HUT73813A - Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them - Google Patents

Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them Download PDF

Info

Publication number
HUT73813A
HUT73813A HU9501813A HU9501813A HUT73813A HU T73813 A HUT73813 A HU T73813A HU 9501813 A HU9501813 A HU 9501813A HU 9501813 A HU9501813 A HU 9501813A HU T73813 A HUT73813 A HU T73813A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
alkyl
compound
group
Prior art date
Application number
HU9501813A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501813D0 (en
Inventor
Richard James Arrowsmith
John Gordon Dann
Karl Witold Franzmann
Simon Teanby Hodgson
Peter John Wates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939313459A external-priority patent/GB9313459D0/en
Priority claimed from GB9406005A external-priority patent/GB9406005D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU9501813D0 publication Critical patent/HU9501813D0/hu
Publication of HUT73813A publication Critical patent/HUT73813A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A jelen találmány diaril vegyületekre, előállításukra alkalmas eljárásokra, a vegyületeket tartalmazó készítményekre és a gyógyászatban, különösen az ateroszklerózis megelőzésére és kezelésére való alkalmazásukra vonatkozik.
Az ateroszklerotikus bántalmakban a koleszterin és koleszterin-észterek lerakódása egyike az atherogenesis fő patológiás folyamatainak. Az acil koenzim A: acil koleszterin transzferáz (ACAT) a koleszterin-észterek szintézisét katalizálja, és úgy tartják, hogy az intracelluláris koleszterin metabolizmus szabályzásában fontos szerepet játszik. Az ACAT gátlásától ezért az várható, hogy a léziókon belül csökkenti a koleszterin-észter tartalmat, és így a léziókat kevésbé teszi képessé trombotikus események provokálására. Ahhoz, hogy a lézió ACAT gátlását elérjük, az alkalmas vegyületeknek mindenképpen szisztémásán biológiailag hozzáférhetőnek kell lennie.
Az ACAT a koleszterin gasztrointeszt inál is felszívódásában is kulcsszerepet játszhat annak alapján, hogy (a) a nyirokban jelenlevő koleszterin több mint 90%-a észterezett, (b) több állatfaj bélnyálkahártya-sejtjében jelentős ACAT aktivitást figyeltek meg, (c) a legnagyobb intesztinális ACAT aktivitás helye a jejunum, ahol a koleszterin nagy részének felszívódása megy végbe, (d) az ACAT aktivitás a jejunumban az éterendi koleszterin növekedésével párhuzamosan változik. A koleszterin-felszívódás bélben való gátlásának valószínű következménye a plazma koleszterin-koncentrációjának csökkenése. Bizonyíték is van rá, hogy egy szisz-
• · • · · témásan hozzáférhető ACAT gátló csökkentheti a plazma koleszterinszintjét, mégpedig olyan módon, hogy csökkenti a nagyon kis sűrűségű lipoprotein máj általi kiválasztását. Ismeretes, hogy az ACAT gátlók egy sor állat modellben csökkentik a koleszterin bélből történő felszívódását és a teljes plazma-koleszterinszintet.
A 0370740 számú európai szabadalmi leírásban olyan diaril vegyületeket ismertetnek, amelyek nem-szisztémás ACAT gátló hatást mutatnak.
Az aril vegyületek egy további csoportja a jelen találmány tárgyát képezi. Ezek a vegyületek biológiailag hozzáférhetőek, és ACAT gátló hatást fejtenek ki a későbbiekben bemutatott ACAT gátlási vizsgálatokban, ahol a jelen találmány szerinti vegyületek képviselői hatásosnak mutatkoztak. A találmány szerinti vegyületek ezért különösen alkalmasak az érfalban a koleszterin és koleszterin-észter állandósult koncentrációjának csökkentésére, ezáltal elnyújtják és/vagy megfordítják az ateroszklerózisos léziók kialakulását, valamint hipolipidémiás hatást fejtenek ki.
Következésképpen a találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre, a képletben
W hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több i> halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal és RC(O)- általános képletű • · · «
-4csoporttal helyettesített, ez utóbbiban R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatoinos alkoxicsoport, hidroxilesöpört, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport vagy 1-4 szénatoinos halogén-alkoxi-csoport;
X -NR]C(O)NR2, -NR]C(O)-, -NR1C(O)O-, -C(O)NR2- vagy -OC(O)NR2 általános képletű csoport, ezekben R^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport;
Y vegyértékkötés, 2-4 szénatomos alkiniléncsoport, 2-4 szénatoinos cisz- vagy transz-alkenilén-csoport, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, -(CH2)n~0-(CH2)p- vagy
-(CHg)n _S(0)q-(CHg)p~ általános képletű csoport, ahol n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy n+p négynél nem nagyobb; és q értéke 0, 1 vagy 2, és
Y adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatominal, 1-4 szénatoinos alkilcsoporttal vagy .1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal helyettesített;
E vegyértékkötés, 1-4 szénatoinos alkiléncsoport, — (Cll2>r— -O-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)t-(CH2)s-, -(CH2 )r-C(O)-CH2Igáit,alános képletű csoport., ahol r és s értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; azzal a megkötéssel, hogy r+s négynél nem nagyobb; és t értéke 0, 1 vagy 2;
-OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)2NR3-, -(r3)ns(o)2-,
-C(0)N(R3)-, -(R3)NC(0)N(R4)- vagy -(R3)NC(O)- általános képletű csoport, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatoinos hal o gén-a 1 ki 1.-csoport;
Z alifás gyűrűrendszer, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatoin vagy arilcsoport, és
Z adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, cianocsoporttal, -COgR9» -C(O)NR8R^, -NrSr? általános képletű csoporttal, ahol R8 és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogénalkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal., 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 2-8 szénatomos poliétercsoporttal helyettesített;
az A és B fenilgyűrűk adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, R8R9NC(O)-, R8C(O)N(R9)-, R8C(O)O- vagy R8C(O)- általános képletű csoporttal helyettesítettek, ez utóbbiakban R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y inetilén-, etilén- vagy npropilén-csoport vagy cisz- vagy transz-CH=CH- csoport, akkor -E-Z nem 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül választott több • * • a poláris csoporttal helyettesített;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra, szolvátjakra vagy fiziológiás funkciós származékaikra, azok gyógykezelésben, különösen emlősök, így emberek olyan klinikai állapotainak megelőzésére vagy kezelésére való alkalmazására vonatkozik, amelyek esetében ACAT gátló javallott, ilyen például a hiperlipidémia vagy az ateroszklerózis.
A találmány tárgyát képezi egy, emlősökben, így emberben olyan klinikai állapot megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárás is, amely állapot esetében ACAT gátló javallott, ilyen például a hiperlipidémia vagy az ateroszklerózis; az eljárás abban áll, hogy az emlősnek a fentebb meghatározott (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.
A halogén fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az alkilcsoport, alkoxicsoport, alkiléncsoport, alkenilcsoport, alkeniléncsoport, alkinilcsoport és alkiniléncsoport jelentését a szakemberek ismerik; ezek a csoportok egyenes- és elágazóláncúak lehetnek.
A halogén-alkil-csoport és a halogén-alkoxi-csoport olyan fentebb meghatározott alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatomot a fentebb meghatározott halogénatom helyettesít, és előnyösen egy, két vagy három fluor- vagy klóratomot tartalmaz. Ilyen csoportok többek között a klór-metil-, trifluor-metil-, klór-metoxi·· · · • · · · «* «·« · · · · • ··· · · ·♦· · • ·«·· · · · ·«·« ·· ·♦ · »♦ · · és a trifluor-metoxi-csoport.
Az 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoport meghatározás
1-12 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot jelent, amely 1-4 kettős és/vagy hármas kötést tartalmazhat, vagy 3-8 szénatomos telített vagy telítetlen gyűrűs szénhidrogént, amely 1-4 kettős és/vagy hármas kötést tartalmazhat. Példaként az 1-12 szénatomos alkil-, a 2-12 szénatomos alkenil-, a 2-12 szénatomos alkinil-, a 3-7 szénatomos cikloalkil-, a 3-7 szénatomos cikloalkeni1-, a 8 szénatomos cikloalkini1- és a 7-10 szénatomos aralkilcsoportot említjük.
Z jelentésében az arilcsoport egyvegyértékű aromás csoportot jelent, amely egyetlen gyűrűből vagy két kondenzált gyűrűből származtatható, ezen gyűrűk szénatomot és adott esetben a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaznak. Z jelentésében az arilcsoport előnyösen karbociklusos arilcsoport, így fenilés 1- vagy 2-naftil-csoport.
Az alifás gyűrűrendszer fogalom 1 vagy 2 kondenzált gyűrűből álló nemaromás rendszert jelent, amely összesen 310 szénatomból áll, és 1 vagy 2 kettős és/vagy hármas kötést és adott esetben egy, két vagy három -N(R^)- csoportot, ebben R^ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, -C(0)-, -0-, -S-, -S(0)vagy -S(O)2- csoportot tartalmaz. Megfelelő példák többek között a 4-7 szénatomos cikloalki1csöpört, például a ciklopentil- vagy a ciklohexilcsoport, vagy egy oxetán, • 4« »·« · ♦ r ·· a ««· « ··«·« • ·«·· ««· . · 4 · « ·· ·« ·····
-8tetrahidrofurán, tetrahidropirán, 1,3- vagy 1,4-dioxán, 1,3vagy 1,4-dioxin, morfolin, 2-oxo-pirrolidin, 2,6-dioxopiperidin, tetrahidrotiopirán, 8-oxa-biciklo[3.2.1]oktán,
8-oxa-3-azabiciklo[3.2.1]oktán vagy 3-oxo-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán csoport. Az alifás gyűrűrendszer előnyösen egyetlen 5- vagy 6-tagú gyűrűből áll.
A 2-8 szénatomos poliéter olyan 2-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelyben 1-4 nem-szomszédos -Cl^csoportot -0- helyettesít.
A jelen találmány továbbá rendelkezésre bocsát fentebb meghatározott (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit, szolvátjait és fiziológiás funkciós származékait, azzal a megkötéssel, hogy (i) amikor Y jelentése -S-, X -NR^C(O)- általános képletű csoport, ebben hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és W hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor -E-Z nem metoxicsoport;
(ii) amikor Y jelentése -S- vagy -0-, X -C(O)NH- csoport, W hidrogénatom, az A gyűrű helyettesitetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített, és a B gyűrű helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal vagy alkilcsoporttal helyettesített, akkor -E-Z nem adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, halogénatom vagy alkil-merkapto-csoport;
(iii) az (I) általános képletű vegyület nem: N,N-dietil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-benzamid,
-9·* *· ·4 ··*· *· • · · » * · · * « V·· · » · ·· β • ·ν·« ··« ···· ·· ·· ·*» ·· bisz[2-(N-izopropil-karbamoil)-fenil]-szulfid, bisz[2-(N-izopropil-karbamoil)-fenil]-szulfoxid, bisz[2-(N-izopropil-karbamoil)-fenil]-szulfon, 2,2’-tio-bisz[N,N-bisz(1-metil-propil)-benzamid] vagy 2,2’-tio-bisz(N-butil-benzamid).
W előnyösen többek között adott esetben helyettesített
3-7 szénatomos alkilcsoport, így izopropil-, terc-butil-, η-heptil-, hidroxi-karbonil-etil- és etoxi-karbonil-etilcsoport; még előnyösebben W 3-5 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben W terc-butil-csoport.
X előnyös jelentése például a -C(O)NR^-, -NR4C(O)- és az -NR4C(O)NR3- általános képletű csoport, ahol a képletben R4 és R^ jelentése az (I) általános képletre megadott, és például hidrogénatom vagy metilcsoport; legelőnyösebben X -C(O)NH- csoport.
Y jelentésére előnyös példaként az etilén-, etenilén-, etinilén-, -0-, -S-, -CH2O- és -OCH2-csoportot említjük, Y előnyösebben etilén-, etenilén-, etinilén- vagy -0-csoport, legelőnyösebben Y etinilén- vagy -0-csoport.
E alkalmasan vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CHg)r-S(0)t-(CHg)s- vagy
-(CH2)r-C(0 )-(CH2)s~ általános képletű csoport, amelyekben r és s jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4;
azzal a megkötéssel, hogy r + s négynél nem nagyobb; és t jelentése 0, 1 vagy 2; vagy -S(0)2N(R3)-, -(R3)NS(0)2-,
-C(O)N(R3)-, -(R3)NC(O)N(R4)- vagy -(R3)NC(O)- általános képletű csoport, ezekben R3 és R4 egymástól függetlenül
V «
-10hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport. E előnyösen -0-, -OCH2~,
-CH20-csoport, vegyértékkötés, -C(O)N(R3)-, -(R3)NC(O)-,
-S-, -S(0)-, -s(o)2-, -(r3)ns(o)2-, -s(o)2n(r3)-, -(R3)NC(O)N(r4)- vagy -C(0)- csoport, ezekben R3 és R^ jelentése az (I) általános képletre megadott, és például hidrogénatom; E legelőnyösebben -0- csoport vagy vegyértékkötés.
Z alkalmasan alifás gyűrűrendszer, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy arilcsoport, és adott esetben a fentebb megadott módon helyettesített. Z előnyösen 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely adott esetben egy, két vagy három -N(R3)-csoportot, ebben R^ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, vagy -C(O)- csoportot vagy -O-csoportot tartalmaz, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy arilcsoport, és adott esetben a fentebb leírt módon helyettesített. Legelőnyösebben Z 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely adott esetben egy, két vagy három -N(R®)csoportot, ebben R^ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, -C(O)csoportot vagy -0- csoportot tartalmaz, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és adott esetben a fentebb leírt módon helyettesített.
fi 7 ,
Z helyettesítői alkalmasan a halogénatom, az -NR°R' álfi 7 talános képletű csoport, ebben R° és R egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy • ·
-111-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport,
hidroxilcsoport vagy 2-8 szénatomos poliéter-csoport. Z
előnyös helyettesítői a halogénatom, a -CC^R*3» -C(O)NR®R^
általános képletű csoport és az 1-4 szénatomos
alkoxicsoport, a képletekben R^és R? jelentése a fenti.
Alkalmasan az A és B gyűrű mindegyike helyettesitetlen vagy a fentebb leírt helyettesítők közül választott 1-4 csoporttal helyettesített. Az A és B gyűrű mindegyike előnyösen helyettesítetlen vagy egy vagy két fentebb leírt helyettesítővel, legelőnyösebben halogénatommal helyettesített .
Az -E-Z csoport előnyösen a B gyűrűhöz az Y csoporthoz viszonyított m- vagy p-helyzetben, legelőnyösebben phelyzetben kapcsolódik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, szolvátjaik és fiziológiás funkciós származékaik, amelyekben
W 3-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a fentebb leírt módon helyettesített;
X -C(O)NR2, -NR1C(O)- vagy -NR1C(O)NR2- általános képletű csoport, ezekben R^ és R2 jelentése az (I) általános képletre megadott;
Y etilén-, etenilén-, etinilén-, -0-, -S-, -CH2O- vagy -0CH2~csoport;
E -0-, -OCH2-> -CHgO-, vegyértékkötés, -C(O)N(R^)-,
-12-(R3)NC(O)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2~, -(R3)NS(O)2-,
-S(O)2N(R3)-, -(R3)NC(O)N(R4)- vagy -C(0)- csoport, ezekben R° és R jelentése az (I) általános képletre megadott; és
Z 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely adott esetben egy, két vagy három -N(R^)- csoportot, ebben hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogénalkil-csoport; -C(0)-csoportot vagy -O-csoportot tartalmaz, vagy Z 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy arilcsoport, és adott esetben az (I) általános képletre leírt módon helyettesített.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, szolvátjaik és fiziológiás funkciós származékaik, amelyekben
W 3-5 szénatomos alkilcsoport, például terc-butil-csoport;
X -C(0)NH-csoport;
Y etinilén- vagy -O-csoport;
E -0- csoport vagy vegyértékkötés;
Z 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely adott esetben egy, két vagy három -N(R°)-csoportot, ebben Ra hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, -C(0)-csoportot vagy -O-csoportot tartalmaz; vagy Z 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és Z adott esetben az (I) általános képletre leírt módon helyettesített;
és az -EZ csoport a B gyűrűhöz az Y csoporthoz viszonyítva
-13p-helyzetben kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozók közül különösen előnyösek az alábbiak:
N-[2,4-difluor-6-[4-(1-karbamoil-l-metil-etil)-f enoxi]fenil}-piválamid;
N-[2,4-difluor-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-feniletinil]-fenil}-piválamid;
N-{2-fluor-6-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-fenil}piválamid;
N-[2,4-difluor-6-[4-(4-metoxi-tetrahidropiran-4-il)fenil-etinil]-fenil}-piválamid;
N-[2,4-diflnpr-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-fenoxi]fenil}-piválamid;
N- { 6-[4-(1-karbamoil-l-metil-etoxi)-fenil-etini1)-2,4difluor-fenil)-piválamid;
N-{6-[4-(1-karbamoil-l-metil-etil)-fenil-etinil]-2,4difluor-fenil}-piválamid;
1-[4-(3-fluor-2-piválamido-f enoxi)-fenil]-ciklopentán1-karbonsav; és
1-[4-(3-fluor-2-piválamido-fenoxi)-fenil]-ciklopentán1-karboxamid;
vagy sóik, szolvátjaik vagy fiziológiás funkciós származékaik.
A vegyületek azon sói használhatók a gyógyászatban, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók. Azonban a gyógyászatilag el nem fogadható sóik is a jelen találmány körébe tartoznak, ezeket a találmány szerinti vegyületek és gyógyá-14 szatilag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiás funkciós származékaik előállításakor közbenső termékként használhatjuk.
A találmány szerinti sók többek között az ammóniumsók, alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal, például trietanol-aminnal, N-metil-D-glükaminnal, piperidinnel, piridinnel, piperazinnal és morfolinnal, valamint aminosavakkal, például az argininnel és lizinnel alkotott sók. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaként az ásványi savakból, így a sósavból, hidrogén-bromidbó1, foszforsavból, nietafoszforsavból , salétromsavból és kénsavból, és szerves savakból, így a borkősavból, ecetsavból, trifluor-ecetsavból, citromsavból, almasavból, tejsavból, fumársavból, benzoesavból, glikolsavból, glükonsavból, borostyánkősavból és a.metánszulfonsavból valamint aril szulfonsavból, például a p-toluolszulfonsavból levezethető sókat említjük.
A fiziológiás funkciós származékok kifejezés az (I) általános képletű vegyületek olyan kémiai származékait jelenti, amelyeknek a szabad (I) általános képletű vegyülettel azonos fiziológiás funkciójuk van, például azért, mert a testben azzá alakíthatók. A találmány szerinti fiziológiás fuhnkciós származékok többek között az észterek, így az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy karboxilcsoport vagy hidroxilcsoport észterezett alakban van. Megfelelő karbonsav-észterek az alkil-, cikloalkil-, • · • · . . : ···. ; . ···· ·· ·· ··. ..
-16amely állapotok esetében ACAT gátló javallott, ilyen például a hiperlipidémia vagy az ateroszklerózis.
Noha az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat, szolvátjaikat vagy fiziológiás funkciós származékaikat önmagukban is adagolhatjuk, előnyös, ha a vegyületeket gyógyászati készítmények formájában bocsátjuk rendelkezésre.
Következésképpen a találmány további tárgyát gyógyászati készítmények képezik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot tartalmaznak.
A hordozónak vagy segédanyagnak természetesen szintén elfogadhatónak, azaz a készítmény más összetevőivel kompatibilisnek kell lennie, és nem hathat károsan a betegre. A hordozót vagy a segédanyagot, amely szilárd vagy folyékony vagy mindkettő lehet, előnyösen a vegyülettel egységdózis készítménnyé, például tablettává formáljuk, amely 0,05 tömeg% és 95 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat. Ezekben a készítményekben más gyógyászatilag hatásos anyagok, többek között más (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiás funkciós származékaik is jelen lehetnek. A találmány szerinti készítmények a gyógyszerészet bármely jól ismert módszerével előállíthatók, amely módszerek lényegében a komponensek keveréséből állnak.
-17A találmány szerinti készítményeik többek között orálisan, rektálisan, topikálisan, bukkálisan (például szublinguálisan) és párénterálisan (például szubkután, intramuszkulárisan, intradermálisan vagy intravénásán) adagolhatok, azonban a legalkalmasabb mód bármely adott esetben a kezelendő állapot természetétől és súlyosságától, és a kiválasztott (I) általános képletéi vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadhat,ó sójának, szolvátjának és fiziológiás funkciós származékának természetétől függ.
A következőkben a hatóanyag egy (I ) általános képletéi vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát jelenti.
Az orális adagolásra alkalmas készítmény például diszkrét egység, így kapszula, tasak, pasztilla vagy tabletta, amelyek mindegyike egy előre meghatározott menynyiségú hatóanyagot tartalmaz; por vagy granulátum; vizes vagy nem-vizes folyadékkal készült oldat vagy szuszpenzió; vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulzió. Amint arra fentebb utaltunk, az ilyen készítmények a gyógyszerészet bármely alkalmas módszerével előállíthatok, amely magában foglalja a hatóanyag és a hordozó vagy segédanyag (amely egy vagy több további, kiegészítő komponenst tartalmazhat) összehozásának lépését. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy folyadékkal vagy finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel egyenletesen és bensőségesen elkeverjük, és azután, amennyiben szükséges, a terméket formázzuk. Például a tablettát a hatóanyagot
-18tartalinazó por vagy granulátum adott esetben egy vagy több kisegítő komponenssel együtt való préselésével vagy sajtolásával állítjuk elő. A préselt tablettákat például egy alkalmas gépben, szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formájában levő, adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítóanyaggal és/vagy felületaktív anyaggal/diszpergálószerrel kevert hatóanyagból préseléssel készítjük. A sajtolt tabletták alkalmas gépben, egy közömbös folyékony hígítóanyaggal nedvesített, porított hatóanyag sajtolásával kaphatók.
Bukkális (szublinguális) adagolásra alkalmas készítmények például a pasztillák, amelyek a hatóanyagot ízesített alapban, általában szacharózban és arabmézgában vagy tragakantban tartalmazzák, és a pirulák, amelyek az aktív vegyületet közömbös alapban, így zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és arabmézgában tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti, parenterálisan adagolható készítmények a hatóanyagot steril vizes, előnyösen a beteg vérével izotóniás oldatban tartalmazó gyógyszeralakok. Ezeket előnyösen intravénásán adagoljuk, bár a beadás S22ubkután, in t ramuszku.l ári s vagy i n L radermál i s injekció formájában is történhet. Ezeket a készítményeket kényelmesen úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot vízzel keverjük, és a kapott oldatot sterilezzük és a vérrel izotóniássá tesszük. A találmány szerinti injektálható készítmények általában 0,1 és 5 tömeg/tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények előnyösen
-19egységdózis formájú kúpok. Ezeket, a hatóanyagnak egy vagy több megfelelő szilárd hordozóval, például kakaóvajjal való kéve r-é s é vei é s a kapo t1 keverő k f o rniá 1 ás á v a 1 állíthatjuk elő .
A bőrön topikálisan alkalmazható gyógyászati készítményeket előnyösen kenőcs, krém, lobion, paszta, gél, spray, aeroszol vagy olaj formájában állítjuk elő. A készítményekben használható hordozók és segédanyagok közül példaként a vazelint, a lanolint, a polieti1énglikolokát, az alkoholokat és ezek közül kettőnek vagy többnek a kombinációját említjük. A hatóanyag általában 0,1 és 15 tömeg/Lömcg% közötti, például 0,5 és 2% közötti koncentrációban van jelen.
A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, szolvátjaik vagy fiziológiás funkciós származékaik előállítására alkalmas eljárás is, amely a szakember számára jól ismert, például az alábbiakban leírt módszert foglalja magában.
Általában egy (I) általános képletű vegyületet és sóit, szolvátjait és fiziológiás funkciós származékait egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű vegyület kapcsolásával állíthatunk elő, a képletekben Y’ és Y egymással reagálni képes csoportok, amelyek a kívánt Y kötést (amint azt az (I) általános képletre meghatároztuk) hozzák létre, ahogy azt az alábbiakban részletezzük;
(WX)’- vagy W-X- csoport, amelyben W és X jelentése az • _ * ·· ···· · · • · · * · a «· »·*»* ♦ ♦ ♦ · ·
-20(I) általános képletre megadott, vagy ennek védett formája vagy a fenti W-X- csoport prekurzora, amint azt az alábbiakban részletezzük;
-(EZ)’ vagy -E-Z csoport, amelyben E és Z jelentése az (I) általános képletre megadott, vagy ennek védett formája vagy a fenti -E-Z csoport prekurzora, amint azt az alábbiakban részletezzük; és az A és B gyűrűk adott esetben helyettesítettek, amint azt az (I) általános képletre leírtuk;
így egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Y jelentése az (I) általános képletre megadott, (WX)’- és -(EZ)’ a (II) illetve (III) általános képletre megadott, kivéve azt a (WX)’- és -(EZ)’ kombinációt, amely az (I) általános képletnek felel meg, és az A és B gyűrű adott esetben helyettesített az (I) általános képletre leírt módon;
máj d (i) ha a (WX ) ’ ~ csoport a (IV) általános képletű vegyületben a W-X- csoport prekurzora, a W-X- csoportot az alábbiakban ismertetett módon kialakítjuk, a képletben W és X jelentése az (I) általános képletre megadott; és/vagy (ii) ha az -(EZ)’ csoport a (IV) általános képletű vegyü- letben az -E-Z csoport prekurzora, az -E-Z csoportot az alábbiakban leírt módon kialakítjuk, a képletben E és Z Jelentése az (I) általános képletre megadott; és/vagy (iii) a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; és/vagy (iv) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü• · ’ · * · o a * ··· · · ·«· · • · · · · fc · ···· ·’ · · · · ·
-21letből sót, szolvátot vagy fiziológiás funkciós származékot készítünk az alábbiakban leírt módon, vagy a vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületLé alakítjuk.
Amikor az (I) általános képletben Y jelentése vegyértékkötés: Y’ és Y egymással reagálni képes csoportok, amelyek a (II) általános képletű vegyület A gyűrűje és a (III) általános képletű vegyület B gyűrűje között közvetlen vegyérLékkötést hoznak létre. Alkalmasan Y’ és Y egyike -Bioiig csoport lehet és a másik kilépőcsoport, például halogénatoin (jellemzően bróm- vagy jódatom) vagy egy szulfonát , például al.ki 1 -szuJ fonat (jellemzően mc L il-szul foná t) , arilszulfonát (jellemzően toli1-szülfonát) vagy egy halogén-alkil-szulfonát (jellemzően trifluor-me Lánszulfonát) ; a kapcsolást például a Tetrahedron Lett., 1987, 28,
5093 irodalmi helyen leírt körülmények között, például megfelelő katalizátor, így tetraki.sz (tri f eni 1-f őszf in )palládium(O) és egy szervetlen bázis, például nátriumkarbonát jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 50150‘C-on végezhetjük. Más esetben Y’ és Y egyike organoféni csoport, például -MgX’ vagy -ZnX’ csoport, ahol X’ halogénatoin, és a másik kilépőcsoport, amint azt fentebb meghatároztuk; a kapcsolás a Tetrahedron Lett., 1980, 21 ,
845; a Chem. Lett. 1975, 133 és a Synth. Commun., 1991, 21 , 481 irodalmi helyeken található kitanítás analógiájára, például közömbös oldószerben, így tétrahidrofuránban, katalizátor, például 1,4-bisz(difenil-foszfin)-bután-pallá-22 diurii ( Ο ) diklorid , palládium-acetát vagy tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium(0) jelenlétében, nem szélsőséges hőmérsékleten, így például 0-60’C-on is történhet.
Amikor Y az (I) általános képletű vegyületben -(CII2)nO-(CH2)p- vagy -(CH2)n~S-(CH2)p~ általános képletű csoport, amelyekben n és p jelentése az (I) általános képletre megadott: Y’ és Y egymással reagálni képes csoportok, amelyek a (II) általános képletű vegyület A gyűrűje és a (III) általános képletű vegyület B gyűrűje között hozzák létre a fenti kapcsolódást. Alkalmasan Y’ és Y egyike -(CIl2)n-L általános képletű csoport lehet, amelyben n jelentése az (I) általános képletre megadott, és L kilépőcsoport, amint azt fentebb meghatároztuk, és a másik -(CH2)p-OH vagy -(CH2)p-SH csoport, amelyben p jelentése az (I) általános képletre megadott; egy ilyen reakciót bázissal, például valamely gátolt bázissal, így kálium-tercbutoxiddal vagy valamely fémhidriddel, például nátriumhidriddel való kezeléssel, aprotikus oldószer, például N,Ndimetil-forinamid jelenlétében, nem szélsőséges, így -10°C és 50°C közötti hőmérsékleten végezhetünk.
Amikor Y az (I) általános képletű vegyületben -(Cllg)^ — S(O)-(CH2)p- vagy - ( CH2 ) n~S ( 0 ) 2-( CII2 ) p- csoport, amelyekben n és p jelentése az (I) általános képletre megadott: az eljárás azonos lehet a fentebb arra az esetre leírttal, amikor Y - ( CIi2 ) n~S-( CH2 ) p“ csoport, és azután a kapcsoló kénatomot egy peroxigén-vegyü1ette1, például m-klórperbenzoesavval közömbös oldószerben, például nietilén-
dikloridban alacsony, így -50”C és 50°C közötti hőmérsékleten oxidáljuk.
Amikor az (I) általános képletű vegyíiletben Y jelentése
1-4 szénatomos alkiniléncsoport: Y’ és Y olyan csoportok, amelyek egymással reagálni képesek, és a (II) általános képletű vegyület A gyűrűje és a (III) általános képletű vegyület B gyűrűje között a fenti kötést hozzák létre. Például, ha az (I) általános képletű vegyüleiben Y -C^Ccsoport, akkor Y’ és Y egyike -C=CH csoport lehet és a másik kilépőcsoport, amint azt a fentiekben meghatároztuk; a kapcsolást katalizátorrendszer, például palládium(0) tetra( 11· i. fen i 1. - foszf in)/rcz(I)-jodid/trifenil-foszfin és egy szerves bázis, például pirid in vagy t r ial k i 1 -ain i n , így például trietil-amin jelenlétében, nem szélsőséges, így -10‘C és 50’C közötti hőmérsékleten, végezhetjük. Más alkinilén-kötéseket a megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyületek alkalmazásával alakíthatunk ki, ami a szakember számára nyilvánvaló.
Ha az (I) általános képletű vegyületben Y 1-4 szénatomos alkenilén- vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport, az eljárás azonos lehet az arra az esetre leírttal, amikor Y
1-4 szénatomos alkiniléncsoport, és utána a kapott vegyületet megfelelő körülmények között, így katalitikus vagy kémiai hidrogénezéssel , például átmenetifém katalizátorral, így palládium-dibenziladin-acetonnal (Pd(dba)2) való kezeléssel valamely aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, vagy hidrogénnel való kezeléssel • ’ ·
-24közömbös oldószerben és hidrogénező katalizátor , például szénhordozós paliádiumkatalizátor Jelenlétében, nem szélsőséges, így -10°C és 50°C közötti hőmérsékleten redukáljuk.
Az (i) átalakítás számos módon történhet az (I) általános képletben levő X csoport természetétől függően:
(a) Ha X helyén -NlAc(0)NR2 csoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a képletben R1 és R6 jelentése az (I) általános képletre megadott, a (II) általános képletben levő (WX)’- csoport alkalmasan izocianátocsoport (OCN-). A megfelelő (III) általános képletű vegyülettel végbemenő reakció után kapott (IV) általános képletéi vegyületet egy W-NHR1 általános képletű vegyülettel kezelhetjük, a kép-letben W és lA Jelentése az (I) általános képletre megadott, jellemzően nein-poláris oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy benzolban, szerves bázis, például Ν, N-diinet il- arnino-piridin jelenlétében, mérsékelt, például. 10°C és 50°C közötti, alkalmasan környezeti hőmérsékleten. A képződött karbamidocsoportot kívánt esetben a szokásos módszereknek megfelelően N-alkilezhetjük, így a kívánt W-NR1C(0)NR^csoportot kapjuk, ebben W, R1 és R^ jelentése az (I) általános képletre megadott.
(b) Amikor X helyén -NR^C(O)- vagy -C(O)NR^_ csoportot tartalmazó vegyület előállítása a cél, a képletben R1· és 1Ά jelentése az (I) általános képletre megadott, a (WX)’- csoport a (II) általános képletű vegyületben alkalmasan karbonsav-származék, azaz LC(0)- csoport, • ·
····
V
···»
-25amelyben L az előzőekben meghatározott kílépőcsoport, vagy egy aminocsoport, azaz HNR^- csoport, amelyben R^ jelentése az (I) általános képletre megadott. Λ megfelelő (111) általános képletű vegyülettel végbement reakció után a keletkezett (IV) általános képletű vegyületet egy W-NR^H vagy W-C(O)L általános képletű vegyülettel, amelyben W és jelentése az (I) általános képletre megadott, és L· a fentebb meghatározott kilépőcsoport, jellemzően nem-poláris oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-dikloridban, éterben, vagy acetonitri1 ben, szerves bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin vagy egy trialkil-amin, így trietil-amin jelenlétében, mérsékelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például -30°C és 50’C közötti tartományban, alkalmasan környezeti vagy az alatti hőmérsékleten reagáltathatjuk.
(c) Ma X helyén -NR^C(O)O- vagy -OC(O)NR^- csoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a képletben R^ és R^ jelentése az (I) általános képletre megadott, a (II) általános képletben a (WX)’- csoport alkalmasan hidroxilcsoport vagy izocianátocsoport. A megfelelő (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatás során keletkezett (IV) általános képletű vegyületet ezután egy W-N=C=O vagy W-OH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben W jelentése az (I) általános képletre megadott, jellemzően az (a) részben leírt reakciókörülmények között. A képződött uretáncsoportot kívánt
-26esetben a szokásos módon N-alk.ilezhetjük, és így a kívánt W-NlAc (0 )0- vagy W-OC(O)NR^ általános képi etű csoportot kapjuk, amelyekben W, R^ és R3 jelentése az (I) általános képletre megadott.
A (ii) szerinti átalakítást - az (I) általános képletű veg'yületben levő E csoport természetétől függően - számos módszerrel megvalósíthatjuk.
(d) Ha E helyén vegyértékkötést vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a (III) általános képletben az -(EZ)’ csoport alkalmasan halogénatom. Λ megfelelő (II) általános képletű vegyü.1 éttel való reagál tatás után a képződött (IV) általános képletű vegyületet erős bázissal, például búti1-1ítiummal, nem-poláris oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony, például -90°C és -50°C közötti hőmérsékleten kezeljük, így a B gyűrűn aniont alakítunk ki. Az aniont azután in situ egy elektrofil centrumot tartalmazó vegyülettel, például egy ketonnal reagáltatjuk, amely az anionnal reagálva a kívánt, az (I) általános képletre megadott -E-Z csoportot eredményezi. Például, amikor az -E-Z csoportnak 4-hidroxi-tetrahidropirán-4- il-csoportnak kell lennie, a B gyűrűn levő aniont tetrahidro-4H-pirán-4-onnal egy nem-poláris oldószerben, például tetrahidrofuránban, csökkentett, például -90°C és -50°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
(e) Ha E helyén -(CH2)r-0-(CH2)s- vagy -(CH2)r-S-(CH2)gcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a
-27képletbcn r és s jelentése az ( 1 ) általános képletre megadott, , a, ( Γ I J ) áll,alános képit?!,bon az - ( EZ ) ’ csopo r t alkalmasan - ( CI1 2 ) |.-Oll vagy csoport, amelyekbe 11 c so po r t<i k v ód e t 1 korinában. A megfelelő (II) általános képletű vegyülettel való reagál tatás után képződött (IV) általános képletű vegyületet egy L-(CH2)S-Z általános képletű vegyülettel reagál tathatjuk, ebben I; jelentése az előzőekben meghatározott ki .1 épőcsoport, és s és Z jelentése az (I) általános képletre megadott, Ezt a reakciót, ahhoz hasonló körülmények közöt,!, végezzük, min amilyeneket az Y jelentésében szereplő - ( Cll 2 ) n - ( CH 2 ) p- vagy - ( Cl I > ) n S-(CH2)s kapcsolócsoportok kialakítására leírtunk, ahol Y, n és p jelentése az (I) általános képletre megadott.
(f) Amikor E helyén - ( CH2 ) r~S ( 0 ) - ( CI12 ),,- vagy -(CH2)r~ S ( 0 ) 2-( CI12 ) - általános képletű csoportot tart.almazó vegyületet kívánunk előállítani, ahol r és s jelentése az ( Γ) általános képletre megadott,, ugyanazt, az eljárást alkalmazzuk, amelyet az E helyén levő - ( CH2 ) r~S-( C1I2 ) - csoport, kialakítására leírtunk, majd a kapcsoló kénatomot alkalmasan egy peroxigén-végyü1ette1 , például mklór-perbenzoesavval közömbös oldószerben, például mctiIé n-di k1orban ox i dá1ju k.
(g) Ha E helyén - ( CH 2 ) p-C ( 0 ) - ( CI12 ) s~ általános képletű csoportú? t tartat mazó k ívánunk elő á 11 í t a rí i , cl k é p 1 e I, b e n r és s jelentése az általános megadó t, t , á I t, alános képié tű vegyület.ben az • ·
-28(EZ)’ csoport alkalmasan - ((’H p ) r.C ( 0 ) L általános képleté c so po r t, , ame 1 y ben fe ti te bb meghatározott k i iépőcsopo r t. A lános képiéin vegyi! leltei ti t á ΙΊ éi képződött, (IV) általános egy
VZ ál tálános anionnal visszük reakcióba , a képletben s és Z jelentése az (I) általános képletre megadott; jellemzően az aniont a megfelelő szerves halogénjeiből egy erős bázissal, így bu t i I 1 i t. i urnma I nem-poláris oldószerben, például tetrah i d ró f ti i’ánban , alacsony, például -!)()’(’ és -5()°C közötti hőmérsékleten való előállítása után in síin reagálta tj uk .
(h) Amikor E helyén - S ( Ο ) N ( R3 ) - vagy - ( R* )NS ( 0 ) általános képletű csoportot tartalmazó vegyület előállítása a cél, a képlet,ben R3 jelentése az ( I ) általános képletre megadott,, a (III) általános képletében az -(EZ)’ csoport alkalmasan -StO^h vagy - N(R3 ) II csoport vagy ezek védeti formája, ahol b Jelentése egy fentebb meghatározott kilépőcsoport és R3 jelentése az (I) általános képletre megadott. Λ megí'clcő (II) általános képlet,íí vegyülektel való reagál tatás után a keletkezett ( IV) ált,a lános képletű vegyületet egy 11N ( R3 ) - Z vagy L-SfO^-Z általános képletű vegyület,lel visszük reakcióba, amelyekben L egy fentebb meghatározott kilépőcsoport és R3 és Z jelent,ése az (1) általános képletre megadott. A reakciót jellemzően közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogén- rogenben, például metilén-dikloridban, szerves bázis, így trialki 1-amin, például trietil-amin jelenlétében, mérsékelt; vagy csökkentett;, például -30°G és 50C közötti, alkalmasan környezeti vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük.
(i) Ha E helyén -C(O)N(R3)- vagy -(R3)NC(O)- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a (III) általános képletű vegyületben az -(EZ)’ csoport alkalmasan karbonsavszármazék illetve egy amin, a fentebb meghatározottak szerint. A reakciót jellemzően az ( i)(b) alatt leírtaknak megfelelő körülmények között végezhetjük. Ha E helyén -C(O)NII- csoportot tar tál mázó vegyület előállítása a cél, a (III) általános képletben -(EZ)’ alkalmasan -C0C1 csoport, és a vegyületet egy Z- t
NHg általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Z jelentése az (I) általános képletre megadott.
(j) Ha E helyén -(R3)NC(0)N(R4) csoportot tartalmazó vegyület előállítása a cél, ebben R3 és R4 jelentése az (I) általános képletre megadott, a (III) általános képletben az -(EZ)’ csoport alkalmasan izocianáto- vagy -N(R°)H csoport. A megfelelő (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatás után képződött (IV) általános képletű vegyületet egy Z-NIIR4 vagy Z-NCO általános képletű vegyülettel vihetjük reakcióba, a képletekben Z és R4 jelentése az (I) általános képletre megadott. A reagáltatás jellemzően az (i)(a) alatt leírtak szerint történhet. A képződött karbamidocsoportót kívánt esetben a
-30szokásos módon N-alkilezhetjük, így a kívánt -(R^)NC(O)Λ Q
N ( R 4 ) Z általános képletű csoportot kapjuk, ebben Z, R° és R‘‘ jelentése az (I) általános képletre megadott,.
A kívánt esetben történő átalakításokat a következőképpen végezhetjük:
Egy (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő sójává alkalmas savval vagy bázissal való kezeléssel alakíthatunk. Egy fiziológiás funkciós származékot, például észtert a szakember számára jól ismert vagy a kémiai irodalomban könnyen hozzáférhető módszerekkel készíthetünk.
Más esetben a (II) általános képletű vegyületben levő (WX)’- és/vagy a (.111) általános képletű vegyületben levő -(EZ)’ csoportot vagy ezek védett alakját a megfelelő W-Xvagy -E-Z csoportokká alakíthatjuk, ezek jelentése az (I) általános képletre megadott, még az előtt, mielőtt a (II) és (III) általános képletű vegyületeket egymással reagáltatva (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő. Az ilyen átalakításokat a fentebb az (a)-(j) alatt leírtakhoz hasonlóan végezhetjük el.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben a (WX)’- csoport a W-X-csoport prekurzora, amint az fentebb említettük, például izocianáto-csoport, karbonsavszármazék, amino- vagy hidroxilcsoport, a kereskedelemben kaphatók vagy a kémiai irodalomban könnyen hozzáférhető módszerekkel előállíthatok. Például amikor a szükséges (II) általános képletű vegyület egy helyettesített anilin, a vegyület a kereskedelemben beszerezhető vagy a megfelelő, a keres-31 kedelmi forgalomban levő nitro-vegyületből redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel közömbös oldószerben, például, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében vagy kémiai, például cinkporral végzett redukcióval előállítható ,
Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben -(EZ)> az -E-Z csoport prekurzora, például halogénatom, hidroxi-alkil-csoport, tioalkilesöpört, karbonsavszármazék, szülfonsavszármazék, aminocsoport vagy izocianátocsoport, a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vágj7 a szakember számára jól ismert vagy a kémiai irodalomban könnyen hozzáférhető módszerekkel előáll í tliatók .
A (WX)’- és -(EZ)’ csoportok W-X- és -E-Z csoportokká való alakításához szükséges reagensek a kereskedelemben kaphatók vagy a szakember számára jól ismert vagy a kémiai irodalomban könnyen hozzáférhető módszerekkel előállíthatok.
Az eljárás bármelyik szakaszában bizonyos funkciós csoportok kémiailag védettek lehetnek, hogy ezáltal a molekula más funkciós csoportján lejátszódó kémiai reakció alatti változástól megóvjuk, ahogy az a szakember számára jól ismert. Például, ahol a (II) általános képletben a (WX)’- csoport aminocsoport, előnyös lehet, ha például egy alkoxi-karboni1-csoporttal, így terc-butoxi-karbonil-csoporttal megvédjük, majd bármely alkalmas módszerrel, például savas hidrolízisssel ismét szabaddá tesszük. Más ilyen védésre és védőcsoport eltávolításra alkalmas módszerek a szakember által jól ismertek.
-32Λ Jelen talál in á ny tárgyát képezik ÚJ, a fentiekben meghatározott (II) általános képletű közbenső termékek, különösen a következő vegyületek:
N- ( 2-bróm-4 , 6-di f1uor-fenil ) -pi valamid ;
N-[2,4-difluor-6-(triinetil-szilil-etinil)-fenil]piválamid;
N-(2-4-difluor-6-etinil-fenil)-piválamid; és az
N-(2-bróm-4,6-difluor-fenil)-piválamid.
A jelen találmány körébe tartoznak új, a fentiekben meghatározott (III) általános képletű közbenső termékek is, különösen a következő vegyületek:
3- [4-(benzil-ox i)-fenil]-glutársav ;
4- [4-(benzii-oxi)-fcnil]-glutárimid;
4-(4-hidroxi-fenil)-glutárimid;
me til-2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propionát;
2- (4-hidroxi-fenil)-2-metil-propionsav;
metil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propionát;
3- ( 4-bróin-f enil) -glutársav;
-(4-bróm-fen il)-glutárimid;
4- (4-jód-fenil)-glutárimid;
-(4-bróm-fen il)-4-hidroxi-te trahidropi rán;
4-(4-bróm-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán;
4-[4-( trimetil-szilil-etinil)-fenil]-4-metoxitetrahidropi rán;
4-(4-etinil-fenil)-4-metoxi-tetrahidropirán;
e ti1-2-(4 -jód-fenoxi)-2-met il-propionát;
etil-(4-bróm-fenil)-etanoát;
• ·
-33e t i 1 - 2- ( 4-bróni- f eni 1 ) -2-me t i 1-propionát; és e t il - 2 - ( 4-jód-fenil ) - 2-ine til-propionát.
A jelen találmány kiterjed új, a fentebb meghatározott (IV) általános képletű közbenső termékekre is, különösen a következő vegyületekre:
2,4-difluor-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-fenoxi]-5nitro-benzol;
2,4-difluor-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-fenoxi]-5amino-benzol;
- f luor-G - [ 4 - (tr i f luor-nie tox i.) - f enoxi ] -ani 1 i n ;
metil-2-[4-(3,5-difluor-2-nitro-fenoxi)-fenil]-2-metilpropionát; és me til-2- [ 4 - ( 2-ami no-2,5-di fluor-f enoxi ) - fenil]-2-meti1propionát.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek közbenső termékként is használhatók más (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ilyenek például a következő vegyületek:
me til-2-[4-(3,5-difluor-2-piválamido-fenoxi)-fenil]-2meti1-propionát;
2-[4-(3,5-difluor-2-piválamido-f enoxi)-fenil]-2-meti1propionsav;
etil-2-[4-(3,5 -d i f1u o r- 2 -p i v á1am i d o-f e n i1-e t i n i1) fenoxi]-2-metil-propionát;
-[4-(3,5-di fluor-2-piválamido-f enil-et ini1)-fenoxi]-2metil-propionsav;
etil-2-[4-(3,5-difluor-2-piválamido-fenil-etinil)fenil]-2-metil-propionát; és a • ·
-342—[4—(3,5 — di í'luor-2 - pivál amido - fenil-etinil)-fenil]-2me til-propionsav.
A találmány Jobb megértését szolgálják a köve tkezők*be>n bemutatott példák. Minden végtermék analízise megfelelő eredményt adott, és az NMR-spektrumuk a hozzárendelt szerkezettel összhangban áll.
példa
N-{2,4-Difluor-6~r4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-fenoxi]fenil}-pjválamid előállítása
a) 3-[4-(Benz il-oxi)-feni11-glutársav
50,0 g 4-(benzil-oxi)-benzaldehidet (Aldrich), 61,31 g etil-acetoacetátot (Aldrich) és 4,01 g piperidint egy éjszakán át reagáltatunk. A keletkezett elegyet 3-4 órán át 400 ml etanollal és 63,63 g nátrium-metoxiddal visszafolyatás közben forraljuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot két alkalommal dietil-éterrel mossuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 500 ml vízzel felvesszük, szűrjük, és a szűrletet tömény sósavval rnegsavanyítjuk. A sárga csapadékot etilacetátból átkristályosítjuk , így a cím szerinti terméket kapjuk.
Elemanalízis a CjgHigOg összegképlet alapján: számított: C: 68,79%; H: 5,77%; N: 0,00%;
talált: C: 69,59%; H: 5,81%; N: 0,05%;
(b) 4-Γ4-(Benzil-oxi)-fenil1-glutárimid
10,0 g l(a) példa szerinti terméket 0,88 fajsúlyú
-35ammónia-oldatban oldunk, és azután vákuumban szárazra párolunk. A maradékot 200-210°C-on 1-4 órán át melegítjük, amíg az ammónia-fejlődés megszűnik, és a reakció teljesen végbemegy. Hűtés után a reakcióelegyet eti1-acetátbó1 át kristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk beige színű szilárd anyag formájában.
Elemanalízis a összegképlet alapján:
számított: C: 73,20%; H: 5,80%; N: 4,74%;
talált: C: 73,82%; II; 6,22%; N: 4,68%.
Lej____4 — (4—II.i droxi-fen i 1 ) - gintárimid
2,76 g 1 (b) példa szerinti terméket 150 rnl etil-acetát taJ elkeverünk, és az elegyet 500 mg szénhordοzós palládiumkatalizátor hozzáadása után környezeti nyomáson hidrogénnel addig kezeljük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik és a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet Hyflo (védjegy) szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers cím szerinti terméket fehér szilárd anyagként kapjuk, amelyet azután etanolból átkristályosítunk·
Vékonyréteg-kromatográfia (SiOg; metilén-diklorid:etanol = 10:1): Rf = 0,33 (d) 2,4-Difluor-6~r4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-fenoxi]-5nitro-benzol
1,0 g 1(c) példa szerinti termék oldatát lassan 117 mg mosott nátrium-hidrid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adagoljuk. Amikor a reakció lejátszódott, a kapott szuszpenziót térfogatának felére betöményítjük, és azután lassan 1,29 g 2,4,6-trifluor-nitro-benzol (Aldrich) N, Nd íme t i 1 - f o rmainiddal készült oldatéihoz adjuk. A komponenseket 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyagként kapjuk, amelyet szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluáláshoz e t i1- a c e t á t és metanol 99:1 térfogatarányú elegyet használjuk.
( e )__2,4 - Di f luor-6 - Γ 4 - ( 2,6-dioxo-4 - p i. per id í ni 1 ) - fenoxi ] -5ainino-benzol
620 mg 1(d ) példa szerinti termék és 15 ml tetrahidrofurán elegyéhez 60 mg szénhordozós palládiumkatalizátort és 30 ml 30%-os vizes nátrium-hipofőszfitoldatot adunk. A reakcióelegyet 2-3 órán át keverjük, majd Hyflo-n keresztül szűrjük, vízbe öntjük, és két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziuni-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
(f) N-{2,4-Difluor-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-fenoxi1 fenil·}-piválamid
3Ί 34 0 mg l(e) példa szerinti termék 10 ml te trahiilrofuránnal készült oldatához, 124 mg t r i e t i 1 -am 1 n t és 148 mg pl va1oi1-kioridot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át a nedvesség kizárása mellett keverjük. Ezután Hyflo-n át szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat etil-acetátban oldjuk, és egymást követően két alkalommal vízzel, két alkalommal telített ná L r iuin-h i d rogén-ka rboná t-olda 11 al , majd két alkalommal ismét vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát, hexán és dietil-éter elegyével eldolgozzuk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk.
Így a cím szerinti nyers terméket fehér szilárd anyagként kapjuk. Preparatív HPLC eljárással szilikagélen történő tisztítás után, amelyhez eluálószerként hexán és etanol 9:1 Lér fogatarányú elegyéL használjuk, a tiszta cím szerinti Lermékhez jutunk, amely 172’C-on olvad.
N-f 2-ELuor-6-|4 -(tΓ i f luoi—metoxi) - fenοχ i1- fen i1)-pivá1am i d e lő á 1 I í I-á s a ( a) 2-E.luor-6-[ 4-( Lri f 1 uor-metoxi )-fenoxí 1-nitro-benzol
35,0 g t r i. f 1 uor-ine tox i - f enil (Lancaster) metanolos oldakához
22,48 g kálium-terc-butoxid metanolos oldatát az oldószer ossztérfogata 150 ml. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kever j ü k, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a fenolátot piszkosfehér színű szilárd anyagként kapjuk.
Λ fenolátot 10 0 ni 1 d i me t i 1 - f o r main i d bán oldjuk, és lassan 34,39 g 2,6-difluor-nitro-benzο1 (Aldrich) 100 ml dimetil-formainiddal készült oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd híg nátriumhidroxid-oldatba öntjük, és három alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres frakciókat egymást követően két alkalommal híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd két alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk; így a cím szerinti terméket kapjuk.
_[_bJ__2_2jyl_uo r - 6 - Γ 4 - ( t r i f 11i or-metox i.L_-f c npx_iJ„u_ajl_Ll jji
30,0 g 2 (a) példa szerinti termék 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 500 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort, majd 200 ml vízben 100 g nátriumfoszfinátot adunk. A reakció kézbentartása érdekében hűtést alkalmazunk. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet Hyflo-n keresztül szűrjük, a szűrletet vízre öntjük, majd két alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat két alkalommal vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az ο 1 d ószert v á k u u ni b a n eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, e1uálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia (SiC^I hexán:etil-acetát = 4:1):
Rf = 0,48.
• · (c) N-{2-Fluor~6-[4-( Lrifluor-metoxi)-fenoxi]-fenil}- pivalamid
20,0 g 2(b) példa szerinti termék 100 ml dieti1-étérrel készült oldatához 8,46 g trietil-amint, majd 100 ml dietiléterben 10,08 g pivaloil-kloridot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet két alkalommal vízzel, két alkalommal telí tett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd két alkalommal ismét vízzel mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és azután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers termék sárgásbarna szilárd anyagként marad vissza. Ezt hexán és etil-acetát 9:.,1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR (όθ-DMSO) δ: 8,9 (s, 1H, NH) ; 7,35 (d, 2H, Arii); 7,35 (m, III, ArH); 7,20 (td, 1H, Arii); 7,0 (m, 1H, Arii); 6,98 (d, 2H, ArH); és 1,0 (s, 911, terc-Bu).
. példéi
N-{2,4-Difluor-6-[4 -(1-karbamoil-l-metil-etil)-f enox i1 f e n i 1} -p i vá 1 amid (a) Meti1-2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propionát
22,4 g nátrium-hidrid 250 ml etilén-glikol-dimetilcterrel készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén alatt 25 g 4-metoxi-fenil-ecetsav-metil-észter (Aldrich) és ml metil-jodid (Aldrich) 50 ml etilénglikol-dimetiléterrel készült oldatát adjuk kb. 15 perc alatt. Az elegyet · * ·
-4 0 egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot Jégfürdőben hűtjük, és 250 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elegyet keverjük, lassan 150 inl vízzel hígítjuk, majd a két réteget elválasztjuk. Az éteres réteget 2 x 150 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Narancssárga olajat kapunk, amelyet deszti11ációval tisztítunk. A cím szerinti vegyületet 19,5 g színtelen olaj alakjában kapjuk, amely 16 Pa nyomáson 74'C-on forr.
(b) 2 -(4-H idroxi-feni1) -2-metil-prop ionsav
10,0 g 3(a) példa szerinti terméket 100 ml mcLilén— dikloridban oldunk. Az oldatot -70”C-ra hűtjük, és 82 ml 1 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot (Aldrich) adunk hozzá cseppenként, léghűtőn keresztül. Ezután a hűtőre kalcium-klóridős csövet helyezünk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ebből az elegyböl barna oldat keletkezik, amelyet 150 ml vízzel való rázással elhidrolizálunk. 500 ml dietiléter hozzáadása után a szerves réteget elválasztjuk, és 250
mi. 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattál extraháljuk, majd az
extraktumo t 2 mólos sósavval semlegesítjük. Az egyesített
réteget 300 ml d ie t il-éterrel extraháljuk, magnéziuni-szul-
fáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így
7,73 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers barna olaj alakjában.
(c) Metil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propionát • v * *’· * »··* ··“ ··«4 » » 4kV * ·»t · * • · « · * ···· ···ν ···» 4«
-417,72 g 3(b) példa szerinti terméket szobahőmérsékleten metanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 0,25 g p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a metanolt desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml dietiléterben felvesszük. A dietil-éteres réteget 200 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó halványbarna szilárd anyagot szilikagélen (Merek) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid és dietil-éter 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,32 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér- szilárd anyag formájában.
(d) Meti1-2-Γ4-(3,5~difluor-2-nitro-fenoxi)-fenil1-2-meti1propionát
4,00 g 3(c) példa szerinti termékhez 1,47 g káliuminetoxidot és 80 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 3,72 g 2,4,6trifluor-nitro-benzolt (Aldrich) adunk hozzá, és a keverést egy éjszakán át - folytatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 800 ml vízbe öntjük, és 2 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 250 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és 40-60°C forráspontú petrolé.ter 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Két fő komponenst, azaz orto- és para-helyettesített terméket kapunk. A kívánt orto-
-4 2« · • ·· · ·♦ • ·· • * ·· • * »·»» 4 · • ·· ··*· • · > · «· helyettesített cím szerinti vegyületet (2,2 g) tartjuk meg. £e_L Met i1- 2 -[4 -(2-ami no-3 ,5-difluor-fenoxi)-feni.l]-2-metilP r o p i ο n á L
2,02 g 3(d) példa szerinti terméket 70 ml tetrahidrofuránban élénk keverés közben oldunk. Az oldathoz 0,2 g 10%-os szénhordozós palládumkatalizátort, majd 80 ml 30%-os vizes NaHgPC^.xHgO oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcó befejezése után az elegyet Hyflo-n keresztül szűrjük, és 150 ml vízbe öntjük. A vizes réteget 2 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vakuu m bán b e p á r ο1j u k. így 1,31 g cím szerinti v e g yületet kapunk sötétbarna olaj alakjában.
( f) Metil- 2 -[4-(3,5-d i fluor-2-piválamido-f enoxi)-fenil]-2metil-propionát
A 3(e) példa szerinti terméket 30 ml inetilén-dikloridban oldjuk jégfürdőben való hűtés közben, és 50 mg 4(dimetil-amino)-piridint (Aldrich) és 0,4 g piridint adunk hozzá, majd a jégfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 0,6 g pivaloil-klorid (Aldrich) 30 ml metilcn-dikloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet nitrogén alatt egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük, 2 x 150 ml 8%-os citromsavoldattal, majd 150 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen
-4 3 krornatográf iásan tisztítjuk, eluálőszerként dietil-éter és 40-60°C forráspontú petroléter 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A szilárd anyagot forró, 40-60’C forráspontú petroléterből átkristályosítjuk, így 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 103-104°Con olvad.
(g ) 2-(4-(3,5-Difluor-2-pivalamido-fenoxi)-fenil]-2-metilpropionsav
0,51 g 3(f) példa szerinti terméket 8 ml metanolban szobahőmérsékleten, élénk keverés közben oldunk. -Az oldathoz 8 ml vízben 60,5 mg nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és a metanolt desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó vizes réteget 2 mólos sósavval pH 1-re savanyítjuk. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel alaposan mossuk. így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 168-170’C-on olvad.
( h) N-(2,4-Difluor-6-r4-(1-karbamoi1-1-met il-etil) - fenoxi]fenil}-piválamid
0,32 g 3(g) példa szerinti terméket és 0,12 ml trietil-amint 10 ml tetrahidrofuránban jégfürdőben keverünk. Az elegyhez 0,08 g meti1-klór-formiátot (Aldrich) adunk gyorsan, folyamatos keverés közben. 1 óra eltelte után vízmentes ammóniagázt vezetünk át a reakcióelegyen kb. 5 percig. Ezután az elegyet kivesszük a jégfürdőből, szobahőmérsékleten meg 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A trietil-amint és a tetrahidrofuránt vákuumbán eltávolítjuk, a maradékot 150 ml me t. i lén-dik 1 o ridban felvesszük és 100 ml 8%-os citromsav-oldattal mossuk. A savas réteget, meLi1én-dik1oridda1 extraháljuk, a szerves rétegeket egyesitjök, 100 ml ná t r i uin-h i drogén-ka rbonátoldattal és 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó színtelen olajat úgy tisztítjuk, hogy 40-60’C forrás pontú petroléterrel és nyomnyi dieti.1- éterrel eldolgozzuk. így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 169-170*C-on olvad.
1 H-NMR. (CDC131 δ : : 7,20 ( q, 4H , Ar-H 1 ; 6,80 (s, 1H, NH 1 ; 6,70
( m , 1 H , Ar-H); 6 ! ,45 (m, 1H, , Ar -Hl; 5,25 (széles s, 2H , NH2 1 ;
1,60 (s , 6H, 2 X metil ) ; 1 ; ,20 (s, 9H, terc-Bu).
pé .1 da
- [ 4 - ( 3,5-Di. fluor-2-pi vál.amido- fenoxi 1 -f en i1 ] - c i ki opentán1 -n i t r i1 előállífása ( a) 1-(p-H idroxi-fen i1) — 1 — cikiopentánkarbonsav g 1 -(p-metoxi-feni1)-1-ciklopentánkarbonsav (Aldrich) 100 ml száraz me t. i lén-d i klór i.ddal készült oldatát -78 °C-ra hűtjük, és nitrogén alatt 100 ml száraz met i lén-d i. k 1 oridos bó r-1 r i brom i d-o 1 dato t. csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig -78’C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután lassan jégre öntjük, a metil én-di ki őri dós fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 20 ml 'meti 1 én-d ikl or iddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-k1orid-ο 1daItal
-45mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A fenolt fehér szilárd anyag formájában kapjuk. 1H-NMR (DMSO): δ 1,5-1,8 (m, 6H, CH2CH2CH2CH2); 2,4-2,6 (m,
2H, CH2CH2CH2CH2); 6,7 (dd, 2H , aril ) ; 7,1 (dd,
9 , 3 széles s, 1H, OH); 12,0 (széles s , 1H, COOH)
(b) 1-(p-Hidroxi-fenil) -1-ciklopentán- karboxamid
5,0 g 4(a) példa szerinti termék száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén alatt, keverés közben 3,68 g 1-hidroxi-benzotriazolt (Aldrich), 5,28 g l-etil-3( 3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot (Sigma) és 2,78 g N-metil-morfolint (Aldrich) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd lassan, -60°C-on feleslegben vett folyékony ammóniához adjuk. 1 óra eltelte után az elegyet szobahőmérsékletre melgítjük és egy éjszakán át keverjük.
A tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A terméket 3 X 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egy alkalommal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egy alkalommal vízzel, egy alkalommal 1 mólos sósavval, egy alkalommal vízzel és egy alkalommal félig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szu1fáton való szárítás és szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a nyers termék fehér szilárd anyagként marad vissza. Ci ki ohexánból és metilén-dikloridból végzett átkristályosítás után a tiszta amidot fehér szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR (DMSO): δ 1,5-1.,7 (m, 6H, CH2CH2CH2CH2) ; 2,4 (m, 2H,
-4 6CII2CH2CH2CH2 ) ; 6,6-6,7 (m, 3H; 2aril, 1NH); 6,8 (széles s,
1H, NH); 7,1 (dd, 2H, aril); 9,2 (s, 1H, OH).
(c) 1-[4-(3, 5-Difluor-2-nitro-fenoxi)-fenil]-ciklopentán-lkarboxamid és 1 -[4-(3,5-difluor-4-nitro-fenoxi)-feni11~ ciklopentán-l-karboxamid
0,55 g 4(b) példa szerinti terméket 10 ml száraz acetonitrilben O’C-on, nitrogén alatt nátrium-hidriddel reagáltatunk. 15 perc eltelte után az elegyet szobahőmérséletre melegítjük, és egy további órán át keverjük. A fehér csapadékot kis mennyiségű dimetil-formamiddal felvesszük, majd lassan 0‘C-on 0,52 g trifluor-nitro-benzolhoz (Aldrich) adjuk. A keletkezett elegyet O’C-on két órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és 40-60°C forráspontú petroléter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A világossárga olajként visszamaradó nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti termékeket, sárga szilárd anyagként különítjük el.
A termékeket két izomer elegyeként kapjuk.
(d) 1-[4-(3,5-Difluor-2-amino-fenoxi)-feni1]-ciklopentán-1karboxamid és 1-[4-(3,5-difluor-4-amino-fenoxi )-feni1 Ιο ikl opentán-1 -karboxamid
-470,52 g 4(c) példa szerinti adduktumhoz 25 ml etanolban
0,06 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson három órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Világosbarna olajos anyag marad vissza.
A termékeket két izomer elegyeként kapjuk.
(e) 1 — Γ 4 — (3,5-Difluor-2-pivalamido-f enoxi)-fenil1-ciklopentán-l-nitril
0,51 g 4(d) példa szerinti termék és 0,17 g trietilamin (Aldrich) metilén-dikloridős oldatához 0’C-on, nitrogén alatt, cseppenként pivaloil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0°C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.
A metilén-dikloridot lepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, majd 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, egy alkalommal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egy alkalommal vízzel és egy alkalommal félig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers termék világosbarna olajos anyagként marad vissza. Szilikagélen való kromatográfiás tisztítás után, amelyhez eluálószerként etil-acetát és c i k1ohexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, a terméket olaj formájában kapjuk. Ezt víz és metanol elegyéből kristályosítjuk, így fehér szilárd cím szerinti termékhez jutunk, amely 103-105 C-on olvad.
-485 példa
N -{ 2,4-Difluor-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil )-fenil-etinil]fenil}-piválamid előállítása (a) N-(2-Bróm-4,6-difluor-feni1)-piválamid g 2-bróm-4,6-difluor-anilinhez (Aldrich) 100 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogén alatt, 0°C-on 34,7 g pivaloil-kloridot, 29,13 g N-metil-morfolint (Aldrich) és
1,42 g dimeti1-amino-piridint (Aldrich) adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, három alkalommal etil-acetáttal mossuk. Az extraktumokat egyesítjük, egy alkalommal IN sósavval, egy alkalommal vízzel és egy alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az amid fehér szilárd anyag formájában marad vissza. Ezt etil-acetátból és ciklohexánból átkristályosítjuk, így a terméket fehér szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR (CDC13): δ 1,35 (s, 9H, C(CH3)3); 6,9-7,0 (m, 2H, NH és Ph); 7,2-7,3 (m, 1H, aril).
(b) N-r2,4-Difluor-6-(trimetil-szilil-etinil)-fenil]- p iválamid
24,2 g 5(a) példa szerinti termék és 83 ml trimetilszilil-acetilén (Aldrich) 40 ml trietil-aminnal készült oldatát gázmentesítjük, és nitrogén alá helyezzük. Ehhez az oldathoz 0,04 g réz(I)-jodidot (Aldrich) és 0,81 g tetrak i s z ( trifeni1-főszfin)palIádiumot adunk. Az elegyet 15
-49pei'cig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 órán át 60-70°Con melegítjük. Lehűtés után a t r i e t i 1-ain i n t csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A metilén-dikloridot elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátriuinklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer lepárlása után a terméket világosbarna szilárd anyagivént kapjuk.
hl-NMR (CDC13): δ 0,3 (s, 9H, SiC(CH3)3); 1,35 (s, 9H ,
C(CH3)3); 6,8-7,05 (m, 211' Ph) ; 7,1 (széles s, 1H, NH) .
-LcJ—Nr (.2,4-pifluor-6-etinil-fenil) - pi v ál amid g 5(b) példa szerinti termékhez száraz tetrahidrofuránban, nitrogén alatt 62 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabuti1-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot víz és metilén-diklorid között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, egy alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket szilikagélen át szűrjük, eluálószerként metilén-dikloridot
50használunk. Az eluátuinból a cím szerinti vegyületet szürkésfehér színű szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR (CDC13): δ 1,35 (s, 9H, C(CH3)3); 3,4 (s, 1H, CCH);
6,8-7,05 (in, 211, Ph ) ; 7,1 (széles s, III, NH).
(d) 3-(4-Brőm-fenil)-glutársav
50,0 g 4-bróm-’benzaldehidet (Aldrich), 70,3 g etilacetoacetátot (Aldrich) és 4,6 g piperidint (Fisons) egy éjszakán át keverünk. A kapott elegyet 500 ml etanol és 73,9 g nátrium-metoxid jelenlétében 3-4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nátriumsót, amely egy sárgás-narancs színű szilárd anyag, kiszűrjük, két alkalommal d 1 eti1-éterre1 mossuk, majd vízben felvesszük. Tömény sósavval való savanyításra világossárga szilárd anyag válik ki, amelyet etilacetátból átkristályosítunk, így a cím szerinti terméket szürkésfehér szilárd anyag formájában kapjuk.
1H-NMR (DMSO): ö 2,4-2,7 (m, 411, 2 x CH2CH); 3,2-3,4 (m, III, CI^CH); 7,2-7,5 (dd, 411, aril); 12,1 (széles s, 2H, 2 x OH). ( e) 4-(4-Bróin-fenil)-glutárimid g 5(d) példa szerinti terméket 0,88 fajsúlyú ammóniaoldatban felveszünk, majd 100’C-on addig melegítünk, amíg az összes ammóniaoldat lepárlódik. A maradékot 2-4 órán át 200-2 10 *C-on. melegítjük az ammónia fejlődés megszűnéséig (pH 5). Hűtés után a reakcióelegyet forró et11-acetátbán felvesszük, az oldatból a termék kikristályosodik. A kristályod anyagot szűréssel elkülönítjük, és az anyalúgot, vákuumban bepároljuk, így egy második adag terméket kapunk, • « amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján szennyezett. Ezt a második terméket kiszűrjük, 0,88-as ammóniaoldatban felvesszük, és a reakciót a fentiek szerint megismételve tiszta cím szerinti termékhez jutunk barna szilárd anyag formájában.
1H-NMR(DMSO) : δ 2,6-2,9 (m, 4H, 2 x CH2CH); 3,4 (m, 1H,
CH2-CH) ; 7,3-7,6 (dd, 4H, aril); 10,9 (s, 1H, NH).
(f) 4-(4-Jőd-fenil)-glutárimid
1,9 g 5(e) példa szerinti termékhez 50 ml 1,3-dimetil-
3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidonban (Aldrich) nitrogén alatt 6,8 g réz-jodidot (Aldrich) és 17,7 g kálium-jodidot adunk. Az elegyet kb. 160-180 °C-on melegítjük 6-8 órán át.
Hűtés után a reakciót híg sósavval leállítjuk. A vizes fázist dekantáljuk, és vízzel hígítjuk. A sötétbarna zagyot elöntjük, és a vizes fázist három alkalommal dietil-éterrel mossuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, egy alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánnal eldolgozzuk, így a jodidot szürkésfehér színű szilárd anyagként kapjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia (SiO2; éti 1-acetát:ciklohexán = 1:1): Rf = 0,26.
( g) N-{2,4~Difluor-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-feniletinil]-fenil}-piválamid
0,63 g 5(f) példa szerinti jodidot és 0,53 g 5(c) példa szerinti alkint 8 ml piperidinben (Fisons) gázmentesítünk és nitrogén alatt szobahőmérsékleten keverünk, majd 0,12 g
-52tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot (Aldrich) adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük, etil-acetátban felvesszük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Szürkésfehér színű szilárd anyagot különítünk el, amelyet vízből és metanolból átkristályosítunk. így a terméket fehér szilárd anyagként kapjuk, amely 114-118°C-on olvad.
Elemanalízis a C24H22F2N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 67,91%; H: 5,22%; N: 6,6%;
talált: C: 67,45%; H: 5,20%; N: 6,54%.
6. példa
N - {2,4-Difluor-6-[4-(4-metoxi-tetrahidrop irán-4-il)-feniletinil]-fenil }-piválamid előállítása (a) 4-(4-Bróm-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropirán
117,96 g 1,4-dibróm-benzolt (Aldrich) nitrogén alatt
700 ml tetrahidrofuránban -70°C-ra hűtünk, és 175 ml butillítiumot csepegtetünk hozzá. 15 perces keverés után 300 ml tetrahidrofuránban 25 g tetrahidro-4H-pirán-4-ont (Aldrich) adunk az elegyhez, és a komponenseket két órán át reagáltatjuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 800 ml 5%-os citromsav-oldattal kirázzuk, és 3 x 600 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves • β «
-5 3rétegeket 500 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szőriéiből az oldószert eltávolítjuk, így a nyers cím szerinti terméket szürkésfehér szilárd anyag alakjában kapjuk.
(b ) 4 -(4-Bróm-feni1)-4-metoxi- tetrahidropi rán
10,4 g 60%-os nátrium-hidrid diszperziót dietil-éterrel mosunk, majd 400 ml N, N-dimetil-formamidban 64,28 g 6(a) példa szerinti terméket adunk hozzá, és az elegyet nitrogén alatt 1 órán át keverjük. Ezután 30,9 ml metil-jodid dímetil-formamidos oldatát csepegtetjük az elegyhez, és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakciót 3000 ml víz hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 3 x 1000 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 1000 ml 2 mólos sósavval, majd 1000 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, így a nyers cím szerinti terméket vörös/narancs színű olajos anyag alakjában kapjuk, amely állás közben kristályosodik. A szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, amelyhez eluálószerként 40-60°C forráspontú petroléter és dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, 30,18 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyagként.
(c) 4-[4-(Trimetil-szilil)-etinil~fenil]-4-metoxi-tetrahidropirán g 6(b) példa szerinti termék, 12,8 g (trimetilszilil)-acetilén és 100 ml piperidin elegyét 10 percig nitrogén alatt keverjük. Ezt követően 0,13 g réz(I)-jodidot
-540,18 g trifenil-foszfint, végül (3 x 0,11 g) palládium(0)tetra(trifenil-foszfin)t adunk hozzá fény kizárása mellett. A reakcióelegyet 4 órán át 105C-on melegítjük ugyancsak a fény kizárása mellett, majd 500 ml n-pentánba öntjük, és 400 ml vizet adunk hozzá. Az elválasztott vizes réteget 500 ml n-pentánnal visszaextraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 400 ml 2 mólos sósav és 200 ml telített ammóniumklorid-oldat elegyével mossuk. A mosott szerves fázist egymást követően 200 ml telített ammónium-klorid-oldattal, 600 ml vízzel és 600 ml telített vizes nátrium-klór idoldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 31,52 g nyers, cím szerinti terméket kapunk sárga/narancs színű olaj formájában.
(d ) 4-(4-Etinil-fenil)-4-metox i-tétrahidropi rán
31,5 g 6(c) példa szerinti terméket dietil-éterben oldunk, és az oldatot nitrogén alatt, 0’C-on keverjük. 100 g szilikagélhordozós tetrabutil-ammónium-fluorid (1,1 mmol F~ /g szilikagél, Fluka) hozzáadása után az elegyet 2 órán át O'C-on keverjük. Ezt követően a reakcóelegyet szűrjük, a szilikagélt feleslegben vett dietil-éterrel mossuk. A szurletből az oldószert eltávolítjuk, és a nyers cím szerinti termék narancsszínű olajos gumiszerű anyagként marad vissza. Ezt szilikagélen kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid és dietil-éter 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 18,01 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában .
» · · ·
-55Le-L-N- ( 2-Bróm.-4 , 6-dif1nor-feni1 )-piválamid
10,4 g 2-bróir. - 4,6-difluor-anilint (Aldrich) 75 ml me t i 1 én-d iklo ridban. oldunk, és jégfürdöben 4,63 g piridint, majd 0,61 g 4-(dimetil-amino)-piridint. adunk hozzá. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 7,23 g pivaloil-kloridot (BDH) adunk hozzá cseppenként, és 5 órán át keverjük. Ezután 250 ml dietil-éterrel elegyítjük, két alkalommal 250 ml 2 mólos sósavval mossuk, és a szerves réteget 2 x 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal kezeljük. A szerves réteget a továbbiakban 250 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, így 13,40 g nyers, cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként.
(f) N-{2,4-Difluor-6-[4 -(4-metox i-tetrahidropí rán-4-i1)fenil-etinil]- fenil}-piválamid g 6(d) példa szerinti terméket és a 3(e) példa szerinti terméket 250 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot 300 ml trietil-amin hozzáadása után 20 percig nitrogén alatt keverjük. Ehhez az oldathoz 0,76 g palládium(0)tetra(trifenil-foszfin)t, 0,29 g trifenil-foszfint és 0,21 g réz( I )-jodidőt adunk, és a keverést még 20 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 8 órán át 100°C-on melegítjük, majd 3000 ml vízbe öntjük, és egymást követően 2 x 600 ml hexánnal és 600 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktuinot hexánnal mossuk az oldott állapotban levő palládiumsók eltávolítására, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vizes citromsav-oldattal mossuk, és 0,5 molekvi-
-56valens trieti1-aminnal kezeljük. A szerves réteget elválasztjuk, 1000 ml vízzel és 1000 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és szűrés után a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers, cím szerinti termék vörös/barna olaj alakjában marad vissza. Szilikagélen való kromatográfiás tisztítás után, amelyhez eluálőszerként dietil-éter és 4060°C forráspontú petroléter elegyét használjuk, a cím szerinti terméket fehér szilárd anyagként kapjuk, amely 7779 ° C-on olvad.
példa
N-(2,4-Difluor-6~[4-(tetrahidropi rán-4-il-tio)-fenil-etinill-fenil}-piválamid előállítása (a) 4-(Tetrahidropirán-4-il-tio)-bróm-benzol
15,7 g 4-bróm-tiofenolhoz (Lancaster) 200 ml dimetilformamidban 22,9 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 g 4-klór-piránt (Aldrich), azt követően pedig kb. 2 g kálium-jodidot adunk hozzá. A kapott elegyet kb. 70°C-ra melegítjük, és egy éjszakán át keverjük.
A reakcióelegyet 2000 ml vízre öntjük, és 3 x 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és 2 x 250 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen (Merek) tisztítjuk, eluálőszerként dietil-éter és 40-60°C forráspontú petrol-57éter 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 18,91 g cím szerinti terméket kapunk sárga kristályos szilárd anyagként.
( b ) 4-(Tetrahidropirán-4-il-tio)-fenil-acetilén
4,0 g 7(a) példa szerinti terméket 1,76 g trimetilszilil-acetilénnel (Aldrich) és 12 ml piperidinnel nitrogén alatt 10 percig keverünk. Ezután katalizátorként 17 mg rézjodidot (Aldrich), 23 mg trifenil-foszfint és 15 mg tetrakisz(trifeni1-foszfin)palládium(0)-t (Aldrich) adunk hozzá, utóbbi katalizátorból 20 perces időközönként további 2 x 15 ing-ot adunk az elegyhez. Az adagolást és a reagáltatást fény kizárása mellett végezzük. A reakcióelegyet 5 órán át 105°C-on melegítjük, majd 150 ml dietil-éterbe öntjük, és 200 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 2 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 100 ml 2 mólos sósav és 50 ml ammónium-klorid-oldat*elegyével mossuk, majd elválasztjuk. A szerves réteget ezután 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákkumban eltávolítjuk, amikoris barna olaj marad vissza.
Ezt a 4,35 g olajat 120 ml száraz -dieti1-éterben oldjuk, és száraz nitrogén alatt 0'C-on keverjük. Ehhez az oldathoz 13,3 g s z i 1 i kagé 1 hordo z ó s te t r abu t i 1 - anunón i umfluoridot (Fluka) adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrabutil-ammónium-fluoridot kiszűrjük, száraz dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű olajat » » * ·
-58szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és 40-60”C forráspontú petroléter 1:2 térfogatarányú elegyet használjuk. Ily módon 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Elemanalízis a CjgHjgOS összegképlet alapján:
számított: C: 79,19%; H: 6,89%;
talált: C: 77,88%; H: 6,63%.
(cl N-{2,4-Difluor-6-[4-(tetrahidrop irán-4-il-tio)-feniletinil]-fenil}-piválamid
1,27 g 6(e) példa szerinti terméket és 1,0 g 7(b) példa szerinti terméket 20 ml trietil-aminban és 15 ml dimetilformamidban nitrogén alatt összekeverünk. Ehhez az elegyhez katalizátorként 50 mg tetrakisz(trifenil-főszfin)palládium(O)-t, 17,5 mg trifeni1-főszfint és 13,1 mg réz-jodidot adunk, és az oldatot 20 percig keverjük, majd 2 órán át 100°C-on melegítjük. Ezután az elegyet 150 ml vízbe öntjük, és 3 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vizes citromsav-oldattal mossuk (0,5 mólekvivalens trietil-amin). A szerves réteget elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és 4 0 - 6 0 ° C forráspontú petroléter 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként, amely 148-149’C-on olvad.
N-{6 -Γ 4 -( 1-Karbamoil-l-metil-etoxi)-fenil-etinil]-2,4difluor-fenil}-pivalamid előállítása (a) Etil — 2 — ( 4-jód-fenoxi )-2-metil-propionát
Szobahőmérsékleten 0,63 g fémnátrium 60 ml abszolút etanolban történő oldásával nátrium-etoxidot készítünk. Ehhez az oldathoz 6,0 g 4-jód-fenolt (Aldrich) és 5,6 g etil-2-bróm-2-metil-propionátot (Aldrich) adunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Ezután a reakcióelegyet 100 ml víz, 150 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves réteget gyorsan elválasztjuk, és 150 ml 2 mólos sósavval, majd 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és 40-60°C forráspontú petroléter 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 5,60 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
(b) Eti1-2-Γ4-(3,5-difIuor-2-piválamido-fenil-etinil)- f eηo;< i ] 2 me t, j 1 -prορi onát
0,4 0 g 5(c) példa szerinti terméket és 0,56 g 8(a) példa szerinti terméket 10 ml trietil-aminnal és 0,5 ml dimetil-formamiddal szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverünk. A reakciólombikba - a fény teljes kizárása mellett katalizátorként 3 ing réz ( I ) - jodidot (Aldrich) és 24 mg bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-kloridot (Aldrich) mé• · ’· ·Μ »·«< ·· • · · *«· · * * ··· « ···· « « * * · · »«« «»·· ·« ♦« ««· »A
-60rönk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután a trietil-amint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml dietil-éterben felvesszük. Az oldatot 200 ml vízzel mossuk, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 150 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 150 ml 5%-os citromsav-oldattal és 150 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó barna olajos szilárd anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és 40-60’0 forráspontú petroléter 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,62 g cím szerinti terméket kapunk sárga olajként.
( c) 2-[4-(3,5-Difluor-2~piválamido-fenil~etinil)-fenoxil-2metil-propionsav
A 8(b) példából származó és egy korábbi kísérletben előállított, összesen 0,92 g terméket szobahőmérsékleten, keverés közben metanolban oldunk. Az oldathoz 100 mg nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a vizes réteget mólos sósavval pH 1-re savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot 100 ml ditetil-éterbe extraháljuk, és az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk. A még jelenlevő szennyezések eltávolítására a szilárd anyagot 1 mólos nátrium-hidroxidba extraháljuk és 150 ml dietil-éterrel mossuk. Ezt a lúgos extraktumot 2 mólos sósavval ismét megsavanyítjuk, a termé• » «V ···· ·
♦ · · · · « · · · · * » · · · ···· ·· «· ··· ··· ·« * * *
-61két 100 ml dietil-éterbe extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,84 g nyers terméket kapunk sárga olaj formájában.
( d ) N-{ 6-Γ 4-(1-Karbamoil-l-metil-etoxi)-fenil-etinill-2,4difluor-fenil}-piválamid
A 8(c) példa szerinti terméket 30 ml tetrahidrofuránban és 0,28 ml trietil-aminban (Aldrich) felvesszük, és azután jégfürdőben hűtjük. Ehhez az oldathoz 0,2 g metil-klórformiátot (Aldrich) adunk gyorsan, állandó keverés mellett. 1 óra eltelte után vízmentes ammóniagázt vezetünk át az oldaton kb . 5 percig. Az elegyet ezután kivesszük a hűtő fürdőből, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk.
A tetrahidrofuránt és trietil-amint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml metilén-dikloridban felvesszük. Az oldatot 150 ml 5%-os citromsavoldattal mossuk, és ezt a réteget 200 ml metilén-dikloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egymást követően 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga olajat 40-60°C forráspontú petroléterrel eldolgozzuk, így halványsárga szilárd anyaghoz jutunk. Ezt szilikagél 60 (Merek) adszorbensen dietil-éterrel tisztítjuk, és 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 89-90°C-on olvad.
ΧΗ-ΝΜΕ (CDC13): δ 7,45 (m, 2H, ArH); 7,15 (s, 1H, NH); 7,05
-62• · · * » · · · <ί ··· · · «*· * • · W · * ν · fc ♦ ♦·· ·* *· ··· ·* (m, 1Η, ArH); 6,95 (m, 2H, ArH); 6,50 és 5,40 (s, 2H, NH2);
1,60 (s, 6H, nietil-H); 1,35 (s, 9H, terc-Bu).
9. példa
N-{6-Γ4 -(1-Karbamoil-l-metil-etil)-fenil-etiníl1-2,4-difluor-fenil}-pivalamid előállítása (a) Etil-(4-brőm-fenil)-acetát g 4-(bróm-fenil)-ecetsavat (Aldrich) és 0,75 g ptoluolszulfonsavat szobahőmérsékleten 300 ml etanolban oldunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük.
Ezután az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml dietil-éterben felvesszük. A dieti1-éteres réteget 200 ml vízzel mossuk, és a vizes réteget 200 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 50,27 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj alakjában.
(b) Éti 1-2-(4-bróm-fenil)-2-meti1-propionát
33,12 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót (Aldrich) száraz dietil-éterrel mosunk, majd 200 ml etiléng1iko1-dimeti1-éterben szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 50,25 g 9(a) példa szerinti terméket adunk és 51,5 ml metil-jodid (Aldrich) 150 ml etilengiikol-dímeti1-éterrel készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet egy éjszakán át nitrogén alatt visszafolyatás közben forraljuk.
Ezután az etilénglikol-dimetil-étert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A vissza-63 visszamaradó szilárd anyagot jégfürdőben hutjük, és 400 ml dietil-étert adunk hozzá. Keverés után 300 ml vizet adunk az elegyhez, tovább keverjük, majd a két réteget elválasztjuk. A dietil-éteres réteget 2 x 300 ml vízzel extraháljuk és azután magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó sárga olajat desztillációval tisztítjuk. 35,5 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában, amely 26 Pa nyomáson 84-86°C~on forr.
( c ) Éti 1-2-(4-jód-fenil)-2-met il-propionát
35,5 g 9(b) példa szerinti terméket, 0,81 g nikkelbromidot (Aldrich) és 109 g kálium-jodidot 250 ml dimetilformamidban keverünk nitrogén alatt, majd szobahőmérsékleten 3,3 ml tributil-foszfint (Aldrich) adunk hozzá. Ezután az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 1200 ml vízhez adjuk és 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 2 x 400 ml etilacetáttal visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, (
és 400 ml 2 mólos sósavval és 200 ml telített nátriumszulfit-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így
40,10 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga olajként.
( d) Etil-2-Γ4-(3,5-difluor-2-piválamido-fenil-etinil)-fenil ]-2-metil-propionát
12,1 g 5(c) példa szerinti terméket és 12,0 g 9(c) példa szerinti terméket 120 ml trietil-aminnal (Aldrich) és
-6425 ml dimetil-formamiddal nitrogén alatt keverünk, a nitrogént bevezetés előtt Fieser-féle oldaton átvezetve oxigénmentesítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén átbuborékoltatása közben addig keverjük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik. A reakciólombikba a fény teljes kizárása mellett 0,76 g bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-kloridot (Aldrich) és 0,36 g réz-jodidot (Aldrich) mérünk, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután a trietil-amint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 350 ml telített ammónium-klorid és 400 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 250 ml 2 mólos sósavval, 250 ml 20%-os nátrium-tioszulfátoldattal és 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szülfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltvolítjuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és 40-60°C forráspontú petroléter 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 10,10 g cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában.
(e) 2-[4-(3,5-Ρί11υοΓ-2-ρϊνύ1&πϊάο-Γ6η11-6ίίηί1)-ΐ6ηΐ11-2metil-propionsav
10,1 g 9(d) példa szerinti terméket szobahőmérsékleten 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 1,10 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük gyors keverés közben. A reakcióelegyet ezután 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
-65A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes réteget először 250 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd 2 mólos sósavval pH 1-re savanyítjuk. A megszilárdult terméket 300 ml dieti1-éterbe extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és belőle az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így
7,8 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
( f) N-{6-Γ 4-(1-Karbamo il-l-metil-etil)-fenil-etinil1-2,4difluor-fenil}-piválamid
A 9(e) példa szerinti terméket 150 ml tetrahidrofuránban és 2,8 ml trieti1-aminban (Aldrich) oldjuk, és azután jégfürdőben hűtjük. Az oldathoz 1,89 g metil-klórformiátot (Aldrich) adunk gyorsan, állandó keverés közben. 1 óra eltelte után vízmentes ammóniát vezetünk át az oldaton kb. 15 percig. Az elegyet ezután kivesszük a hűtőfürdőből, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk.
A tetrahidrofuránt és a trietil-amint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 350 ml etil-acetátban felvesszük. Ezt az oldatot egymást követően 250 ml 5%-os citromsavoldattal, 250 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szülfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó halványsárga olajat etil-acetát és 40-60°C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 4,51 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként, amely 170-172°C-on olvad.
-6610 . példa trai i sz-N-(2,4-Difluor-{2-[4-(4-metoxi-tetrahidrop irán-4i 4) - f e n il] - e te n i J_ ] - f e ni 1} - pi valamid előállítása
3,0 g 6. példa szerinti terméket d iine t i 1 - s zu 1 f ox idban oldunk, és az oldathoz 200 mg Pd(dba)2~t adunk. Az elegyet környezeti nyomáson, a gázfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml vízhez adjuk és 2 x 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 300 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és azután a visszamaradó sárga olajat dietil-éterben oldjuk, aktív szénnel kezeljük, majd Hyflo-n át szűrjük. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó nyers, cím szerinti terméket etil-acetát és 40-60’C forráspontú petroléter elegyéből kristályosítva a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag alakjában kapjuk, amely 150-151C-on olvad.
11. példa
N-(2,4-Difluor-6-(2-(4-(4 -in etoxi-tetrahidropirán-4-il)fenil-etil]-fenil}-piválamid előállítása
3,0 g 6. példa szerinti termék oldatához 300 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, A reakcióelegyet környezeti nyomáson a gázfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó zöld olajból a katalizátor még jelenlevő nyomait kiszűrjük, ekkor sárga olajat kapunk. Az olajat etil-acetát és 40-60°C forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 147 - 1 48°C-on olvad.
12-69, példa
A következő (I) általános képletű vegyületeket az 1-4. példa szerinti eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő:
12. N-[2-fluor-6-(4-transz-ciklohexil-szulfamoil-fenoxi)fenil]-piválamid, op. 176-178“C;
13. N-[2-fluor-6-[3-(tri fluor-metoxi)-fenoxi]-f eni1}piválamid, op. 84-85°C;
14. N-{2,4-difluor-6-[4-(4-metox i-tetrahidropirán-4-il)fenoxi]-fenil}-piválamid, op. 145-146°C;
15. 2-[4 -(3,5-difluor-2-piválamido-fenoxi)-fenil]-2-metilpropionsav, op. 168-170°C;
16. metil-2-[4-(3,5-difluor-2-piválamido-f enoxi)-fenil]-2metil-propionát, op. 103 —104C;
. 1 — [4 —(3-fluor-2-piválamido-fenoxi)-fenil]-cikiopentán-
1-karbonsav, op. 152-154°C;
18. 1-[4 -(3-fluor-2-piválamidő-fenoxi)-f en i1]-c ikiopentán1-karboxamid, op. 175-176°C;
19. N-[2,4-difluor-6-(4-piperidinil-karbonil-fenoxi)fenil]-piválamid-hemihidrát, op. 55-56°C;
20. N-[2-fluor-6-[4-(f eni1-szülfamoil)-fenoxi]-feni1}piválamid, op. 179-181°C;
21. N-[2-fluor-6-[4-(N-terc-buti1-szulfamo il)-fenoxi]- fenil}-piválamid, op. 197-199°C;
2,4-difluor-6-[4-(4-mórf olino-karbonil)-fenoxi]-feni1piválamid, op. 63-65°C;
2,2-dimetil-N-{2,4-difluor-6-[4-(2,6-dioxo-piperidin-4- il)-fenoxi]-fenil}-butánamid.0,8 hidrát, op. 180-181’0; N-{2-fluor-6-[4-(1-imidazolil)-fenoxi]-fenil}piválamid, op. 207-209°C;
N-{2,4-difluor-6-[3~fluor-5-(4-metoxi-4-piranil)fenoxi]-feni 1}-piválamid, op. 102-103°C;
N - [ 2-(4-klór-fenoxi)-6-fluor-fenil]-piválamid, op. 145-146°C;
N-[2-[4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenoxi]-6-fluor-fenil}piválamid, op. 63-65“C;
N~{2-fluor-6-[4-(2,2-dimetoxi-etoxi)-f enox i]-fenil}piválamid, op. 86-87C;
N-{2-fluor-6-[4-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-fenoxi]-fenil}piválamid;
elemanalízis a Ο2|Η26ΡΝθ5 összegképlet alapján: számított:. C: 64,45%; H: 6,65%; N: 3,58%;
talált: C: 64,56%; H: 6,84%; N: 3,41%.
-(3-fluor-2-piválamido-fenoxi)-f eni1-1-metiletánszulfonát, op. 130-132°C;
4-(3-fluor-2-piválamido-fenoxi)-feni1-pivalát, op. 121123 °C;
N-[2-fluor-6-(4-metil-fenoxi)-fenil]-piválamid, op. 115-116°C;
N-[2-(4-klór-fenoxi)-6-fluor-fenil]-cikiopentánkarboxamid, op. 130-131’C;
-69Ν- [ 2-fluor-6-(4-metoxi-fenoxi)-f enil]-pivalamid;
N- [ 3 , 5-difluor-4-piválamido-f enox i)-fenil]-piperidin-
2,6-dion, op. 177-178°C;
etil-4-(3,5-difluor-2-piválamido-fenoxi)-benzoát, op.
110-112’C;
N-(terc-butil)~N’-[4-(2-piválamido-3-fluor-fenoxi)fenil]-karbamid, op. 176-178°C;
N-{2-fluor-6-[4-(2,6-dimetoxi-benzo il-amino)-f enoxi]fenil}-piválamid, op. 194-196°C;
N-[2-fluor-6-(4-piválamido-fenoxi)-fenil]-piválamid, op. 187-189°C;
N-{2-fluor-6-[4-(fenil-szulfonil-amino)-fenoxi]-fenil}piválamid, op. 237-240C;
N-[2-fluor-6-(4-benzamido-f enoxi)-f eni1]-piválamid , op. 264-267°C;
N-[2-[4-(izopropil-szulfonil)-fenoxi]-fenil}-piválamid, op. 153-154°C;
N-{2-fluor-6-[4-(izopropil-szulf inil)-fenoxi]-fenil}piválamid, op. 155—156°C;
N-{2-fluor-6-[4-(terc-butox i-karbonil-amino)-f enoxi]fenil}-piválamid, op. 209-214°C;
N-{2-fluor-6-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-fenil}piválamid, op. 155°C;
N-{2-[4 -(2,2-d ime ti1-oxi-etil)-fenoxi]-3-(tri fluormetil)-fenil}-piválamid;
3-[1-(4-klór-fenoxi )-6-fluor-fenil]-l,1-dimetilkarbamid, op. 143-144°C;
48. Ν-[2- (4-klór-fenoxi)-feni1]-piválamid, op. 90-91°C.
A következő (I) általános képletű vegyületeket az 5-9.
példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő:
49. N-{2,4-difluor-6-{[3-klór-4-(2,6-dioxo-4-piperidil)- fenil]-etinil}-fenil}-piválamid, op. 178-180’C;
50. N-2,4-d i fluor-6-[4-(3-metoxi-8-oxa-[3.2.1]biciklooktán-
3-il)-fenil-etinil]-fenil}-piválamid, op. 64-68”C;
51. N-{ 2,4-difluor-6-[4-(4-hidroxi-tetrahidropirán-4-il)fenil-etinil]-fenil}-piválamid, op. 85-91’C;
52. l-[4-(3,5-difluor-2-piválamido-fenil-etinil)-fenil]ciklopentán-l-karboxamid-hidrát, op. 195-197’C;
53. metil-2-{4-[3,5-difluor-2-(2,2-dimeti1-propánamido)fenil]-etinil}-fenil-2-metil-propionát, op. 71-73’C;
54. N-{2,4-difluor-6-[4-(tétrahidropirán-4-il-szulfonil)- fenil-etinil]-fenil }-piválamid, op. 255-256’ 0;
55. N-[2,4-difluor-6-[4-(tetrahidropi rán-4-il)-fenil-etinil]-fenil}-propionamid, op. 173-175’C;
56. N-{2,4-difluor-6-{4-[4-(metoxi-etoxi-metoxi)-tetrahidropirán-4-il]-fenil-etinil}-fenil}-piválamid, op. 96-97 °C;
57. 2,4-difluor-6-{[3-(4-metoxi-tétrahidropirán-4-il)- f enil ] - etinil }-f eni .1 -piválamid;
58. N-[2,4-difluor-6-[4-(5,6-dihidro-2H-pirán-4-il)-fenil- etinil]-fenil}-piválamid, op. 165-167’C;
59. 4,6-difluor-2-[4-(l , 3,6-trioxahepti1)-f enil-etinil]fenil-piválamid, op. 86-88°C;
60. 3—[4—(3,5—dlfiuor-2-piválamidő-fenil-etinil)-fenil]Ν , N-pentametilén-pentadiamid. Ο,5 hidrát, op. 90°C (lágyul);
61. N-{2,4-difluor-6-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)- etil]-fenil}-izovajsavamid, op. 140-141°C;
62. N-{2,4-difluor-6-{2-[4-(izopropil-szulfonil-oxi)- fenil]-etil}-fenil}-izovajsavamid, op. 111-112°C;
63. N-{2,4-difluor-6-[2-(4-hidroxi-3,5-dimeti1-f enil)- etil]-fenil}-izovajsavamid, op. 187-188°C;
64. 2-{4-[3,5-difluor-2-(2,2-dimetil-propánamido)-fenil]- etinil}-fenil-2-metil~propionsav, op. 110-lll°C.
A következő (I) általános képletű vegyületeket a fentebb leírt eljárások alkalmazásával állítjuk elő:
65. N - [ 2-(4-klór-benzil-oxi)-4,6-difluor-fenil]-piválamid, op. 98-99’C;
66. (±)-N-[2-fluor-6-[l-(4-klór-fenil)-etoxi]-fenil}piválamid, op. 110-111‘C;
67. N-{2-fluor-6-[4-(2,2-dimetoxi-etoxi)-fenil-tio]-fenil}piválamid;
68. N-[2-fluor-6-(4-metoxi-fenil-szulfoni1)-feni1]-piválamid, op. 179-181°C;
69. N-[2-(fluor-6-(4-metoxi-fenil-tio)-fenil]-piválamid, op. 101-103’C.
Gyógyászati készítmények
A következő példákban a hatóanyag az előzőekben meghatározott, előnyösen az 1-69. példák szerinti vegyületek valamelyike.
·
Tabletta
Tablettánként
Hatóanyag (250 pm alatt) 5 ,0 mg
Laktó z 82 ; ,0 mg
Keményítő 10 , ,0 mg
Povidon 2 , ,0 mg
Magnézium- sztearát 1 : ,0 mg
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt összekeverjük.
A port a povidon tisztított vízzel készült oldatával granuláljuk. A száraz granulátumhoz hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és a keveréket 100 mg-os tablettákká préseljük.
Szabályozott hatóanyagieadású tabletta
Tablettánként
Hatóanyag (250 pm alatt) 500mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 112mg (Methocel K4M Prémium)
Laktóz B.P. 53mg
Povidon B.P.C. 28mg
Magnézium-sztearát 7mg
700 mg
Az első három komponenst a povidon oldatával nedvesen granuláljuk, majd a magnézium-sztearát hozzáadása után tablettákká préseljük.
Kapszula
Kapszulánként
Hatóanyag ( 250 pun alatt)
50 mg
Laktóz B.P. 143 mg
Nátrium-keményítő-glikoolát 25 mg
Magnéz ium-sztearát 2 mg
2 0 mg
Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy a készítmény komponenseit összekeverjük, és a keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Szabályozott hatóanyagleadású kapszula
Kapszulánként
Hatóanyag 2 50 mg
Mikrokristályos cellulóz 12 5 mg
Laktóz B.P. 12 5 mg
Etil-cellulóz 13 mg
513 mg
A szabályozott hatóanyagleadású kapszula készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az első három komponens keverékét extrudáljuk, majd az extrudált terméket gömbszemcsésre lágyítjuk és szárítjuk. A szárított pelleteket etilcellulózzal mint szabályozott hatóanyagleadású membránnal bevonjuk, és kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Porkapszula inhaláláshoz
Kapszulánként
Hatóanyag (0,5-5,0 pm szemcseméretű por) 4,0 mg
Laktóz (30-90 pm szemcseméretű por) 46,0 mg
A porokból homogén keveréket készítünk, majd a keve
-7 4réket megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük (50 mg/kapszula) .
Injektálható oldat
Hatóanyag 10,0 mg
Injekciós víz B.P. 1,0 ml-ig
A hatóanyagot az injekciós víz felében oldjuk, majd a kívánt térfogatra kiegészítjük és szűréssel sterilezzük. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük.
Intramuszkuláris injekciós készítmény
Hatóanyag 0,20 g
Benzil-alkohol 0,10 g
Glikofurol 75 1,45 g
Injekciós vízzel kiegészítve 3,00 ml-re
A hatóanyagot a glikofurolban feloldjuk. Az oldathoz a benzil-alkoholt hozzáadjuk és feloldjuk. Az oldatot vízzel 3 ml-re kiegészítjük és steril mikropórusú szűrőn át szűrjük. Ezután steril 3 ml-es üvegfiolákba töltjük, majd a fiolákat leforrasztjuk.
Aeroszol inhaláláshoz
Hatóanyag (0,5-5,0 pm szemcseméretű por) 200mg
Szorbitán-trioleát 100mg
Szacharin-nátrium (0,5-7,0 pm szemcseméretű por) 5mg
Mentol 2mg
Triklór-fluor-metán
4,2 g • · * ·4· » ···· · • · * · » · • •·· 4 » · 4 Μ·
-75Diklór-difluor-metánnal kiegészítve 10,0 ir.l-re
A szorbitán-trioleátot és a mentolt a triklór-fluormetánban oldjuk. A szacharin-nátriumot és a hatóanyagot az oldatba keverjük, majd az elegyet egy alkalmas aeroszol tartályba visszük át, és a diklór-difluor-metánt a szeleprendszeren keresztül bele injektáljuk. A készítmény minden 100 μΐ dózisban 2 mg hatóanyagot tartalmaz .
Szirup készítmény
Hatóanyag 0,25 g
Szorbit-oldat 1,50 g
Glicerin 1,00 g
Nátrium-benzoát 0,0050 g
Izanyag 0,012 5 ml
Tisztított vízzel kiegészítve 5,0 ml-re
A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében oldjuk, és hozzáadjuk a szorbit-ο 1datot. Ezután a hatóanyagot adjuk a fenti oldathoz és feloldjuk benne. A glicerin hozzáadása után az oldatot tisztított vízzel a szükséges térfogatra egészítjük ki.
Kúp készítmény
Kúponként
Hatóanyag (63 pm)* 250 mg
Kemény zsír, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770 mg
2020 mg
A hatóanyagot olyan por formájában alkalmazzuk, amelyben a részecskék legalább 90%-ának 63 pm vagy kisebb az
-76átmérője .
A Witepsol H15 egyötöd részét gőzköpenyes edényben maximum 45C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot egy 200 pm-es szitán átszitáljuk, a megolvadt bázishoz adjuk, és addig keverjük egy vágófejjel ellátott Silverson keverővei, amíg homogén diszperziót kapunk. Miközben a keverék hőmérsékletét 45”C-on tartjuk, a megmaradó Witepsol H15-öt is hozzáadjuk, majd a szuszpenzióból homogén keveréket állítunk elő. Ezt egy 250 pm-es rozsdamentes acélszitán átszűrjük, és állandó keverés közben 40C-ra hagyjuk hülni. 38-40°C-on a keverék 2,0 g-os részleteit megfelelő műanyag formákba öntjük, és a kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
Pesszárium készítmény
Pesszáriumonként
Hatóanyag (63 pm) 250 mg
Vízmentes dextróz 380 mg
Burgonyakeményítő 363 mg
Magnézium-sztearát 7 mg
1000 mg
A komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott keverék préselésével pesszáriumokat állítunk elő.
Biológiai vizsgálat
In vitro ACAT gátlás
A koleszterinnek az ACAT és a vizsgálandó vegyület jelenlétében történő in vitro észtere zését vizsgáltuk radiometriásan, [^4C]oleoil CoA-t használva szubsztrátként:
-11 • · ·· · · ··· · · * • · · · · · · · * ··· · ···« · * · · · · kV· «··· ·· 9· ttl *»
A^Cjoleoil CoA + koleszterin —>
[l^cjoleoil koleszterin + CoASH
Az enzim in vivő membránhoz kötődik. Ezért mikroszomális fehérjét használtunk mind ACAT, mind koleszterin forrásként. A találmány szerinti vegyületeket humán embrió 407 intesztinális epiteliális sejtvonalból származó enzimmel szemben vizsgáltuk.
[l^cjOleoil CoA enzimet 37°C-on, 7-es pH-η mikroszomális fehérjével együtt inkubáltunk a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációinak jelenlétében. Négy perc eltelte után a reakciót jéghideg kloroform-metanol elegy hozzáadasaval leállítottuk; ez az elegy [úH]oleoil koleszterin ismert mennyiségét tartalmazta a [^C] termék veszteségének kompenzálására. A kapott, a reakcióban keletkezett zsíros anyagokat tartalmazó alsó fázis ismert térfogatát megszárítottuk, jelzetlen oleoil-koleszterint (vékonyréteg-kromatográfiás marker) tartalmazó hexánban újra oldottuk, és szilikagél adszorbenssel bevont kvantitatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen futtattuk. Az oleoil-koleszterin foltját jódgözzel láthatóvá tettük, eltávolítottuk a vékonyréteg-kromatográfiás lemezről, és a radioaktivitását szcintillációs számlálással mértük.
Az ACAT gátló aktivitást a koncentráció függvényében ábrázoltuk minden vizsgált vegyület esetében, és a megfelelő IC50 értéket meghatároztuk. Az 1-69. példa szerinti vegyületek mindegyike szignifikánsan gátolta az ACAT enzimet. Például az 1-10, példa szerinti vegyületek IC^q értékét ΙΟμΜ-nál kisebbnek találtuk.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. (I) általános képleté vegyület, a képletben
    W hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal és RC(0)- általános képletű csoporttal helyettesített, ez utóbbiban R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport;
    X -N1C(O)NR2-, -NR1C(O)-, -NR1C(O)O-, -C (0 ) NR2.-vagy -OC(O)NR2- általános képletű csoport, ezekben R4 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport;
    Y vegyértékkötés, 2-4 szénatomos alkiniléncsoport, 2-4 szénatomos cisz- vagy transz-alkenilén-csoport, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, -(CHg)n~0-(CHg)p“ vagy
    -(CH2)n~S(0) -(0Η2)p— általános képletű csoport, ahol n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy p+n négynél nem nagyobb; és q értéke 0, 1 vagy 2, és
    Y adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal helyettesített;
    E vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, -(CH2)r-78Szabadalmi igénypontok:
    1. ( 1 1 általános képletű vegyület, a képletben
    W hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos halog'én-alki 1-csoporttal , 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal vagy RC(O)~ általános képletű csoporttal helyettesített, ez utóbbiban R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport;
    X -NR1C(O)NR2, -NR^ÍO)-, -ΝΗ^ίΟΙΟ-, -C(O)NR2- vagy -OCÍOlNR6 általános képletű csoport, ezekben R1 es R“ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1.-4 szénatomos halogén-alkil-csoport;
    7' vegyértékkötés, 2-4 szénatomos alkiniléncsoport, 2-4 szénatomos cisz- vagy transz-alkenilén-csoport, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, -(CH2 ' n~0-(CH2)p~ vagy
    - ( CH2 ) n~S ( 0 ) ^-( CHp )p- általános képletű csoport, ahol, n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy n+p négynél nem nagyobb; és q értéke 0, 1 vagy 2, és
    Y adott, esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal. vagy 1-4 szénatomos halogén-alk i1-csoporttal helyettes í tett;
    k vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, -(CHgíp-79-O-(CH2Ís-, -(CH2)r~S( Ο)t-(CH2s~: - (CH21r-C(0)-CH2)gáltalános képletű csoport, ahol r és s értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; azzal a megkötéssel, hogy r+s négynél nem nagyobb; és t értéke 0, 1 vagy 2;
    -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)2NR3-, -(R3)NS(O)2-,
    -C(O)N(R3)-, -(R3)NC(O)N(R4)- vagy -(R3)NC(O)- általános képletű csoport, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport;
    Z alifás gyűrűrendszer, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport,, hidroxi 1 csöpört , halogénatom vagy árilesöpört, és
    Z adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, cianocsoporttal, -CO^R^, -CtOlNR^R?,
    -NR°R' általános képletű csoporttal, ahol R° és R jelentése egymástól· függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogénalkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-a.1 kil-csoporttal , 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal , hidroxi]csoporttal vagy 2-8 szénatomos poliétercsoporttal helyettesített;
    az A és B fenilgynrűk adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkox1-csoporttal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, R3R3NC(O)-,
    -80R8C(Ο)Ν(R9)-, R8C(O)O- vagy R8C(O)- általános képletű csoporttal helyettesítettek, ez utóbbiakQ Q bán R és R egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha Y metilén-, etilén- vagy npropilén-csoport vagy cisz- vagy transz-CH=CH- csoport, akkor -E-Z nem 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül választott több poláris csoporttal helyettesített;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiás funkciós származékai gyógyászati kezelésben való alki almazásra.
  2. 2. Eljárás olyan klinikai állapotok emlősökben, így emberben való megelőzésére vagy kezelésére, amelyek esetében ACAT gátló javallott, az eljárás abban áll, hogy az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának hatásos mennyiségét az emlősnek adagoljuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka, azzal a megkötéssel, hogy (i) amikor Y jelentése -S-, X -NR^C(O)- általános képletű csoport, ebben hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és W hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor -E-Z nem metoxicsoport;
    (ii) amikor Y jelentése -S- vagy -0-, X -C(O)NH- csoport, W hidrogénatom, az A gyűrű helyettesitetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített, és a B gyűrű helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal vagy alkilcsoporttal helyettesített, akkor -E-Z nem adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, halogénatom vagyai ki1-merkapto-csoport;
    (iii) az (I) általános képletű vegyület nem: N,N-dietil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-benzamid, bisz[2-(N-izopropi1-karbamoil)-fenil]-szulfid, bisz[2-(N-i zopropil-karbamoil)-fenil]-szulfoxid, bisz [ 2-(N-izopropi1-karbamoil)-fenil]-szulfon, 2,2’-tio-bisz[N,N-bisz(1-metil-propil)-benzamid] vagy 2,2’-tio-bisz(N-butil-benzamid) .
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület vagy sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka, amelyben
    W 3-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az 1. igénypontban leírt módon helyettesített;
    X -C(O)NR2, -NR1C(O)~ vagy -NR1C(O)NR2- általános képletű 1x9 csoport, ezekben R es R jelentese az 1. igénypontban megadott;
    Y etilén-, etenilén-, etinilén-, -0-, -S-, -CH2O- vagy -OCH2-csoport;
    E -0-, -OCH2-, -CH2O-, vegyértékkötés, -C(O)N(R3)-, -(R3)NC(O)~, -S-, -s(o)-, -s(o)2-> -(r3)ns(o)2~,
    -82-S ( Ο ) ( R3 ) - , - ( R3 ) NC ( 0 ) N ( R1 ) - vagy ~C(0)~ csoport, ezekben R3 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott;
    Z 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely adott esetben egy, két vagy három -N(R3)- csoportot, ebben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogénalkil-csoport; vagy —C(0)~ csoportot vagy -0- csoportot tartalmaz, vagy Z 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy arilcsoport, és Z adott esetben az 1. igénypontban leírt módon helyettesített.
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka, amelyben
    W 3-5 szénatomos alkilcsoport;
    X -C(O)NH- csoport;
    Y etinilén- vagy -0-csoport;
    E -0- csoport vagy vegyértékkötés;
    Z 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely egy, két vagy három -N(Rd)-csoportot, ebben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, vagy -C(0)- csoportot vagy -0- csoportot tartalmaz; vagy
    Z 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és Z adott esetben az 1. igénypontban leírt módon helyettesített, és az -E-Z csoport a B gyűrűhöz az Y-csoporthoz viszonyított para-helyzetben kapcsolódik.
  6. 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely az alábbiak egyike:
    η “ Ο ό N-[2,4-difluor-6-[4-(1-karbamo i1 — 1 —metil-etil)-fenoxi]fenilj-piválamid;
    N-{2,4-difluor-6-[4-(2 ,6-dioxo-4-piperidinil)-f eni1etinil]-fenil}-piválamid;
    N-{2-fluor-6-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-fenil}piválamid;
    N-{2,4-difluor-6-[4-(4-metoxi-tetrahidropiran-4-il)feni1-etinil]-fenil}-piválamid;
    N-{2,4-difluor-6-[4-(2,6-dioxo-4-piperidinil)-fenoxi]fenil}-piválamid;
    N—{6—[4 — (1-karbamo il-l-metil-etoxi)-fenil-etinil]-2,4 difluor-fenil}-piválamid;
    N-{6-[4-(1-karbamoi1-1-metil-etil)-fenil-etinil]-2,4difluor-fenil}-piválamid;
    1 -[4-(3-fluor-2-piválamido-fenoxi)-fenil]-ciklopentán1-karbonsav; és
    1-[4 -(3 -fluor-2-piválamido-f enoxi)-fenil]-c iklopentán1-karboxamid;
    vagy sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának alkalmazása olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amelyek esetében ACAT gátló javallott.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfő-
    -84gadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot tartalmaz.
  9. 9. Eljárás a 3-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának előállítására, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel kapcsolunk, a képletekben
    Y’ és Y egymással reagálni és a kívánt, az (I) általános képletre megadott Y kapcsoló csoport kialakítására képes csoport;
    (WX ) ’- vagy W-X-csoport, ebben W és X jelentése az (I) általános képletre megadott, vagy ennek védett formája vagy a fenti W-X-csoport prekurzora;
    -(EZ)’ vagy -E-Z csoport, ebben E és Z jelentése az (I) általános képletre megadott, vagy ennek védett formája vagy a fenti E-Z csoport prekurzora; és az A és B gyűrűk adott esetben az (I) általános képletre leírt módon helyettesítettek;
    így egy (I) általános képletű vagy egy (IV) általános képletű vegyület képződik, amelyben
    Y jelentése az (I) általános képletre megadott, (WX) ’ - és -(EZ)’ jelentése a (II) és (III) általános képletre megadott, kizárva a (WX) ’ - és -(EZ)’ azon kombinációit, amelyek az (I) általános képletű vegyületre jellemzőek, és az A és B gyűrű adott esetben az (I) általános képletre
    6 · • < · · fr»· · i '» • · ’ · megadott módon helyettesített;
    ezután (i) ha a (WX)’- csoport a (II) általános képletben a W-Xcsoport prekurzora, a W-X- csoportot kialakítjuk; és/vagy (ii) ha az -(EZ)’ csoport a (III) általános képletű veg'yületben az -E-Z csoport prekurzora, az -E-Z csoportot kialakítjuk; és/vagy (iii) a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; és/vagy (iv) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből sót, szolvátot vagy fiziológiás funkciós származékot képezünk, vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
HU9501813A 1993-06-30 1994-06-29 Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them HUT73813A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939313459A GB9313459D0 (en) 1993-06-30 1993-06-30 Diaryl compounds
GB9406005A GB9406005D0 (en) 1994-03-25 1994-03-25 Diaryl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501813D0 HU9501813D0 (en) 1995-08-28
HUT73813A true HUT73813A (en) 1996-09-30

Family

ID=26303144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501813A HUT73813A (en) 1993-06-30 1994-06-29 Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5776951A (hu)
EP (1) EP0706508A1 (hu)
JP (1) JP3894949B2 (hu)
AU (1) AU7006094A (hu)
CA (1) CA2166413A1 (hu)
HU (1) HUT73813A (hu)
IL (1) IL110159A0 (hu)
WO (1) WO1995001326A1 (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0920306A2 (en) 1996-07-12 1999-06-09 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
CA2318731C (en) 1998-01-29 2012-05-29 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
US6878700B1 (en) * 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) * 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
DK1192137T3 (da) * 1999-06-30 2013-11-11 Amgen Inc Forbindelser til modulering af PPAR-gamma aktivitet
AU7353300A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
JP2004502681A (ja) * 2000-06-29 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ アリールフェニル複素環スルフィド誘導体および細胞接着を阻止する抗炎症性および免疫抑制性物質としてのその使用
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
IL156315A0 (en) * 2000-12-07 2004-01-04 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
WO2002059080A2 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
DE10258168B4 (de) * 2002-12-12 2005-07-07 Infineon Technologies Ag Integrierter DRAM-Halbleiterspeicher und Verfahren zum Betrieb desselben
WO2004058164A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Tularik, Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
BRPI0408442A (pt) * 2003-03-17 2006-04-04 Japan Tobacco Inc método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato
ES2377121T3 (es) * 2003-03-17 2012-03-22 Japan Tobacco Inc. Composiciones farmacéuticas de inhibidores de CETP
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
KR20060080214A (ko) * 2003-09-26 2006-07-07 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 잔여 리포프로테인 생산 저해 방법
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
CA2558585C (en) 2004-02-27 2010-10-12 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
RU2416608C2 (ru) 2004-08-06 2011-04-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ароматическое соединение
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
ES2348332T3 (es) 2005-09-16 2010-12-02 Arrow Therapeutics Limited Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
EP1957073B1 (en) 2005-12-05 2014-04-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal drug
EP2064193A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Amgen, Inc Heterocyclic gpr40 modulators
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
WO2008116145A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2139843B1 (en) 2007-04-16 2013-12-25 Amgen, Inc Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
EA201001029A1 (ru) 2007-12-19 2011-06-30 Амген Инк. Производные фенилуксусной кислоты в качестве модуляторов процесса воспаления
JP2011507909A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 四置換ベンゼン
EP2260017A1 (en) 2008-03-06 2010-12-15 Amgen, Inc Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
JP5551707B2 (ja) 2008-10-15 2014-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド スピロ環ｇｐｒ４０調節因子
US8877754B2 (en) * 2010-09-06 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2225873A1 (de) * 1972-05-27 1973-12-13 Bayer Ag Isocyandiphenylaether
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
GB8827152D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Wellcome Found Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
SK283351B6 (sk) * 1992-01-29 2003-06-03 Basf Aktiengesellschaft Karbamáty a fungicídne prostriedky s ich obsahom

Also Published As

Publication number Publication date
US5776951A (en) 1998-07-07
HU9501813D0 (en) 1995-08-28
EP0706508A1 (en) 1996-04-17
CA2166413A1 (en) 1995-01-12
JP3894949B2 (ja) 2007-03-22
AU7006094A (en) 1995-01-24
IL110159A0 (en) 1994-10-07
WO1995001326A1 (en) 1995-01-12
US6043284A (en) 2000-03-28
JPH08512046A (ja) 1996-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73813A (en) Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them
US7589126B2 (en) 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
JP4619791B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CA2457468A1 (en) Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
AU696380B2 (en) Selective thrombin inhibitors
CZ285592A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU200594B (en) Process for producing arylhydroxamates
FR2707637A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
AU2005233198B2 (en) Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
HU215833B (hu) Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására
CZ282036B6 (cs) Nové 3-cykloalkylpropanamidy, jejich tautomerní formy a jejich soli, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv a kompozice tyto 3-cykloalkyl propanamidy obsahující
AU643368B2 (en) New acylaminophenol compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
JPH0481577B2 (hu)
CN101272774B (zh) 取代的丙烯酰胺衍生物和包含其的药物组合物
JP2003528077A (ja) 置換ビフェニル誘導体
US5298652A (en) N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20020169157A1 (en) Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2661892B2 (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
KR100563430B1 (ko) 2-술파모일벤조산 유도체
HUT61966A (en) Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU211621A9 (en) Heterocyclic derivatives
US4985463A (en) Aminodiaryl sulfoxide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical and pesticidal compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee