HUT73428A - Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same - Google Patents

Description

A találmány tárgyát (I) általános képletú vegyületek, sóik, előállításuk és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.

Az (I) általános képletben

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 1-12 szénatomos alkil-, 3-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen cikloalkil-, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, fenalkilcsoport, amelynek fenilgyúrúje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig alkil-, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal — szubsztituált, difenil-alkil-, cinnamilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, 2-oxo-piperidil-, kvinuklidinil- vagy adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig halogénatommal, alkil·-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NR7Rg általános képletú csoporttal, -NH-CO-CH3 képletű csoporttal, trifluor-metil-, fenil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal — szubsztituált fenilcsoport;

Rp jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;

R₂ jelentése (CH₂)_n-CO-R₆, (CH₂)_m-O-CO-R₆, (CH₂)_m-NRgR]_o általános képletű csoport vagy oxazolinilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkil- vagy 3 -alkil-oxadiazolil-csoporttal szubsztituált;

R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;

R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal — szubsztituált, naftil-, indolil-, kinolil- vagy fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyúrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- avgy alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, hidroxi-iminoalkil-, alkoxi-iminoalkil-, hidroxi-amino-karbonil-, alkoxi-amino-karbonil-, 5-tetrazolil-, 5-tetrazolil-alkil-, trifluor-metil-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono4 vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-, alk-O-CO-alk, alk-COOX, alk-O-alk, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX,

-CO-COOX, -alk-SC^H (só alakjában), -CH=CH-alk',

-C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,

-SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk¹-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, alk-N(OH)-CO-alk, alk-SO₂H, -SO₂-NH-CO-R₁₁, -SO₂-NH-SO₂-R_11z -CO-NH-CO-R₁₁, -CO-NH-SO₂-R_11z -b(oh)₂, -c(nh₂)=noh, -so₂-nh-r₁₂, -co-nh-r₁₂, (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoporttal vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált;

Rg jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi-, fenil- vagy NRgRj_Q általános képletű csoport ;

Rg jelentése alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi-, fenil- vagy NRgR^o általános képletű csoport;

R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxivagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált;

Rg jelentése alkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált;

vagy

R7 és Rg azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy mono- vagy policiklikus, telített vagy < · telítetlen, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (nitrogén- vagy oxigénatomot) tartalmazó, és adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált heterogyűrűt képeznek;

Rg jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált;

R]_q jelentése alkil-, cikoalkil-alkil-, cikoalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált ;

vagy Rg és R]_q azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy mono- vagy policiklikus, telített vagy teítetlen, 4-9 szénatomot és egy vagy több hetero(oxigén-, kén-, nitrogén-) -atomot tartalmazó, és adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált heterogyűrűt képeznek;

^R11 jelentése alkil-, cikloalkil-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig ciano-, acil-oxi-, nitro-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált;

^r12 jelentése 5-tetrazolil-csoport;

R]_3 jelentése karbonil- vagy szulf inilcsoport ;

^r14 jelentése oxigénatom vagy karbonilcsoport;

p értéke Ο, 1 vagy 2;

η értéke 0, 1 vagy 2;

m értéke 1 vagy 2;

X jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport ;

alk jelentése alkil- vagy alkenilcsoport;

alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkenil-, alkoxi-alkil-, vagy alkoxi-alkenil-csoport;

azzal a feltétellel, hogy ha R és R₃ jelentése egyaránt hidrogénatom, és R]_ jelentése piridilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, furilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, tienilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, kinolilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, nafticsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, indolilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, -CO-NRyRg általános képletű csoporttal, -NH-CO-CH₃ képletű csoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált, akkor n értéke 0-tól eltérő.

A fenti és a későbbi definíciókban — hacsak másképp nem adjuk meg — az alkil-, alkenil- és alkoxicsoportok valamint más csoportok alkil-, alkenil- és alkoxi-részei egyenes vagy elágazó láncban 1-4 szénatomot, az acilcsoportok és -molekularészek 2-4 szénatomot, a cikloalkilcsoportok és -molekularészek pedig 3-6 szénatomot tartalmaznak.

Ha R jelentése telítetlen alkilcsoport, az előnyösen izopropenilcsoport.

Ha R jelentése cikloalkilcsoport, az előnyösen ciklohexilcsoport.

Ha R jelentése telítetlen cikloalkilcsoport, az előnyösen tetrahidrofenil-, ciklopentadienil- vagy dihidrofenilcsoport.

Ha R jelentése policikloalkilcsoport, az előnyösen norborníl- vagy adamantilcsoport.

Ha R jelentése telítetlen policikloalkilcsoport, az előnyösen norbornenilcsoport.

Ha R7 és Rg azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyűrút képeznek, akkor az előnyösen egy piperidinogyűrű — amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált — vagy egy 1,2,3,4 -tetrahidrokinoleingyűrú.

Ha R9 és R]_q azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyűrút képeznek, akkor az előnyösen egy piperidino-, 1-perhidroazepinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil-, 1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolil-, 1-pirrolidinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil-, tiomorfolino- vagy 1-indolinil-gyűrű, amely gyűrűk adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek.

Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek izomereket képeznek. Ezek az izomerek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 0, és R5 jelentése olyan fenil-amino-csoport, amelyben a fenilgyúrú adott esetben szubsztituált, úgy állítjuk elő, hogy egy reakcióképes karbaminsav-származékot, amelyet adott esetben in situ, valamilyen reakcióképes karbonsav, éspedig N, N'-diimidazol-karbonil, foszgén, difoszgén trifoszgén vagy p-nitro-fenil-klór-formiát és egy (II) általános képletű vegyület — amely képletben R, R_1; R₂, R3 és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott — reakciójával állítunk elő, egy olyan anilinszármazékkal reagáltatunk, amelynek fenilgyűrúje adott esetben alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, hidroximino-alkil-, alkoximiηο-alkil-, hidroximino-karbonil-, alkoxamino-karbonil-, 5-tetrazolil-, 5-tetrazolil-alkil-, trifluor-metil-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-, alk-O-CO-alk, alk-COOX, alk-O-alk, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO₃H, -CH=CH-alk', -C(=N0H)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, alk-N(OH)-CO-alk, 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3 -dioxan-5-il- alk-SO₂H, -SO₂-NH-CO-R_1:L, -SO₂-NH-SO₂-R_xl, -CO-NH-CO-Rn, -CO-NH-SO₂-R_llz -B(OH)₂, -C(NH₂)=NOH, -SO₂-NH-R₂₂, -CO-NH-R₁₂, (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoporttal szubsztituált.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben — például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban —, valamilyen klórozott oldószerben — például kloroformban vagy 1,2-diklór

-etánban — vagy egy aromás oldószerben — mint például benzol vagy toluol — vagy ilyen oldószerek elegyében, 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióképes karbaminsav-származékot ugyanilyen oldószerekben és hasonló hőmérsékleten állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű vegyületeket egy úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületből — amely képletben R, R]_, R₂, R3 és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R^5 jelentése egy védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport — a védőcsoportot eltávolítjuk.

Ha R₄5 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoport eltávolítását előnyösen jód-trimetil-szilánnal, inért, például klórozott oldószerben — mint kloroform vagy 1,2-diklór-etán —15 és 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R₄5 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoport eltávolítását előnyösen hidrogénnel vagy ammónium-formiáttal végzett hidrogénezéssel, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében, egy inért oldószerben, például etil-acetátban vagy metanolban, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₂ egy -(CH₂)_n-CO-Rg láncot jelent, amelyben n értéke 0, és Rg jelentése acil-oxi-, cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport, ügy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amely képletben R, R₄ és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R₂ jelentése a fenti — egy (V) ál • · talános képletű savval — amelyben R₄ jelentése az (I) általános képletnél, R₄5 jelentése pedig a (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy valamilyen klórozott oldószerben, egy, a peptidkémiában alkalmazott kondenzálószer, például egy karbodiimid — mint például N,N'-diciklohexil-karbodiimid — vagy egy alkil-kloroformiát jelenlétében, 10 és 40°C közötti hőmér sékleten hajtjuk végre.

Az (V) általános képletű vegyületeket az aminósavak védelmére szokásosan alkalmazott módszerekkel állítjuk elő.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 egy -(CH2)_n-CO-Rg láncot jelent, ahol n értéke 0, és Rg jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyület — amelyben R és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott — egy (VII) általános képletű vegyülettel — amely képletben R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R6 jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoport — vagy egy sójával reagáltatunk.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például egy alkoholban vagy egy klórozott oldószerben, a reakcióelegy forráspontján, adott esetben egy trialkil-amin jelenlétében hajtjuk végre, ha a (VI) általános képletű vegyület só alakjában van jelen, vagy a J. C. Sheeman és munkatársai [J. Am Chem. Soc.,

80, 1158 (1958)] által leírt módszernek egy adaptációját alkal mazzuk .

• *

Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatomtól eltérő, az 0. W. Griffith [J. Bioi. Chem., 1591-1598 (1958)] által leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állítjuk elő.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése nem telítetlen csoport, R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és Rg jelentése alkoxi-, cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő vegyületet, amelyben Rg jelentése hidroxicsoport, észterezünk.

Az észterezést egy R^g-OH általános képletű alkohollal — amely képletben R₄g jelentése alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport — savas közegben, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése nem telítetlen csoport, R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és Rg jelentése terc-butoxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet, amelyben Rg jelentése hidroxicsoport, izobuténnel reagáltatjuk.

A reakciót inért, például klórozott oldószerben, egy sav, például kénsav jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és Rg jelentése alkoxicsoport (a metoxi- és etoxicsoport kivételével), cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport, úgy is ··· · előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületból — amelyben R, Rj_ és R3 jelentése a (IV) általános képletnél megadott, és R2 jelentése -(CH2)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és Rg jelentése alkoxicsoport (a metoxiés etoxicsoport kivételével), cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport — a védőcsoportot eltávolítjuk.

A reakciót inért, például klórozott oldószerben, jód-trimetil-szilánnal, 15°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (VIII) általános képletű vegyületeket egy (IX) általános képletű sav — amelyben R, és R3 jelentése a (IV) általános képletnél megadott — észterezésével állíthatjuk elő.

Az észterezést piridines közegben, tozil-klorid jelenlétében, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten, egy alkohollal hajtjuk végre.

A (IX) általános képletű savakat úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R, R^ és R3 jelentése a (IV) általános képletnél megadott, és R2 jelentése -(CH2)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és Rg jelentése hidroxicsoport, di-(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk.

A reakciót inért oldószerben, például vízben, dioxánban vagy ezek elegyében, egy alkálifém-karbonát jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése -(CH2)_m-O-CO-Rg általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyüle13 ·· ·· .... .

..: ·.. .·: . ». .. :

tét — amelyben R, R₂ és R3 jelentése a (III) általános képletnél megadott, és R17 jelentése -(CH₂)_m-OH általános képletú csoport egy Hal-CO-Rg általános képletú halogeniddel — amely képletben Hal jelentése egy halogénatom, Rg jelentése az (I) általános képletnél megadott, és jelentése egy védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport — reagáltatunk .

dószerben, egy trialkil-amin jelenlétében, 25°C körüli hőmérsék létén, vagy adott esetben nátrium-hidrid jelenlétében

-formamidban, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk dimetilvégre.

amelyekben

Rq7 jelenáltalános képletú vegyületekből kiindulva, amelyekben R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletú csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és Rg jelentése alkoxicsoport, a K. SOAI és munkatársai [Synth. Comm., 12, 463 (1982)] által leírt módon állíthatjuk elő, ami abból áll, hogy a megfelelő (III) általános képletú vegyületet nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk.

metanol elegyében, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletú vegyületeket, amelyekben

R₂ jelentése -(CH₂)_m-O-CO-Rg általános képletú csoport, ahol Rg jelentése egy -NRgR^o általános képletú csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (X) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R, R]_ és R3 jelentése a (III) általános képletnél megadott, és R₂7 je14

lentése -(CH2)_m-0H általános képletű csoport, egy R^qNCO általános képletű izocianáttal — amely képletben R₁₀ jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk.

A reakciót inért oldószerben, például tetrahidrofuránban

20°C körüli hőmérsékleten, és adott esetben egy alkálifém(például nátrium- vagy kálium-)-metilát jelenlétében hajtjuk végre.

Az izocianátok kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy előállíthatok az R. Richter és munkatársai [The Chemistry of Cyanate and their thio derivates, S. Patai, part 2, Wiley New York (1977)] által leírt vagy a példákban ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben

R2 jelentése - (0¾) _m-NRgR]_Q általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy HNRgR^Q általános képletű amint, — amely képletben Rg és R^q jelentése (I) általános képletnél megadott — egy (X) általános képletű vegyülettel — amely képletben R]_7 jelentése - (0¾) _m-O-SO2-CH3 általános képletű csoport — reagáltatunk .

A reakciót általában vagy az amin nagy feleslegének jelenlétében, 0 és 10°C közötti hőmérsékleten, vagy az amin sósavas sójának alkalmazásával egy klórozott oldószerben, egy trialkil-amin jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (X) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rq_7 jelentése - (0¾) _m-O-SC>2-CH3 általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű vegyületet,

amelyben R^7 jelentése -(CH2)_m-0H általános képletű csoport, metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például acetonitrilben vagy metilén-dikloridban, trietil-amin jelenlétében, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R-2 jelentése - (CH2) _n-CO-Rg általános képletű csoport, és Rg jelentése alkoxi-, cikloalkoxi- vagycikloalkil-alkoxi-csoport, a megfelelő (III) általános képletű vegyület — amelyben R2 jelentése -(CH2)_n-CO-Rg általános képletű csoport, és Rg jelentése hidroxicsoport — észterezésével állítjuk elő.

Az észterezést előnyösen egy R]_g-OH általános képletű alkohollal — amely képletben R₃g jelentése alkil-, cikloalkilvagy cikloalkil-alkil-csoport — piridines közegben, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten, tozil-klorid jelenlétében, vagy, ha R]_s egy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, akkor savas közegben, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése -(CH2)_n ^-CO-Rg általános képletű csoport — amelyben Rg jelentése hidroxicsoport —, R^5 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, és n értéke 1 vagy 2, egy (X) általános képletű vegyület — amely képletben R17 jelentése egy -(CH2)_n-CN általános képletű csoport — hidrolízisével állíthatjuk elő.

Ezt a reakciót 20 és 100°C közötti hőmérsékleten, valamilyen savval, például kénsavval vagy sósavval hajtjuk végre.

Az olyan (X) általános képletű vegyületeket, amelyekben R17 jelentése egy -(CH2)_n-CN általános képletű csoport, és n értéke ·· ···· ·

vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet, — amely képletben R₁₇ jelentése -(CH₂)_m-0-S0₂-CH₃ általános képletű csoport — kálium-cianiddal reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például egy alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, 25 és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben

R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, és Rg jelentése fenilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyület, amelyben R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, és Rg jelentése alkoxicsoport, fenil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -70°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése nem telítetlen csoport, R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (X) általános képletű vegyületet, amelyben R]_₇ jelentése -(CH₂)_n-C(=NH)-CgHg általános képletű csoport, hidrolizáljuk.

A reakciót általában savas (például 3M sósavas) közegben, 25°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (X) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rp₇ jelentése egy -(CH₂)_n-C(=NH)-CgHg általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű vegyületet, amelyben R₁₇ jelentése -(CH2)_n-CN általános képletű csoport, fenil-lítiummal reagáltatjuk.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése adott esetben szubsztituált oxazolinilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése -(CH2)_n-CO-Rg általános képletű csoport, n értéke 0, és Rg jelentése hidroxicsoport, 2-amino-etanollal reagáltatunk, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tolulban hajtjuk végre oly módon, hogy a képződő vizet a reakcióelegy forráspontján eltávolítjuk.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése -(CH2)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidroxicsoport és n értéke 0, a megfelelő (III) általános képletű vegyület — amelyben Rg jelentése alkoxicsoport — elszappanosításával állíthatjuk elő.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, metanolban vagy dioxán és víz elegyében, egy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben

R2 jelentése 3-alkil-oxazolinil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése -(CH2)_n~CO-Rg általános képletű csoport, n értéke 0, és Rg jelentése alkoxicsoport, egy alkil-amid-oximmal reagáltatunk .

Ezt reakciót általában egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, nátrium-hidrid jelenlétében, 25°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése -(CH2)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése -NRgRj_o általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet — amelyben R2 jelentése - (CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidroxicsoport — vagy ennek a savnak egy aktív származékát egy HN-RgR₄Q általános képletű aminnal reagáltatjuk.

Ha savat alkalmazunk, akkor a reakciót egy inért oldószerben, például egy éterben — mint tetrahidrofurán vagy dioxán —, egy amidban, például dimetil-formamidban, valamilyen klórozott oldószerben — például metilén-dikloridban, 1,2-diklór-etánban vagy kloroformban — egy, a peptidkémiában alkalmazott kondenzálószer, például egy karbodiimid, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy N,N'-diimidazol-karbonil jelenlétében, 0 és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha egy savszármazékot alkalmazunk, az lehet egy anhidrid, vegyes anhidrid vagy egy észter (amelyet a sav aktív vagy nem aktív észterei közül választhatunk).

Tehát vagy szerves közegben, adott esetben egy savmegkötőszer, például egy szerves nitrogénbázis — mint trialkil-amin, piridin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-7-undekén vagy 1,5-diazabicik19

·.”· ·”. ·’*:;

• : ♦ »· ·. : ··;·

Ιο[4.3.0]-7-nonén — jelenlétében, a fent felsorolt oldószerek egyikében vagy valamilyen elegyében, 0 és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk, vagy pedig kétfázisú, hidroorganikus közegben, egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázis (például nátrium- vagy kálium-hidroxid) vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, 0 és 40°C közötti hőmérsékleten.

Az adott esetben szubsztituált anilin-származékok a kereskedelemben beszerezhetők, vagy az R. Schröter [Methoden dér organischen Chemie, Hőben Weil, Bánd Xl/1, 360];, az Esselen és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 36., 322 (1914)] ; a G. Adriant és munkatársai [Bull. Soc. Chim. FR, 1511 (1970)]; a W.A. Jacobs és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 3 9 , 2418 (1917) és J. Am. Chem.

Soc., 39, 1435 (1917)] által leírt vagy a példákban bemutatott módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával előállíthatok.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 0, és R5 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkoximino-alkil-, alkoxamino-karbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, trifluor-metil-szulfonamido-, -alk-SOgH (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-CO0X, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal szubsztituált, amely csoportokban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyüle20 tét egy olyan fenil-izocianáttal reagáltatunk, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal·, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkoximino-alkil-, alkoxamino-karbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, trifluor-metil-szulfonamido-, -alk-SC^H (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal szubsztituált, amely csoportokban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

Ezt reakciót általában egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, valamilyen klórozott oldószerben, — például kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban — vagy egy aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban, 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A fenil-izocianátok a kereskedelemben beszerezhetők, vagy az R. Richter és munkatársai [The Chemistry os Cyanate and their thio derivates, S. Patai, part 2, Wiley New York (1977)] által leírt vagy a példákban bemutatott módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 0, és R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, naftil-, indolil- vagy kinolilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy HOOC-R5 általános képletű savval — amely képletben R5 jelentése a fent megadott — vagy ennek a savnak egy reakcióképes származékával reagáltatunk.

·♦· «··

- 21 Ha savat alkalmazunk, akkor a reakciót egy inért oldószerben, például egy éterben — mint tetrahidrofurán vagy dioxán —, egy amidban, például dimetil-formamidban, valamilyen klórozott oldószerben — például metilén-dikloridban, 1,2-diklór-etánban vagy kloroformban — egy, a peptidkémiában alkalmazott kondenzálószer, például egy karbodiimid, például Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy Ν,N¹-diimidazol-karbonil jelenlétében, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha egy savszármazékot alkalmazunk, az lehet egy anhidrid, vegyes anhidrid vagy egy észter (amelyet a sav aktív vagy nem aktív észterei közül választhatunk).

Tehát vagy szerves közegben, adott esetben egy savmegkötőszer, például egy szerves nitrogénbázis — mint trialkil-amin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undekén vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-7-nonén — jelenlétében, a fent felsorolt oldószerek egyikében vagy ezek valamilyen elegyében, 0 és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy pedig kétfázisú, hidroorganikus közegben, egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázis (például nátrium- vagy kálium-hidroxid) vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, 0 és 40°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p jelentése 0, és R5 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrúje karboxil-, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH, -SO-alk-COOH, -SO₂-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, -O-CH2-alk'-COOX vagy -CX=N-O-alk-COOH csoporttal szubsztituált, és/vagy R₂ jelentése egy -(CH₂)_n-COOH általános képletű csoport, a megfelelő (I) általános képletű észterek hidrolízisével vagy hidrogenolízisével is előállíthatjuk.

Ha alkil- vagy fenil-alkil-észtereket alkalmazunk, akkor a hidrolízist egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, metanolban, dioxánban, vízben vagy ezen oldószerek elegyében, 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen egy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát vagy lítium-hidroxid jelenlétében végezzük. Ha egy (trimetil-szilil)-etil-észtert alkalmazunk, akkor azt előnyösen egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal, 10 és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük. Fenil-alkil-észterek alkalmazása esetén az is előnyös lehet, ha a hidrogenolízist hidrogénnel vagy ammónium-formiáttal egy katalizátor, például aktívszénen megkötött palládium jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metanolban vagy etil-acetátban hajtjuk végre. Ha terc-butil-észtereket alkalmazunk, akkor a hidrolízist előnyösen egy savval, például trifluor-ecetsavval végezzük.

A (trimetil-szilil)-etil-észtereket a H. Gerlach [Helv. Chim. Acta, 60, 3039 (1977)] által leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 0, és R5 jelentése fenil-amino-csoport, amely a fenil-gyűrűn egy hidroxi-imino-alkil- vagy alkoximino-alkil-csoporttal szubsztituált, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületnek egy acilezett származékát egy (XI) általános képletű vegyülettel — amelyben Rjg jelentése hidrogén»· ···. <

• · ·

- 23 atom vagy alkilcsoport — reagáltatjuk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például egy alkoholban — mint metanol vagy etanol —, vízben vagy ezeknek valamilyen elegyében, adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében, az oldószer forráspontján hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 0, R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése alkoxi-, cikloalkoxi- cikloalkil-alkoxi-csoport , és R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, naftil-, indolil-, kinolilcsoport vagy fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkoximino-alkil-, alkoxaminokarbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, trifluor-metil-szulfonamido-, -alk-SC>3H (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal szubsztituált, amely csoportokban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel — amely képletben R5 jelentése a fenti, és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott — vagy ennek a savnak egy reakcióképes származékával reagáltatjuk.

Ezt a reakciót egy oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy valamilyen klórozott oldószerben, egy, a peptidkémiában használatos kondenzálószer, például egy karbodi- 24 imid alkalmazásával, vagy metilén-dikloridban tionil-kloriddal, 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XII) általános képletű savak a J.R. JOHNSON és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. , 69, 2370 (1947)] által leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő, vagy azok a vegyületek, amelyekben R₅ olyan fenil-amino-csoportot jelent, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, al-kil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil~, alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-szulfonamido-, karbamoil-, alkoximino-alkil-, alkoxamino-karbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, -alk-SO₃H (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal szubsztituált, amely csoportokban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, egy fenil-izocianátot, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, al-kil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-szulfonamido-, karbamoil-, alkoximino-alkil-, alkoxamino-karbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, -alk-SO₃H (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-C0OX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal szubsztituált, amely csoportokban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, egy (XIII) általános képletű vegyülettel

- amely képletben R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk.

Ezt a reakciót általában vizes oldatban, egy bázis, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy dioxán és víz elegyében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 0, és R jelentése egy telített cikloalkil- vagy telített policikloalkilcsoport, egy megfelelő telítetlen (I) általános képletű vegyület hidrogénezéséel állíthatjuk elő.

Ezt a reakciót hidrogénnel vagy ammónium-formiáttal, egy katalizátor, például aktívszénen megkötött palládium jelenlétében, egy inért oldószerben, például metanolban vagy etil-acetátban, 25°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 1 vagy 2, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő, amelyekben p értéke 0; a többi szubsztituenst úgy választjuk meg, a azok a reakciókörülményekre ne legyenek érzékenyek.

Ezt az oxidációt általában az Aldrich által forgalmazott oxoiArel (kálium-peroxi-monoszulfát) , egy alkoholban, például metanolban vagy metanol és víz elegyében, 25°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

A szakemberek tudják, hogy a találmány szerinti fenti eljárások végrehajtása során a mellékreakciók elkerülésére szükséges lehet az amino-, alkohol-, sav-, keto-csoportokat a T.W. GREENE [Protective groups in organic synthesis, John Wiley and • ·

- 26 Sons, New York] által leírt módon védőcsoportokkal ellátni.

Például az aminocsoportok blokkolhatok terc-butil-vagy metil-karbamátok alakjában, majd regenerálhatok jód-trimetil-szilánnal vagy blokkolhatok benzil-karbamátok alakjában, és a találmány szerinti eljárás végrehajtása után regenerálhatok hidrogénezéssel. Az alkoholos funkciós csoportok blokkolhatok benzoát alakjában, majd a találmány szerinti eljárás végrehajtása után regenerálhatok lúgos közegú hidrolízissel. A keto-funkciós csoportok blokkolhatok 1,3-dioxolán alakjában, majd sósav és ecetsav elegyével regenerálhatok.

Az (I) általános képletú vegyületek olyan enantiomerjei, amelyek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, előállíthatok a racemát kettéosztásával, például királis oszlopon végrehajtott kromatográfiával vagy királis prekurzorokból kiindulásó szintézissel.

Az (I) általános képletú vegyületek ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatográfiával vagy extrakcióval tisztíthatok.

Az olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek egy bázisos maradékot tartalmaznak, adott esetben egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, ketonban, éterben vagy valamilyen klórozott oldószerben egy szervetlen vagy szerves savval addíciós sókká alakíthatók.

A savmaradékot tartalmazó (I) általános képletú vegyületeket adott esetben a szakmában ismert módszerekkel átalakíthatjuk fém-sóikká vagy nitrogénbázisokkal képzett savaddíciós sóikká. Az ilyen sókat például úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános

- 27 képletú vegyületet egy oldószerben valamilyen fém-, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, ammóniával, valamilyen aminnal vagy egy amin sójával reagáltatunk, majd a kapott sót ismert módszerekkel elválasztjuk.

Ezek a sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Gyógyászatilag elfogadhatók például a szervetlen vagy szerves savakkal — mint ecetsav, propionsav, borostyánkősav, benzoesav, fumársav, maleinsav, oxálsav, metánszulfonsav, izetionsav, teofillin-ecetsav, szalicilsav, metilén-bisz-β-oxinaftoesav, sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav —, továbbá az alkálifémekkel — mint nátrium, kálium, lítium —, alkáliföldfémekkel — mint kalcium vagy magnézium — képzett sók, az ammóniumsók, és a nitrogénbázisokkal képzett sók, mint például etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, benzil-amin, N-benzil-S-fenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glükamin.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag értékes tulajdonsága, hogy erős affinitást mutatnak a cholecystokinin (CCK) és a gastrin receptoraival szemben, ezért felhasználhatók a központi idegrendszer és gyomor-bél-rendszer szintjén a CCK-val és a gastrinnal kapcsolatos rendellenességek kezelésére és megelőzésére.

Ezért ezek a vegyületek felhasználhatók a pszichózisok, az idegrendszeri zavarok, a depresszió, a neurodegeneratív folyamatok, pánikbetegségek, Parkinson-kór, tardív diszkinézia (késői mozgászavar), vastagbél-irritációs szindróma, akut hasnyálmirigygyulladás, gyomorfekély, bélmozgási zavarok, bizonyos, a CCK-ra érzékeny tumorok kezelésére vagy megelőzésére, továbbá étvágyszabályozókként, valamint alkohollal vagy gyógyszerekkel való visszaélés megszüntetéséhez és krónikus kezeléséhez, továbbá a pupilla tágítására.

Továbbá ezek a vegyületek a narkotikus és nem-narkotikus gyógyszerek fájdalomcsillapító hatását potenciálják, és saját fájdalomcsillapító hatásuk is lehet.

Ezen kívül ezek a vegyületek erős affinitást mutatnak a memóriakapacitást módosító CCK receptorok irányában, ezért emlékezési zavarok estén is hatásosak lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a CCK receptorokhoz való affinitását az A. SAITO és munkatársai [J: Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)] által leírt módon, az agykérgi szint és a hasnyálmirigy-szint alapján határoztuk meg.

Ezen vizsgálatok szerint az (I) általános képletű vegyületek IC5Q értéke 1000 nM vagy kisebb.

Egyébként BOCK és munkatársai [J. Med. Chem., 3 2 , 16-23 (1989)], REYFELD és munkatársai [Am. J. Physiol., 240, G255-266 (19810], valamint BEINFELD és munkatársai [Neuropeptides, 3., 411-427 (1983)] leírása alapján ismert, hogy azok a vegyületek, amelyek a CCK központi receptorait felismerik, hasonló specificitást mutatnak a gastrinnal szemben a gyomor-bél-traktusban.

Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása gyenge: egereknél szubkután mért LD50 értékük általában több mint 40 mg/kg.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos alkil-, 3-12 szénatomos, adott esetben

- 29 egyszeresen telítetlen cikloalkil-, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, fenalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig halogénatommal, alkil-, -alk-COOX vagy karboxicsoporttal — szubsztituált; R]_ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-Rg általános képletű csoport; R₃ jelentése hidrogénatom; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrúje egy alkilcsoporttal·, alk-COOX általános képletű csoporttal vagy karboxicsoporttal szubsztituált.

Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:

- (4R)-3 -{3 -[2-(4 -tere-bútoxi-karbonil-2-ciklohexil-3-tiazolidinil) -2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav,

- (4R)-tere-butil-3 -(2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil)-

- 2-benzil-4 -tiazolidin-karboxilát,

- (4R)-3- {3- [2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido)-fenil-ecetsav,

- (2R,4R)-3-{3-{2-[4 -tere-butoxi-karbonil-2-/(RS) -(1,2,3,6-tetrahidro-1-fenil)/-3 -tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav,

- (4R)- 3- (3-(2 - [4 -terc-butoxi-karbon.il -2 - / (2RS) - 2 - (5 -norbornenil)/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil)-ureido)-fenil-ecetsav,

- (4R)-metil-3-(2-( [4-tere-butoxi-karbonil-2-/(2RS)-(5norbornenil)/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil)-ureido)-fenil-acetát,

- (4R)-3-{(2 - [4-terc-butoxi-karbonil-2-/(2RS)-(2-norbornil)/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil)-ureido)-fenil-ecetsav, ··· ··· · · · • · « · · ·♦ • · · · · ·

- (4R)-tere-bútil-3-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-[2-(RS)-5-nonbornenil]-tiazolidin-karboxilát,

- (4R)-3-{2-[(4-tere-bútoxi-karbonil-2-tere-bútil-3-tiazolidinil) -2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav,

- (S)-3-(2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-butil-2-/3-(4R)-tiazolidinil/-2-oxo-etil]-ureido}-2-fenil-propionsav,

- (4R)-1ere-butil-3 -(2- [3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-bútil-4-tiazolidin-karboxilát,

- (4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-bútil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-benzoesav,

- (2R,4R)-tere-butil-3 -{2 -[3 -(metil-fenil)-ureido] -acetil} -2-[(RS)-1,2,3,6 -tetrahidro-1-fenil]-4-tiazolidin-karboxilát,

- (2R,4R)- 2 - {3 - {[4-terc-butoxi-karbonil-2 -(2-fenil-fenil)-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav,

- (2R,4R)-tere-butil-3 -(2 - [3-(metil-fenil)-ureido] -acetil}-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilát,

- (S)-3-(3-(2-(2R,4RS)-[4-karboxi-2 -(2-fluor-fenil)-3-tiazolidinil] -2-oxo-etil)-ureido}-2-fenil-propionsav, továbbá izomerjeik, izomer-keverékeik és sóik.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

1. Példa

2,0 g benzil-(4R)-3-(3 -[2 -(4-/terc-butoxi-karbonil/-2-ciklohexil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot (A izomer) , 1,7 g ammónium-formiátot és 2,0 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot tartalmazó lombikba argonatmoszférában lassan betoltunk 30 ml metanolt. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 25°C körüli hőmérsékletre hűtjük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot 25 ml vizes 1M nátrium-hidroxid—oldatban oldjuk, és kétszer 10 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját vizes 1M kénsav-oldattal 2-re állítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk, ily módon 1,0 g benzil-(4R)-3-{3 -[2-(4-/tere-butoxi-karbonil/-2-ciklohexil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsavat (A izomer) kapunk; olvadáspontja 115°C [α]ο²⁸ = -32,9°± 1,2° (C% = 1,2;

dimetil-formamid).

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid + 2 csepp CD3COOD). Két rotamer keveréke figyelhető meg, arányuk: 75:25. 0,70 - 2,00 (mt, 11H, -CH- és -CH₂- a ciklohexilből), 1,38 és 1,47 [2s, összesen 9H, -C(CH₃)₃], 3,34 (d, J = 6,5 Hz, S-CH₂- a nagyobb arányban jelenlévő rotamerből), 3,07 és 3,49 (2mt,

-S-CH₂- a kisebb arányban jelenlévő rotamerből), 3,47 (s, 2H,

Ar-CH₂-C00-), 4,00 és 4,10 (2AB, J = 17,0 Hz, 2H, N-CH₂-CO-),

4,69 (t, J = 8,5 Hz, N-CH-CO- a kisebb arányban jelenlévő rotamerből), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, -N-CH-S- a kisebb arányban jelenlévő rotamerből), 5,09 (t, J = 6,5 Hz, N-CH-CO- a nagyobb arány ban jelenlévő rotamerből), 5,24 (d, J = 9,5 Hz, -N-CH-S- a na gyobb arányban jelenlévő rotamerből), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, H a nagyobb arányban jelenlévő rotamer Ar-NH-CO- csoportjának 4-es helyén), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, H a kisebb arányban jelenlévő rotamer Ar-NH-CO- csoportjának 4-es helyén), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, ·· ··

- 32 IH az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,15 - 7,45 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban).

A) A benzil-(4R)-3-{3 -[2 -(4-/terc-butoxi-karbonil/-2-ciklohexil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot (A izomer) a következőképpen állítjuk elő: 1,38 g (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-ciklohexil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) 25 ml kloroformban oldunk, és 25°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 1,1 g benzil-3-izocianáto-fenil-acetátot 10 ml kloroformban oldva. A reakcióelegyet 12 órán át 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson, 35°C-on bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 2,1 g benzil-(4R)-3-(3-[2-(4-/terc-

-bútoxi-karbonil/-2-ciklohexil-3 -tiazolidinil)-2-oxo-etilj-ureido}-fenil-acetátot (A izomer) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további tisztítás nélkül használunk fel.

B) A (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-ciklohexil-4-

-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) a következőképpen állítjuk elő: 2,14 g (4R)-terc-butil-3-(2-/terc-butoxi-karbonil/-amino-acetil)-2-ciklohexil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) 25 ml kloroformban oldunk, és 25°C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,8 ml jód-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet 3 órán át 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és kétszer 10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, és 50 ml telített vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C-on bepároljuk, ily módon 1,38 g (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-ciklohexil-4 -1iazolidin-karboxilátót (A izomer) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további tisztítás nélkül használunk fel.

C) A (4R)-terc-butil-3-(2-/terc-butoxi-karbonil/-amino-acetil)-2-ciklohexil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) a következőképpen állítjuk elő: 10,6 g (2RS,4R)-terc-butil-2-ciklohexil-4-tiazolidin-karboxilátot 100 ml 0°C-os tetrahidrofuránban oldunk, és 30 perc alatt hozzáadunk 8,0 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet 75 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át keverjük. Az oldatlanul maradt vegyületet szűréssel elválasztjuk, és háromszor 20 ml acetonitrillel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 9,7 g (4R)-terc-butil-3-(2-/terc-butoxi-karbonil/-amino-acetil)-2-ciklohexil-4-tiazolidinil-karboxilátot (A izomer) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

D) A (2RS,4R)-terc-butil-2-ciklohexil-4-tiazolidin-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő; 12,4 g (2RS,4R)-2-ciklo-

hexil-4-tiazolidinkarbonsavat 125 ml kloroformban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5°C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 3,0 ml tömény kénsavat. A reakcióelegyet 2 óra alatt izobutilénnel telítjük, miközben a hőmérsékletet 5°C körüli értéken tartjuk. Miután a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre felmelegítettük, a keverést további 12 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát— —oldattal kezeljük. A szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 10,6 g (2RS,4R)-terc-butil-2-ciklohexil-4-tiazolidinil-karboxilátót kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

E) A (2RS,4R) -2-ciklohexil-4-tiazolidinkarbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 7,26 g L-ciszteinnek 100 ml etanollal készített szuszpenziójához 50°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 7,0 g ciklohexil-karboxaldehidet, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Miután 25°C körüli hőmérsékletre hűtöttük, az oldatlanul maradt terméket szűréssel elválasztjuk, és kétszer 50 ml etanollal, majd kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. Ily módon 12,4 g (2RS,4R)-2-ciklohexil-4 -tiazolidinilkarbonsavat kapunk; olvadáspontja 248°C.

F) A benzil-3-izocianáto-fenil-acetátot a következőképpen állítjuk elő: 0,5 g szenet 2,6 ml triklór-metil-kloroformiát és 75 ml toluol elegyében szuszpendálunk, és -30°C körüli hőmérsék- • · · · · · ··· ·«· · · « • · ♦ ···· i. · · · · · ·

- 35 létén, 15 perc alatt hozzáadjuk 5,0 g benzil-3-amino-fenil-acetátnak 40 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Miután 25°C körüli hőmérsékletre hűtöttük, a reakcióelegyet nitrogén átbuborékoltatásával gáztalanítjuk; a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szúrletet csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 6,0 g benzil-3-izocianáto-fenil-acetátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

G) A benzil-3-amino-fenil-acetátot a következőképpen állítjuk elő: 28 g benzil-3-nitro-fenil-acetát, 125 ml metanol és 1300 ml keverékéhez hozzáadunk 265 g ammónium-kloridot és 130 g cinkport. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 10°C körüli hőmérsékletre hútjük. A kivált sókat szűréssel eltávolítjuk, és a szúrletet háromszor 500 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel, majd 200 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk. Ily módon mgnézium-szulfáton végzett szárítás és csökkentett nyomáson szárazra történő bepárlás után 20,5 g benzil-3-amino-fenil-acetátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

H) A benzil-3-nitro-fenil-acetátot a következőképpen állítjuk elő: 21,0 g 3-nitro-fenil-ecetsav, 0,5 ml dimetil-formamid és 200 ml 1,2-diklór-etán keverékéhez lassan hozzáadunk 10,3 ml oxalil-dikloridot. A reakcióelegyet 3 órán át 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 12,5 g benzil- «« ·· «·««· • 4 4 · · · ··· ··· · ·· • 4 4 ···· «««··«

- 36 -alkoholt. A keverést további 12 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet kétszer 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 28,0 g 3-nitro-fenil-acetátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

2. Példa

Az 1A példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 3,4 g (4R)-tere-bútil-3 - (2-amino-acetil)-2-benzil-4 -tiazolidin-karboxilátot (A izomer) és 1,3 g 3-metil-fenil-izocianátot alkalmazunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányű elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon dietil-éterből végzett kikristályosítás után 0,34 g (4R)-terc-butil-3-(2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-benzil-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában; olvadáspontja 104°C, [α]ρ²⁵ = -107,3° ± 1,5° (C% = 0,61; metanol).

NMR (250 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg, 403 K°). 1,55 ♦ · ·· «···· • * t · · · ··· ··· · · · • ♦ * ··«« « * · · · · [Is, 9Η, -C(CH₃)₃], 2,29 (s, 3H, Ar-CH₃), 2,90 (dd, J = 14,0 és

8,5 Hz, IH, IH a fenil-CH2 csoportból), 3,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H, S-CH2-), 3,53 (dd, J = 14,0 és 4,0 Hz, IH, IH a fenil-CH2 csoportból) , 3,95 és 4,05 (2dd, J = 17,5 és 5,0 Hz, 2H, N-CH2-CO-), 5,02 (t, J = 7,0 Hz, IH, -N-CH-CO-), 5,52 (dd, J = 8,5 és 4,0

Hz, IH, -N-CH-S-), 6,24 (t, J = 5,0 Hz, IH, -N-CH-C0-), 6,77 (d,

J = 8,0 Hz, IH, az Ar-NH-CO- csoport 4-es helyén), 7,13 (t, J = = 8,0 Hz, IH az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,15 - 7,40 (mt, 7H a benzilcsoport fenilgyűrűjében és az 2H Ar-NH-CO- csoportban) , 8,38 (széles s, IH, a -CO-NH-Ar csoport H-je).

A) A (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-benzil-4-tiazolidinkarboxilátot (A izomer) az 1B példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 8,50 g (4R)-terc-butil-3-(2-

-/térc-bútoxi-karbonil-amino/-acetil)-2-benzil-4 -tiazolidin-karboxilátot (A izomer) és 2,84 ml jód-trimetil-szilánt használunk. íly módon 6,3 g (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-benzil-4-tiazolidinilkarboxilátot (A izomer) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

B) A (4R)-terc-butil-3-(2-/terc-butoxi-karbonil-amino/-acetil)-2-benzil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) az IC példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 25,7 g (2RS,4R)-terc-butil-2-benzil-4-tiazolidin-karboxilátot,

13,9 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 16,3 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A nyers terméket szilikagél -kromatográf iával , eluensként metilén-diklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A ki- vánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 12,1 g (4R)-terc-butil-3-(2-/terc-butoxi-karbonil-amino/-acetil)-2-benzil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) kapunk krémszínű hab alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

C) A (2RS,4R)-tere-bútil-2-benzil-4-1iazolidin-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 30,5 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-4-tiazolidinilkarboxilátot (A izomer) 250 ml kloroformban oldunk, és 25°C körüli hőmérsékleten lassan hozzáadunk 11,8 ml jód-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 25,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-benzil-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

D) A (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-4-

-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) a következőképpen állítjuk elő: (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-4 -tiazolidin-karbonsav (A izomer) és 29,5 g p-toluol-szulfonil-klorid keverékét 230 ml piridinben oldva 5°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 11,6 g terc-butanolt. Miután a hőmérséklet ismét 25°C körüli értékre emelkedett, a reakcióelegyet 20 órán • 4

4 f ·* · · ♦ · · »

44 4· ··

4 44444 « 444*44

- 39 át keverjük, majd csökkentett nyomáson, 50°C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel felvesszük, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel, 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldat tál, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klórid—oldattal mossuk, azután magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 30,0 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) kapunk narancsszínű olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

E) A (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-4-tiazolidin-karbonsavat (A izomer) a következőképpen állítjuk elő: 40,0 g (2RS,4R)-2-benzil-4-tiazolidin-karbonsavat 360 ml 0,5M nátrium-hidroxid—oldat és 230 ml dioxán elegyében oldunk, és 5°C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 39,4 g diterc-butil-dikarbonátnak 40 ml dioxánnal készített oldatát. Miután a hőmérséklet ismét 25°C körüli értékre emelkedett, a reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott maradékot 300 ml vízzel felvesszük, pH-ját 1M vizes kénsav-oldattal körülbelül 2-re állítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 51,6 g (4R)- tere-bútil-3-tere-butoxi-karbonil-2-benzil-4-tiazolidin-karbonsavat (A izomer) kapunk halványsárga kristályok alakjában, olvadáspontjuk 156°C.

F) A (2RS,4R)-2-benzil-4-tiazolidin-karbonsavat az 1E) példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 53,7 g L-ciszteint és 56,5 g fenil-acetaldehidet használunk. íly módon 75,8 g (2RS,4R)-2-benzil-4-tiazolidinkarbonsavat kapunk; olvadáspontja 200°C.

3. Példa

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, csak kiindulási anyagként 2,58 g benzil-(4R)-3 -{3 -[2 -(4-/terc-butoxi-karbonil/-2-benzil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot (A izomer), 1,6 g ammónium-formiátot és 1,3 g 10 %-os aktívszénen megkötött palládiumot alkalmazunk. íly módon 1,06 g (4R)-3-{3 -[2-(4-/tere-butoxi-karbonil/-2-benzil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsavat (A izomer) kapunk; olvadáspontja 110°C, [a] 2)25 _ -89_zo° ± 1,6° (C% = 0,51; metanol) .

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD 393 K°). 1,55 [Is, 9H, -C(CH₃)₃], 2,92 (dd, J = 14,0 és

9,5 Hz, 1H, 1H a fenil-CH₂ csoportból), 3,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H, S-CH₂-), 3,50 (s, 2H, Ar-CH₂-COO-), 3,53 (dd, J = 14,0 és 4,5

Hz, 1H, 1H a fenil-CH₂ csoportból), 3,95 és 4,05 (2d, J = 17,0 Hz,

2H, N-CH₂-CO-), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H, az Ar-NH-CO- csoport

4-es helyén), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,20 - 7,40 (mt, 7H a benzilcsoport fenilgyúrűjében és 2H az Ar-NH-CO- csoportban).

• · ·♦

- 41 A benzil-(4R)-3-(3- [2-(4-/tere-bútoxi-karbonil/-2-benzil-3 -tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot (A izomer) az 1A példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,8 g benzil-3-(2-amino-acetil)-2-benzil-4-tiazolidinil -karboxilátot (A izomer) és 2,22 g benzil-3-izocianáto-fenil-acetátot használunk. A kapott nyers terméket szilikagél -kromatográf iával , eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon hexánnal végzett eldörzsölés után 2,82 g benzil-(4R)-3-{3-[2-(4-/terc-butoxi-karbonil/-2-benzil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}fenil-acetátot (A izomer) kapunk amorf termék alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

4. Példa

0,82 g (2R,4R)-metil-acetátot 8 ml 30:70 térfogatarányú víz/metanol--elegyben oldunk, és 25°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,10 g kálium-hidroxidot. A reakcióelegyet 4 órán át 25°C körüli hő-mérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson körülbelül a felére bepároljuk. A kapott oldatot 40 ml vízzel hígítjuk, kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk, azután a pH-ját vizes 1M kénsav-oldattal körülbelül 2-re állítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel, majd 20 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C-on bepároljuk. A kívánt terméket tartalmazó ·· ··<·

- 42 frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 0,31 g (2R, 4R)-3-{3-[2-[4-tercbutoxi-karbonil-2-/(2RS)-1,2,3,6 -tetrahidro-1-fenil/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido]-fenil-ecetsavat kapunk amorf termék alakj ában.

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg, 393 K°). A két diasztereomer 50:50 arányú keverékét vizsgáljuk. 1,10 - 1,50 és 1,80 - 2,30 (mt, 7H, -CH= és -CH₂- az 1,2,5,6-tetrahidrofenil-csoportban), 1,47 és 1,49 [2s, összesen 9H, -ΟίΟΗβίβ],

3,25 - 3,45 (s, 2H, S-CH₂-), 3,45 (s, 2H, Ar-CH₂-COO-), 4,08 (mt, 2H, N-CH₂-CO-), 5,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H, -N-CH-CO-), 5,32 (mt, 1H, N-CH-S-), 5,62 (mt, 2H, -CH=CH- az 1,2,5,6-tetrahidrofenil-csoportban), 6,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H, NH-CO-), 6,84 (d,

J =8,0 Hz, 1H, az Ar-NH-CO- csoport 4-es helyén), 7,13 (t, J = =8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,25 - 7,35 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban), 8,45 (széles s, 1H, a -CO-NH-Ar csoportban).

A) A (2R,4R) -metil-3-{3 - [2 - [4-terc-butoxi-karbonil-2-/(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-1-fenil/-3 -tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-acetátot az 1A példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,18 g (2R,4R)-terc-butil-[3 -(2-amino-acetil)-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-1-fenil]-4-tiazolidinil-karboxilát}-ot és 1,34 g metil-3-izocianáto-fenil-acetátot használunk. A kapott nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett ·· ·* »to·· · • · · · · <♦ ··· ·«· · · « • · · ·♦·· ·♦ ·· to · nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 1,15 g (2R,4R)-metil-3-{3-[2-[4 -terc-butoxi-karbonil-2 -/(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-1-fenil/-3-tiazolidinil]- 2-oxo-etil}-ureido}-fenil-acetátot kapunk sűrűnfolyó olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

B) A (2R,4R)-terc-butil-{3-(2-amino-acetil)-2-[(RS)-

-1,2,3,6-tetrahidro-1-fenil]-4-tiazolidin-karboxilát}-ot az 1B példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,28 g (2R,4R)-terc-butil-{3 -[2 -(terc-butoxi-karbonil-amino]-acetil]-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4-tiazolidin-karboxilát } -ot és 0,78 ml jód-trimetil-szilánt használunk. Ily módon 2,18 g (2R,4R)-terc-butil-{3-(2-amino-acetil)-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4-tiazolidin-karboxilát}-ot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

C) A (2R,4R)-terc-butil-{3 -[2-(terc-butoxi-karbonil-amino]-acetil]-2 - [ (RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4-tiazolidin-karboxilát }-ot az IC példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 4,4 g (2R,4R)-terc-butil-[2-(RS)-

-1,2,3,6-tetrahidro-1-fenil]-4-tiazolidin-karboxilátot, 2,28 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 2,68 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A kapott nyers terméket szilikagél -kromatográf iával , eluensként etil-acetát és ciklohexán 75:25 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 2,32 g (2R,4R)-terc-butil-{3 -[2 -(terc-butoxi-karbonil-amino]-acetil]-244

- [ (RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4 -tiazolidin-karboxilát}-ot kapunk olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

D) A (2R,4R)-terc-butil-[2-(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil] -4-tiazolidin-karboxilátot a 2C példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 8,0 g (2R,4R)-

-terc-butil-3 -(terc-butoxi-karbonil)-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil] -4-tiazolidin-karboxilát]-ot és 3,57 ml jód-trimetil-szilánt használunk. íly módon 4,43 g (2R,4R) -terc-butil- [2-(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

E) A (2R,4R)-terc-butil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(RS)-

-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4-tiazolidin-karboxilát]-ot a 2C példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 25,5 g 3 -(tere-butoxi-karbonil)-2 -[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-(2R,4R)-tiazolidinkarbonsavat, 15,5 g p-toluol-szulfonsav-kloridot és 6,1 g terc-butanolt használunk. íly módon 15,2 g (2R,4R)-terc-butil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4-tiazolidin-karboxilát]-ot kapunk narancsszínű olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

F) A 3 -(terc-butoxi-karbonil)-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-1-fenil]-(2R,4R)-tiazolidinkarbonsavat a 2E példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 16,7 g

2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-(2R,4R)-tiazolidinkarbonsavat, 160 ml 0,5M vizes nátrium-hidroxid—oldatot és 17,3 g diterc-bu• · « ··· · ·· > ·····«« * * · · · c

- 45 til-dikarbonátot használunk. Ily módon 24,6 g 3 -(terc-butoxi-karbonil)-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-(2R,4R)-tiazolidinkarbonsavat kapunk, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

G) A 2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-(2R,4R)-tiazolidinkarbonsavat az 1E példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 12,1 g L-ciszteint és 11,0 g

1,2,3,6-tetrahidro-benzaldehidet használunk. Ily módon 18,7 g 2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-(2R,4R)-tiazolidinkarbonsavat kapunk; olvadáspontja 236°C.

H) A metil-3-izocianáto-fenil-acetátot az 1F példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként g szenet, 6 ml difoszgént és 8,25 g metil-3-amino-fenil-acetátot használunk. Ily módon 9,3 g metil-3-izocianáto-fenil-acetátot kapunk sárga folyadék alakjában, amelyet argonatmoszférában tárolunk, és a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

I) A metil-3-amino-fenil-acetátot a következőképpen állítjuk elő: egy nitrogénnel átmosott lombikba egymás után betöltünk 3,1 g 5 %-os aktívszénen megkötött palládiumot és 60,0 g metil-

-3-nitro-fenil-acetátot 870 ml metanolban oldva. A szuszpenziót 4 órán át 130 kPa nyomású hidrogénatmoszférában keverjük 25°C körüli hőmérsékleten. Ezután a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 51,0 g metil-3-amino-fenil-acetátot kapunk narancsszínű olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

- 46 A metil-3-nitro-fenil-acetátot az M. Segers és A. Bruylants [Bull. Soc. Chi. Béig., 64 , 87 (1955)] által leírt módon állítjuk elő.

5. Példa

A 4. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,27 g (4R)-metil-3-{2 -{[4-terc-butoxi-karbonil-2-/(2RS)-(5-norbornenil)/-3-tiazolidinil] -2-oxo-etil}-ureido}fenil-acetátot (az A és B diasztereomer keveréke) és 0,033 g kálium-hidridet használunk. Ily módon 0,09 g amorf fehér anyag alakjában megkapjuk a 3-{2-{ [4-terc-butoxi-karbonil-2-/(2RS) - (5-norbornenil)/-3-tiazolidinil] -2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsavat (az A és B diasztereomer keveréke).

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD, 393 K°). 0,60 - 2,90 (mt, 7H, -CH- és -CH₂- a norbornenilcsoportban) , 1,50 [s, 9H, -0(^3)3] , 3,25 - 3,55 (s, 2H, S-CH₂-), 3,50 (s, 2H, Ar-CH₂-COO-), 3,95 és 4,13 (2d, J = 17,0 Hz,

2H, N-CH₂-CO-), 4,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H, N-CH-S-), 5,02 (dd, J = 8,0 és 6,0 Hz, 1H, -N-CH-CO-), 6,23 (mt, 2H, -CH=CH- a norbornenilcsoportban), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H, az Ar-NH-COcsoport 4-es helyén), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,20 - 7,40 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban).

6. Példa

Az 1A példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,9 g (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-[(2RS)-2-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) és 0,57 g metil-3-izocianáto-fenil-acetátot haszná lunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyének alkal mazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 0,4 g (4R)-metil-3-{3 -[2-[4-terc-butoxi-kar bonil-2-/(2RS)-2-(5-norbornenil)]-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-acetátot kapunk (az A és B izomer keveréke) amorf anyag alakjában.

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg, 393 K°).

0,50 - 2,90 (mt, 7H, -CH- és -CH₂- a norbornenilcsoportban), 1,50 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,20 - 3,60 (mt, 2H, S-CH₂-), 3,60 (s,

5H, Ar-CH₂-COOCH₃), 3,90 és 4,10 (2dd, J = 17,0 és 5,5 Hz, 2H, N-CH₂-CO-), 4,92 (d, J = 11,5 Hz, 1H, N-CH-S-), 5,12 (dd, J = = 8,0 és 6,0 Hz, 1H, -N-CH-CO-), 6,20 (mt, 2H, -CH=CH- a norbornenilcsoportban) ,

6,42 t, J

5,5 Hz, 1H NH-CO-), 6,80 (d,

J = 8,0 Hz, 1H, az Ar-NH-CO- csoport 4-es helyén), 7,17 (t, J = = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- cso-port 5-ös helyén), 7,20 - 7,40 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban), 8,86 (széles s, 1H -CO-NH-Ar).

A (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbor nenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) az

IB példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként

0,95 g (4R)-terc-butil-3-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil] -2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az

A és B izomer keveréke) és 0,32 ml jód-trimetil-szilánt alkalmazunk. ily módon 0,7 g (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) kapunk narancsszínű olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-terc-butil-3-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil]-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) az IC példában leírt állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,3 g (4R)-terc-butil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke), 1,4 g (2-terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 1,68 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 1,5 g (4R) -terc-butil-3- [ (2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil] -2- [ (2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-terc-butil-2-[(2- (2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) a 2C példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 3,0 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) és 1,24 ml jód-trimetil-szilánt használunk. íly módon 2,3 g (4R)-terc-butil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-1iazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) a 2D példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 46,0 g 3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karbonsavat (izomerek keveréke), 26,6 g p-toluolszulfonsav-kloridot és 10,5 g terc-butanolt használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 40,0 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2 -(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az AB, C és D izomer keveréke) kapunk narancssárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel. Egy második szilikagél-kromatográfiával [eluensként etil-acetát és ciklohexán 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával] a fenti keverék 6,0 g-jából az elúció első termékeiként 0,3 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (az A és B izomer keveréke) és 3,5 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil) ]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A 3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karbonsavat (izomerek keveréke) a 2E példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 40,0 g 2- [ (2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karbonsavat (izomerek « · ·· ····« * · V · · · • · · ··· · ·· »» ··«··**

- 50 keveréke), 360 ml vizes 0,5M nátrium-hidroxid—oldatot és 39,0 g diterc-butil-dikarbonátot használunk, ily módon 46,0 g 3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karbonsavat (izomerek keveréke) kapunk, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A 2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karbonsavat (izomerek keveréke) az 1E példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 23,0 g L-ciszteint és 25,0 g (RS)-(5-norbornenil)-2-karboxaldehidet (az endo- és exo-izomer keveréke) használunk. Ily módon 40,0 g 2 - [(2 -(2RS)-(5-norbornenil)]-4 -tiazolidin-karbonsavat (izomerek keveréke) kapunk, amelyet a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel; olvadáspontja 220°C.

7. Példa

A 4. példába leírt eljárást követjük, csak kiindulási anyagként (4R)-metil-3 -{3 -{2 -{ [4-tere-bútoxi-karbonil-2 -[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-2-oxo}-etil}-ureido}-fenil-acetátot (a C és D izomer keveréke) és 0,074 g kálium-hidroxidot használunk. Ily módon 0,03 g (4R)-metil-3-{3-{2-{ [4-tere-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-2-oxo}-etil}-ureido}-fenil-ecetsavat (a C és D izomer keveréke) kapunk amorf fehér anyag alakjában.

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD, 393 K°). 1,00 - 1,90 és 2,20 - 2,9 (mt, 7H, -CH- és - CH₂ - a norbornenilcsoportban), 1,50 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,42 (AB, 2H, S-CH₂-), 3,48 (s, 2H, Ar-CH₂-COO), 4,02 (mt, 2H, N-CH₂-CO-), 4,97 (t, J = 7,5 Hz, IH, -N-CH-CO-), 5,30 (mt, IH,

-N-CH-S-), 6,00 - 6,40 (mt, 2H, -CH=CH- a norbornenilcsoportbán), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H, az Ar-NH-CO- csoport 4-es helyén) , 7,12 (t, J = = 8,0 Hz, 1H az. Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,20 - 7,40 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban).

A (4R)-metil-3 -{3-(2-{ [4-terc-butoxi-karbonil-2- [(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-3 -tiazolidinil]-2-oxo}-etil}-ureido}-fenilacetátot (a C és D izomer keveréke) az 1A példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 0,77 g (4R)-(terc-butil) -3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) és 0,57 g metil-3-izocianáto-fenil-acetátot használunk. A nyers terméket szilikagél -kromatográf iával , eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 0,6 g (4R)-metil-3-{3-{2-{[4-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil) ]-3-tiazolidinil]-2-oxo}-etil}-ureido}-fenil-acetátot (a C és D izomer keveréke) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-(terc-butil)-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) az 1B példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,0 g (4R)-(tere-butil)-3-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) és 0,36 ml jód-trimetil-szilánt használunk. Ily módon 0,77 g (4R)-(terc-butil)-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C • · ·· ···»· • · « · * · ··· · ·· * · · , ·&»··♦♦ • · · · · ·

- 52 és D izomer keveréke) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-(terc-butil)-3- [ (2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) az IC példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,8 g (4R)-(terc-butil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke), 1,75 g 2 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 2,0 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 35:65 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 2,0 g (4R)-(terc-butil)-3-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil) -2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-(terc-butil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) a 2C példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 4,3 g (4R)-(terc-butil)-3-terc-butoxi-karbonil-2 -[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) és 4,2 ml jód-trimetil-szilánt használunk. Ily módon 2,8 g (4R)-(terc-butil) -2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) kapunk színtelen olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

• ·

8. Példa

Az 1. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,2 g (4R)-benzil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-[(2 -(2RS)-(5-norbornenil)]-3-tiazolidin]-2-oxo}-etil}-ureido}-fenil-acetátot (a C és D izomer keveréke), 0,13 g ammónium-formiátot és 0,2 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk. Ily módon 0,07 g (4R)-benzil-3-{3 -[2 -(4-terc-butoxi-karbonil-2-[(2 -(2RS)-norbornil]-3-tiazolidin-2-oxo}-etil}-ureido}-fenil-ecetsavat (a C és D izomer keveréke) kapunk fehér anyag alakjában; olvadáspontja 115°C.

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD). Izomerek és rotamerek keverékét vizsgáljuk. 1,00 -

- 2,50 (mt, 11H, -CH- és -CH₂- a norbornilcsoportban), 1,35 -

- 1,50 [mt, 9H, -C(CH₃)₃], 3,10 - 3,50 (mt, 2H, S-CH₂-), 3,50 (s, 2H, Ar-CH₂-COO), 3,80 - 4,30 (mt, 2H, N-CH₂-CO-), 4,70 -

- 5,20 (mt, 1H, -N-CH-CO-), 5,10 - 5,70 (mt, 1H, -N-CH-S-), 6,80 - 6,95 (mt, 1H, az Ar-NH-CO- csoport 4-es he-lyén), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,30 -

- 7,45 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban).

A (4R) -benzil-3-{3 -[2 -(4-tere-butoxi-karbonil-2 -[(2 -(2RS)-(5-norbornenil)]-3-tiazolidin]-2-0x0}-etil}-ureido}-fenil-acetátot (a C és D izomer keveréke) az 1A példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveréke) és 1,26 g benzil-3-izocianáto-fenil-acetátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográf iával, eluensként etil-acetát és diizopropil-éter 10:90

térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 0,2 g (4R)-benzil-3-{3-[2-(4 -terc-butoxi-karbonil-2 -[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-3-tiazolidin]-2-oxo}-etil}-ureido}-fenil-acetátot (a C és D izomer keveréke) kapunk amorf anyag alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

9. Példa

Az 1A példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,35 g (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karoxilátot (izomerek keveréke) és 0,14 g 3-metil-fenil-izocianátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 0,1 g (4R)-terc-butil-3 -{2 -[3 -(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-tiazolidin-karboxilátot (a C és D izomer keveré ke) kapunk fehér szilárd anyag alakjában; olvadáspontja 114°C.

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp

CD3COOD). 0,40 - 1,90 és 2,20 - 2,90 (mt, 7H, -CH- és -CH₂- a

-CH₃), 3,44 (AB, 2H,

S-CH₂-), 3,92 és 4,12 (2d,

J = 17,0 Hz, 2H,

J = 11,5 Hz, 1H, -N-CH-S-)

5,12 (mt, 1H,

2H, -CH=CH- a norbornenilcsoportban), 6,74 ·· ·· ····« • · · · · · ··· · · · · ·· a · « · · · · « * »···«·

- 55 (d, J = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 4-es helyén), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,15 - 7,35 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban).

A (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karoxilátot (izomerek keveréke) az 1B példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként (4R)-terc-butil-3-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil] -2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (izomerek keveréke) és 0,23 ml jód-trimetil-szilánt használunk. Ily módon 0,35 g (4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karoxilátot (izomerek keveréke) kapunk narancsszínű olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-terc-butil-3-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil] -2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (izomerek keveréke) az IC példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 4,75 g (4R)-terc-butil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (izomerek keveréke), 2,96 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 3,48 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A nyers terméket szilikagél -kromatográf iával , eluensként etil-acetát és cikohexán 30:70 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 1,36 g (4R)-terc-butil-3-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil]-2-[ (2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (izomerek keveréke) kapunk narancssárga amorf anyag alakjában, amit a későb• ·

- 56 biekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-terc-butil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (izomerek keveréke) a 2C példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 4,75 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (izomerek keveréke) és 2,41 ml jód-trimetil-szilánt használunk, ily módon 4,75 g (4R)-terc-butil-2-[(2-(2RS)-(5-norbornenil)]-4-tiazolidin-karboxilátot (izomerek keveréke) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

10. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,57 g (4R)-benzil-3 -{3 -[2 -(4-terc-butoxi-karbonil-2-terc-butil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot (A izomer), 0,5 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk. Ily módon 0,07 g (4R)-benzil-3 -{3 -[2 -(4 -terc-butoxi-karbonil-2-terc-butil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsavat (A izomer) kapunk amorf anyag alakjában.

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg. 0,92 [s, 9H,

-C(CH₃)₃], 1,48 [s, 9H, COOC(CH₃)₃], 3,20 - 3,65 (mt, 2H,

S-CH₂-), 3,34 (s, 2H, Ar-CH₂-COO), 3,90 és 4,10 (2dd, J = 17,0 és 5,5 Hz, 2H, N-CH₂-C0-), 5,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H, -N-CH-CO-) 5,40 (s, 1H, -N-CH-S-), 6,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H, -N-CH-CO), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 4-es helyén), 7,15 (t,

J = 8,0 Hz, 1H az Ar-NH-CO- csoport 5-ös helyén), 7,20 - 7,30 • ·

- 57 (mt, 2H az Ar-NH-CO- csoportban), 8,90 (s, IH, -CO-NH-Ar).

A (4R)-benzil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-terc-butil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot (A izomer) az 1A példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 0,9 g (4R)-benzil-3-(2-amino-acetil)-2-tere-bútil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) és 1,18 g benzil-3-izocianáto-fenil-acetátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és metilén-diklorid 10:90 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 0,81 g (4R)-benzil-3-{3-[2 -(4 -tere-bútoxi-karbonil-2-tere-bútil-3 -tiazolidinil) -2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot (A izomer) kapunk sűrúnfolyó olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

A (4R)-benzil-3-(2-amino-acetil)-2-terc-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) az 1B példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-terc-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer), 5,71 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 6,7 g Ν,N'-diciklohexilkarbodiimidet használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és cikohexán 20:80 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 2,0 g (4R)-benzil-3 -(2-amino-acetil)-2-terc-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) kapunk színtelen olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

• · ·· ·

A (2RS,4R)-terc-butil-2-terc-butil-4-tiazolidin-karboxilátót (A izomer) az ID példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 200 ml kloroformban oldott 10,0 g (2RS,4R)-2-terc-butil-4-tiazolidin-karbonsavat, 5 ml tömény kénsavat és feleslegben jelenlévő izobutilént használunk. íly módon 13,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-terc-butil-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel. A (2RS,4R)-2-terc-butil-4-tiazolidin-karbonsavat az 1E példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 7,6 g L-ciszteint és 5,17 g pivalaldehidet használunk. íly módon 10,4 g (2RS,4R)-2-terc-butil-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk; olvadáspontja 184°C.

11. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,36 g (4R)-terc-butil-3-{2 -{3 -[3 -(1-/benzil-oxi-karbonil/-etil)-(S)-fenil]-ureido}-acetil}-2-butil-tiazolidin-karboxilátot (A izomer), 0,9 g ammónium-formiátot és 1,3 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk. íly módon 0,65 g 3-{3-[4-tere-butoxi-karbonil-2-bútil-2-[3-(4R)-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-2-fenil-(S)-propionsavat (A izomer) kapunk; olvadáspontja 102°C; [a]o²⁵ = “1/1° ± 0,8° (C% = 0,53;

dimetil-formamid).

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD). 0,90 (t, 3H, -CH₂-CH₃), 1,40 (mt, 7H, -CH₂-CH₂-CH₃ és CH₃), 1,50 [s, 9H: -COOC(CH₃)₃, 1,50 - 2,15 (mt, 2H, -CH₂-), 3,20 - 3,50 (mt, 2H, S-CH₂-), 3,67 (q, 1H, Ar-CH-COO-), 3,95 - 59 - 4,10 (mt, 2H, N-CH₂-CO-), 4,97 t, 1H: N-CH-CO-), 5,35 (dd, 1H: -NCH-S-), 6,25 (mf maradék: -NH-CO-), 6,90 [széles d, 1H: Ar(-H5)], 7,19 [t, 1H: Ar(-H5)], 7,25 - 7,40 [mt, 2H: Ar (-H2 és -H6)], 8,50 (mf maradék: Ar-NH-CO-).

A) A (4R) -tere-butil-3-{2-{3 -[3-(1-/benzil-oxi-karbonil/-etil)-(S)-fenil]-ureido}-acetil}-2-butil-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) az ID példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,4 g (4R)-terc-butil-3-[2 -(amino-acetil)-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) és 2,3 g (S)-benzil- 2 -( 3 - izocianáto-f enil) -propionátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként diizopropil-éter és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 2,0 g (4R)-tere-bútil-3-{2-{3 -[3 -(1-/benzil-oxi-karbonil/-etil)-(S)-fenil]-ureido}-acetil}-2-butil-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) kapunk amorf anyag alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

B) (4R)-terc-butil-3-[2-(amino-acetil)-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) az 1B példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 10,0 g (4R)-terc-butil-3-{2-

-[(terc-butoxi-karbonil)-amino-acetil]-2-butil-4-1iazolidin-karboxilátot (A izomer) és 4,0 ml jód-trimetil-szilánt használunk. íly módon 5,9 g (4R)-terc-butil-3-[2-(amino-acetil)-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

• ··

C) A (4R)-terc-butil-3-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino-acetil]-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) az 1B példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 25,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot,

12.3 g 2 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 14,4 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A nyers terméket szilikagél -kromatográf iával , eluensként metilén-diklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 12,5 g (4R)-terc-butil-3-{2 -[(terc-butoxi-karbonil)-amino-acetil]-2 -butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) kapunk krémszínű hab akjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

D) A (2RS,4R)-terc-butil-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot az ID példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 650 ml kloroformban szuszpendált 50,0 g (2RS,4R)-2-butil-4-tiazolidin-karbonsavat, 13 ml tömény késavat és feleslegben jelenlévő izobutilént használunk. Ily módon 25,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-terc-butil-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

E) A (2RS,4R)-2-butil-4-tiazolidin-karbonsavat az 1E példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 39,0 g L-ciszteint és 30,1 g valeriladehidet használunk. íly módon

52.4 g (2RS,4R)-2-butil-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel; olvadáspontja 195°C.

• · « · · •♦· ··· · « > · · « • · «» ·

F) Az (S) -benzil-2-(3-izocianáto-fenil)-propionátot az 1F példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,85 g (S)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátot, 1,48 ml triklór-metil-kloroformiátot és 0,24 g szenet használunk. Ily módon 3,1 g (S)-benzil-2-(3-izocianáto-fenil)-propionátot kapunk olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

G) Az (S)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátot a következőképpen állítjuk elő: 8,0 g (S)-benzil-2-(3-nitro-fenil)-propionátot 35 ml metanol és 300 ml víz elegyében oldunk, és hozzáadunk 75 g ammónium-kloridot és 37,0 g cinkport. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és leszűrjük. A szúrletet 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat

100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid—oldattál mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 6,7 g (S)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátot kapunk sárga olaj akjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

H) Az (S)-benzil-2-(3-nitro-fenil)-propionátot a következőképpen állítjuk elő: 9,75 g 2 - (3-nitro-fenil)- (S) -propionsav és 0,5 ml Ν,N'-dimetil-formamid keverékéhez 100 ml 1,2 diklór-etánban hozzáadunk 4,72 ml oxalil-kloridot. A reakcióelegyet három órán át 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 5,4 g benzil-alkoholt adunk hozzá. A keverést még 12 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk, azután a reakcióelegyet kétszer

200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, • 9 · » · · * 4··« • · · · · ·

- 62 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és cikohexán 30:70 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. íly módon 11,5 g (S)-benzil-2 -(3-nitro-fenil)-propionátot kapunk sárga olaj akjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

I) A 2-(3-nitro-fenil)-(S)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: 21,5 g 2 -(3-nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-(S)-propionamidot 450 ml 1,4-dioxán és 450 ml 4M vizes sósav-oldat elegyében oldva 5 órán át 80°C körüli hőmérsékletenen melegítünk, majd az oldatot 2 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson a felére bepároljuk, 500 ml desztillált vízzel hígítjuk, és kétszer

500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 250 ml vízzel, majd 250 ml telített vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. íly módon 14 g 2-(3-nitro-fenil)-(S)-propionsavat kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

J) A 2-(3-nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-(S)-propionamidot a következőképpen állítjuk elő: 400 ml 1,2-diklór-etánban 39,0 g 2-(3-nitro-fenil)-(RS)-propionsavat és

0,5 ml N,N'-dimetil-formamidot tartalmazó keverékhez lassan • · « » Λ • · · · · * ·«· ··· · · · • · * ···♦ ··*«··

- 63 hozzáadunk 17,2 ml oxalil-kloridot. A reakcióelegyet 3 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk, hozzáadjuk egy 27,4 g 2-fenil-(R)-glicerint tartalmazó oldathoz, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 1000 ml desztillált vízzel, 500 ml vizes 1M sósav-oldattal, kétszer 500 ml desztillált vízzel és 500 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott két diasztereomert szilikagél-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával választjuk szét. A két diasztereomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. íly módon 21,0 g 2-(3-nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-(R)-propionamidot (az elúció első terméke) — olvadáspontja 135°C — és 19,0 g 2-(3-nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-(S)-propionamidot (az elúció második terméke) — olvadáspontja 150°C — kapunk.

A 2-(3-nitro-fenil)-(RS)-propionsavat az E. Felder és munkatársai [J. Med. Chem. , 13., 559 (1970)] által leírt módon állítjuk elő.

12. Példa

Az 1A példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,2 g (4R)-terc-butil-3 -(2-amino-acetil)-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) és 0,53 g 3-metil-fenil* » 99 · > * · « 9 9 • 99 · ·· · · 9 • » f ·*·* ‘ ·« ·4 · 9

- 64 -izocianátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként diizopropil-éter és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 0,8 g (4R)-terc-butil-3-{2-[3-(metil-fenil)-acetil]-2-butil-4-tiazolidin-karboxilátot (A izomer) kapunk amorf anyag alakjában; [a]q²⁵ = -39° + 1° (C% = 0,53; dimetil-formamid).

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD, 373K°). 1,38 (mt, 4H, -CH₂-CH₂-CH₃), 1,50 [s, 9H:

-COOC(CH₃)₃, 1,50 - 2,15 (mt, 2H, -CH₂-), 2,30 (s, 3H, Ar-CH₃),

3.15 - 3,50 (mt, 2H, S-CH₂-), 3,90 - 4,10 (mt, 2H, N-CH₂-CO-),

4,95 t, 1H: -CH-CO-), 5,30 (dd, 1H: -NCH-S-), 6,25 (mf maradék: -NH-CO-), 6,75 [széles d, 1H: Ar(-H4)], 7,10 [t, 1H: Ar(-H5)],

7.15 - 7,25 [mt, 2H: Ar (-H2 és -H6)].

13. Példa

Az 1A példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,18 g (4R)-benzil-3-{2 -[(4-tere-butoxi-karbonil-2-butil-3-tiazolidinil)-oxo-etil]-ureido}-benzoátot (A izomer), 0,8 g ammónium-formiátot és 1,2 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk. Ily módon 0,25 g (4R)-3-{2 -[(4-terc-butoxi-karbonil-2-butil-3-tiazolidinil)-oxo-etil] -ureido}-benzoesavat kapunk amorf anyag alakjában; [a]p²^ = -35,4 ± 1,0° (C% = 0,52; dimetil-formamid).

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD₃COOD, 373K°). 0,92 (t, 3H, CH₃), 1,40 (mt, 4H, -CH₂~CH₂-CH₃), ·· ·» ···« · • · · f· 9 ··· ··· 9 99 • · » ·«·» •· ·· ·4

1,52 [s, 9H: -COOC(CH₃)₃, 1,50 - 2,15 (mt, 2H, -CH₂-), 3,20 -

- 3,50 (mt, 2H, S-CH₂-), 3,90 - 4,10 (mt, 2H, N-CH₂-CO-), 4,95 (t, 1H: N-CH-CO-), 5,32 (dd, 1H: -NCH-S-), 6,30 (mf maradék: -NH-CO-), 7,35 [t, 1H: Ar(-H5)], 7,52 és 7,62 [széles 2d, mindegyik 1H, Ar (-H4 és -H6)], 8,05 [széles s, 1H: Ar (-H2)], 8,70 (mf maradék: Ar-NH-CO-).

A) A (4R)-benzil-3-[2-[(4-terc-butoxi-karbonil-2-butil-3-

-tiazolidinil)-oxo-etil]-ureido}-benzoátot (A izomer) az 1A példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,4 g (4R)-benzil-3-(2-amino-acetil)-2-butil-4-tiazolidinil-karboxilátot (A izomer) és 2,3 g benzil-3-izocianáto-benzoátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként diizopropil-éter és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 1,6 g (4R)-benzil-3-{2-[(4-tere-butoxi-karbonil-2-butil-3-tiazolidinil)-oxo-etil]-ureido}-benzoátot (A izomer) kapunk amorf anyag alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

14. Példa

Az 1A példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 2,51 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil) -2 -

- [1,2,3,6-tetrahidro-l-(RS)-fenil] -4-tiazolidin-karboxilátót és 1,06 g 3-metil-fenil-izocianátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisz- ·· ·*·· ·

9 9 99 9 ··· ··· 9 99 • 9 ·9999

949999 títjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 1,74 g (2R,4R) -terc-butil-3-{2 -[3 -(3-metil-fenil)-ureido-acetil}-2 - [1,2,3,6-tetrahidro-1-(RS)-fenil]-4 -tiazolidin-karboxilátot kapunk amorf anyag alakjában.

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg, 350K°). A két diasztereomer 50:50 arányú keverékét vizsgáljuk. 1,10 - 1,50 és 1,80 - 2,30 (mt, 7H: az 1,2,5,6-tetrahidro-fenil-csoport CH- és -CH₂ csoportja), 1,47 és 1,49 [2s, összesen 9H: -ΟΟΟΟίΟΗβίβ,

2,25 (s, 3H, ArCH₃), 3,25 - 3,45 (mt, 2H, S-CH₂-), 4,08 (mt, 2H, N-CH₂-CO-), 5,66 (mt, 2H: az 1,2,5,6-tetrahidro-fenil-csoport -CH=CH- csoportja), 6,75 [széles d, 1H: Ar(-H4)], 7,10 [t, 1H:

Ar(-H5)], 7,15 - 7,25 [mt, 2H, Ar (-H2 és -H6)].

15. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,36 g (2R,4R)-benzil-3-{3 -[2 -(4-terc-butoxi-karbonil) -2-(2-fenil-fenil)-3-1iazolidinil]-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot, 0,44 g ammónium-formiátot és 0,6 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk, ily módon 0,25 g (2R,4R)-benzil- 3 -{3 -[2 -(4-tere-bútoxi-karbonil)-2 -(2 -fenil-fenil)-3-tiazolidinil]-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsavat kapunk; olvadáspontja 128°C, [a]o²5 = -26,2 ± 0,9° (C% = 0,56;

metanol) .

NMR (200 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD, 350K°). 1,60 [s, 9H: -COOC(CH₃)3], 3,30 és 3,38 (2dd, mindegyik 1H: -CH₂-S-), 3,49 (s, 2H, Ar-CH₂-C00-), 3,60 - 3,75 ·· ·· ···« « • · v G · *·· ··· » * · • · · ···· ·· ·· · « és 3,86 (mf illetve d, mindegyik 1H: N-CH₂-CO-), 4,95 (dd, 1H: N-CH-COO-), 6,08 (s, 1H: N-CH-S-), 6,14 (mf maradék: -CO-NH-),

6,85 [d, 1H: Ar(-H4)], 7,15 [t, 1H: Ar(-H5)], 7,20 - 7,60 és

8,09 [mt illetve széles d, 8H és 1H: aromás -Η), 8,40 (széles s maradék: -CO-NH-Ar).

A) A (2R,4R)-benzil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil)-2-(2-fenil-fenil)-3-tiazolidinil]-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot az 1A példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,64 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil) -2 - (2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot és 3,54 g benzil-3-izocianáto-fenil-acetátot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 0,87 g (2R,4R)-benzil-3-{3 - [2 -(4-tere-butoxi-karbonil)-2-(2-fenil-fenil)-3-tiazolidinil]-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot kapunk amorf anyag alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

B) Az L¹-(2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot az 1B példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 4,0 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil]-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot és 1,43 ml jód-trimetil-szilánt alkalmazunk. Ily módon 3,9 g (2R,4R)-terc-butil-3 -(2-amino-acetil) -2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj akjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

• ·

C) A (2R,4R)-terc-butil-3-[(terc-butoxi-karbonil-amino)-

-acetil]-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot az IC példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 5,44 g (2R,4R)-terc-butil-2-(2-fenil-fenil)-4-1iazolidin-karboxilátot, 2,8 g (terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 3,3 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként cikohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepáröljuk. Ily módon 4,42 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil]-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

D) A (2R,4R)-terc-butil-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot az ID példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 100 ml kloroformban szuszpendált 6,0 g (2R,4R)~ -(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat, 3 ml tömény kénsavat és feleslegben jelenlévő izobutilént használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként cikohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányü elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 6,1 g (2R,4R)-terc-butil-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

Ε) A (2R,4R)-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat az 1E példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 5,0 g L-ciszteint és 7,8 g 2-fenil-benzaldehidet használunk. Ily módon 8,5 g (2R,4R)-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk; olvadáspontja 190°C.

F) A 2-fenil-benzaldehidet a következőképpen állítjuk elő: 8,0 g 2-bróm-benzaldehidet és 5,2 g fenil-bórsavat 80 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 2,5 g palládium(0)tetrakisz(trifenilfoszfin)-t és 40 ml vizes 2M nátrium-karbonát—oldatot. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 25°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként cikohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 8,1 g 2-fenil-benzaldehidet kapunk sárga olaj alakjában, amit a későbbiekben további kezelés nélkül használunk fel.

16. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,32 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot és 0,47 g 3-(metil-fenil)-izocianátot használunk. A nyers terméket szilikagél-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon pentánnal végzett eldörzsölés után 0,22 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2 -[3 -(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk amorf anyag alakjában; [cdp^{17 * * * * * * * 25} = -9,8 + 0,9° (C% = = 0,49; kloroform).

NMR (300 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD, 393K°). A két rotamer 50:50 arányú keverékét vizsgáljuk. 1,50 és 1,60 [s, összesen 9H: -COOC(CH3)3], 2,24 (s, 3H,

Ar-CH₃), 3,10 - 4,10 (mt, 4H: -CH₂-S- és N-CH₂-CO-), 4,67 és 5,19 (t illetve dd, összesen 1H: N-CH-COO-), 5,98 és 6,00 (2s, 1H: N-CH-S-), 6,22 és 6,31 (2t, összesen 1H: -NH-CO-), 6,73 [d,

1H: Ar(-H4)], 7,05 - 7,20 [mt, 3H: Ar(-H2, -H5, és -H6)], 7,20 -7,60 - 7,91 és 8,25 [mt illetve 2 széles d, 8H - 1H: aromás -H-k), 8,62 és 8,71 (2 széles s, összesen 1H: -CO-NH-Ar).

17. Példa

0,22 g 3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2 -(2-fluor-fenil)-3 -(2R,4R)-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-2-fenil-(S)-propionsavat 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 12,4 ml

0,1M vizes nátrium-hidroxid—oldatot. A reakcióelegyet 48 órán át

25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot leszűrjük, és pH-ját vizes 1M kénsav-oldattal 3-ra állítjuk. Az így kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, kétszer 5 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Ily módon 0,15 g

3-{3-{2-[4-karboxi-2-(2 - fluor-fenil)-3-[(2R,4R)-tiazolidinil]-2-oxo-etil)-ureido}-2-fenil-(S)-propionsavat kapunk; olvadáspont- t

ja 148°C.

NMR (300 MHz, δ pp-ben, dimetil-szulfoxid Dg + 2 csepp CD3COOD, 393K°). A két diasztereomer 65:35 arányú keverékét vizsgáljuk: 1,38 (d, 3H -CH3), 3,25 - 3,60 (mt, 2H: -S-CH₂),

3,58 (q, 1H: Ar-CH-COO-), 3,77 és 4,09 (mt illetve 2d, mindegyik

1H: N-CH₂-CO-), 5,05 és 5,34 (t illetve dd, összesen 1H: N-CH-CO-), 6,38 és 6,54 (2s, összesen 1H: N-CH-S-), 6,85 [széles d, 1H: Ar(-H4)], 7,10 - 8,00 [mt, 7H: Ar(-H5, -H2, és -H6, aromás H-ek)].

A 3-(3-(2-[4-tere-bútoxi-karbonil-2 -(2 - fluor-fenil) - 3 -(2R,4R)-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido)-2-fenil-(S)-propionsavat a WO9301165 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő.

A találmány szerinti gyógyszerek vagy egy tiszta, szabad állapotú vagy só alakú (I) általános képletű vegyületből, vagy egy készítményből állnak, amelyben a vegyület gyógyászatilag elfogadható és adott esetben fiziológiailag aktív más vegyületekkel együtt van jelen. E készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan rektálisan vagy helyileg.

Az orális beadásra alkalmazott szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok (zselatinkapszulában vagy ostyában) vagy szemcsés anyagok. Ezen készítmények előállításakor a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inért hígítószerrel, például keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilícium-dioxiddal argonáramban elkeverjük. A készítmények a hígítószereken kívül más anyagokat, például egy vagy több csúsztatószert — mint magnézium-szterát vagy talkum —, valamilyen színezéket, drazséknál bevonószert vagy mázanyagot is tartalmazhatnak .

Az orális beadásra alkalmazott folyékony készítmények lehetnek inért hígítószereket — mint víz, etanol, glicerin, növényolajok vagy paraffinolaj — tartalmazó, gyógyászatilag elfogadható oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek. A készítmények a hígítószereken kívül más anyagokat — például lágyító-, édesítő-, sűrítő-, ízesítő- vagy tartósítószereket — is tartalmazhatnak.

A parenterális beadásra szánt készítmények előnyösen lehetnek steril, vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként használhatunk vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat — mint olívaolaj — vagy injektálható szerves észtereket, például etiloleátot vagy más alkalmas szerves oldószereket. A készít-mények adalékanyagokat, például lágyító, izotonizáló, emulgeáló, diszpegáló vagy tartósítószereket is tartalmazhatnak. A sterilizálást többféle módon végezhetjük, például aszeptizáló szűréssel, sterilizáló szereknek a készítménybe történő bedolgozásával, besugárzással vagy hőkezeléssel. Előállíthatjuk ezeket szilárd steril készít-mények alakjában is, amelyeket a felhasználás pillanatában oldunk fel steril vízben vagy bármely más injektálható, steril közegben.

A rektális beadásra szánt készítmények végbélkúpok vagy kapszulák, amelyek a hatóanyag mellett kötőanyagokat, például kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy polietilénglikolokat tartalmaznak.

A helyi alkalmazásra szánt készítmények lehetnek például krémek, lemosószerek, colliriumok (szemcseppek) collutoriumok (ínyre és nyálkahártyára ható szerek), orrcseppek vagy aeroszolok .

A találmány szerinti vegyületek a humánterápiában különösen jól használhatók a központi idegrendszer és gyomor-bél-rendszer szintjén a CCK-val és a gastrinnal kapcsolatos rendellenességek kezelésére és megelőzésére. Ezért ezek a vegyületek felhasználhatók a pszichózisok, idegrendszeri zavarok, depresszió, neurodegeneratív folyamatok, pánikbetegségek, Parkinson-kór, tardív diszkinézia, vastagbél-irritációs szindróma, akut hasnyálmirigygyulladás, gyomorfekélyek, bélmozgási zavarok, bizonyos, a CCKra érzékeny tumorok, memóriazavarok kezelésére vagy megelőzésére, továbbá alkohollal vagy gyógyszerekkel való visszaélés megszüntetéséhez és krónikus kezeléséhez, a pupilla tágítására, fájdalomcsillapítóként, narkotikus és nem-narkotikus gyógyszerek fájdalomcsillapító hatásának potenciálására valamint étvágyszabályozókként .

A dózisok az elérendő hatástól, a kezelés időtartamától és az alkalmazott beadási módtól függnek; felnőttek számára általában napi 0,05 és 1 g között változnak; az egységdózisok 10 - 500 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az adagolást általában a kezelő orvos határozza meg a kezelendő személy életkora, testtömege és egyéb tényezői függvényében .

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak:

A példa mg hatóanyagot tartalmazó zselés tablettákat állítunk elő a szokásos módon az alábbi összetétellel:

3-(3-[2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-ciklohexil-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-(4R)-fenil-ecetsav (A izomer) ................ 50mg

- cellulóz .................................... 18mg

- laktóz ...................................... 55mg

- kolloid eloszlású szilícium-dioxid .......... 1mg

- nátrium-karboxi-metil-keményítő ............. 10mg

- talkum ...................................... 10mg

- magnézium-sztearát .......................... 1mg

B példa mg hatóanyagot tartalmazó zselés tablettákat állítunk elő a szokásos módon az alábbi összetétellel:

- (4R)-terc-butil-3-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-

-acetil}-2-benzil-4 -1iazolidin-karboxilát (A izomer) ............................... 50mg

- laktóz ..................................... 104mg

- cellulóz .................................... 40mg

- Polyvidone .................................. 10mg

- nátrium-karboxi-metil-keményítő ............. 22mg

- talkum ...................................... 10mg

- magnézium-sztearát .......................... 2 mg

- kolloid eloszlású szilícium-dioxid .......... 2 mg

- hidroxi-metil-cellulóz, glicerin és titán-

-dioxid 72:3,5:24,5 tömegarányú keveréke flimtablettát 245 mg-ra kiegészítő mennyiségben

C Példa mg hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot állítunk elő az alábbi összetétellel:

3-{3-[2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-(4R)-fenil-ecetsav (A izomer) ................ 10 mg

- benzoesav ................................... 8 0 mg

- benzil-alkohol .............................. 0,06 ml

- nátrium-benzoát ............................. 8 0 mg

- 95 %-os etanol .............................. 0,4 ml

- nátrium-hidroxid ............................ 24 mg

- propiléngliokl .............................. 1,6 ml

- víz ......................................... 4 ml-re kiegészítő mennyiség

Claims (16)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek — amely képletben

   R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 1-12 szénatomos alkil-, 3-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen cikloalkil-, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, fenalkilcsoport, amelynek fenilgyúrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig alkil-, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal — szubsztituált, difenil-alkil-, cinnamilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport,.adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, 2-oxo-piperidil-, kvinuklidinil- vagy adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -C0-NR7Rg általános képletű csoporttal, -NH-CO-CH3 képletű csoporttal, trifluor-metil-, fenil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal — szubsztituált fenilcsoport;

   R]_ jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;

   R₂ jelentése (CH₂)_n-CO-R₆, (CH₂)_m-O-CO-R₆, (CH₂)_m-NRgR]_g általános képletű csoport vagy oxazolinilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkil- vagy 3 -alkil-oxadiazolil-csoporttál szubsztituált;

   R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;

   R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

   R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel - éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal — szubsztituált, naftil-, indolil-, kinolil- vagy fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, hidroxi-iminoalkil-, alkoxi-iminoalkil-, hidroxi-amino-karbonil-, alkoxi-amino-karbonil-, 5-tetrazolil-, 5-tetrazolil-alkil-, trifluor-metil-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono• ·

   - 78 Re

   Rg r₇

   Rs vagy vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-, alk-O-CO-alk, alk-COOX, alk-O-alk, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (só alakjában), -CH=CH-alk',

   -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,

   -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, alk-N(OH)-CO-alk, alk-SO₂H, -SO₂-NH-CO-R_1:l , -S0₂-NH-S0₂-R_llz -CO-NH-CO-R_11; -CO-NH-SO₂-R_11z -B(OH)₂, -C(NH₂)=NOH, -SO₂-NH-R₁₂, -CO-NH-R₁₂, (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoporttal vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált;

   jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi-, fenil- vagy NRgR^g általános képletű csoport ;

   jelentése alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi-, fenil- vagy NRgR^ általános képletű csoport;

   jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxivagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált;

   jelentése alkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált;

   R₇ és Rg azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy mono- vagy policiklikus, telített vagy

   - 79 telítetlen, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (nitrogén- vagy oxigénatomot) tartalmazó, és adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált heterogyűrűt képeznek;

   Rg jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált;

   R]_0 jelentése alkil-, cikoalkil-alkil-, cikoalkil-, fenil-alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált ;

   vagy R9 és R₄q azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy mono- vagy policiklikus, telített vagy teítetlen, 4-9 szénatomot és egy vagy több hetero(oxigén-, kén-, nitrogén-) -atomot tartalmazó, és adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált heterogyűrűt képeznek;

   ^R11 jelentése alkil-, cikloalkil-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig ciano-, nitro-, acil-oxi-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált;

   ^r12 jelentése 5-tetrazolil-csoport;

   R₁₃ jelentése karbonil- vagy szulfinilcsoport;

   R₄4 jelentése oxigénatom vagy karbonilcsoport;

   p értéke Ο, 1 vagy 2;

   η értéke Ο, 1 vagy 2;

   m értéke 1 vagy 2 ;

   X jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport ;

   alk jelentése alkil- vagy alkenilcsoport;

   alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkenil-, alkoxi-alkil-, vagy alkoxi-alkenil-csoport;

   azzal a feltétellel, hogy ha R és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom, és R]_ jelentése piridilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, furilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, tienilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, kinolilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, nafticsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, indolilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, -CO-NR7R3 általános képletú csoporttal, -NH-CO-CH3 képletú csoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált, akkor n értéke 0-tól eltérő, és — hacsak nincs másképp megadva — az alkil-, alkenil- és alkoxicsoportok valamint más csoportok alkil-, alkenil- és alkoxi-részei egyenes vagy elágazó láncban 1-4 szénatomot, az acilcsoportok és -molekularészek 2-4 szénatomot, a cikloalkilcsoportok és -molekularészek pedig 3-6 szénatomot tartalmaznak • « ·· ···«· * · · · · « • · · ··· · ·· • · · ···· valamint sóik és — legalább egy aszimmetriás szénatom jelenléte esetén — izomerjeik.
2. 2. Az 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése izopropenil-, ciklohexil-, tetrahidrofenil-, ciklopentadienil-, dihidrofenil-, norbornil-, adamantil- vagy norbornenilcsoport valamint sóik és — legalább egy aszimmetriás szénatom jelenléte esetén — izomerjeik.
3. 3. 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₇ és Rg azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyúrút, éspedig piperidinogyúrűt, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált vagy 1,2,3,4-tetrahidrokinolein-gyűrűt képez, valamint sóik és — legalább egy aszimmetriás szénatom jelenléte esetén — izomerjeik.
4. 4. 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rg és R]_q azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterogyűrűt, éspedig adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-, 1-perhidroazepinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil-, 1,2,3,6-tetrahidro-l-kinolil-, Ι-piridil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil-, tiomorfolino- vagy 1-indolinil-gyűrűt képeznek, valamint sóik és — legalább egy aszimmetriás szénatom jelenléte esetén — izomerj eik.
5. 5. 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos alkil-, 3-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen telítetlen cikloalkil-, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, fenalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig halogénatommal, alkil-, -alk-COOX vagy karboxicsoporttal — szubsztituált; R]_ jelentése hidrogénatom; R2 jelentése (CH2)_n-CO-Rg általános képletű csoport; R3 jelentése hidrogénatom; R₄ jelentése hidrogénatom; és R5 fenil-amino-cso-port, amelynek fenilgyűrűje egy alkil-, -alk-COOX vagy karboxicsoporttal szubsztituált; valamint sóik és — legalább egy aszimmetriás szénatom jelenléte esetén — izomerjeik.
6. 6. Az alábbi vegyületek:

   - (4R) -3-{3- [2- (4-terc-butoxi-karbonil-2-ciklohexil-3-tiazolidinil) -2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (4R)-terc-butil-3-{2 -[3 -(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-benzil-4-tiazolidin-karboxilát,

   - (4R)-3-(3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-benzil-3-tiazolidinil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-/(RS)-(1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil)/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (4R)-3-(3-(2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-/(2RS)-2 -(5-norbornenil)/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (4R)-metil-3-{3-{2-{[4-terc-butoxi-karbonil-2-/(2RS)-2-(5-norbornenil)/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-acetát,

   - (4R)-3-(3-(2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-/(2RS)-2-(5-norbornenil)/-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (4R)-3-(3-(2 - [4-tere-butoxi-karbonil-2-/(2RS)-(2-norbornil)/-3 -tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (4R)-terc-butil-3 -{2-[3 -(3-metil-fenil)-ureido] -acetil}-2-[2-(RS)-5-nonbornenil]-tiazolidin-karboxilát,

   - (4R) -3 - (3 - [2 - (4-tere-butoxi-karbonil-2-terc-butil-3-tiazolidinil) -oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (S)-3-(3-(2 - [4-tere-butoxi-karbonil-2-bútil-2-/3 -(4R)tiazolidinil/-2-oxo-etil]-ureido}-2-fenil-propionsav,

   - (4R)-terc-butil-3 -(2 -[3 -(3-metil-fenil)-ureido] -acetil}-

   - 2-bútil-4-tiazolidin-karboxilát,

   - (4R)-3-(3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-butil-3-tiazolidinil) -2-oxo-etil]-ureido}-benzoesav,

   - (2R,4R) -terc-butil-3 -(2-[3- (metil-fenil)-ureido] -acetil}-2-[(RS)-1,2,3,6-tetrahidro-l-fenil]-4 -tiazolidin-karboxilát,

   - (2R,4R) -3-(3-(2-[4 -tere-butoxi-karbonil-2 -(2-feni1-fenil) -3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav,

   - (2R,4R) -terc-butil-3 -{2-[3 -(metil-fenil)-ureido] -acetil}-2-(2-fenil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilát,

   - (S)-3-[3-[2-(2R,4RS)-[4-karboxi-2 -(2-fluor-fenil)-3-tiazolidinil] -2-oxo-etil}-ureido}-2-fenil-propionsav, továbbá izomerjeik, izomer-keverékeik és sóik.
7. 7. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében p értéke 0, és R5 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben szubsztituált — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, adott esetben egy reakcióképes karbonsav, éspedig N,N'-karbonil-diimidazol, foszgén, difoszgén, trifoszgén vagy p-nitro-fenil-

   -klór-formiát és egy (II) általános képletú vegyület — amely képletben

   R, R]_, R₂, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — reakciójával in situ előállított reakcióképes karbaminsav-származékot egy anilin-származékkal — amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-

   -karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, hidroximino-alkil-, alkoximinoalkil-, hidroxi-amino- -karbonil-, alkoxi-amino-karbonil-, 5-tetrazolil-, 5-tetrazolil-

   -alkil-, trifluor-metil-szulfonamido-, alkil-szulfinil·-, monovagy polihidroxi-alkil-, szulfo-, alk-O-CO-alk, alk-COOX, alk-O-alk, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO₃H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk¹-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, alk-N(OH)-CO-alk, alk-SO₂H, -S0₂-NH-CO-R_1:L,

   -SO₂-NH-SO₂-R_1;L, -CO-NH-CO-Rn, -co-nh-so₂-r₁₁, -b(oh)₂, -C(NH₂)=NOH, -SO₂-NH-R₁₂, -CO-NH-R₁₂, 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il-csoporttal, (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletú csoporttal szubsztituált — reagáltatunk, a kapott vegyületet izoláljuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.
8. 8. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletú vegyületek — amelyek képletében p értéke 0, és R5 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel — éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkoxi-iminoalkil-, ·· « • 9

   999 • 99 ·*·♦ ·· ' · « « ·

   - 85 alkoxi-amino-karbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, trifluor-metil-szulfonamido, -alk-SO₃H (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, alk-COOXvagy alk'-COOX csoporttal, amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő — szubsztituált, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amely képletben R, R₂, R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1.igénypontban megadott — egy olyan fenil-izocianáttal reagáltatunk, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkoxi-iminoalkil-, alkoxi-aminokarbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, trifluor-metil-szulfonamido, -alk-SO₃H (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, alk-COOX vagy alk'-COOX csoporttal szubsztituált, amely szubsztituensekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott vegyületet izoláljuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.
9. 9. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében p értéke 0, és R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, vagy kinolilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amely képletben R, R₄, R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1.igénypontban megadott — egy HOOC-R5 általános képletű savval — amelyben R₃ jelentése a fenti — vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, a kapott vegyületet izoláljuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

   ··· • · rt·« « • · · · ··· · · « * · · ···· ·· ·· · «
10. 10. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R5 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy karboxi-, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH, -SO-alk-COOH, -SO₂-alk-COOH, -C(=N-OH)-COOH, -O-CH₂-alk'-COOH vagy -CX=N-O-alk-COOH csoporttal szubsztituált és/vagy R₂ jelentése egy -(CH₂)_n-COOH lánc — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű észtert a szóbanforgó esettől függően hidrolíiálunk vagy hidrogénezünk, a kapott vegyületet izoláljuk, és adott esetben sóvá alakítjuk .
11. 11. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében p értéke 0, és R5 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkíl-csoporttal szubsztituált — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő acilezett (I) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel — amely képletben R]_q jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — reagáltatunk, a kapott vegyületet izoláljuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.
12. 12. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében p értéke 0, R₂ jelentése -(CH₂)_n-CORg általános képletű lánc, amelyben n értéke 0, Rg jelentése alkoxi-, cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport, és R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, vagy kinolilcsoport vagy fenil-amino-csoport, amelynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituens- sel éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkoxi-iminoalkil-, alkoxi-amino-karbonil-, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, trifluor-metil-szulfonamido, -alk-SO3H (só alakjában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX,

    -O-CH₂-alk¹-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, alk-COOX vagy alk'-COOX csoporttal szubsztituált, amely szubsztituensekben X jelentése hidrogénatomtól elérő — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amely képletben R, R₄ és R₃ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R₂ jelentése a fenti — egy (XII) általános képletű savval — amely képletben R5 jelentése a fenti és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott — vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatunk.
13. 13. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletú vegyületek — amelyek képletében p értéke 0, és R jelentése telített cikloalkil- vagy telített policikloalkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő telítetlen (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, a kapott vegyületet izoláljuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.
14. 14. Eljárás az 1.igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében p értéke 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet — amelyben p értéke 0 — oxidálunk, a kapott vegyületet izoláljuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.
15. 15. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-6. igénypontok valamelyike szerinti hatóanyagot tartalmaznak .
16. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek a CCK-val és a gasztrinnal kapcsolatos rendellenességek kezelésére használhatók.