk) |
ES (1) | ES2107904T3 (sk) |
GR (1) | GR3024933T3 (sk) |
HU (1) | HUT75531A (sk) |
IL (1) | IL111818A (sk) |
NO (1) | NO962661D0 (sk) |
NZ (1) | NZ276717A (sk) |
PL (1) | PL315126A1 (sk) |
SK (1) | SK80196A3 (sk) |
WO (1) | WO1995017451A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9410281B (sk) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4425857A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
US6166200A (en) * | 1995-07-04 | 2000-12-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
US5874061A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
DE19549286A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
AU726034B2 (en) * | 1995-12-22 | 2000-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents that contain the latter |
US6225352B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-05-01 | Warner-Lambert Company | Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents |
DE19726340C2 (de) * | 1996-08-16 | 1999-05-06 | Schering Ag | Zinndendrimere, ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19652387A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU6239998A (en) * | 1997-01-13 | 1998-08-03 | Dendritech Inc. | Nanocomposites of dendritic polymers |
US6224935B1 (en) | 1999-01-28 | 2001-05-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Ordered arrays via metal-initiated self-assembly of ligand containing dendrimers and bridging ligands |
HUP0202635A3 (en) * | 1999-07-29 | 2006-03-28 | Epix Medical Inc Cambridge | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
FR2797563A1 (fr) * | 1999-08-18 | 2001-02-23 | Rhodianyl | Composes biocides et leur utilisation dans des polymeres thermoplastiques |
EP1420688A4 (en) * | 2001-06-25 | 2005-08-31 | Us Gov Health & Human Serv | MACROMOLECULAR IMAGING AGENTS FOR LIVER VISUALIZATION |
TWI221406B (en) * | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
AU2003279899A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Georgia Tech Research Corporation | Nano-sized optical fluorescence labels and uses thereof |
US6852842B2 (en) | 2002-08-26 | 2005-02-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for functional kidney imaging using small dendrimer contrast agents |
AR047692A1 (es) * | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
US7199268B2 (en) | 2003-12-16 | 2007-04-03 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of dendritic trimesic acid triamides |
US20050171424A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services | Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents |
US20060204443A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4587329A (en) * | 1984-08-17 | 1986-05-06 | The Dow Chemical Company | Dense star polymers having two dimensional molecular diameter |
US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
US5135737A (en) * | 1986-11-10 | 1992-08-04 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy |
US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
DE69032374T2 (de) * | 1989-10-23 | 1998-12-17 | Nycomed Salutar Inc | Mehrzähnige metall-chelatierende verbindungen |
GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
US5446145A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Polychelant compounds |
DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
GB9024208D0 (en) * | 1990-11-07 | 1990-12-19 | Salutar Inc | Compounds |
US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
US5449761A (en) * | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
DE4344464A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
-
1993
- 1993-12-22 DE DE4344460A patent/DE4344460A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-29 IL IL11181894A patent/IL111818A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 CN CN94194582.0A patent/CN1138341A/zh active Pending
- 1994-12-02 AT AT95902117T patent/ATE156159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 PL PL94315126A patent/PL315126A1/xx unknown
- 1994-12-02 CA CA002179624A patent/CA2179624A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-02 DK DK95902117.1T patent/DK0736059T3/da active
- 1994-12-02 HU HU9601742A patent/HUT75531A/hu unknown
- 1994-12-02 JP JP51703195A patent/JP3683584B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 DE DE59403584T patent/DE59403584D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 SK SK801-96A patent/SK80196A3/sk unknown
- 1994-12-02 US US08/663,233 patent/US5759518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 ES ES95902117T patent/ES2107904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 WO PCT/EP1994/004016 patent/WO1995017451A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-12-02 NZ NZ276717A patent/NZ276717A/en unknown
- 1994-12-02 CZ CZ961760A patent/CZ176096A3/cs unknown
- 1994-12-02 AU AU11093/95A patent/AU690605B2/en not_active Ceased
- 1994-12-02 EP EP95902117A patent/EP0736059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 ZA ZA9410281A patent/ZA9410281B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-21 NO NO962661A patent/NO962661D0/no unknown
-
1997
- 1997-10-03 GR GR970402574T patent/GR3024933T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3683584B2 (ja) | 2005-08-17 |
HU9601742D0 (en) | 1996-08-28 |
CZ176096A3 (en) | 1996-10-16 |
IL111818A (en) | 2000-02-17 |
IL111818A0 (en) | 1995-01-24 |
WO1995017451A1 (de) | 1995-06-29 |
NO962661L (no) | 1996-06-21 |
DE59403584D1 (de) | 1997-09-04 |
PL315126A1 (en) | 1996-10-14 |
HUT75531A (en) | 1997-05-28 |
GR3024933T3 (en) | 1998-01-30 |
CN1138341A (zh) | 1996-12-18 |
ZA9410281B (en) | 1995-08-29 |
US5759518A (en) | 1998-06-02 |
NZ276717A (en) | 1998-07-28 |
ATE156159T1 (de) | 1997-08-15 |
NO962661D0 (no) | 1996-06-21 |
EP0736059B1 (de) | 1997-07-30 |
JPH09506914A (ja) | 1997-07-08 |
EP0736059A1 (de) | 1996-10-09 |
ES2107904T3 (es) | 1997-12-01 |
AU690605B2 (en) | 1998-04-30 |
AU1109395A (en) | 1995-07-10 |
CA2179624A1 (en) | 1995-06-29 |
DE4344460A1 (de) | 1995-06-29 |
DK0736059T3 (da) | 1998-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK80196A3 (en) | Metal complexes of dendrimeric macromolecules, diagnostic agents containing them and process for producing the complexes and agents | |
KR100428272B1 (ko) | 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제 | |
US10882849B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
US7074387B2 (en) | DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production | |
US5804163A (en) | Contrast agents for magnetic resonance imaging aminosaccharide | |
LU85177A1 (de) | Diagnostische mittel | |
EP0993306B1 (de) | Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik | |
NO178032B (no) | Kaskadepolymerer, kontrastmiddel inneholdende slike, fremgangsmåte for fremstilling av kaskadepolymerene og anvendelse av disse | |
US11007283B2 (en) | Contrast agents | |
IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
WO2000056723A1 (de) | Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik | |
SK283334B6 (sk) | Komplexy kaskádových polymérov, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci | |
EP0523572B1 (en) | Nuclear magnetic resonance imaging agent | |
US5919433A (en) | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production | |
US5843399A (en) | DTPA monoamides for MRI | |
US20220331454A1 (en) | Iron(iii) complexes having new contrast agent properties, for magnetic resonance imaging | |
JPH0656802A (ja) | テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途 |