HUT73667A - Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets - Google Patents
Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73667A HUT73667A HU9502790A HU9502790A HUT73667A HU T73667 A HUT73667 A HU T73667A HU 9502790 A HU9502790 A HU 9502790A HU 9502790 A HU9502790 A HU 9502790A HU T73667 A HUT73667 A HU T73667A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amylose
- cla
- tablet
- tablets
- cross
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány szerinti tabletta hatóanyagot és kötőanyagot/szétesést elősegítő anyagot tartalmazó elegy közvetlen sajtolásával van előállítva, amely kötőanyagként/szétesést elősegítő anyagként keresztkötéses amilózt tartalmaz, ahol a keresztkötések 100 g amilózra vonatkoztatva 6-30 g mennyiségű, keresztkötést létesítő szerrel vannak előállítva, és a tabletta legfeljebb 35 tömeg% keresztkötéses amilózt tartalmaz.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
Keresztkötéses amilóz tabletták kötőanyagaként vagy szét esést elősegítő anyagaként
LABOPHARM INC., Montreal, Quebec, CA
Feltalálók:
| CARTILIER Louis | Baconsfield, Quebec, CA |
| MATEESCU Mircea A. | Verdun Quebec, CA |
| DUMOULIN Yves | Ste-Julie, Quebec, CA |
| LENAERTS Vincent | Párizs, FR |
A nemzetközi bejelentés napja:
1994. 03. 22.
Elsőbbsége:
1993. 03. 25. (08/037 119, US)
A nemzetközi bejelentés száma:
PCT/CA94/00163
A nemzetközi közrebocsátás száma:
WO 94/21236
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790
....... — • · · · · · « « *******
- 2 - .............
A találmány por alakú keresztkötéses amilózra vonatkozik, amely közvetlen sajtolással előállított tablettákban kötőanyagként vagy szétesést elősegítő anyagként való használathoz alkalmas mértékben tartalmaz keresztkötéseket.
Gyógyászati hatóanyag beadására tabletták tűnnek a legelőnyösebb gyógyszerészeti formulálásnak. A gyógyszerészeti termékeknél szokásos csomagolás és kezelés előnyössé teszi a formuláláshoz tabletták kiválasztását. Tablettákat ezenkívül gyakran használnak a gyógyszerészeten kívül egyéb területeken, így haleledel, növényi növekedésszabályzók, peszticidek, herbicidek és hasonlók esetén is.
A gyártási eljárás, valamint az azt követő kezelés és csomagolás szempontjából a tablettáktól jó mechanikai tulajdonságokat várnak el. A legfontosabb mechanikai tulajdonságok a keménység és a töredezéssel szembeni ellenállás. Ezek a jellemzők szorosan összefüggenek egymással, minthogy a tabletta keménységének növekedése általában csökkenti a tabletta töredezését. A keménység kifejezés a tabletta feszültségekkel, valamint a szállítás és tárolás során fellépő alakváltozásokkal szembeni ellenállását írja le. Általában a törőszilárdságot mérik, amelyet azon törési erőként definiálnak, amelyet átlósan a tablettára alkalmazva az éppen törést okoz [Brook és munkatársai: Pharm. Sci., 57, 481-484 (1968)]. Ha a tabletta keménysége nem kielégítő, azaz ha a törőszilárdság értéke túl csekély, a tabletta hajlamos a törésre, különösen a kezelés során, amikor ismétlődő ütközéseknek van kitéve. Ezenkívül a túl nagy töredezés! hajlam a tabletta porlódását és morzsolódását
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790
- 3 - .............
okozza, ami csökkenti a hatóanyag dózisát és rontja a tabletta megjelenését.
A tablettagyártás ezért magában foglalja e két tulajdonság optimalizálását. Ha a gyógyászati hatóanyag gyors leadása kívánatos, akkor a tablettától elfogadható szétesési tulajdonságokat is elvárnak mind in vivő, mind in vitro körülmények között.
A tablettagyártás legegyszerűbb és leggazdaságosabb módja az összes, egyenletesen eloszlatott alkotórész közvetlen sajtolása. Ez a művelet, azaz a por tablettasajtolóban való sajtolása közvetlenül azután történik, hogy egy vagy több hatóanyagból és a töltő-, kötő-, szétesést elősegítő- és csúsztatóanyag közül választott legalább egy alkotórészből száraz keveréket készítenek.
A nátrium-klorid, szacharóz, szalicil-amid, hexametilén-tetramin és hasonló anyagok hagyományos tablettasajtolóban száraz alakban önmagukban összefüggő és tömör masszává sajtolhatok. A hatóanyagok többsége azonban kötőanyagot igényel a hatóanyag szemcséinek tablettaként történő összetartásához. Az ilyen kötőanyagok növelik a sajtolt tabletta szilárdságát és csökkentik töredezés! hajlamát, ami a tabletta megjelenésének és mechanikai tulajdonságainak javulását okozza. Elfogadható kötőanyag szabadon folyó, könnyen keverhető, valamint inért és nem-toxikus. A jelenleg használatban lévő szokásos kötőanyagok többek között a mikrokristályos cellulóz (Avicel PH-101 és PH-102 kereskedelmi nevű anyagok), poli(vinil-pirrolidon), (Kollidon, Plasdone), kukoricakeményítő, búzakeményítő, burgonyakeményítő, módosított kemé
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 nyitok, gyanták és hasonlók. Valamennyi ilyen terméket közvetlen sajtolás esetén szokásosan legalább 20 tömeg% koncentrációban használják.
A szétesési sebesség akkor fontos, ha a tabletta folyadékokkal, így testnedvekkel érintkezik. Ha a gyógyászati hatóanyag gyors leadása kívánatos, akkor a tablettának gyorsan különálló szemcsékké kell szétesniük. A vérben megfelelő hatóanyag-koncentráció biztosításához a szétesésnek gyorsan be kell következnie.
Ha a tabletta gyors szétesése kívánatos, szétesést elősegítő anyagokat alkalmaznak. A szétesést hatásosan elősegítő anyag kedvezően befolyásolja a tabletta fizikai integritásának megszüntetését. Jellemző szétesést elősegítő anyagok a kukoricakeményítő, zselatinizált keményítők (így a Sta Rx kereskedelmi nevű termék), módosított keményítők, így a keményítő-glikolát nátriumszármazéka (Primojel kereskedelmi nevű termék).
Az 1991. október 31-én benyújtott 787 721 számú USA-beli függő bejelentés keresztkötéses amilózt ismertet, amelyben a keresztkötés mértéke 1-10, amely gyógyászati termékkel keverve szabályozott hatóanyag-leadást tesz lehetővé. A szabályozott hatóanyag-leadás azonban csak akkor figyelhető meg, ha a keresztkötéses amilóz mennyisége a tablettában meghaladja a 40 tömeg%-ot.
Az US 3 622 677 módosított és/vagy keresztkötéses keményítőn alapuló kötő-/szétesést elősegítő anyagot ismertet. A fenti leírás szerinti anyagok kötési tulajdonságai azonban
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 meglehetősen rosszak, ami azt jelenti, hogy a kötőanyag jelentős mennyiségére van szükség a tablettában.
Az US 4 369 308 módosított keményítőket ismertet szétesést elősegítő anyagként való használatra. E keményítőknek azonban csekély a kötési képessége.
Bizonyos anyagok, így a mikrokristályos cellulóz (Avicel PH-101 és Avicel PH-102 kereskedelmi nevű termékek) kötőanyagok és szétesést elősegítő anyagok kötési és szétesést elősegítő tulajdonságait egyaránt mutatják. A számos kötőanyag és szétesést elősegítő anyag ellenére a gyógyszerészeti kutatásban további erőfeszítéseket tesznek javított anyagok kifejlesztésére, amelyek közvetlen sajtolással előállított tabletták gyártásában kötőanyagként és/vagy szétesést elősegítő anyagként használhatók.
A fentiek alapján a találmány tabletták gyártásához javított kötőanyagot biztosít. A találmány szerinti kötőanyag szétesést elősegítő anyagként is hat. Közelebbről a találmány szerinti kötőanyag keresztkötéses amilóz, amelyben a keresztkötések mértéke 6-30. Ez a kötőanyag használható tabletták hagyományos eljárással, így közvetlen sajtolással való előállításakor.
A fenti kötőanyagot tartalmazó tabletták is a találmány oltalmi körébe tartoznak, azok lehetnek rágható tabletták alakjában formuláivá. A keresztkötéses amilóz koncentrációja a tablettában legfeljebb 35 tömeg%.
Az 1. ábra 5 tömeg% keresztkötéses amilózt tartalmazó tabletta esetén a törési erőt ábrázolja a sajtolási nyomás függvényében.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 • «··· ·· · ···· • · · · ♦ ·' »····* V «
Az 2. ábra 15 tömeg% keresztkötéses amilózt tartalmazó tabletta esetén a törési erőt ábrázolja a sajtolási nyomás függvényében.
Az 3. ábra 20 tömeg% keresztkötéses amilózt tartalmazó tabletta esetén a törési erőt ábrázolja a sajtolási nyomás függvényében.
Az 4. ábra 25 tömeg% keresztkötéses amilózt tartalmazó tabletta esetén a törési erőt ábrázolja a sajtolási nyomás függvényében.
Az 5. ábra a esetén a törési erőt ábrázolja a keresztkötés mértékének függvényében 784,4 MPa nyomással sajtolt tabletták esetén.
A 6. ábra a esetén a törési erőt ábrázolja a sajtolási nyomás függvényében 20 tömeg% Avicel vagy CLA-15 kötőanyagot tartalmazó tabletták esetén.
A 7. ábra a esetén a törési erőt ábrázolja a sajtolási nyomás függvényében 25 tömeg% Avicel vagy CLA-15 kötőanyagot tartalmazó tabletták esetén.
Keresztkötések létesítése amilózban a szakirodalomból ismert. Ezt az eljárást többek között lefolytathatjuk úgy, hogy amilózt lúgos közegben epiklórhidrinnel reagáltatunk. Keresztkötést létesítő szerként amilózhoz többek között használható
2,3-dibróm-propanol és epiklórhidrin, amelyek közül előnyösebb az epiklórhidrin. A legelőnyösebb keresztkötéses amilóz a 100 g amilózra vonatkoztatva 6-30 g mennyiségű epiklórhidrinnel kapott termék, amely 6-30 mértékű keresztkötésnek felel meg.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 • ···· ·· < ···« • · · · · · · ······ * « • · · ♦ · · · ···«·· ·· »*« · ·
Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy a fenti keresztkötéses amilóz legfeljebb 35 tömeg% mennyiségben szárazon elkeverhető hatóanyagokkal és adott esetben szokásos tablettázó hordozókkal, így töltőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal és hasonlókkal olyan formulálások előállítására, amelyeket hagyományos tablettasajtoló berendezésekben közvetlenül tablettákká sajtolhatunk.
A találmány szemléltetésére különböző mértékben keresztkötést tartalmazó amilózt, 0,149 mm-es szemcseméretű a-monohidrát-laktózt és magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat állítottunk elő. Megvizsgáltuk a tabletták törőszilárdságát, töredezési hajlamát és szétesési idejét. Az eredmények kitűnő kötési és szétesést elősegítő tulajdonságokat mutattak 6-30 mértékű keresztkötést tartalmazó amilózok esetén. Gondosan megvizsgáltuk a sajtolási nyomás, a keresztkötés mértéke és a keresztkötéses amilóz koncentrációja által gyakorolt befolyást is.
Keresztkötéses amilóz
Az amilóz keményítőből kapott természetes anyag, egy kettős vegyület, amelyet egyrészt el nem ágazó poliglükózláncú amilóz - ahol az ismétlődő glükózegységek a-1,4-glükozidkötésekkel kapcsolódnak, - másrészt elágazó poliglükóz amilopektin polimer épít fel, ahol az utóbbi az a-1,6 glükózkötéseken alapuló számos elágazási helyet tartalmaz.
Amilóz esetén keresztkötések létesítése az irodalomból ismert. Ilyen eljárás lefolytatható oly módon, hogy amilózt lúgos közegben epiklórhidrinnel reagáltatnak [Mateescu és munkatársai: Analytical Letters, 18, 79-91, (1985)].
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790
Az amilóz lúgos közegben, így nátrium-hidroxidban 55 °C hőmérsékleten lényeges mértékben duzzad. A homogenizálás lefolytatása után megfelelő mennyiségben keresztkötést létesítő szert adnak hozzá, majd a homogenizálást 45 percen át folytatják. A hevítés időtartama, valamint a reakció során használt, keresztkötés létesítő szer mennyisége változtatható. A keresztkötéses amilózgélt ezután ecetsavval semlegesítik, víz és aceton elegyével mossák, majd tiszta acetonnal szárítják. A polimer port végül három órán át levegőn tartják, majd légmentesen lezárt üvegedényekben tárolják.
Az ilyen keresztkötéses amilóz kötési tulajdonságai összehasonlíthatók az e területen széles körben használt mikrokristályos cellulóz (Avicel PH-102 kereskedelmi nevű termék) tulajdonságaival vagy bizonyos esetekben akár meg is haladják azokat. A keresztkötéses amilóz bizonyos változatai előnyösen a szétesést is kitűnően elősegítik, így szükségtelenné válik a tablettához külön ilyen tulajdonságú adalékanyag hozzáadása.
Megjegyzendő, hogy a keresztkötéses amilóz váratlan és nagyon hatásos kötési tulajdonságai keresztkötéses keményítő vagy keresztkötéses amilopektin esetén nem figyelhetők meg. Ez a jelenség főleg annak a ténynek a következménye, hogy az amilóz lineáris, el nem ágazó poliglükózláncokból épül fel, amelyek hidrogénhídkötéssel összekapcsolódnak. Az amilopektinben jelen lévő elágazó láncok viszont nem teszik lehetővé a kötési tulajdonságokban szerepet játszó molekuláris újrarendeződést. Minthogy a keményítő több, mint 75 tömeg% amilopektint tartalmaz, érthető módon nem annyira hatásos,
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 • · · · • · · · · mint az amilóz. Keresztkötéses amilóz használata ezért keményítőhöz viszonyítva egyértelműen javulást okoz.
Tabletták előállítása
Tanulmányoztuk keresztkötéses amilóz kötési tulajdonságait és ilyen amilózt tartalmazó tabletták szétesési tulajdonságait. A tabletták tartalmaztak még töltőanyagként 0,149 mm szemcseméretű a-monohidrát-laktózt és csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot. E két utóbbi terméket a gyógyszerészeti ipar elterjedten használja. Ezenkívül ismertes, hogy az a-monohidrát-laktóz kötési és szétesési tulajdonságai rosszak [Bolhuis: Pharm. Weekblad 108, 469-481 (1973)]. A magnézium-sztearát esetén azt is felismerték, hogy laktóztabletták törőszilárdságát csökkenti és növeli a szétesési időt azáltal, hogy gátolja a víz behatolását a tablettába [Lerk és munkatársai: Pharm. Acta Helv., 53(3) 33-39 (1977)]. A használt csúsztató- és töltőanyag rossz kötési és szétesési tulajdonságai további adatok annak szemléltetésére, hogy a 6-30 mértékű keresztkötést tartalmazó keresztkötéses amilóz váratlan kötési és szétesési tulajdonságokat mutat.
0,149 mm szemcseméretű α-monohidrát-laktózt és keresztkötéses amilózt jellemzően Turbula típusú rázógépben kevertünk 3 percen át. Ezt követően bevittük az elegybe a magnézium-sztearátot, és az elegyet további 2 percen át tovább kevertük.
Az egyenként 400 mg tömegű tablettákat közvetlen sajtolással hidraulikus sajtolóban állítottuk elő 196,1, 392,2, 588,3 és 784,4 MPa nyomással. A tabletták átmérője 1,26 cm, vastagságuk 2,0-2,2 mm volt.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790
A tabletták törőszilárdságának meghatározása
A törőszilárdságot ismert módszerrel határoztuk meg [Lerk, 1977], ennek során B124 típusú tablettakeménység-vizsgáló gépet használtunk (gyártó cég: Strong Kobb Arner). Az öt mérés alapján képzett átlagértéket N mértékegységben fejezzük ki.
A tabletta töredezés! hajlamának meghatározása
A töredezés! indexet PTFR II típusú berendezéssel (gyártó cég: Hamburg, NSZK) határoztuk meg. A berendezésben 13 tablettát rázunk 4 perc időtartamig (percenként 25 fordulat mellett). A töredezés! indexet a következő egyenletnek megfelelően számítjuk ki:
I = (1-Mb/Ma) x 100 ahol Ma a tabletta rázás előtti tömegét jelenti, és
Mb a tabletta rázás utáni tömegét jelenti.
A tabletta szétesést idejének meghatározása
A szétesési időt az USP XX szerinti, bevonatmentes tablettákra vonatkozó 701 számú módszer szerint határoztuk meg, ennek során közegként 1 I 37 °C hőmérsékletű vizet használtunk. A közölt szétesési idő három mérés átlagértékét jelenti.
A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük. Szakembernek a találmány oltalmi körén belül további változatok lesznek lehetségesek.
1. példa
Keresztkötéses amilóz (CLA-6) szintézise: 1 kg kukoricaamilózt (gyártó cég: Sigma Chemicals, St. Louis, USA) és 6 I 1 mol/l koncentrációjú (55 °C hőmérsékletű) nátrium-hidroxid-oldatot Hobart A200-T típusú bolygóműves keverőben keve82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 • ···· ·· · ···· • · · · · · * • ··· · * · « • · · ♦ · · · ······ ·· ··· · · rünk. 15 perc időtartamú homogenizálás után 50,8 ml (60 g 1,18 g/ml sűrűségű) epiklórhidrint adagolunk lassan a keverőbe, és a homogenizálást további 45 percen keresztül folytatjuk. A CLA-gélt ezután ecetsavval semlegesítjük, majd víz és aceton 60:40 térfogatarányú elegyével Büchner-tölcséren háromszor mossuk. Az eljárás utolsó lépéseként a kapott szilárd gélt tiszta acetonnal közvetlenül Büchner-tölcséren mossuk és szárítjuk. Végül a polimer 3 órán át levegőn tartjuk, majd légmentesen elzárt üvegedényekben tároljuk. Valamennyi kísérletben az 50-250 pm méretű szemcsefrakciót használtuk.
A fenti módon előállított polimert a CLA-6 megnevezéssel jelöljük.
Egyéb CLA polimereket szigorúan azonos körülmények között kapunk azzal az eltéréssel, hogy az epiklórhidrin mennyiségét 110, 150, illetve 300 g-ra változtatjuk, ennek során a CLA-11, CLA-15 és CLA-30 jelű termékeket kapjuk. Az ábrákon a CLA-0 jelzés arra utal, hogy természetes amilózt kezeltünk a fent ismertetett módon azzal az eltéréssel, hogy a keverőbe nem adagoltunk epiklórhidrint.
2. példa
0,149 mm szemcseméretű α-monohidrát-laktózt és az 1. példa szerint előállított keresztkötéses amilózt kevertünk 3 percen át Turbula típusú rázóberendezésben, magnézium-sztearátot adtunk az elegyhez, majd további két percen át kevertük.
A tablettákban lévő különböző alkotórészek arányát az 1. táblázat foglalja össze, összehasonlítás céljára Avicel PH-102 kereskedelmi nevű terméket használtunk, minthogy jelenleg az
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 a piacon kapható egyik legjobb kötőanyag/szétesést elősegítő anyag.
1. táblázat
A tabletta alkotórészeinek koncentrációja
| elegy sorszáma | laktóz (tömeg %) | Mg-sztearát (tömeg %) | CLA-tartalom (tömeg %) |
| 1. | 99,8 | 0,2 | 0,0 |
| 2. | 94,8 | 0,2 | 5,0 |
| 3. | 84,8 | 0,2 | 15,0 |
| 4. | 79,8 | 0,2 | 20,0 |
| 5. | 74,8 | 0,2 | 25,0 |
Az egyenként 400 mg tömegű tablettákat közvetlen sajtolással hidraulikus sajtóiéban állítottuk elő 196,1, 392,2, 588,3 és 784,4 MPa nyomással. A tabletták átmérője 1,26 cm, vastagságuk 2,0-2,2 mm volt.
3. példa
A törőszilárdság eredményeit az 1-4. ábrák mutatják be. Az 1. példában előállított különböző CLA-n minták esetén a töréshez tartozó (N mértékegységben adott) erőt a (P egységben adott) nyomófeszültség függvényében ábrázoltuk. Az 1-4. ábrákon a kötőanyagot nem tartalmazó laktóztablettákra vonatkozó törési erő/nyomófeszültség összefüggés is fel van tüntetve a nyomófeszültség és a kötőanyag jelenléte által a törési erőre gyakorolt hatás egyértelmű értékelése céljából.
Az 1. ábrából látható, hogy a laktózból és magnézium-sztearátból kötőanyag nélkül előállított tabletták nem nagyon
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 ···· ·« · ··· • ♦ · · · • · · · · · · kemények és könnyen törnek (a törési erő minden értéke kisebb, mint a megfigyelt 82,4 N maximális erő). Ezenkívül a sajtolófeszültség 784,4 MPa értékre növelése jelentősen csökkenti a keménységet (26,5 N értékre). Ezt a laktózrészecskék okozzák, amelyek nagy sajtolófeszültség alkalmazása esetén kisebb szemcsékké töredeznek.
A keresztkötéses amilóz hatása világosan kitűnik az 1-4. ábrákból, minthogy jelenléte a tablettákban általában növeli a keménységet. A kedvező hatás különösen akkor egyértelmű, ha a keresztkötéses amilóz koncentrációja legalább 15 tömeg%. Ezért a keresztkötéses amilóz koncentrációja fontos tényező a tabletták kielégítő keménységének elérése szempontjából.
Egy további fontos körülmény a keresztkötéses amilóz azonos koncentrációi esetén a keresztkötések mértékének hatása a tabletta keménységére (1-4. ábrák). Látható, hogy a CLA-0 a tabletta keménységét lényegében nem befolyásolja a
784,4 MPa sajtolófeszültség kivételével abban az esetben, ha a polimer koncentrációja legalább 15 tömeg%. Az is látható, hogy a legjobb eredményeket abban az esetben érjük el, amikor a keresztkötések mértéke 15 (CLA-15). Különböző polimerkoncentrációk esetén a törési erőt ábrázoltuk a keresztkötések mértékének függvényében 784,4 MPa sajtolónyomás esetén annak érdekében, hogy a keresztkötések mértékének a tabletták keménységére gyakorolt hatását egyértelműbben bemutassuk (5. ábra). A 6-30 tartományba eső mértékű keresztkötéssel jellemzett amilóz minden esetben növelte a tabletták keménységét a laktózt és magnézium-sztearátot tartalmazó, azonban kötőanyagmentes tablettákhoz viszonyítva. Ezért megfelelő
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 • · ·· · ·· • · · · ·· • ··· ·· tablettakeménység elérése szempontjából a keresztkötéses amilózban a keresztkötések mértéke kritikus paraméter.
Végül CLA-15-tartalmú tablettákat hasonlítottunk össze Avicel PH-102 kereskedelmi nevű terméket tartalmazó és kötőanyagmentes tablettákkal (6. és 7. ábra). A kötési tulajdonságokban beálló javulás világosan kitűnik, ha 20 vagy 25 tömeg% (Avicel PH-102 vagy CLA-15) kötőanyagot használunk. Ezenkívül a CLA-15 termék sokkal jobb kötési tulajdonságokat mutatott, mint az Avicel PH-102, ami keresztkötéses amilóz hasznosságát szemlélteti tabletták közvetlen sajtolással történő előállítása során.
4. példa
A töredezés! hajlam vizsgálatának eredményeit a 2. táblázatban mutatjuk be. A keresztkötéses amilóz egyértelműen kitűnő kötési tulajdonságokat mutat, ami nagyon csekély töredezés! hajlamhoz vezet. Különösen egyértelmű, hogy egyéb CLA változatokhoz és az Avicel PH-102 kereskedelmi nevű termékhez viszonyítva ismét CLA-15 mutatta a legjobb kötési tulajdonságokat. A keresztkötéses amilóz koncentrációjának befolyása is egyértelmű; nagyobb kötőanyag-koncentráció a tabletták kisebb töredezés! hajlamához vezet. Ezek az eredmények teljes egyezésben vannak a keménység vizsgálatával kapcsolatos eredményekkel (lásd a 3. példát).
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 ····
2. táblázat
Tabletták szétesése
| 5 tömeg% kötőanyag | sajtolási nyomás (MPa) | |||
| 196,1 | 392,2 | 588,3 | 784,4 | |
| CLA-0 | * | 1,09 | * | * |
| CLA-6 | ★ | 0,72 | * | ★ |
| CLA-11 | 1,28 | 0,94 | 0,75 | 1,05 |
| CLA-15 | 1,31 | 0,65 | 0,60 | 0,70 |
| CLA-30 | 1,44 | 0,85 | 0,81 | * |
| Avicel PH 102 | 1,33 | 0,64 | 0,67 | ★ |
| 15 tömeg% kötőanyag | sajtolási nyomás (MPa) | |||
| 196,1 | 392,2 | 588,3 | 784,4 | |
| CLA-0 | * | 1,35 | 1,18 | 1,19 |
| CLA-6 | 0,71 | 0,46 | 0,33 | 0,40 |
| CLA-11 | 0,80 | 0,48 | 0,37 | 0,37 |
| CLA-15 | 0,68 | 0,29 | 0,28 | 0,27 |
| CLA-30 | 1,03 | 0,49 | 0,55 | 0,30 |
| Avicel PH 102 | 1,78 | 0,42 | 0,33 | 0,33 |
| 20 tömeg% kötőanyag | sajtolási nyomás (MPa) | |||
| 196,1 | 392,2 | 588,3 | 784,4 | |
| CLA-0 | * | 1,27 | 1,27 | 1,19 |
| CLA-6 | 0,39 | 0,36 | 0,34 | 0,30 |
| CLA-11 | 0,63 | 0,43 | 0,34 | 0,34 |
| CLA-15 | 0,50 | 0,27 | 0,18 | 0,20 |
| CLA-30 | 0,82 | 0,41 | 0,40 | 0,34 |
| Avicel PH 102 | 0,69 | 0,34 | 0,31 | 0,29 |
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 ···
2. táblázat (folytatás)
| 25 tömeg% kötőanyag | sajtolási nyomás (MPa) | |||
| 196,1 | 392,2 | 588,3 | 784,4 | |
| CLA-0 | ★ | 1,44 | 1,25 | 1,29 |
| CLA-6 | 0,54 | 0,40 | 0,31 | 0,22 |
| CLA-11 | 0,53 | 0,28 | 0,25 | 0,23 |
| CLA-15 | 0,30 | 0,16 | 0,15 | 0,12 |
| CLA-30 | 0,62 | 0,35 | 0,30 | 0,29 |
| Avicel PH 102 | 0,57 | 0,31 | 0,23 | 0,22 |
5. példa
A szétesés vizsgálatának eredményei kitűnőnek bizonyultak mind CLA-15 és CLA-30 jelzésű keresztkötéses amilóz, mind pedig Avicel PH-102 kereskedelmi nevű termék esetén, ha azokat a tablettában 20 tömeg% koncentrációban használtuk. A 196,1 - 784,4 MPa tartományba eső sajtolófeszültség esetén a szétesési idő valamennyi értéke 30 és 90 másodperc között volt. Keresztkötéseket különböző mértékben tartalmazó keresztkötéses amilózt eltérő mennyiségben tartalmazó elegyeket tanulmányoztunk a szétesési idő szempontjából, ennek során a fentiekhez hasonló eredményeket kaptunk, azaz a szétesési idő 30 és 90 másodperc között változott. A találmány szerinti eljárás céljaira használt keresztkötéses amilóz szétesési tulajdonságokkal kombinált kötési tulajdonságokat mutat mindaddig, amíg a fenti korlátozásoknak megfelelően alkalmazzuk.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790
- 17 • · · · · ·· • ··· · * · · • · · · · · ··· ··« *»· ··» »
6. példa
Az 1. példában ismertetett módon CLA-8 és keresztkötéses amilopektin-8 termékeket szintetizáltunk. A 2. példában ismertetett körülmények között 20 tömeg% CLA-8- és 20 tömeg% keresztkötéses amilopektin-8-tartalmú tablettákat állítottunk elő
784,4 MPa sajtolónyomással. A törési erő értékeit a 3. táblázat foglalja össze.
3. táblázat
Törési erő CLA-8, keresztkötéses amilopektin-8 és 0,149 mm szemcseméretű laktóz esetén (N)
| CLA-8 (20%) | amilopektin-8 | laktóz (0,149 mm) |
| 142,2 | 73,6 | 19,6 |
| 132,4 | 78,5 | 29,4 |
| 147,1 | 83,4 | 29,4 |
| 127,5 | 83,4 | 19,6 |
| 132,4 | 83,4 | 34,3 |
| átlag: 136,3 | átlag: 80,4 | átlag: 26,5 |
A 3. táblázat egyértelműen szemlélteti, hogy a CLA kötési tulajdonságai jelentősen meghaladják a keresztkötéses amilopektin tulajdonságait. A CLA kedvező hatása 8-as mértékű keresztkötések esetén is megnyilvánul. Minthogy a keményítő főleg amilopektinből áll, nyilvánvalóvá válik, hogy CLA alkalmazása keményítőhöz viszonyítva javulást jelent, és hogy az amilóz szerepe fontos, vélhetően szabályos, el nem ágazó szerkezete következtében, amely hidrogénhídkötésekkel stabilizálható.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 • ••·
- 18 Szakember nyilvánvalóan alkalmasan meg tudja választani a keresztkötések mértékét és a keresztkötéses amilóz koncentrációját közvetlen sajtolás útján előállítandó tabletták megfelelő formulálásához, amely tabletták kemények, nem töredeznek és vizes közegbe jutva könnyen szétesnek.
A találmányt sajátos kiviteli alakjai kapcsán ismertettük. Magától értetődően a találmánynak további változatai lehetségesek, és ez a bejelentés arra irányul, hogy a találmány valamennyi változatára, alkalmazására vagy adaptálására kiterjedjen, amelyek a találmány alapelveinek általánosságban megfelelnek.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 • »1·« ν·>«»« ·· · · ···
V ··· · · *· • · · · ··» <
··· ··« ·« ··· ·
- 19 Szabadalmi igénypontok
1. Tabletta, amely hatóanyagot és kötőanyagot/szétesést elősegítő anyagot tartalmazó elegy közvetlen sajtolásával van előállítva, azzal jellemezve, hogy
Claims (2)
1. ÁBRA
1. Tabletta, amely hatóanyagot és kötőanyagot/szétesést elősegítő anyagot tartalmazó elegy közvetlen sajtolásával van előállítva, azzal jellemezve, hogy kötőanyagként/szétesést elősegítő anyagként keresztkötéses amilózt tartalmaz, ahol a keresztkötések 100 g amilózra ’ vonatkoztatva 6-30 g mennyiségű, keresztkötést létesítő szerrel vannak létesítve, és a tabletta legfeljebb 35 tömeg% keresztkötéses amilózt tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy
5-25 tömeg% amilózt tartalmaz.
3. Az 2. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy
10-20 tömeg% amilózt tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy legalább egy további hordozót is tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy további hordozóként töltő- vagy csúsztatóanyagot tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy keresztkötést létesítő szerként epiklórhidrint tartalmaz. *
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként gyógyászati hatóanyagot tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy rágható tabletta alakjában van formuláivá.
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790 z 1-8. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal c/ • ···· ο ·· · ♦ * • ··· · · • · « · ··· ··· ·· ·· ··· ·*·· •
I | jellemezve, hogy 37 °C hőmérsékletű vízben 90 másodpercen belül széteső tablettaként van formuláivá.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a keresztkötések 100 g amilózra vonatkoztat va mintegy 15 g mennyiségű, keresztkötést létesítő szerrel vannak létesítve.
LABOPHARM INC., helyett a meghatalmazott:
DANUBIA
Szabadalmj^s-yédjegy Iroda Kft.
dr. Vitális László szabadalmi ügyvivő
82355-5615/VO/LZs
P 95 02790
TÖRÉSI ERŐ (N)
200
100
CLA -15
CLA -6
CLA -0
CLA -11
CLA -30 LAKTÓZ
0 4----------------------,----------------------το 400 800
SAJTOLÁSI NYOMÁS (MPa)
2/7 *·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/037,119 US5616343A (en) | 1993-03-25 | 1993-03-25 | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502790D0 HU9502790D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT73667A true HUT73667A (en) | 1996-09-30 |
Family
ID=21892532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502790A HUT73667A (en) | 1993-03-25 | 1994-03-22 | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5616343A (hu) |
| EP (1) | EP0689429B1 (hu) |
| JP (1) | JP2831851B2 (hu) |
| CN (1) | CN1119828A (hu) |
| AT (1) | ATE141046T1 (hu) |
| AU (1) | AU679732B2 (hu) |
| CA (1) | CA2155210A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ285201B6 (hu) |
| DE (1) | DE69400356T2 (hu) |
| ES (1) | ES2091142T3 (hu) |
| FI (1) | FI954232A (hu) |
| GR (1) | GR3021433T3 (hu) |
| HU (1) | HUT73667A (hu) |
| NO (1) | NO953767D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ262876A (hu) |
| PL (1) | PL310815A1 (hu) |
| WO (1) | WO1994021236A1 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| CA2173818A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-11 | Francois Chouinard | Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose |
| DE19640062B4 (de) | 1996-09-28 | 2006-04-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Orale Zubereitung, enthaltend in einer in wässrigem Medium quellbaren Matrix wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff |
| US5879707A (en) * | 1996-10-30 | 1999-03-09 | Universite De Montreal | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
| ZA984336B (en) * | 1997-05-21 | 1998-11-30 | Warner Lambert Co | Non-sedating acrivastine product |
| CA2217238C (en) * | 1997-10-24 | 2005-09-20 | Louis Cartilier | Cross-linked cellulose as a tablet excipient |
| US6284273B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-09-04 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| CA2393231A1 (en) | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical superdisintegrant |
| US6607748B1 (en) * | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
| TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| US6846497B2 (en) | 2003-01-30 | 2005-01-25 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Rapidly expanding starches with altered crystalline structure |
| JP4716871B2 (ja) * | 2003-08-26 | 2011-07-06 | 江崎グリコ株式会社 | 錠剤用添加剤 |
| NO319624B1 (no) * | 2003-09-15 | 2005-09-05 | Trouw Internat Bv | Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr. |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| US8871270B2 (en) * | 2004-07-09 | 2014-10-28 | Corn Products Development, Inc | Tablet excipient |
| CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
| EP1717215A1 (fr) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Lafarge | Procédé de compaction de liant hydraulique et compacts broyés |
| CN101242856A (zh) * | 2005-09-09 | 2008-08-13 | 莱博法姆公司 | 持续药物释放的组合物 |
| US8895066B2 (en) * | 2007-10-16 | 2014-11-25 | Paladin Labs Inc. | Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol |
| RU2010129907A (ru) | 2007-12-17 | 2012-01-27 | Лабофарм Инк. (CA) | Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, предотвращающая неправильное употребление |
| WO2009123102A1 (ja) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 崩壊性に優れる加工澱粉粉末及びその製法 |
| CA2746888C (en) | 2008-12-16 | 2015-05-12 | Labopharm (Barbados) Limited | Misuse preventative, controlled release formulation |
| AU2011276170B2 (en) | 2010-07-06 | 2016-03-10 | Grunenthal Gmbh | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid |
| AR082167A1 (es) | 2010-07-14 | 2012-11-14 | Gruenenthal Gmbh | Formas de dosificacion gastrorretentivas |
| CN108456050A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-08-28 | 天津水泥工业设计研究院有限公司 | 一种低成本的生产圆颗粒矿物肥料的造粒添加剂 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2987445A (en) * | 1958-10-10 | 1961-06-06 | Rohm & Haas | Drug composition |
| US3087860A (en) * | 1958-12-19 | 1963-04-30 | Abbott Lab | Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier |
| US3622677A (en) * | 1969-07-07 | 1971-11-23 | Staley Mfg Co A E | Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient |
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| US4088798A (en) * | 1975-11-11 | 1978-05-09 | Sandoz, Inc. | Methods for the preparation of controlled gastric residence time medicament formulations |
| US4230687A (en) * | 1978-05-30 | 1980-10-28 | Griffith Laboratories U.S.A., Inc. | Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices |
| JPS6042766B2 (ja) * | 1978-12-09 | 1985-09-25 | 日本化薬株式会社 | 基剤 |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| US4713249A (en) * | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
| GB8319766D0 (en) * | 1983-07-22 | 1983-08-24 | Graham N B | Controlled release device |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US4933185A (en) * | 1986-09-24 | 1990-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | System for controlled release of biologically active compounds |
| US4761289A (en) * | 1986-10-10 | 1988-08-02 | International Minerals & Chemical Corp. | Sustained release implant and method for preparing same |
| US4755397A (en) * | 1986-12-24 | 1988-07-05 | National Starch And Chemical Corporation | Starch based particulate encapsulation process |
| US4812445A (en) * | 1987-02-06 | 1989-03-14 | National Starch And Chemical Corporation | Starch based encapsulation process |
| GB8812490D0 (en) * | 1988-05-26 | 1988-06-29 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| CA2032385A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-18 | Chung Wai-Chiu | Enzymatically debranched starches as tablet excipients |
-
1993
- 1993-03-25 US US08/037,119 patent/US5616343A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-22 CN CN94191573A patent/CN1119828A/zh active Pending
- 1994-03-22 HU HU9502790A patent/HUT73667A/hu unknown
- 1994-03-22 ES ES94910298T patent/ES2091142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-22 EP EP94910298A patent/EP0689429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-22 JP JP6520457A patent/JP2831851B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-22 CA CA002155210A patent/CA2155210A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-22 WO PCT/CA1994/000163 patent/WO1994021236A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-22 AT AT94910298T patent/ATE141046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-22 AU AU62799/94A patent/AU679732B2/en not_active Ceased
- 1994-03-22 CZ CZ952486A patent/CZ285201B6/cs unknown
- 1994-03-22 DE DE69400356T patent/DE69400356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-22 NZ NZ262876A patent/NZ262876A/en unknown
- 1994-03-22 PL PL94310815A patent/PL310815A1/xx unknown
-
1995
- 1995-09-08 FI FI954232A patent/FI954232A/fi unknown
- 1995-09-22 NO NO953767A patent/NO953767D0/no unknown
-
1996
- 1996-10-23 GR GR960402806T patent/GR3021433T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ248695A3 (en) | 1996-01-17 |
| JP2831851B2 (ja) | 1998-12-02 |
| CN1119828A (zh) | 1996-04-03 |
| CZ285201B6 (cs) | 1999-06-16 |
| AU6279994A (en) | 1994-10-11 |
| WO1994021236A1 (en) | 1994-09-29 |
| ES2091142T3 (es) | 1996-10-16 |
| EP0689429B1 (en) | 1996-08-07 |
| FI954232A0 (fi) | 1995-09-08 |
| DE69400356D1 (de) | 1996-09-12 |
| AU679732B2 (en) | 1997-07-10 |
| NO953767L (no) | 1995-09-22 |
| HU9502790D0 (en) | 1995-11-28 |
| US5616343A (en) | 1997-04-01 |
| FI954232A (fi) | 1995-09-08 |
| ATE141046T1 (de) | 1996-08-15 |
| PL310815A1 (en) | 1996-01-08 |
| JPH08507769A (ja) | 1996-08-20 |
| DE69400356T2 (de) | 1996-11-28 |
| GR3021433T3 (en) | 1997-01-31 |
| NZ262876A (en) | 1997-01-29 |
| CA2155210A1 (en) | 1994-09-29 |
| EP0689429A1 (en) | 1996-01-03 |
| NO953767D0 (no) | 1995-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73667A (en) | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets | |
| AU623182B2 (en) | Directly compressible sustained release excipient | |
| EP1154757B1 (en) | Fast dispersing dosage forms free of gelatin | |
| CA2354057C (en) | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether | |
| JPH0733339B2 (ja) | 制御解放ベラパミルタブレット | |
| BG65011B1 (bg) | Усъвършенствани бързоразпадащи се таблетки | |
| CA2235707A1 (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| EP0844881A1 (en) | Combination osmotic and bulk forming laxatives | |
| US5453281A (en) | Compositions utilizing small granule starch | |
| US5985323A (en) | Microcrystalline cellulose/alginate wet granulation excipient/binder | |
| US5198228A (en) | Direct dry compressible acetaminophen tablet | |
| US5037658A (en) | Direct dry compressible acetaminophen composition | |
| CZ291258B6 (cs) | Orální přípravek, obsahující v matrici bobtnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku | |
| EP0266707A2 (en) | Sustained release labetalol tablet | |
| CZ282844B6 (cs) | Tvrdé kapsle cytarabia-okfosfátu | |
| WO2020131784A1 (en) | A sustained release composition comprising a methylcellulose | |
| JP3428119B2 (ja) | キシリトールの打錠性改善方法 | |
| JP4716871B2 (ja) | 錠剤用添加剤 | |
| AU603098B2 (en) | Formulation for preparing sustained released drugs | |
| MXPA01007569A (en) | Fast dispersing dosage forms free of gelatin | |
| WO2007121848A1 (en) | Co-precipitate of chitin or chitin derivative and a silicon dioxide or derivative for the use as tablet excipient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |