JPH08507292A - チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤 - Google Patents
チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】
Description
【発明の詳細な説明】
チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤
本発明は式:
の誘導体及びそれらの塩、それらの製造ならびにそれらを含む薬剤に関する。
式(I)において:
Rは炭素数が1〜12であり、場合により一もしくは多不飽和であることができ
る非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が3〜12であり、場合によ
り一もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、炭素数が6〜12
であり、場合により一もしくは多不飽和であることができるポリシクロアルキル
基、フェニル環が場合により置換されていることができる(アルキル及びアルコ
キシ基又はハロゲン原子から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により)フェニ
ルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、場合により1つ又はそれ
以上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により1
つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合
により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されているこ
とができるチエニル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換さ
れていることができるキノリル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基に
より置換されていることができるナフチル基、場合により1つ又はそれ以上のア
ルキル基により置換されていることができるインドリル基、2−オキソピペリジ
ル又はキヌクリジニル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシカルボニル、−CO−NR7R8、−NH−CO−CH3、トリフ
ルオロメチル、フェニル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1つ又はそれ
以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、
R1は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは
場合によりハロゲン原子又はアルキル及びアルコキシ基から選ばれる1つ又はそ
れ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、
R2は鎖−(CH2)n−CO−R6、−(CH2)m−O−CO−R”6又は−(C
H2)m−NR9R10、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換され
ていることができるオキサゾリニル基、あるいは3−アルキルオキサジアゾリル
基を示し、
R3は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは
場合によりハロゲン原子ならびにアルキル及びアルコキシ基から選ばれる1つ又
はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、
R4は水素原子又はアルキル基を示し、
R5はフェニル基(場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコ
キシ及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換され
ていることができる)、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニ
ル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイ
ミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アル
コキシアミノカルボニル、5−テトラゾリル、5−テトラゾリルアルキル、トリ
フルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒ
ドロキシアルキル、スルホ、−alk−O−CO−alk、−alk−COOX
、−alk−O−alk、−alk’−COOX、−O−alk−COOX、−
CH=CH−COOX、−CO−COOX、−alk(−SO3H(塩の形態と
して)、−CH=CH−alk’、−C(=NOH)−COOX、−S−alk
−COOX、−SO−alk−COOX、−SO2−alk−COOX、−O−
CH2−alk’−COOX、−CX=N−O−alk−COOX、−alk−
N(OH)−CO−alk、−alk−SO2H、−SO2−NH−CO−R11、
−SO2−NH−SO2−R11、−CO−NH−CO−R11、−CO−NH−SO2
−R11、−B(OH)2、−C(NH2)=NOH、−SO2−NH−R12、−C
O−NH−R12、
又は2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル基か
ら選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニ
ルアミノ基を示し、
R6はヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアル
キルオキシ又はフェニル基、あるいは基−NR9R10を示し、
R”6はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ又
はフェニル基、あるいは基−NR9R10を示し、
R7は水素原子、アルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲ
ン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又は
それ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、
R8はアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子なら
びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の
置換基により置換されていることができるフェニル基を示すか、
あるいはまた、R7及びR8はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が4〜
9であり、1つ又はそれ以上のヘテロ原子(O、N)を含み、場合により1つ又
はそれ以上のアルキル基により置換されていることが
できる飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、
R9は水素原子、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェ
ニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ
シ及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されて
いることができるフェニル基を示し、
R10はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ
ル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアル
キルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが
できるフェニル基を示すか、
あるいはまた、R9及びR10はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が4
〜9であり、1つ又はそれ以上のヘテロ原子(O、N,S)を含み、場合により
1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もしくは
不飽和の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、
R11はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ
りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ
る1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示
し、
R12は5−テトラゾリル基を示し
R13はC=O又はS=Oを示し、
R14はO又はC=Oを示し、
pは0、1又は2と等しく、
nは0、1又は2と等しく、
mは1又は2と等しく、
Xは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、
alkはアルキル又はアルキレン基を示し、
alk’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又
はアルコキシアルキレン基を示し、
R及びR3がそれぞれ水素原子を示し、R1が場合により1つ又はそれ以上のアル
キル基により置換されていることができるピリジル基、場合により1つ又はそれ
以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合により1つ
又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニル基、場合
により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるキノリ
ル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることがで
きるナフチル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されてい
ることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、
アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシカルボニル、−CO−NR7R8、−NH−CO−CH3、ト
リフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1つ又はそれ以上の
置換基により置換されていることができるフェニル基を示す場合、nは0以外で
あると理解する。
前記の定義及び下記に言及する定義において、他に記述されている場合を除い
てアルキル、アルキレン及びアルコキシ基、ならびにアルキル、アルキレン及び
アルコキシ部分は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に1〜4つの炭素原子を含み、アシ
ル基又は部分は2〜4つの炭素原子を含み、シクロアルキル基及び部分は3〜6
つの炭素原子を含む。
Rが不飽和アルキル基を示す場合、それはイソプロペニル基が好まし
い。
Rがシクロアルキル基を示す場合、それはシクロヘキシル基が好ましい。
Rが不飽和シクロアルキル基を示す場合、それはテトラヒドロフェニル、シク
ロペンタジエン又はジヒドロフェニル基が好ましい。
Rがポリシクロアルキル基を示す場合、それはノルボルニル又はアダマンチル
基が好ましい。
Rが不飽和ポリシクロアルキル基を示す場合、それはノルボルネニル基が好ま
しい。
R7及びR8が、それらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成する場合
、それは場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることが
できるピペリジノ環あるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリン環系が好ま
しい。
R9及びR10が、それらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成する場
合、それはピペリジノ、パーヒドロ−1−アゼピニル、1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−1−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリル、1−ピ
ロリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル、チオモルホリ
ノ又は1−インドリニル環系が好ましく、これらの環系は場合により少なくとも
1つのアルキル基により置換されていることができる。
1つ又はそれ以上の不斉中心を含む式(I)の化合物は異性体の形態を有する
。これらの異性体も本発明の一部となる。
pが0に等しく、R5がフェニル環が場合により置換されていることができる
フェニルアミノ基を示す式(I)の化合物は、場合によりN,
N’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びp
−ニトロフェニルクロロホルメートから選ばれる炭酸の反応性誘導体を式:
[式中、R、R1、R2、R3及びR4は式(I)におけると同一の意味を有する]
の誘導体に作用させることにより、場合によりその場で得られるカルバミン酸の
反応性誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カル
バモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシ
アミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、5−テトラゾリル、5−テト
ラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル
、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−alk−O−CO−al
k、−alk−COOX、−alk−O−alk、−alk’−COOX、−O
−alk−COOX、−CH=CH−COOX、−CO−COOX、−alk−
SO3H、−CH=CH−alk’、−C(=NOH)−COOX、−S−al
k−COOX、−SO−alk−COOX、−SO2−alk−COOX、−O
−CH2−alk’−COOX、−CX=N
−O−alk−COOX、−alk−N(OH)−CO−alk、2,2−ジメ
チル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル、−alk−SO2H
、−SO2−NH−CO−R11、−SO2−NH−SO2−R11、−CO−NH−
CO−R11、−CO−NH−SO2−R11、−B(OH)2、−C(NH2)=N
OH、−SO2−NH−R12、−CO−NH−R12、2,2−ジメチル−4,6
−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル又は
基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるア
ニリンに反応させることにより製造することができる。
反応は一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒(例え
ばクロロホルム、1,2−ジクロロエタン)又は芳香族溶媒(例えばベンゼン、
トルエン)あるいはこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、20℃から溶
媒の沸点の間の温度において行われる。
カルバミン酸の反応性誘導体は同一の溶媒及び温度条件で得ることができる。
式(II)の誘導体は式:
[式中、R、R1、R2、R3及びR4は式(I)におけると同一の意味を有し、R15
はtert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの保護基
を示す]
の誘導体の脱保護により得ることができる。
R15がtert−ブトキシカルボニル基を示す場合、この脱保護はヨウドトリ
メチルシランを用い、塩素化溶媒(例えばクロロホルム、1,2−ジクロロエタ
ン)などの不活性溶媒中で、15〜40℃の温度で行うのが好ましい。R15がベ
ンジルオキシカルボニル基を示す場合、この脱保護は水素又は蟻酸アンモニウム
を用い、活性炭担持パラジウムの存在中に、酢酸エチル又はメタノールなどの不
活性溶媒中で、20℃から反応媒体の沸点の間の温度において水添により行うの
が好ましい。
R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく、R6がアルコキシ
、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ基を示す式(III
)の誘導体は、式:
[式中、R、R1及びR3は式(I)におけると同一の意味を有し、R2
は上記と同一の意味を有する]
の誘導体を式:
[式中、R4は式(I)におけると同義であり、R15は式(III)におけると
同義である]
の酸に作用させることにより得ることができる。
この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又は塩素化溶媒などの不活性
溶媒中で、カルボジイミド(例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
)又はアルキルクロロホルメートなどのペプチドの化学において用いられる縮合
剤の存在中で、10〜40℃の温度において行われる。
式(V)の誘導体はアミノ酸の保護のための通常の方法に従って得ることがで
きる。
R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく、R6がヒドロキシ
ル又はアルコキシ基を示す式(IV)の誘導体は、式:
R−CO−R1 (VI)
[式中、R及びR1は式(I)におけると同一の意味を有する]
の誘導体を式:
[式中、R3は式(I)におけると同一の意味を有し、R6はヒドロキシル又はア
ルコキシ基を示す]
の誘導体又はそのような化合物の塩に作用させることにより得ることができる。
この反応は一般にアルコール又は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、反応媒体
の沸点において、場合により化合物(VI)が塩の形態の場合、トリアルキルア
ミンの存在中で、あるいはJ.C.SHEEMAN et al.,J.Am.
Chem.Soc.,80,1158(1958)により記載の方法を適合させ
ることにより行われる。
R3が水素原子でない式(VII)の誘導体は、O.W.GRIFFITH,
J.Biol.Chem.,1591−1598(1983)により記載の方法
を適用又は適合させることにより得ることができる。
Rが不飽和でなく、R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく
、R6がアルコキシ、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ
基を示す式(IV)の誘導体は、R6がヒドロキシル基を示す対応する誘導体の
エステル化により得ることができる。
このエステル化は、R16がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル基を示すアルコールR16−OHを用い、酸媒体中で、反応混合物の沸点におい
て行われる。
Rが不飽和でなく、ベンジル又はベンズヒドリル以外であり、R2が鎖−(C
H2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく、R6がtert−ブトキシ基を示す
式(IV)の誘導体は、R6がヒドロキシル基を示す対応する式(IV)の誘導
体へのイソブテンの反応により得ることができる。
この反応は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、硫酸などの酸の存在中において
、20℃近辺の温度で行われる。
R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく、R6がアルコキシ
(メトキシ又はエトキシを除く)、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルア
ルキルオキシを示す式(IV)の誘導体は、式:
[式中、R、R1及びR3は式(IV)におけると同一の意味を有し、R2は鎖−
(CH2)n−CO−R6を示し、nは0に等しく、R6はアルコキシ(メトキシ及
びエトキシを除く)、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ基
を示す]
の誘導体の脱保護によっても得ることができる。
この反応は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、ヨウドトリメチルシランを用い
、15℃から反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
式(VIII)の誘導体は式:
[式中、R、R1及びR3は式(IV)におけると同一の意味を有する]の酸のエ
ステル化により得ることができる。
このエステル化はアルコールを用い、トシルクロリドの存在中で、ピリジン中
において0〜25℃の温度で行われる。
式(IX)の酸はR、R1及びR3が式(IV)におけると同一の意味
を有し、R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく、R6がヒド
ロキシル基を示す式(IV)の誘導体へのジ−tert−ブチルジカーボネート
の反応により得ることができる。
この反応は水、ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、
アルカリ金属炭酸塩の存在中に、20℃近辺の温度において行われる。
R2が基−(CH2)m−O−CO−R”6を示す式(III)の誘導体は、式:
[式中、
R、R1及びR3は式(III)におけると同一の意味を有し、R17は基−(CH2
)m−OHを示す]
の誘導体の、Halがハロゲン原子を示し、R”6が式(I)におけると同一の
意味を有し、R15がtert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニ
ルなどの保護基を示す式Hal−CO−R”6のハライドとの反応により得るこ
とができる。
この反応は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、トリアルキルアミンの存在中に
、25℃近辺の温度において、あるいは場合によりジメチルホルムアミド中の水
素化ナトリウムの存在中で0〜25℃の温度において行うのが好ましい。
R17が基−(CH2)m−OHを示す式(X)の誘導体は、R2が鎖−(CH2)n
−CO−R6を示し、nが0又は1に等しく、R6がアルコキシ基を示す式(I
II)の対応する誘導体から、ナトリウムボロハイドライドを式(III)の対
応する誘導体と反応させることから成るK.SOAI et al.,Synt
h.Comm.,12,463(1982)により記載の方法に従って得ること
ができる。
この反応は不活性溶媒中で、好ましくはtert−ブタノール及びメタノール
の混合物中で、反応混合物の沸点において行われる。
R2が基−(CH2)m−O−CO−R”6を示し、R”6が基−NR9R10を示し
、R9が水素原子を示す式(III)の化合物は、R、R1及びR3が式(III
)におけると同一の意味を有し、R17が基−(CH2)m−OHを示す式(X)の
化合物をR10が式(I)におけると同一の意味を有する式R10NCOのイソシア
ナートと反応させることによっても得ることができる。
この反応はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、20℃近辺の温度にお
いて、及び場合によりアルカリ金属メチレート(例えばナトリウム又はリチウム
メチレート)の存在中で行われる。
イソシアナートは商業的に入手可能であるか、又はR.RICHTER et
al.,The Chemistry of Syanate and th
eir thio derivatives,S.PATAI,part 2,
Wiley New York(1977)により、及び実施例に記載の方法を
適用又は適合させることにより得ることができる。
R2が基−(CH2)m−NR9R10を示す式(III)の誘導体は、R17
が基−(CH2)m−O−SO2−CH3を示す式(X)の誘導体への、R9及びR1 0
が式(I)におけると同一の意味を有するアミンHNR9R10の反応により得る
ことができる。
この反応は一般に大過剰のアミンの存在中で、0〜10℃の温度において、あ
るいはアミンヒドロクロリドが用いられる場合は塩素化溶媒中でトリアルキルア
ミンの存在中において、20℃から反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
R17が基−(CH2)m−O−SO2−CH3を示す式(X)の誘導体は、R17が
基−(CH2)m−OHを示す式(X)の対応する誘導体をメタンスルホニルクロ
リドと反応させることにより得ることができる。
この反応は一般にアセトニトリル又はメチレンクロリドなどの不活性溶媒中で
、トリエチルアミンの存在中において、0℃から反応媒体の沸点の間の温度で行
われる。
R2が基−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がアルコキシ、シクロアルコキ
シ又はシクルアルキルアルキルオキシ基を示す式(III)の誘導体は、R2が
基−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がヒドロキシル基を示す対応する式(I
II)の誘導体のエステル化により得ることができる。
この反応はR16がアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を
示すアルコールR16−OHを用い、ピリジン中でトシルクロリドの存在中におい
て0〜25℃の温度で、あるいはR15がベンジルオキシカルボニル基を示す場合
、酸媒体中で反応混合物の沸点において行うのが好ましい。
R2が基−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がヒドロキシル基を示
し、R15がベンジルオキシカルボニル基を示し、nが1又は2に等しい式(II
I)の誘導体は、R17が基−(CH2)n−CNを示す式(X)の誘導体の加水分
解により得ることができる。
この反応は硫酸又は塩酸などの酸を用い、20〜100℃の温度で行われる。
R17が基−(CH2)n−CNを示し、nが1又は2に等しい式(X)の誘導体
は、R17が基−(CH2)m−O−SO2−CH3を示す式(X)の誘導体へのシア
ン化カリウムの反応により得ることができる。
この反応はアルコール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど
の不活性溶媒中で、25〜100℃の温度において行うのが好ましい。
R2が基−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がフェニル基を示す式(III
)の誘導体は、R2が基−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がアルコキシ基を
示す式(III)の対応する誘導体の、フェニルマグネシウムブロミドとの反応
により得ることができる。
この反応はテトラヒドロフラン又はエチルエーテルなどの不活性溶媒中で、−
70℃から反応混合物の沸点の間の温度で行うのが好ましい。
Rが不飽和ではなく、R2が基−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がフェニ
ル基を示し、nが1又は2に等しい式(III)の誘導体は、R17が基−(CH2
)n−C(=NH)−C6H5を示し、ここでnは1又は2に等しい式(X)の対
応する誘導体の加水分解によっても得ることができる。
この反応は一般に酸媒体中で(例えば3N塩酸)、25℃から反応媒体の沸点
の間の温度において行われる。
R17が基−(CH2)n−C(=NH)−C6H5を示す式(X)の誘導体は、R17
が基−(CH2)n−CNを示す対応する式(X)の誘導体へのフェニルリチウ
ムの作用により得ることができる。
この反応はテトラヒドロフラン又はエチルエーテルなどの不活性溶媒中で、0
〜25℃の温度において行われる。
R2が場合により置換されていることができるオキサゾリニル基を示す式(I
II)の化合物は、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されて
いることができる2−アミノエタノールへの、R2が基−(CH2)n−CO−R6
を示し、nが0に等しく、R6がヒドロキシル基を示す式(III)の対応する
誘導体の反応により得ることができる。
この反応はトルエンなどの不活性溶媒中で、生成される水を除去しながら反応
媒体の沸点において行われる。
R2が基−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がヒドロキシル基を示し、nが
0に等しい式(III)の化合物は、R6がアルコキシ基を示す式(III)の
対応する誘導体のけん化により得ることができる。
この反応はテトラヒドロフラン、メタノール又はジオキサン及び水などの不活
性溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基
の存在中において、0〜25℃の温度で行われる。
R2が3−アルキルオキサジアゾリル基を示す式(III)の化合物は、R2が
基−(CH2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく、R6がアルコキシ基を示す
式(III)の対応する誘導体の、アルキルアミドキシムへの反応により得るこ
とができる。
この反応はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、水素化ナトリ
ウムの存在中において、25℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、R6が基−NR9R10を示す式(II
I)の誘導体は、R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、R6がヒドロキシル
基を示す式(III)の対応する誘導体又はその酸の反応性誘導体をアミンHN
−R9R10と反応させることにより製造することができる。
酸が用いられる場合、反応はカルボジイミド(例えばN,N’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド)又はN,N’−カルボニルジイミダゾールなどのペプチド
の化学で用いられる縮合剤の存在中において、エーテル(例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン)、アミド(ジメチルホルムアミド)又は塩素化溶媒(例えば
メチレンクロリド、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム)などの不活性溶媒
中で、0℃と反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。
酸の反応性誘導体が用いられる場合、無水物、混合無水物又はエステル(酸の
活性化又は不活性化エステルから選ばれることができる)を反応させることがで
きる。
その場合反応は有機媒体中で、場合により窒素性有機塩基(例えばトリアルキ
ルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]−7−ウンデセ
ン又は1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン)などの酸受容体の
存在中において、上記で挙げたような溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、0℃
と反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、あるいは2相水−有機媒体中で、
アルカリ金属塩基もしくはアルカリ土類金属塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム)又はアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩
もしくは重
炭酸塩の存在中において、0〜40℃の温度で行う。
適宜置換されていることができるアニリンは商業的に入手可能である
nishen Chemie,Houben Weil,Band XI/1,
p360;G.J.ESSELEN et al.,J.Am.Chem.So
c.,36,322(1914):G.ADRIANT et al.,Bul
l.Soc.Chim.FR.1511(1970);W.A.JACOBS
et al.,J.Am.Chem.Soc.,39,2418(1917)及
びJ.Am.Chem.Soc.,39,1435(1917)により、ならび
に実施例に記載の方法を適用又は適合させることにより得ることができる。
pが0に等しく、R5がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ
、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノア
ルキル、アルコキシアミノカルボニル、−alk−O−CO−alk、−CH=
CH−alk’、−alk−O−alk、トリフルオロメチルスルホンアミド、
−alk−SO3H(塩の形態として)、−O−alk−COOX、−CH=C
H−COOX、−CO−COOX、−S−alk−COOX、−SO−alk−
COOX、−SO2−alk−COOX、−O−CH2−alk’−COOX、−
CX=N−O−alk−COOX、−alk−COOX又は−alk’−COO
X基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができる
フェニルアミノ基を示し、ここでXは水素原子以外である式(I)の化合物は、
フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびに
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、
シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイ
ミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−alk−O−CO−alk、−
CH=CH−alk’、−alk−O−alk、トリフルオロメチルスルホンア
ミド、−alk−SO3H(塩の形態として)、−O−alk−COOX、−C
H=CH−COOX、−CO−COOX、−S−alk−COOX、−SO−a
lk−COOX、−SO2−alk−COOX、−O−CH2−alk’−COO
X、−CX=N−O−alk−COOX、−alk−COOX又は−alk’−
COOX基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが
でき、ここでXが水素原子以外であるフェニルイソシアナートへの式(II)の
誘導体の反応によっても製造することができる。
この反応は一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒(
例えばクロロホルム、1,2−ジクロロエタン)又は芳香族溶媒(例えばベンゼ
ン、トルエン)などの不活性溶媒中で、10℃と溶媒の沸点の間の温度において
行われる。
フェニルイソシアナートは商業的に入手可能であるか、あるいはR.RICH
TER et al.,The Chemistry of Cyanate
and their thio derivatites,S.PATAI,p
art2,Wiley New York(1977)により、及び実施例に記
載の方法を適用又は適合させることにより得ることができる。
pが0に等しく、R5が場合により置換されていることができるフェニル基あ
るいはナフチル、インドリル又はキノリル基を示す式(I)の
化合物は、R5が上記と同一の意味を有する式HOOC−R5の酸又はこの酸の反
応性誘導体への式(II)の誘導体の反応により製造することができる。
酸が用いられる場合、反応はカルボジイミド(例えばN,N’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド)又はN,N’−カルボニルジイミダゾールなどのペプチド
の化学で用いられる縮合剤の存在中において、エーテル(例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン)、アミド(ジメチルホルムアミド)又は塩素化溶媒(例えば
メチレンクロリド、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム)などの不活性溶媒
中で、0℃と反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。
酸の反応性誘導体が用いられる場合、無水物、混合無水物又はエステル(酸の
活性化又は不活性化エステルから選ばれることができる)を反応させることがで
きる。
その場合反応は有機媒体中で、場合により窒素性有機塩基(例えばトリアルキ
ルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0−7−ウンデセン
又は1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン)などの酸受容体の存
在中において、上記で挙げたような溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、0℃と
反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、あるいは2相水−有機媒体中で、ア
ルカリ金属塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)又はアルカリ土類金属塩
基、あるいはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩
もしくは重炭酸塩の存在中において、0〜40℃の温度で行う。
pが0に等しく、R5がフェニル環がカルボキシル、−alk−COOH、O
−alk−COOH、−alk’−COOH、−CH=CH−
COOH、−CO−COOH、−S−alk−COOH、−SO−alk−CO
OH、−SO2−alk−COOH、−C(=NOH)−COOH、−O−CH2
−alk’−COOH又は−CX=N−O−alk−COOH基により置換され
たフェニルアミノ基を示し、及び/又はR2が鎖−(CH2)n−COOHを示す
式(I)の化合物は、対応する式(I)のエステルの加水分解、あるいは場合に
より水添分解によっても製造することができる。
アルキル又はフェニルアルキルエステルが用いられる場合、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、ジオキサン、水又はこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中
で20℃〜40℃の温度において水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化
リチウムなどの塩基を用いた加水分解を行うのが有利である。トリメチルシリル
エチルエステルが用いられる場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどの
フルオリドを用い、10〜40℃の温度においてテトラヒドロフランなどの不活
性溶媒中で処理するのが有利である。フェニルアルキルエステルが用いられる場
合、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中で、活性炭担持パラジウムなどの触
媒の存在中において水素又は蟻酸アンモニウムを用いた水添分解を行うのもおそ
らく有利である。tert−ブチルエステルが用いられる場合、三フッ化酢酸な
どの酸を用いて加水分解を行うのが有利である。
トリメチルシリルエチルエステルはH.GERLACH,Helv.Chim
.Acta.60,3039(1977)により記載の方法を適用又は適合させ
ることにより得ることができる。
pが0に等しく、R5がフェニル環がヒドロキシイミノアルキル又はアルコキ
シイミノアルキル基により置換されたフェニルアミノ基を示す
式(I)の化合物は、式:
H2N−OR18 (XI)
[式中、R18は水素原子又はアルキル基を示す]
の誘導体への式(I)の対応するアシル化誘導体の反応によっても製造すること
ができる。
この反応は一般にアルコール(例えばメタノール、エタノール)、水又はこれ
らの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、溶媒の沸点において、場合によりピリ
ジンなどの塩基の存在中で行われる。
pが0に等しく、R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、nが0に等しく、
R6がアルコキシ、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ基
を示し、R5が場合により置換されていることができるフェニル基、ナフチル、
インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場合によりハロゲン原子なら
びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシ
ル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキ
シイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−alk−O−CO−alk
、−CH=CH−alk’、−alk−O−alk、トリフルオロメチルスルホ
ンアミド、−alk−SO3H(塩の形態として)、−O−alk−COOX、
−CH=CH−COOX、−CO−COOX、−S−alk−COOX、−SO
−alk−COOX、−SO2−alk−COOX、−O−CH2−alk’−C
OOX、−CX=N−O−alk−COOX、−alk−COOX又は−alk
’−COOX基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されているこ
とができ、ここでXが水素原子以外であるフェニルアミノ基を示す式(I)の化
合物は、式:
[式中、R5は上記と同一の意味を有し、R4は式(I)におけると同一の意味を
有する]
の酸又はこの酸の反応性誘導体に式(IV)の誘導体を作用させることによって
も製造することができる。
この反応はカルボジイミドなどのペプチドの化学で用いられる縮合剤の存在中
で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は塩素化溶媒などの溶媒中で、ある
いはジクロロメタン中のチオニルクロリドを用いて、10℃と溶媒の沸点の間の
温度において行うのが好ましい。
式(XII)の酸はJ.R.JOHNSON et al.,J.Am.Ch
em.Soc.,69,2370(1947)により記載の方法を適用又は適合
させることにより、あるいはR5がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならび
にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル
、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、トルフルオロメチルスルホ
ンアミド、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボ
ニル、−alk−O−CO−alk、−CH=CH−alk’、−alk−O−
alk、トリフルオロメチルスルホンアミド、−alk−SO3H(塩の形態と
して)、−O−alk−COOX、−CH=CH−COOX、−CO−COOX
、−S−alk−COOX、−SO−alk−COOX、−SO2−alk−C
OOX、−O−CH2−alk’−COOX、−CX=N−O−alk−COO
X、−alk−COOX又は−alk’−COOX基から選ばれる1つ又はそれ
以上の置換基により置換されているこ
とができ、ここでXが水素原子以外であるフェニルアミノ基を示す場合、式:
[式中、R4は式(I)におけると同一の意味を有する]
の誘導体に、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモ
イル、アルコキシカルボニル、トルフルオロメチルスルホンアミド、カルバモイ
ル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−alk−O−
CO−alk、−CH=CH−alk’、−alk−O−alk、トリフルオロ
メチルスルホンアミド、−alk−SO3H(塩の形態として)、−O−alk
−COOX、−CH=CH−COOX、−CO−COOX、−S−alk−CO
OX、−SO−alk−COOX、−SO2−alk−COOX、−O−CH2−
alk’−COOX、−CX=N−O−alk−COOX、−alk−COOX
又は−alk’−COOX基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換
されていることができ、ここでXが水素原子以外であるフェニルイソシアナート
を作用させることにより得ることができる。
この反応は一般に水溶液中で、アルカリ金属重炭酸塩などの塩基の存在中にお
いて、又はジオキサン水溶液中で、20℃近辺の温度において行われる。
pが0に等しく、Rが飽和シクロアルキル基又は飽和ポリシクロアルキル基を
示す式(I)の化合物は、対応する式(I)の不飽和誘導体の水添により製造す
ることができる。
この反応は水素又は蟻酸アンモニウムを用い、活性炭担持パラジウムなどの触
媒の存在中で、メタノール又は酢酸エチルなどの不活性溶媒中において、25℃
と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
pが1又は2に等しい式(I)の化合物はpが0に等しい対応する式(I)の
化合物の酸化により製造することができ、他の基及び他の置換基は反応の条件に
非感受性であるように選ばれると理解される。
この酸化は一般にAldrichにより販売されるOxoneR(カリウムパ
ーオキシモノサルフェート)を用い、メタノールなどのアルコール、又はメタノ
ール/水混合物中で、25℃近辺の温度において行われる。
当該技術分野における熟練者の場合、上記の本発明の方法を行うために[脱文
]、T.W.GREENE,Protective group in org
anic synthesis,John Wiley and Sons,N
ew Yorkにより記載されているもののようなアミン、アルコール、酸又は
ケトン官能基を保護する基を導入して副反応を避けることが必要であり得ること
が理解される。例えばアミン官能基はtert−ブチル又はメチルカルバメート
の形態で保護し、次いで本発明の方法が行われた後にヨウドトリメチルシランを
用いて再生することができ、あるいはベンジルカルバメートの形態で保護し、次
いで水添により再生することができる。アルコール官能基は、例えばベンゾエー
トの形態で保護し、次いで本発明の方法が行われた後にアルカリ性媒体中におけ
る加水分解により再生することができる。ケトン官能基は1,3−ジオキソラン
の形態で保護し、次いで塩酸/酢酸混合物を用いて再生することができる。
少なくとも1つの不斉部位を含む式(I)の化合物のエナンチオマーは、例え
ばキラルカラム上のクロマトグラフィーによるラセミ体の分割により、又はキラ
ル前駆体からの合成により得ることができる。
式(I)の化合物は通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフ
ィー又は抽出により精製することができる。
塩基性残基を有する式(I)の化合物は場合により、アルコール、ケトン、エ
ーテル又は塩素化溶媒などの有機溶媒中で無機又は有機酸の反応によりそのよう
な酸との付加塩に変換することができる。
酸残基を有する式(I)の化合物は、それ自体既知の方法に従って金属塩又は
窒素性塩基との付加塩に変換することができる。これらの塩は溶媒中において金
属−含有塩基(例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む)、アンモニア
、アミン又はアミン塩を式(I)の化合物に反応させることにより得ることがで
きる。形成される塩は通常の方法により分離される。
これらの塩も本発明の一部を成す。
製薬学的に許容し得る塩の例として無機又は有機酸との付加塩(例えば酢酸塩
、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩
、サリチル酸塩、メチレンビス(β−ヒドロキシナフトン酸塩、塩酸塩、硫酸塩
、硝酸塩及びリン酸塩)、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リチウム)又
はアルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム)との塩、アンモニウム塩及び
窒素性塩基(エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルア
ミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、
リシン、N−メチルグルカミン)との塩を挙げることができる。
式(I)の化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はコレシスト
キニン(CCK)レセプター及びガストリンレセプターへの強い親和力を有し、
従って神経系及び胃腸系に影響を与えるCCK及びガストリンと結び付いた疾患
の処置及び予防において有用である。
かくしてこれらの化合物は精神病、不安疾患(anxiety disord
ers)、うつ病、神経退化(neurodegeneration)、パニッ
ク発作(panic attacks)、パーキンソン病、遅延性運動異常症(
tardive dyskinesia)、大腸過敏症症候群、急性膵炎、潰瘍
、腸運動の異常及びある種のCCK−感受性腫瘍の処置又は予防のために、食欲
調節剤として、慢性処置ならびにアルコール及び医薬品の乱用の離脱(with
drawal)において、ならびに目の瞳孔の収縮剤(constrictor
)として用いることができる。
これらの化合物は麻薬及び非麻薬医薬品の鎮痛活性への相乗効果も有する。さ
らにこれらはそれ自身で鎮痛効果を有することができる。
さらに、CCKレセプターに対する強い親和力を有する化合物は記銘に関する
容量を修正する。結局これらの化合物は記憶疾患において有効であり得る。
式(I)の化合物のCCKレセプターに対する親和力は、大脳皮質及び膵臓に
おいてA.SAITO et al.(J.Neuro.Chem.,37,4
83−490(1981))の方法に基づく方法に従って決定された。
これらの試験において、式(I)の化合物のIC50は一般に1000nM以下
であった。
さらに中枢CCKレセプターを認識する生成物は胃腸管のガストリンレセプタ
ーに関して類似の特異性を有することが知られている(BOCK et al.
,J.Med.Chem.,32,16−23(1989);REYFELD
et al.,Am.J.Physiol.,240,G255−266(198
1);BEINFELD et al.,Neuropeptides,3,4
11−427(1983))。
式(I)の化合物は低い毒性を示す。それらのLD50は一般にマウスにおいて
皮下経路を介して40mg/kgより高い。
式(I)の好ましい化合物はRが炭素数が1〜12の非分枝鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル基、炭素数が3〜12であり、場合により一置換されていることが
できるシクロアルキル基、炭素数が6〜12であり、場合により一もしくは多置
換されていることができるポリシクロアルキル基、場合によりシロゲン原子及び
アルキル、−alk−COOX及びカルボキシル基から選ばれる1つ又はそれ以
上の置換基により置換されていることができるフェニルアルキル又はフェニル基
を示し、R1が水素原子を示し、R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、R3が
水素原子を示し、R4が水素原子を示し、R5がフェニル環がアルキル、−alk
−COOX又はカルボキシル基により置換されたフェニルアミノ基を示す化合物
である。
以下の化合物が特に重要である:
−(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−シク
ロヘキシル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢
酸、
−(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−ア
セチル}−2−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル、
−(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ベン
ジル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢酸、
−(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2
−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−3−チアゾリ
ジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸、
−(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ
エチル}ウレイド]フェニル酢酸、
−(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ
エチル}ウレイド]フェニル酢酸メチル、
−(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ
エチル}ウレイド]フェニル酢酸、
−(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−((
2RS)−2−ノルボルニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウ
レイド]フェニル酢酸、
−(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセチル}
−2−[(RS)−5−ノルボルネン−2−イル]チアゾリジンカルボン酸te
rt−ブチル、
−(4R)−3−{3−2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2
−tert−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フ
ェニル酢酸、
−(S)−3−{3−[2−((4R)−tert−ブトキシカルボニル−2−
ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニルプロピ
オン酸、
−(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセチル}
−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル、−(4R)−3
−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ブチル−3−チアゾ
リジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}安息香酸、
−(2R,4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセ
チル}−2−((RS)−1,2,3,6−テドヒドロ−1−フェニル)−4−
チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル、
−(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2
−(2−フェニルフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレ
イド]フェニル酢酸、
−(2R,4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセ
チル}−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert
−ブチル、
−(S)−3−[[3−{2−[(2R,4RS)−4−カルボキシ−1−2−
(2−フルオロフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイ
ド]−2−フェニルプロピオン酸、
それらの異性体、それらの異性体の混合物及びそれらの塩。
以下の実施例は本発明を制限することなく例示するものである。
実施例1
不活性雰囲気下で2.0gの(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブ
トキシカルボニル−2−シクロヘキシル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエ
チル]−ウレイド}フェニル酢酸ベンジル(異性体A)、1.7gの蟻酸アンモ
ニウム及び2.0gの活性炭担持パラジウム(10%Pd)を含む丸底フラスコ
に30cm3のメタノールをゆっくり加える。反応媒体を2時間加熱還流し、次
いで25℃近辺の温度に冷却する。触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下にお
いて40℃で濃縮乾燥する。得られる残留物を25cm3の0.1N水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、10cm3のジエチルエーテルで2回洗浄する。1Nの
硫酸水溶液を加えることにより水相をpH2とする。沈澱する生成物を濾過によ
り分離し、10cm3の水で2回洗浄し、空気中で乾燥する。それにより1.0
gの(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−シ
クロヘキシル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]−ウレイド}フェニ
ル酢酸(異性体A)、融点115℃、が得られる;[α]25 D=−32.9゜±
1.2゜(C%=1.2;DMF)。NMR(200MHz、ppmにおけるδ
、DMSO−d6+2滴のCD3COOD)。2種の回転異性体の75:25の割
合の混合物が観察される。0.70〜2.00(mt,11H,シクロヘキシル
の−CH−及び−CH2−)、1.38及び1.47(2s,合計9H,−C(
CH3)3)、3.34(d,J=6.5Hz,優勢の回転異性体のS−CH2−
)、3.07及び3.49(2mt、存在量の少ない回転異性体の−S−CH2
−)、3.47(s,2H,Ar−CH2−COO−)、4.00及び4.10
(2AB、J=17.0Hz,2H,N−CH2
−CO−)、4.69(t,J=8.5Hz,存在量の少ない回転異性体のN−
CH−CO−)、5.03(d,J=9.0Hz,存在量の少ない回転異性体の
−N−CH−S)、5.09(t,J=6.5Hz,優勢の回転異性体のN−C
H−CO−)、5.24(d,J=9.5Hz、優勢の回転異性体のN−CH−
S)、6.78(d,J=8.0Hz)、優勢の回転異性体のAr−NH−CO
−の4位のH)、6.86(d,J=8.0Hz,存在量の少ない回転異性体の
Ar−NH−CO−の4位のH)、7.15(t,J=8.0Hz,1H,Ar
−NH−CO−の5位のH)、7.15〜7.45(mt,Ar−NH−CO−
の2H)。A
(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−シ
クロヘキシル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]−ウレイド}フェニ
ル酢酸ベンジル(異性体A)は以下の方法で製造することができる:10cm3
のクロロホルムに溶解した1.1gの3−イソシアナートフェニル酢酸ベンジル
を25℃近辺の温度で25cm3のクロロホルム中の1.38gの(4R)−3
−(2−アミノアセチル)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸
tert−ブチル(異性体A)の溶液に加える。反応混合物を25℃近辺の温度
で12時間撹拌し、次いで減圧下において35℃で濃縮乾燥する。得られる粗生
成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シ
クロヘキサン(体積により40:60)]。期待の生成物を含む画分をプールし
、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより2.1gの(4R)−3−
{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−シクロヘキシル−3−
チアゾリジニル)−2−オキソエチ
ル]−ウレイド}フェニル酢酸ベンジル(異性体A)が黄色の油の形態で得られ
、それをさらに処理することなく次の合成で用いる。B
(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−シクロヘキシル−4−チアゾ
リジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)は以下の方法で製造することが
できる:0.8cm3のヨウドトリメチルシランを25℃近辺の温度で25cm3
のクロロホルム中の2.14gの(4R)−3−(2−tert−ブトキシカル
ボニルアミノアセチル)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸t
ert−ブチル(異性体A)の溶液に滴下する。反応媒体を25℃近辺の温度で
3時間撹拌し、次いで50cm3の水を加える。沈降が起こった後に水相を分離
し、10cm3のクロロホルムで2回抽出する。合わせた有機相を50cm3の水
、50cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び50cm3の塩化ナトリウム
飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にお
いて40℃で濃縮乾燥する。それにより1.38gの(4R)−3−(2−アミ
ノアセチル)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブ
チル(異性体A)が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次
の合成で用いる。C
(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2
−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)
は以下の方法で製造することができる:75cm3のテトラヒドロフラン中の8
.0gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を0℃近辺の温度に
保たれた100cm3のテトラヒドロフラン中の10.6gの(2RS,4R)
−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル及び6.
8gの2−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ酢酸の溶液に30分かけて加える。反応媒体を2
5℃近辺の温度とし、次いで16時間撹拌する。不溶性の生成物を濾過により分
離し、20cm3のアセトニトリルで3回洗浄する。濾液を減圧下において40
℃で濃縮乾燥する。得られる粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精
製する[溶離剤:メチレンクロリド/メタノール(体積により98:2)]。期
待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それ
により9.7gの(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノア
セチル)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル
(異性体A)が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合
成に用いる。D
(2RS,4R)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸te
rt−ブチルは以下の方法で製造することができる:5℃近辺の温度に冷却され
た125cm3のクロロホルム中の12.4gの(2RS,4R)−2−シクロ
ヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸の懸濁液に3.0cm3の濃硫酸を滴下
する。反応媒体の温度を5℃近辺に保ちながら、反応媒体をイソブテンで2時間
飽和させる。温度を20℃近辺に戻した後、撹拌を12時間続ける。反応媒体を
200cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理する。沈降が起こった後に
有機相を分離し、水相を100cm3のクロロホルムで2回抽出する。合わせた
有機相を100cm3の水及び100cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それに
より10.6gの(2RS,4R)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカ
ルボン酸tert−ブチルが黄色の油の形態
で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。E
(2RS,4R)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジンカルボン酸は以
下の方法で製造することができる:7.0gのシクロヘキシルカルボキシアルデ
ヒドを50℃近辺の温度において100cm3のエタノール中の7.26gのL
−システインの懸濁液に加える。反応媒体を3時間加熱還流する。25℃近辺の
温度に冷却した後、不溶性の生成物を濾過により分離し、50cm3のエタノー
ルで2回、及び50cm3のジエチルエーテルで2回、連続的に洗浄する。それ
により12.4gの(2RS,4R)−2−シクロヘキシル−4−チアゾリジン
カルボン酸、融点248℃、が得られる。F
3−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルは以下の方法で製造することがで
きる:40cm3のトルエン中の5.0gの3−アミノフェニル酢酸ベンジルの
溶液を−30℃近辺の温度で2.6cm3のトリクロロメチルクロロホルメート
及び75cm3のトルエンの混合物中の0.5gの活性炭の懸濁液に15分かけ
て加える。反応混合物を20℃近辺の温度で2時間撹拌し、次いで3時間加熱還
流する。25℃近辺の温度に冷却した後、反応媒体に窒素を泡立てることにより
それをガス抜きし、触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下において40℃で濃
縮乾燥する。それにより6.0gの3−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルが
黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成で用いる。G
3−アミノフェニル酢酸ベンジルは以下の方法で製造することができる:2
65gの塩化アンモニウム及び130gの亜鉛粉末を125cm3のエタノール
及び1300cm3の水中の28gの3−ニトロフェニル酢酸ベンジルの混合物
に加える。反応媒体を1時間加熱還流し、次い
で10℃近辺の温度に冷却する。不溶性の塩を濾過により分離し、濾液を500
cm3のジエチルエーテルで3回抽出する。集めた有機相を100cm3の水及び
200cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。それにより硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾燥した後、20.5gの3−アミノフ
ェニル酢酸ベンジルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく
次の合成で用いる。H
3−ニトロフェニル酢酸ベンジルは以下の方法で製造することができる:1
0.3cm3のオキザリルジクロリドを200cm3の1,2−ジクロロエタン中
に21.0gの3−ニトロフェニル酢酸及び0.5cm3のジチルホルムアミド
を含む混合物にゆっくり加える。反応媒体を25℃近辺の温度で3時間撹拌し、
次いで12.5gのベンジルアルコールを加える。同温度で撹拌を12時間続け
、次いで反応媒体を100cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、10
0cm3の水及び100cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。
集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において40℃で濃縮乾燥
する。得られる残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤
:酢酸エチル/シクロヘキサン(体積により30:70)]。期待の生成物を含
む画分をプールし、減圧下において4℃で濃縮乾燥する。それにより28.0g
の3−ニトロフェニル酢酸ベンジルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処
理することなく次の合成で用いる。
実施例2
方法は、3.4gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−ベンジル−
4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)及び1.3gの3−
メチルフェニルイソシアナートを用いて出発する以外
は実施例1Aに記載の方法と同様である。得られる粗生成物はシリカ上のクロマ
トグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン(体積によ
り30:70)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃
で濃縮乾燥する。それによりジエチルエーテル中で結晶化した後、0.34gの
(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)−ウレイド]アセチル}−
2−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)、融
点104℃、が得られる;[α]25 D=−107.3゜±1.5゜(C%=0.
61;CH3OH)。
NMR(250MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6,403K)。1.
55(1s,9H,−C(CH3)3)、2.29(s,3H,Ar−CH3)、
2.90(dd,J=14.0及び8.5Hz,1H,Ph−CH2の1H)、
3.38(d,J=7.0Hz,2H,S−CH2−)、3.53(dd,J=
14.0及び4.0Hz,1H,Ph−CH2の1H)、3.95及び4.05
(2dd,J=17.5Hz及び5.0Hz,2H,N−CH2−CO−)、5
.02(t,J=7.0Hz,1H,−N−CH−CO−)、5.52(dd,
J=8.5Hz及び4.0Hz,1H,N−CH−S−)、6.24(t,J=
5.0Hz,1H,−NH−CO−)、6.77(d,J=8.0Hz,1H,
Ar−NH−COの4位のH)、7.13(t,J=8.0Hz,1H,Ar−
NH−CO−の5位のH)、7.15〜7.40(mt,7H,ベンジルのPh
及びAr−NH−CO−の2H)、8.38(ブロードs,1H,−CO−NH
−ArのH)。A
(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−ベンジル−4−チア
ゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)は、8.50gの(4R)−
3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−ベンジル−4
−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)及び2.84cm3の
ヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例1Bに記載の方法と類似
の方法で製造することができる。それにより6.3gの(4R)−3−(2−ア
ミノアセチル)−2−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル
(異性体A)が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合
成で用いる。B
(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2
−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)は25
.7gの(2RS,4R)−2−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸ter
t−ブチル、13.9gの2−tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸及び1
6.3gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は
実施例1Cに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシリ
カ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:メチレンクロリド/メタノ
ール(体積により99:1)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下に
おいて40℃で濃縮乾燥する。それにより12.1gの(4R)−3−(2−t
ert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−ベンジル−4−チアゾリジ
ンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)がクリーム色の泡の形態で得られ、
それをさらに処理することなく次の合成で用いる。C
(2RS,4R)−2−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−
ブチルは以下の方法で製造することができる:11.8cm3のヨウドトリメチ
ルシランを25℃近辺の温度で250cm3のクロロ
ホルム中の30.5gの(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−ベ
ンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)の溶液にゆ
っくり導入する。反応混合物を1時間撹拌し、次いで10cm3の水を加える。
有機相を分離し、水相を20cm3のメチレンクロリドで2回抽出する。合わせ
た有機相を100cm3の水及び100cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。
それにより25.0gの(2RS,4R)−2−ベンジル−4−チアゾリジンカ
ルボン酸tert−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理するこ
となく次の合成で用いる。D
(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジル−4−チアゾ
リジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)は以下の方法で製造することが
できる:11.6gのtert−ブタノールを5℃近辺の温度に冷却した230
cm3のピリジン中の(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−ベン
ジル−4−チアゾリジンカルボン酸(異性体A)及び29.5gのパラ−トルエ
ンスルホニルクロリドの溶液に加える。25℃近辺の温度に戻した後、反応媒体
を20時間撹拌し、次いで減圧下において50℃で濃縮する。残留物を100c
m3の水に取り上げ、150cm3の酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相
を100cm3の水、100cm3の炭酸水素トナウリム飽和水溶液、100cm3
の水及び100cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いで硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾燥する。得られる粗生成物をシリカ
上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン
(体積により50:50)]。期待
の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それに
より30.0gの(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジル
−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)がオレンジ色の油
の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成で用いる。E
(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジル−4−チアゾ
リジンカルボン酸(異性体A)は以下の方法で製造することができる:40cm3
のジオキサン中の39.4gのジ−tert−ブチルジカーボネートの溶液を
5℃近辺の温度で、360cm3の0.5N水酸化ナトリウム水溶液及び230
cm3のジオキサン中の40.0gの(2RS,4R)−2−ベンジル−4−チ
アゾリジンカルボン酸の溶液に加える。25℃近辺の温度に戻した後、反応混合
物を20時間撹拌し、次いで減圧下において40℃で濃縮乾燥する。得られる残
留物を300cm3の水に取り上げ、1N硫酸水溶液を加えることにより2近辺の
pHに酸性化し、100cm3の酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を
50cm3の水及び50cm3の塩化ナトリウ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより51.6g
の(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジル−4−チアゾリ
ジンカルボン酸(異性体A)が明黄色の結晶、融点156℃、の形態で得られる
。F
(2RS,4R)−2−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸は、53.
7gのL−システイン及び56.5gのフェニルアセトアルデヒドを用いて出発
する以外は実施例1Eに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それ
により75.8gの(2RS,4R)−2−ベ
ンジル−4−チアゾリジンカルボン酸、融点200℃、が得られる。
実施例3
方法は、2.58gの(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシ
カルボニル−2−ベンジル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイ
ド}フェニル酢酸ベンジル(異性体A)、1.6gの蟻酸アンモニウム及び1.
3gの活性炭担持パラジウム(10%Pd)を用いて出発する以外は実施例1に
記載の方法と同様である。それにより1.06gの(4R)−3−{3−[2−
(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジル−3−チアゾリジニル)−
2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢酸(異性体A)、融点110℃、が得
られる;[α]25 D=−89.0゜±1.6゜(C%=0.51;メタノール)
。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,393K)。1.55(1s,9H,−C(CH3)3)、2.92(dd,
J=14.0及び9.5Hz,1H,Ph−CH2の1H)、3.38(d,J
=7.0Hz,2H,S−CH2−)、3.50(s,2H,Ar−CH2−CO
O−)、3.53(dd,J=14.0及び4.5Hz,1H,Ph−CH2の
1H)、3.95及び4.05(2d,J=17.0Hz,2H,N−CH2−
CO−)、5.02(t,J=7.0Hz,1H,−N−CH−CO−)、5.
50(dd,J=9.5及び4.5Hz,1H,N−CH−S−)、6.84(
d,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−COの4位のH)、7.17(t,J
=8.0Hz,1H,Ar−NH−CO−の5位のH)、7.20〜7.40(
mt,7H,ベンジルのPh及びAr−NH−CO−の2H)。
(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ベン
ジル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢酸ベン
ジル(異性体A)は、2.8gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−
ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)及び2.
22gの3−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを用いて出発する以外は実施
例1Aに記載の方法と類似の方法で製造することができる。得られる粗生成物を
シリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘ
キサン(体積により40:60)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧
下において40℃で濃縮乾燥する。それによりヘキサン中で激しく撹拌した後、
2.82gの(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル
−2−ベンジル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニ
ル酢酸ベンジル(異性体A)が非晶質の生成物の形態で得られ、それをさらに処
理することなく次の合成に用いる。
実施例4
0.10gの水酸化カリウムを25℃近辺の温度で8cm3の水/メタノール
(体積により30:70)混合物中の0.82gの(2R,4R)−3−[3−
{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−((RS)−1,2,3,6
−テトラヒドロ−1−フェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}
ウレイド]フェニル酢酸メチルの溶液に加える。反応混合物を25℃近辺の温度
で4時間撹拌し、次いで減圧下において約2分の1に濃縮する。得られる溶液を
40cm3の水で希釈し、20cm3のジエチルエーテルで2回洗浄し、次いで1
N硫酸水溶液を加えることにより2近辺のpHとし、50cm3の酢酸エチル
で2回抽出する。合わせた有機相を20cm3の水及び20cm3の塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において
40℃で濃縮乾燥する。得られる粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによ
り精製する[溶離剤:メチレンクロリド/メタノール(体積により90:10)
]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する
。それにより0.31gの(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−
ブトキシカルボニル−2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フ
ェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸
が非晶質生成物の形態で得られる。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6,393K)。2種
のジアステレオマーの50:50の割合の混合物が観察される。1.10〜1.
50及び1.80〜2.30(mt,7H,1,2,5,6−テトラヒドロフェ
ニルの−CH=及び−CH2−)、1.47及び1.49(2s,合計9H,−
C(CH3)3)、3.25〜3.45(mt,2H,S−CH2−)、3.45
(s,2H,Ar−CH2−COO−)、4.08(mt,2H,N−CH2−C
O−)、5.02(t,J=7.5Hz,1H,N−CH−CO−)、5.32
(mt,1H,N−CH−S−)、5.62(mt,2H,1,2,5,6−テ
トラヒドロフェニルの−CH=CH−)、6.22(t,J=5.5Hz,1H
,NH−CO−)、6.84(d,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−COの
4位のH)、7.13(t,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−CO−の5位
のH)、7.25〜7.35(mt,Ar−NH−CO−の2H)、8.45(
ブロードs,1H,−CO−NH−Arの1H)。A
(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−
2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−3−チアゾ
リジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸メチルは、2.18g
の(2R,4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−((RS)−1,2,3
,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−
ブチル及び1.34gの3−イソシアナートフェニル酢酸メチルを用いて出発す
る以外は実施例1Aに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成
物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:メチレンクロリド
/酢酸エチル(体積により80:20)]。期待の生成物を含む画分をプールし
、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより1.15gの(2R,4R
)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−((RS)−
1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−3−チアゾリジニル]−2−
オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸メチルが高粘度の油の形態で得られ、そ
れをさらに処理することなく次の合成で用いる。B
(2R,4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−((RS)−1,2,
3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert
−ブチルは、2.28gの(2R,4R)−3−(2−tert−ブトキシカル
ボニルアミノアセチル)−2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1
−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル及び0.78cm3
のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例1Bに記載の方法と
類似の方法で製造することができる。それにより2.18gの(2R,4R)−
3−(2
−アミノアセチル)−2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フ
ェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチルが黄色の油の形態で得
られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。C
(2R,4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル
)−2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チ
アゾリジンカルボン酸tert−ブチルは、4.4gの(2RS,4R)−2−
((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジ
ンカルボン酸tert−ブチル、2.28gの2−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ酢酸及び2.68gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用
いて出発する以外は実施例1Cに記載の方法と類似の方法で製造することができ
る。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エ
チル/シクロヘキサン(体積により75:25)]。期待の生成物を含む画分を
プールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより2.32gの(2
R,4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−
((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジ
ンカルボン酸tert−ブチルが油の形態で得られ、それをさらに処理すること
なく次の合成に用いる。D
(2RS,4R)−2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−
フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチルは、8.0gの(2
R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−((RS)−1,2,3
,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−
ブチル及び3.57cm3のヨウドト
リメチルシランを用いて出発する以外は実施例2Cに記載の方法と類似の方法で
製造することができる。それにより4.43gの(2RS,4R)−2−((R
S)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカル
ボン酸tert−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理すること
なく次の合成に用いる。E
(2R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−((RS)−1
,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸t
ert−ブチルは、25.5gの(2R,4R)−3−tert−ブトキシカル
ボニル−2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4
−チアゾリジンカルボン酸、15.5gのパラ−トルエンスルホニルクロリド及
び6.1gのtert−ブタノールを用いて出発する以外は実施例2Dに記載の
方法と類似の方法で製造することができる。それにより15.2gの(2R,4
R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−((RS)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル
がオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用
いる。F
(2R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−((RS)−1
,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸は
、16.7gの(2RS,4R)−2−((RS)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−1−フェニル)チアゾリジンカルボン酸、160cm3の0.5N水酸化
ナトリウム水溶液及び17.3gのジ−tert−ブチルジカーボネートを用い
て出発する以外は実施例2Eに記載の方法と類似の方法で製造することができる
。それにより24.
6gの(2R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−((RS)−
1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸
が得られ、その生成物をさらに処理することなく次の合成に用いる。G
(2RS,4R)−2−(RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フ
ェニル)チアゾリジンカルボン酸は、12.1gのL−システイン及び11.0
gの1,2,3,6−テトラヒドロベンズアルデヒドを用いて出発する以外は実
施例1Eに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより18.
7gの(2RS,4R)−2−(RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−
フェニル)チアゾリジンカルボン酸、融点236℃、が得られる。H
3−イソシアナートフェニル酢酸メチルは、1gの活性炭、6cm3のジホス
ゲン及び8.25gの3−アミノフェニル酢酸メチルから出発する以外は実施例
1Fに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより9.3gの
3−イソシアナートフェニル酢酸メチルが黄色の液体の形態で得られ、それをア
ルゴン下で保存し、さらに処理することなく次の合成に用いる。I
3−アミノフェニル酢酸メチルは以下の方法で製造することができる:3.
1gの活性炭担持パラジウム(5%Pd)及び870cm3のメタノール中の6
0.0gの3−ニトロフェニル酢酸メチルの溶液を、窒素をパージした一首フラ
スコ(single−necked flask)中に連続的に導入する。懸濁
液を窒素雰囲気下で(130kPa)25℃近辺の温度において4時間撹拌する
。触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それ
により51.0gの
3−アミノフェニル酢酸メチルがオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに
処理することなく次の合成に用いる。
3−ニトロフェニル酢酸メチルはM.Segers and A.Bruyl
ants,Bull.Soc.Chim.Belg.,64,87(1955)
により記載の方法に従って製造することができる。
実施例5
方法は、0.27gの(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシ
カルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリ
ジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸メチル(異性体A及びB
の混合物)及び0.033gの水酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例4
におけると同様である。それにより0.09gの(4R)−3−[3−{2−[
4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2
−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸
(異性体A及びBの混合物)が非晶質白色生成物の形態で得られる。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,393K)。0.60〜2.90(mt,7H,ノルボルネニルの−CH−
及び−CH2−)、1.50(s,9H,C(CH3)3)、3.25〜3.55
(mt,2H,S−CH2−)、3.50(s,2H,Ar−CH2−COO−)
、3.95及び4.13(2d,J=17.0Hz,2H,N−CH2−CO−
)、4.96(d,J=11.0Hz,1H,−N−CH−S−)、5.02(
dd,J=8.0及び6.0Hz,1H,−N−CH−CO−)、6.23(m
t,2H,ノルボルネニルの−CH=CH−)、6.83(d,J=8.0Hz
,1
H,Ar−NH−CO−の4位のH)、7.15(t,J=8.0Hz,1H,
Ar−NH−CO−の5位のH)、7.20〜7.40(mt,Ar−NH−C
O−の2H)。
実施例6
方法は、0.9gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−[(2RS
)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブ
チル(異性体A及びBの混合物)及び0.57gの3−イソシアナートフェニル
酢酸メチルを用いて出発する以外は実施例1Aと同様である。粗生成物をシリカ
上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン
(体積により40:60)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下にお
いて40℃で濃縮乾燥する。それにより0.4gの(4R)−3−[3−{2−
[4−tert−ブトシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2
−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}−ウレイド]フェニル酢
酸メチル(異性体A及びBの混合物)が非晶質生成物の形態で得られる。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6,393K)。0.
50〜2.90(mt,7H,ノルボルネニルの−CH−及び−CH2−)、1
.50(s,9H,C(CH3)3)、3.20〜3.60(mt,2H,S−C
H2−)、3.60(s,5H,Ar−CH2−COOCH3)、3.90及び4
.10(2dd,J=17.0及び5.5Hz,2H,N−CH2−CO−)、
4.92(d,J=11.5Hz,1H,−N−CH−S−)、5.12(dd
,J=8.0及び6.0Hz,1H,−N−CH−CO−)、6.20(mt,
2H,ノルボ
ルネニルの−CH=CH−)、6.42(t,J=5.5Hz,1H,NH−C
O−)、6.80(d,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−COの4位のH)
、7.17(t,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−CO−の5位のH)、7
.20〜7.40(mt,Ar−NH−CO−の2H)、8.86(ブロードs
,1H,−CO−NH−Ar)。
(4R)−3−2−アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン
−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A及びB
の混合物)は、0.95gの(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−
チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A及びBの混合物)及び0.
32cm3のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例1Bに記載
の方法と類似の方法で製造することができる。それにより0.7gの(4R)−
3−(2−アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル
]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A及びBの混合物)
がオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用
いる。
(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−
[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸t
ert−ブチル(異性体A及びBの混合物)は、2.3gの(4R)−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸ter
t−ブチル(異性体A及びBの混合物)、1.4gの2−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ酢酸及び1.68gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いて出発する以外
は実施例1Cに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシ
リカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキ
サン(体積により30:70)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下
において40℃で濃縮乾燥する。それにより1.5gの(4R)−3−(2−t
ert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボ
ルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A
及びBの混合物)が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次
の合成に用いる。
(4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリ
ジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A及びBの混合物)は、3.0gの(
4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボル
ネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A及
びBの混合物)及び1.24cm3のヨウドトリメチルシランを用いて出発する
以外は実施例2Cに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それによ
り2.3gの(4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4
−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A及びBの混合物)が黄色
の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノル
ボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体
A及びBの混合物)は、46.0gの(4R)−3−tert−ブトキシカルボ
ニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカ
ルボン酸(異性体の混合物)、26.
6gのパラートルエンスルホニルクロリド及び10.5gのtert−ブタノー
ルを用いて出発する以外は実施例2Dに記載の方法と類似の方法で製造すること
ができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:
酢酸エチル/シクロヘキサン(体積により30:70)]。期待の生成物を含む
画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより40.0g
の(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノル
ボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体
A、B、C及びDの混合物)がオレンジ色の油の形態で得られる。この混合物の
6.0gにつき2回目のシリカ上のクロマトグラフィーを行うと[溶離剤:酢酸
エチル/シクロヘキサン(体積により5:95)]、0.3gの(4R)−3−
tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イ
ル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A及びBの混合物
)(第1溶離生成物)及び3.5gの(4R)−3−tert−ブトキシカルボ
ニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカ
ルボン酸tert−ブチル(異性体C及びDの混合物)を黄色の油の形態で単離
することができ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
(4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノル
ボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸(異性体の混合物)は、4
0.0gの(4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−
チアゾリジンカルボン酸(異性体の混合物)、360cm3の0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液及び39.0gのジ−tert−ブチルジカーボネートを用いて
出発する以外は実施例2Eに
記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより46.0gの(4
R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネ
ン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸(異性体の混合物)が得られ、そ
れをさらに処理することなく次の合成で用いる。
(4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリ
ジンカルボン酸(異性体の混合物)は、23.0gのL−システイン及び25.
0gの(RS)−2−(5−ノルボルネニル)カルボキシアルデヒド(エンド及
びエクソ異性体の混合物)を用いて出発する以外は実施例1Eに記載の方法と類
似の方法で製造することができる。それにより40.0gの(4R)−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸(異性
体の混合物)、融点220℃、が得られ、その生成物をさらに処理することなく
次の合成に用いる。
実施例7
方法は、0.6gの(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカ
ルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジ
ニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸メチル(異性体C及びDの
混合物)及び0.074gの水酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例4に
おけると同様である。それにより0.03gの(4R)−3−[3−{2−[4
−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−
イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸(
異性体C及びDの混合物)が非晶質白色生成物の形態で得られる。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,393K)。1.00〜1.90及び2.20〜2.9(mt,7H,ノル
ボルネニルの−CH−及び−CH2−)、1.50(s,9H,C(CH3)3)
、3.42(AB,2H,S−CH2−)、3.48(s,2H,Ar−CH2−
COO)、4.02(mt,2H,N−CH2−CO−)、4.97(t,J=
7.5Hz,1H,−N−CH−CO−)、5.30(mt,1H,−N−CH
−S−)、6.00〜6.40(mt,2H,ノルボルネニルの−CH=CH−
)、6.81(d,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−COの4位のH)、7
.12(t,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−CO−の5位のH)、7.2
0〜7.40(mt,Ar−NH−CO−の2H)。
(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ
エチル}ウレイド]フェニル酢酸メチル(異性体C及びDの混合物)は、0.7
7gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボ
ルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C
及びDの混合物)及び0.57gの3−イソシアナートフェニル酢酸メチルを用
いて出発する以外は実施例1Aに記載の方法と同様の方法で製造することができ
る。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エ
チル/シクロヘキサン(体積により40:60)]。期待の生成物を含む画分を
プールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより0.6gの(4R
)−3−[3−{2−[4−tert−ブトシカルボニル−2−[(2RS)−
5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジ
ニル]−2−オキソエチル}−ウレイド]フェニル酢酸メチル(異性体C及びD
の混合物)が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成
に用いる。
(4R)−3−2−アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン
−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C及びD
の混合物)は、1.0gの(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニル
アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チ
アゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C及びDの混合物)及び0.3
6cm3のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例1Bに記載の
方法と類似の方法で製造することができる。それにより0.77gの(4R)−
3−(2−アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル
]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C及びDの混合物)
が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−
[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸t
ert−ブチル(異性体C及びDの混合物)は、2.8gの(4R)−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸ter
t−ブチル(異性体C及びDの混合物)、1.75gの2−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ酢酸及び2.0gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いて出発する以外は実施例1Cに記載の方法と類似の方法で製造すること
ができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:
酢酸エ
チル/シクロヘキサン(体積により35:65)]。期待の生成物を含む画分を
プールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより2.0gの(4R
)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−[(2R
S)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−
ブチル(異性体C及びDの混合物)が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処
理することなく次の合成に用いる。
(4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリ
ジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C及びDの混合物)は、4.3gの(
4R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボル
ネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C及
びDの混合物)及び4.2cm3のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以
外は実施例2Cに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより
2.8gの(4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−
チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C及びDの混合物)が無色の
油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
実施例8
方法は、0.2gの(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカ
ルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジ
ニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸ベンジル(異性体C及びD
の混合物)、0.13gの蟻酸アンモニウム及び0.2gの活性炭担持パラジウ
ム(10%Pd)を用いて出発する以外は実施例1におけると同様である。それ
により0.07gの(4R)
−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−((2RS)−
2−ノルボルニル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フ
ェニル酢酸(異性体C及びDの混合物)が白色の生成物、融点115℃、の形態
で得られる。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,393K)。回転異性体及び異性体の混合物が観察される。1.00〜2.
50(mt,11H,ノルボルニルの−CH−及び−CH2−)、1.35〜1
.50(mt,9H,C(CH3)3)、3.10〜3.50(mt,2H,S−
CH2−)、3.50(s,2H,Ar−CH2−COO)、3.80〜4.30
(mt,2H,N−CH2−CO−)、4.70〜5.20(mt,1H,−N
−CH−CO−)、5.10〜5.70(mt,1H,−N−CH−S−)、6
.80〜6.95(mt,1H,Ar−NH−COの4位のH)、7.18(t
,J=8.0Hz,1H,Ar−NH−CO−の5位のH)、7.30〜7.4
5(mt,Ar−NH−CO−の2H)。
(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ
エチル}ウレイド]フェニル酢酸ベンジル(異性体C及びDの混合物)は、1.
6gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボ
ルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体C
及びDの混合物)及び1.26gの3−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを
用いて出発する以外は実施例1Aに記載の方法と類似の方法で製造することがで
きる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸
エ
チル/ジイソプロピルエーテル(体積により10:90)]。期待の生成物を含
む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより0.2g
の(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(
2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ
エチル}ウレイド]フェニル酢酸ベンジル(異性体C及びDの混合物)が非晶質
生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
実施例9
方法は、0.35gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−[(2R
S)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−
ブチル(異性体の混合物)及び0.14gの3−メチルフェニルイソシアナート
を用いて出発する以外は実施例1Aにおけると同様である。粗生成物をシリカ上
のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:メチレンクロリド/メタノール
(体積により99:1)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下におい
て40℃で濃縮乾燥する。それによりジイソプロピルエーテルから再結晶した後
、0.1gの(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]ア
セチル}−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジ
ンカルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物)が白色の固体、融点114℃
、の形態で得られる。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D)。0.40〜1.90及び2.20〜2.90(mt,7H,ノルボルネニ
ルの−CH−及び−CH2−)、1.58(s,9H,C(CH3)3)、2.2
7(s,3H,Ar−CH3)、3.44
(AB,2H,S−CH2−)、3.92及び4.12(2d,J=17.0H
z,2H,N−CH2−CO−)、4.93(d,J=11.5Hz,1H,−
N−CH−S−)、5.12(mt,1H,−N−CH−CO−)、6.22(
mt,2H,ノルボルネニルの−CH=CH−)、6.74(d,J=8.0H
z,1H,Ar−NH−COの4位のH)、7.12(t,J=8.0Hz,A
r−NH−CO−の5位のH)、7.15〜7.35(mt,Ar−NH−CO
−の2H)。
(4R)−3(2−アミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン
−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物
)は、0.70gの(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ
アセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリ
ジンカルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物)及び0.23cm3のヨウ
ドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例1Bにおけると同様にして製
造することができる。それにより0.35gの(4R)−3−(2−アミノアセ
チル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジン
カルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物)がオレンジ色の油の形態で得ら
れ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−
[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸t
ert−ブチル(異性体の混合物)は、4.75gの(4R)−2−[(2RS
)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブ
チル(異性体の混合物)、2.96gの2−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ酢酸及び3.48gのN,N’
−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例1Cに記載の
方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラ
フィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン(体積により30
:70)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮
乾燥する。それにより1.36gの(4R)−3−(2−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノアセチル)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]
−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物)がオレンジ
−黄色の非晶質生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成
に用いる。
(4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリ
ジンカルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物)は、6.3gの(4R)−
3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2
−イル]−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物)及
び2.41cm3のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例2C
に記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより4.75gの(
4R)−2−[(2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−4−チアゾリジン
カルボン酸tert−ブチル(異性体の混合物)が黄色の油の形態で得られ、そ
れをさらに処理することなく次の合成に用いる。
実施例10
方法は、0.57gの(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシ
カルボニル−2−tert−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル
]ウレイド}フェニル酢酸ベンジル(異性体A)、0.
50gの蟻酸アンモニウム及び0.5gの活性炭担持パラジウム(10%Pd)
を用いて出発する以外は実施例1におけると同様である。それにより0.07g
の(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−te
rt−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル
酢酸(異性体A)が非晶質の生成物の形態で得られる。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6。0.92(s,9
H,C(CH3)3)、1.48(s,9H,COOC(CH3)3)、3.20〜
3.65(mt,2H,S−CH2−)、3.34(s,2H,Ar−CH2CO
O)、3.90及び4.10(2dd,J=17.0及び5.5Hz,2H,N
−CH2−CO−)、5.14(t,J=7.5Hz,1H,−N−CH−CO
−)、5.40(s,1H,−N−CH−S−)、6.50(t,J=5.5H
z,1H,−N−CH−CO−)、6.80(d,J=8.0Hz,1H,Ar
−NH−COの4位のH)、7.15(t,J=8.0Hz,1H,Ar−NH
−CO−の5位のH)、7.20〜7.30(mt,Ar−NH−CO−の2H
)、8.90(s,1H,−CO−NH−Ar)。
(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−te
rt−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル
酢酸ベンジル(異性体A)は、0.9gの(4R)−3−(2−アミノアセチル
)−2−tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異
性体A)及び1.18gの3−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを用いて出
発する以外は実施例1Aに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗
生成物をシリカ上
のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/メチレンクロリド
(体積により10:90)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下にお
いて40℃で濃縮乾燥する。それにより0.81gの(4R)−3−{3−[2
−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブチル−3−チアゾリ
ジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢酸ベンジル(異性体A)が
高粘度の油として得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−tert−ブチル−4−チアゾ
リジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)は、2.0gの(4R)−3−
(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−tert−ブチル
−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)及び0.75cm3
のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例1Bにおけると同様
にして製造することができる。それにより0.9gの(4R)−3−(2−アミ
ノアセチル)−2−tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−
ブチル(異性体A)が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく
次の合成に用いる。
(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−
tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)
は、8.0gの(2RS,4R)−2−tert−ブチル−4−チアゾリジンカ
ルボン酸tert−ブチル、5.71gの2−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ酢酸及び6.7gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出
発する以外は実施例1Cに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗
生成物をシリカ上の
クロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン(体
積により20:80)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において
40℃で濃縮乾燥する。それにより2.0gの(4R)−3−(2−tert−
ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−tert−ブチル−4−チアゾリジ
ンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)が無色の泡の形態で得られ、それを
さらに処理することなく次の合成に用いる。
(2RS,4R)−2−tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸te
rt−ブチルは、200cm3のクロロホルムに溶解した10.0gの(2RS
,4R)−2−tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸、5cm3の濃
硫酸及び過剰のイソブテンを用いて出発する以外は実施例1Dに記載の方法と類
似の方法で製造することができる。それにより13.0gの(2RS,4R)−
2−tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチルが黄色の
油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。
(2RS,4R)−tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸は7.6
gのL−システイン及び5.17gのピバルアルデヒドを用いて出発する以外は
実施例1Eに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより10
.4gの(2RS,4R)−tert−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸、
融点184℃、が得られる。
実施例11
方法は、1.36gの(4R)−3−[2−{3−[(S)−3−(1−ベン
ジルオキシカルボニルエチル)フェニル]ウレイド}アセチル]−2−ブチルチ
アゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)、
0.9gの蟻酸アンモニウム及び1.3gの活性炭担持パラジウム(10%Pd
)を用いて出発する以外は実施例1に記載の方法と同様である。それにより0.
65gの(S)−3−{3−[2−((4R)−4−tert−ブトキシカルボ
ニル−2−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}−2
−フェニルプロピオン酸(異性体A)、融点102℃、が得られる;[α]25 D
=−1.1゜±0.8゜(C%=0.53;DMF)。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D)。0.90(t,3H:−CH2−CH 3)、1.40(mt,7H:−CH 2
−CH 2−CH 3及び−CH 3)、1.50[s,9H:−COOC(CH 3)3]
、1.50〜2.15(mt,2H:−CH 2−)、3.20〜3.50(mt
,2H:−S−CH 2−)、3.67(q,1H:Ar−CH−COO−)、3
.95〜4.10(mt,2H:N−CH 2−CO−)、4.97(t,1H:
N−CH−CO−)、5.35(dd,1H−N−CH−S−)、6.25(残
留未分解複合ピーク(residual unres.comp.):−NH−
CO−)、6.90[ブロードd,1H:Ar(−H5)]、7.19[t,1
H:Ar(−H5)]、7.25〜7.40[mt,2H:Ar(−H2及び−H
6)]、(残留未分解複合ピーク:Ar−NH−CO−)。A
(4R)−3−[2−{3−[(S)−3−(1−ベンジルオキシカルボニ
ルエチル)フェニル]ウレイド}アセチル]−2−ブチルチアゾリジンカルボン
酸tert−ブチル(異性体A)は、2.4gの(4R)−3−(2−アミノア
セチル)−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体
A)及び2.3gの(S)−2−(3
−イソシアナートフェニル)−プロピオン酸ベンジルを用いて出発する以外は実
施例1Aに記載の方法と類似の方法で製造することができる。
得られる粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する[溶
離剤:ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(体積により95:5)]。期待の
生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それによ
り2.0gの(4R)−3−[2−{3−[(S)−3−(1−ベンジルオキシ
カルボニルエチル)フェニル]ウレイド}アセチル]−2−ブチルチアゾリジン
カルボン酸tert−ブチル(異性体A)が非晶質生成物の形態で得られ、それ
をさらに処理することなく次の合成に用いる。B
(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−ブチル−4−チアゾリジンカ
ルボン酸tert−ブチル(異性体A)は、10.0gの(4R)−3−(2−
tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−ブチル−4−チアゾリジ
ンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)及び4.0gのヨウドトリメチルシ
ランを用いて出発する以外は実施例1Bに記載の方法と類似の方法で製造するこ
とができる。それにより5.9gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2
−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)が黄色の
油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。C
(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2
−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)は、25
.0gの(2RS,4R)−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert
−ブチル、12.3gの2−tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸及び14
.4gのN,N’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例1Cに記載の方法と類似の方法
で製造することができる。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製する[溶離剤:メチレンクロリド/メタノール(体積により99:1)]
。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。
それにより12.5gの(4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルア
ミノアセチル)−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(
異性体A)がクリーム色の泡の形態で得られ、それをさらに処理することなく次
の合成に用いる。D
(2RS,4R)−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブ
チルは、650cm3のクロロホルムに懸濁した50.0gの(2RS,4R)
−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸、13cm3の濃硫酸及び過剰のイ
ソブテンを用いて出発する以外は実施例1Dに記載の方法と類似の方法で製造す
ることができる。それにより25.0gの(2RS,4R)−2−ブチル−4−
チアゾリジンカルボン酸tert−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさ
らに処理することなく次の合成に用いる。E
(2RS,4R)−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸は、39.0
gのL−システイン及び30.1gのバレルアルデヒドを用いて出発する以外は
実施例1Eに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより52
.4gの(2RS,4R)−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸、融点1
95℃、が得られ、その生成物をさらに処理することなく次の合成に用いる。F
(S)−2−(3−イソシアナートフェニル)−プロピオン酸ベン
ジルは、2.85gの(S)−2−(3−アミノフェニル)プロピオン酸ベンジ
ル、1.48gのトリクロロメチルクロロホルメート及び0.24gの活性炭を
用いて出発する以外は実施例1Fにおけると同様にして製造することができる。
それにより3.1gの(S)−2−(3−イソシアナートフェニル)プロピオン
酸ベンジルが油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用い
る。G
(S)−2−(3−アミノフェニル)プロピオン酸ベンジルは以下の方法で
製造することができる:75gの塩化アンモニウム及び37.0gの亜鉛粉末を
35cm3のメタノール及び300cm3の水の混合物中の8.0gの(S)−2
−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸ベンジルの溶液に加える。反応媒体を1
時間加熱還流し、次いで0℃近辺の温度に冷却し、濾過する。濾液を200cm3
のジエチルエーテルで3回抽出する。有機相を合わせ、100cm3の水及び次
いで100cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。それにより6.7gの(S)−2−(3−ア
ミノフェニル)プロピオン酸ベンジルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに
処理することなく次の合成に用いる。H
(S)−2−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸ベンジルは以下の方法で
製造することができる:4.72cm3のオキザリルクロリドを、100cm3の
1,2−ジクロロエタン中に9.75gの(S)−2−(3−ニトロフェニル)
プロピオン酸及び0.5cm3のN,N−ジメチルホルムアミドを含む混合物に
加える。反応媒体を25℃近辺の温度で3時間撹拌し、次いで5.4gのベンジ
ルアルコールを加える。同温度で撹拌を12時間続け、次いで反応混合物を20
0cm3の炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液で2回、100cm3の水及び100cm3の塩化ナト
リウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。有機相を合わせ、100cm3の水及び
次いで100cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上のクロマトグラフィー
により精製する[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン(体積により30/70
)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮する。それにより11
.5gの(S)−2−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸ベンジルが黄色の油
の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。I
(S)−2−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸は以下の方法で製造する
ことができる:450cm3の1,4−ジオキサン及び450cm3の4N塩酸水
溶液の混合物中の21.5gの(S)−2−(3−ニトロフェニル)−N−[(
R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]プロピオンアミドの溶液を80℃
近辺の温度に5時間加熱し、次いで20℃近辺の温度で12時間撹拌する。反応
媒体を減圧下で蒸発させることにより2分の1に濃縮し、500cm3の蒸留水
を加えることにより希釈し、500cm3のジエチルエーテルで2回抽出する。
有機相を合わせ、250cm3の水で3回、及び次いで250cm3の塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
する。それにより14gの(S)−2−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸が
クリーム色の固体の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用
いる。J
(S)−2−(3−ニトロフェニル)−N−[(R)−2−ヒドロキシ−1
−フェニルエチル]プロピオンアミドは以下の方法で製造する
ことができる:17.2cm3のオキザリルクロリドを、400cm3の1,2−
ジクロロエタン中に39.0gの(RS)−2−(3−ニトロフェニル)プロピ
オン酸及び0.5cm3のN,N−ジメチルホルムアミドを含む混合物にゆっく
り加える。反応媒体を20℃近辺の温度で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮す
る。残留物を150cm3の1,2−ジクロロエタンに溶解し、反応媒体の温度
を10℃以下に保ちながら27.4gの(R)−2−フェニルグリシノールの溶
液に加える。反応混合物を20℃近辺の温度で12時間撹拌し、次いで1000
cm3の蒸留水、500cm3の規定(normal)塩酸水溶液、500cm3
の蒸留水で2回、及び500cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる2種
のジアステレオ異性体をシリカ上のクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤
:メチレンクロリド/酢酸エチル(体積により70:30)]。2種のジアステ
レオ異性体のそれぞれを含む画分をプールし、減圧下で濃縮する。それにより2
1.0gの(R)−2−(3−ニトロフェニル)−N−[(R)−2−ヒドロキ
シ−1−フェニルエチル]プロピオンアミド(第1溶離生成物)、融点135℃
、及び19.0gの(S)−2−(3−ニトロフェニル)−N−[(R)−2−
ヒドロキシ−1−フェニルエチル]プロピオンアミド(第2溶離生成物)、融点
150℃、が得られる。
(RS)−2−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸はE.FELDER e
t al.,J.Med.Chem.,13,559(1970)により記載の
方法に従って製造することができる。
実施例12
方法は、1.2gの(4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−ブチル−4
−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体A)及び0.53gの3−
メチルフェニルイソシアナートを用いて出発する以外は実施例1Aに記載の方法
と同様である。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離
剤:ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(体積により95:5)]。期待の生
成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより
0.8gの(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)−ウレイド]ア
セチル}−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(異性体
A)が非晶質生成物の形態で得られる;[α]25 D=−39゜±1゜(C%=0
.53;DMF)。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,373K)。0.90(t,3H:CH 3)、1.38(mt,4H:−CH 2
−CH 2−CH3)、1.50[s,9H:−COOC(CH 3)3]、1.5
0〜2.15(mt,2H:−CH 2−)、2.30(s,3H:Ar−CH 3)
、3.15〜3.50(mt,2H:−S−CH 2−)、3.90〜4.10(
mt,2H:N−CH 2−CO−)、4.95(t,1H:−CH−CO−)、
5.30(dd,1H:N−CH−S−)、6.25(残留未分解複合ピーク:
−NH−CO−)、6.75[ブロードd,1H:Ar(−H4)]、7.10
[t,1H:Ar(−H5)]、7.15〜7.25[mt,2H:Ar(−H
2及び−H6)]。
実施例13
方法は、1.18gの(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシ
カルボニル−2−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド
]安息香酸ベンジル(異性体A)、0.8gの蟻酸アンモニウム及び1.2gの
活性炭担持パラジウム(10%Pd)を用いて出発する以外は実施例1に記載の
方法と同様である。それにより0.25gの(4R)−3−{3−[2−(4−
tert−ブトキシカルボニル−2−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキ
ソエチル]ウレイド]安息香酸(異性体A)が非晶質生成物の形態で得られる;
[α]25 D=−35.4°±1.00(C%=0.52;DMF)。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,373K)。0.92(t,3H:CH 3)、1.40(mt,4H:−CH 2
−CH 2−CH3)、1.52[s,9H:−COOC(CH 3)3]、1.5
0〜2.15(mt,2H:−CH 2−)、3.20〜3.50(mt,2H:
−S−CH 2−)、3.90〜4.10(mt,2H:N−CH 2−CO−)、4
.95(t,1H:N−CH−CO−)、5.32(dd,1H:N−CH−S
−)、6.30(残留未分解複合ピーク:−NH−CO−)、7.35[t,1
H:Ar(−H5)]、7.52及び7.62(2ブロードd,それぞれ1H:
Ar(−H4及び−H6)]、8.05(ブロードs,1H:Ar(−H2)]
、8.70(残留未分解複合ピーク:Ar−NH−CO−)。A
(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ブ
チル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド]安息香酸ベンジル
(異性体A)は、2.4gの(4R)−3−(2−ア
ミノアセチル)−2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル(
異性体A)及び2.3gの3−イソシアナート安息香酸ベンジルを用いて出発す
る以外は実施例1Aに記載の方法と類似の方法で製造することができる。得られ
る粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:ジイソプ
ロピルエーテル/酢酸エチル(体積により95:5)]。期待の生成物を含む画
分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより1.6gの(
4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ブチル−
3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド]安息香酸ベンジル(異性
体A)が非晶質生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成
に用いる。
実施例14
方法は、2.51gの(2R,4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−(
(RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジン
カルボン酸tert−ブチル及び1.06gの3−メチルフェニルイソシアナー
トを用いて出発する以外は実施例1Aに記載の方法と同様である。得られる粗生
成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:メチレンクロリ
ド/酢酸エチル(体積により90:10)]。期待の生成物を含む画分をプール
し、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより1.74gの(2R,4
R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]アセチル}−2−(
(RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−4−チアゾリジン
カルボン酸tert−ブチルが非晶質生成物の形態で得られる。
NMR(250MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6,350K)。
2種のジアステレオマーの50:50の混合物が観察される:1.10〜1.5
0及び1.80〜2.30(mt,7H:1,2,5,6−テトラヒドロフェニ
ルのCH−及び−CH 2−)、1.47及び1.49[2s,合計9H:^CO
OC(CH 3)3]、2.25(s,3H:Ar−CH 3)、3.25〜3.45
(mt,2H:−S−CH2−)、4.08(mt,2H:N−CH 2−CO−)
、5.00(ブロードt,1H:N−CH−CO−)、5.30(mt,1H:
N−CH−S−)、5.66(mt,2H:1,2,5,6−テトラヒドロフェ
ニルの−CH=CH−)、6.75[ブロードd,1H:Ar(−H4)]、7
.10[t,1H:Ar(−H5)]、7.15〜7.25[mt,2H:Ar
(−H2及び−H6)]。
実施例15
方法は、1.36gの(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブ
トキシカルボニル−2−(2−フェニルフェニル)−3−チアゾリジニル]−2
−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸ベンジル、0.44gの蟻酸アンモニ
ウム及び0.6gの活性炭担持パラジウム(10%Pd)を用いて出発する以外
は実施例1に記載の方法と同様である。それにより0.25gの(2R,4R)
−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−(2−フェニル
フェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢
酸、融点128℃、が得られる;[α]25 D=−26.2゜±0.9°(C%=
0.56;MeOH)。
NMR(200MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,393K)。1.60[s,9H:−COOC(CH 3)3
]、3.30及び3.38(2dd,それぞれ1H:−CH 2−S−)、3.4
9(s,2H:Ar−CH 2−COO−)、3.60〜3.75及び3.86(
それぞれ未分解複合ピーク及びd,それぞれ1H:N−CH 2−CO−)、4.
95(dd,1H:N−CH−COO−)、6.08(s,1H:N−CH−C
O−)、4.95(dd,1H:N−CH−COO−)、6.08(s,1H:
N−CH−S−)、6.14(残留未分解複合ピーク:−CO−NH−)、6.
85[d,1H:Ar(−H4)]、7.15[t,1H:Ar(−H5)]、
7.20〜7.35[mt,2H:Ar(−H2及び−H6)]、7.20〜7
.60及び8.09(それぞれmt及びブロードd,8H及び1H:芳香族−H
)、8.40(残留ブロードs:−CO−NH−Ar)。A
(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−
2−(2−フェニルフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウ
レイド]フェニル酢酸ベンジルは、2.64gの(2R,4R)−3−(2−ア
ミノアセチル)−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸
tert−ブチル及び3.54gの3−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを
用いて出発する以外は実施例1Aに記載の方法と類似の方法で製造することがで
きる。得られる粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離
剤:メチレンクロリド/酢酸エチル(体積により90:10)]。期待の生成物
を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより0.
87gの(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニ
ル−2−(2−フェニルフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル
}ウレイド]フェニル酢酸ベンジルが非晶質
生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。B
(2R,4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−(2−フェニルフェニ
ル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチルは、4.0gの(2R,4
R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)−2−(2−
フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル及び1.4
3cm3のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例1Bに記載の
方法と類似の方法で製造することができる。それにより3.9gの(2R,4R
)−3−(2−アミノアセチル)−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾ
リジンカルボン酸tert−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処
理することなく次の合成に用いる。C
(2R,4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル
)−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブ
チルは、5.44gの(2RS,4R)−2−(2−フェニルフェニル)−4−
チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル、2.8gの2−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ酢酸及び3.3gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いて出発する以外は実施例1Cに記載の方法と類似の方法で製造すること
ができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:
シクロヘキサン/酢酸エチル(体積により80:20)]。期待の生成物を含む
画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。それにより4.42g
の(2R,4R)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル)
−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカ
ルボン酸tert−ブチルが白色の泡の形態で得られ、それをさらに処理するこ
となく次の合成に用いる。D
(2RS,4R)−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカル
ボン酸tert−ブチルは、100cm3のクロロホルムに懸濁した6.0gの
(2RS,4R)−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン
酸、3cm3の濃硫酸及び過剰のイソブテンを用いて出発する以外は実施例1D
に記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシリカ上のクロ
マトグラフィーにより精製する[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(体積に
より80:20)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40
℃で濃縮乾燥する。それにより6.1gの(2RS,4R)−2−(2−フェニ
ルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチルが黄色の油の形態
で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。E
(2RS,4R)−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカル
ボン酸は、5.0gのL−システイン及び7.8gの2−フェニルベンズアルデ
ヒドを用いて出発する以外は実施例1Eに記載の方法と類似の方法で製造するこ
とができる。それにより8.5gの(2RS,4R)−2−(2−フェニルフェ
ニル)−4−チアゾリジンカルボン酸、融点190℃、が得られる。F
2−フェニルベンズアルデヒドは以下の方法で製造することができる:2.
5gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)及び40cm3
の2M炭酸ナトリウム水溶液を、80cm3のジメトキシエタン中に8.0gの
2−ブロモベンズアルデヒド及び5.2gのフェニルボロン酸を含む溶液に加え
る。反応媒体を12時間加熱還流
し、次いで25℃近辺の温度に戻した後、200cm3の酢酸エチルで希釈する
。沈降が起こった後に有機相を分離し、50cm3の水で2回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。得られる粗生成物
をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:シクロヘキサン/酢
酸エチル(体積により95:5)]。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧
下において40℃で濃縮乾燥する。それにより8.1gの2−フェニルベンズア
ルデヒドが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に
用いる。
実施例16
方法は、1.32gの(2R,4R)−3−(2−アミノアセチル)−2−(
2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル及び0
.47gの3−メチルフェニルイソシアナートを用いて出発する以外は実施例1
Aに記載の方法と同様である。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより
精製する[溶離剤:メチレンクロリド/酢酸エチル(体積により90:10)]
。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において40℃で濃縮乾燥する。
それにより、ペンタン中で激しく撹拌した後に0.22gの(2R,4R)−3
−{2−[3−(3−メチルフェニル)−ウレイド]アセチル}−2−(2−フ
ェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチルが非晶質生成
物の形態で得られる:[α]25 D=−9.8±0.9゜(C%=0.49;CH
Cl3)。
NMR(300MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,393K)。2種の回転異性体の混合物(50:50)が観察される:1.
50及び1.60[2s,合計9H:−COOC
(CH 3)3]、2.24(s,3H:Ar−CH 3)、3.10〜4.10(m
t,4H:−CH 2−S−及びN−CH 2−CO−)、4.67及び5.19(そ
れぞれt及びdd.合計1H:N−CH−COO−)、5.98及び6.00(
2s,1H:N−CH−S−)、6.22及び6.31(2t,合計1H:−NH
−CO−)、6.73[d,1H:Ar (−H4)]、7.05〜7.20
[mt,3H:Ar(−H2、−H5及び−H6)、7.20〜7.60−7
.91及び8.25(それぞれmt及び2ブロードd,8H−1H:芳香族−H
)、8.62及び8.71(2ブロードs,合計1H:−CO−NH−Ar)。
実施例17
12.4cm3の0.1N水酸化ナトリウム水溶液を10cm3のテトラヒドロ
フラン中の0.22gの(S)−3−[3−{2−[(2R,4R)−4−te
rt−ブトキシカルボニル−1−2−(2−フルオロフェニル)−3−チアゾリ
ジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]−2−フェニルプロピオン酸の溶液に
加える。反応媒体を25℃近辺の温度で48時間撹拌し、次いで有機相を減圧下
における蒸発により除去する。得られる水溶液を濾過し、1N硫酸水溶液を加え
ることにより3近辺のpHとする。得られる沈澱を濾過により分離し、5cm3
の蒸留水で2回洗浄し、空気中で乾燥する。それにより0.15gの(S)−3
−[[3−{2−[(2R,4RS)−4−カルボキシ−1−2−(2−フルオ
ロフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]−2−フ
ェニルプロピオン酸、融点148℃、が得られる。
NMR(300MHz,ppmにおけるδ,DMSO−d6+2滴のCD3COO
D,393K)。2種のジアステレオ異性体の混合物(65
:35)が観察される:1.38(d,3H;−CH 3)、3.25〜3.60
(mt,2H:−S−CH 2−)、3.58(q,1H:Ar−CH−COO−
)、3.77及び4.09(それそれmt及び2d,それぞれ1H:N−CH 2
−CO−)、5.05及び5.34(それぞれt及びdd,合計1H:N−CH
−CO−)、6.38及び6.54(2s、合計1H:N−CH−S−)、6.
85[ブロードd,1H:Ar(−H4)]、7.10〜8.00[mt,7H
:Ar8−H5,−H2及び−H6ならびに芳香族)]。
(S)−3−[3−{2−[(2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボ
ニル−1−2−(2−フルオロフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソ
エチル}ウレイド]−2−フェニルプロピオン酸は、特許WO 93/01,1
65に記載の方法に従って製造することができる。
本発明の医薬品は遊離の形態又は塩の形態の式(I)の化合物を純粋な状態で
、又は組成物の形態で含み、組成物において式(I)の化合物は不活性であるか
、又は生理学的に活性であることができる製薬学的に適合性の他の生成物と組み
合わされる。本発明の医薬品は経口的、非経口的、直腸内又は局所的に用いるこ
とができる。
経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、粉末(ゼラチンカプセル
、ウェハーカプセル)又は顆粒を用いることができる。これらの組成物において
本発明の活性成分は、アルゴン流下で澱粉、セルロース、スクロース、ラクトー
ス又はシリカなどの1種又はそれ以上の不活性希釈剤と混合される。これらの組
成物は希釈剤以外の物質、例えば1種又はそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン
酸マグネシウムしくはタル
できる。
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油
又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む製薬学的に許容し得る溶液、懸濁
液、乳液、シロップ及びエリキサーを用いることができる。これらの組成物は希
釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化生成物を含
むことができる。
非経口的投与のための無菌の組成物は、溶液、水性又は非−水性懸濁液又は乳
液が好ましい。溶剤又はビヒクルとして水、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレ
イン酸エチル、あるいは他の適した有機溶剤を用いることができる。これらの組
成物は添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含むことがで
きる。滅菌は数通りの方法で例えば無菌濾過により、組成物への滅菌剤の挿入に
より、照射により、又は加熱により行うことができる。それらは又、無菌固体組
成物としても製造することができ、それを使用時に無菌水又は他の無菌の注射可
能媒体に溶解することができる。
直腸内投与のための組成物は座薬又はレクタルカプセルであり、それは活性生
成物の他にココアバター、半−合成グリセリド類又はポリエチレングリコール類
などの賦形剤を含む。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、洗口剤
、点鼻剤又はエアゾールであることができる。
人間の治療の場合、本発明の化合物は、神経系及び胃腸系に影響を与えるCC
K及びガストリンに結び付いた疾患の処置及び予防に特に有用
である。従ってこれらの化合物は精神病、不安疾患、うつ病、神経退化、パニッ
ク発作、パーキンソン病、遅延性運動異常症、大腸過敏症症候群、急性膵炎、潰
瘍、腸運動の異常、ある種のCCK−感受性腫瘍及び記憶疾患の処置及び予防に
おいて、慢性処置ならびにアルコール及び医薬品の乱用の離脱において、目の瞳
孔の収縮剤として、鎮痛剤として、麻薬及び非麻薬鎮痛医薬品の鎮痛活性の相乗
剤として、ならびに食欲調節剤として用いることができる。
投薬量は求められている効果、処置の持続時間及び用いられる投与経路に依存
し、それらは一般に成人の場合経口経路を介して1日当たり0.05g〜1gで
あり、1回の投薬量は10mg〜500mgの活性物質の範囲である。
一般に医師が年令、体重及び処置するべき患者に特異的な他のすべての因子に
従って適した投薬量を決定するであろう。
以下の実施例は本発明の組成物を例示する:実施例A
50mgの投薬量の活性生成物を含み、以下の組成を有する硬質ゼラチンカプ
セルを通常の方法に従って製造する:
−(4R)−3−{3−[2−(4−tert−
ブトキシカルボニル−2−シクロヘキシル−3−
チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}
フェニル酢酸(異性体A)・・・・・・・・・・・・・50mg
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18mg
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55mg
−コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1mg
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・10mg
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ 1mg実施例B
50mgの投薬量の活性生成物を含み、以下の組成を有する錠剤を通常の方法
に従って製造する:
−(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)
ウレイド]アセチル}−2−ベンジル−4−チアゾリジン
カルボン酸tert−ブチル(異性体A)・・・・・・50mg
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・104mg
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・40mg
−ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・22mg
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ 2mg
−コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール及び
酸化チタンの混合物(72:3.5:24.5)・・・重量が245
mgの完成フィルムコーティング錠1個の量まで実施例C
10mgの活性生成物を含み、以下の組成を有する注射を製造する:
−(4R)−3−{3−[2−(4−tert−
ブトキシカルボニル−2−ベンジル−3−
チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}
フェニル酢酸(異性体A)・・・・・・・・・・・・・10mg
−安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・80mg
−ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・0.06cm3
−安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・80mg
−エタノール、95%・・・・・・・・・・・・・・・0.4cm3
−水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・24mg
−プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・1.6cm3
−水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・4cm3となる量
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1994年9月8日
【補正内容】
チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む医薬品
本発明は式:
の誘導体及びそれらの塩、それらの製造ならびにそれらを含む医薬品に関する。
コレシストキニンの、及びガストリンのレセプターに対する親和力を有するチ
アゾリジン誘導体は特許出願WO93/01167に記載されている。
式(I)において:
Rは炭素数が1〜12であり、場合により一もしくは多不飽和であることができ
る非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が3〜12であり、場合によ
り一もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、炭素数が6〜12
であり、場合により一もしくは多不飽和であることができるポリシクロアルキル
基、フェニル環が場合により置換されていることができる(アルキル及びアルコ
キシ基又はハロゲン原子から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により)フェニ
ルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、場合により1つ又はそれ
以上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により1
つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル
基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができ
るチエニル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されている
ことができるキノリル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換
されていることができるナフチル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基
により置換されていることができるインドリル基、2−オキソピペリジル又はキ
ヌクリジニル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、
ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
コキシカルボニル、−CO−NR7R8、−NH−CO−CH3、トリフルオロメ
チル、フェニル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置
換基により置換されていることができるフェニル基を示し、
R1は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは
場合によりハロゲン原子又はアルキル及びアルコキシ基から選ばれる1つ又はそ
れ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、
R10はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ
ル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアル
キルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが
できるフェニル基を示すか、
あるいは別の場合、R9及びR10はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数
が4〜9であり、1つ又はそれ以上のヘテロ原子(O、N,S)を含み、場合に
より1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もし
くは不飽和単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、
R11はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ
りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ
る1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示
し、
R12は5−テトラゾリル基を示し
R13はC=O又はS=Oを示し、
R14はO又はC=Oを示し、
pは0、1又は2と等しく、
nは0、1又は2と等しく、
mは1又は2と等しく、
Xは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、
alkはアルキル又はアルキレン基を示し、
alk’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又
はアルコキシアルキレン基を示し、
R1及びR3がそれぞれ水素原子を示し、Rが場合により1つ又はそれ以
上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により1つ
又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合に
より1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニル
基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができ
るキノリル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されている
ことができるナフチル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換
されていることができるインドリル基、
R10はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ
ル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアル
キルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが
できるフェニル基を示すか、
あるいは別の場合、R9及びR10はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数
が4〜9であり、1つ又はそれ以上のヘテロ原子(O、N,S)を含み、場合に
より1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もし
くは不飽和単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、
R11はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ
りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ
る1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示
し、
R12は5−テトラゾリル基を示し
R13はC=O又はS=Oを示し、
R14はO又はC=Oを示し、
pは0、1又は2と等しく、
nは0、1又は2と等しく、
mは1又は2と等しく、
Xは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、
alkはアルキル又はアルキレン基を示し、
alk’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又
はアルコキシアルキレン基を示し、
R1及びR3がそれぞれ水素原子を示し、Rが場合により1つ又はそれ以
上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により1つ
又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合に
より1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニル
基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができ
るキノリル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されている
ことができるナフチル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換
されていることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びア
ルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−CO−NR7R8、−NH−CO−C
H3、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1つ又はそ
れ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示す場合、nは
0以外であると理解され、
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 38/00 AAE
AAH
AAK
ACJ
ACL
ACN
C07K 5/06 8318−4H
A61K 37/02 AAK
AAH
ACJ
ACL
ACN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式: [式中、 Rは炭素数が1〜12であり、場合により一もしくは多不飽和であることができ る非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が3〜12であり、場合によ り一もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、炭素数が6〜12 であり、場合により一もしくは多不飽和であることができるポリシクロアルキル 基、フェニル環が場合により置換されていることができる(アルキル及びアルコ キシ基又はハロゲン原子から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により)フェニ ルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、場合により1つ又はそれ 以上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により1 つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合 により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニ ル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることがで きるキノリル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されてい ることができるナフチル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置 換されていることができるインドリル基、2−オキソピペリジル又はキヌクリジ ニル基、あるいは 場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−CO −NR7R8、−NH−CO−CH3、トリフルオロメチル、フェニル又はトリフ ルオロメトキシ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されている ことができるフェニル基を示し、 R1は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは 場合によりハロゲン原子ならびにアルキル及びアルコキシ基から選ばれる1つ又 はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 R2は鎖−(CH2)n−CO−R6、−(CH2)m−O−CO−R”6又は−(C H2)m−NR9R10、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換され ていることができるオキサゾリニル基、あるいは3−アルキルオキサジアゾリル 基を示し、 R3は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは 場合によりハロゲン原子ならびにアルキル及びアルコキシ基から選ばれる1つ又 はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 R4は水素原子又はアルキル基を示し、 R5はフェニル基(場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及び アルキルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されているこ とができる)、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場 合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフル オロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ア ミノ、アシル、シアノ、スル ファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアル キル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、5−テトラ ゾリル、5−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アル キルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−alk −O−CO−alk、−alk−COOX、−alk−O−alk、−alk’ −COOX、−O−alk−COOX、−CH=CH−COOX、−CO−CO OX、−alk−SO3H(塩の形態として)、−CH=CH−alk’、−C (=NOH)−COOX、−S−alk−COOX、−SO−alk−COOX 、−SO2−alk−COOX、−O−CH2−alk’−COOX、−CX=N −O−alk−COOX、−alk−N(OH)−CO−alk、−alk−S O2H、−SO2−NH−CO−R11、−SO2−NH−SO2−R11、−CO−N H−CO−R11、−CO−NH−SO2−R11、−B(OH)2、−C(NH2) =NOH、−SO2−NH−R12、−CO−NH−R12、 又は2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル基か ら選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニ ルアミノ基を示し、 R6はヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアル キルオキシ又はフェニル基、あるいは基−NR9R10を示し、 R”6はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ又 はフェニル基、あるいは基−NR9R10を示し、 R7は水素原子、アルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲ ン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又は それ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 R8はアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子なら びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の 置換基により置換されていることができるフェニル基を示すか、 あるいはまた、R7及びR8はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が4〜 9であり、1つ又はそれ以上のヘテロ原子(O、N)を含み、場合により1つ又 はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もしくは不飽和 の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 R9は水素原子、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェ ニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されて いることができるフェニル基を示し、 R10はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニ ルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ 及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されてい ることができるフェニル基を示すか、 あるいはまた、R9及びR10はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が4 〜9であり、1つ又はそれ以上のヘテロ原子(O、N,S)を含み、場合により 1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もしくは 不飽和の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 R11はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ る1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示 し、 R12は5−テトラゾリル基を示し R13はC=O又はS=Oを示し、 R14はO又はC=Oを示し、 pは0、1又は2と等しく、 nは0、1又は2と等しく、 mは1又は2と等しく、 Xは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、 alkはアルキル又はアルキレン基を示し、 alk’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示し、 R及びR3がそれぞれ水素原子を示し、R1が場合により1つ又はそれ以上のアル キル基により置換されていることができるピリジル基、場合に より1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基 、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる チエニル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されているこ とができるキノリル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基により置換さ れていることができるナフチル基、場合により1つ又はそれ以上のアルキル基に より置換されていることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン原 子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−CO−NR7R8、−NH− CO−CH3、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1 つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示す場 合、nは0以外であると理解され、他に記述がある場合を除いてアルキル、アル キレン及びアルコキシ基ならびにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は非 分枝鎖もしくは分枝鎖に1〜4つの炭素原子を含有し、アシル基及びアシル部分 は炭素数が2〜4であり、シクロアルキル基及びシクロアルキル部分は炭素数が 3〜6である] の化合物及びそれらの塩、ならびにそれらが少なくとも1つの不斉中心を含む場 合はそれらの異性体。 2.Rがイソプロペニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフェニル、シクロペ ンタジエン、ジヒドロフェニル、ノルボルニル、アダマンチル又はノルボルネニ ル基を示す請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物及びそれらの塩、ならび にそれらが少なくとも1つの不斉中心を含む場合はそれらの異性体。 3.R7及びR8がそれらが結合している窒素原子と共に、場合により 1つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるピペリジノ環 、及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリン環系から選ばれるヘテロ環を形成 する請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物及びそれらの塩、ならびにそれ らが少なくとも1つの不斉中心を含む場合はそれらの異性体。 4.R9及びR10が、それらが結合している窒素原子と共にピペリジノ、パー ヒドロ−1−アゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル、1, 2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリル、1−ピロリジニル、1,2,3,4 −テトラヒドロ−2−イソキノリル、チオモルホリノ及び1−インドリニル環系 から選ばれるヘテロ環を形成し、これらの環系は場合により少なくとも1つのア ルキル基により置換されていることができる請求の範囲第1項に記載の式(I) の化合物及びそれらの塩、ならびにそれらが少なくとも1つの不斉中心を含む場 合はそれらの異性体。 5.Rが炭素数が1〜12の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数 が3〜12であり、場合により一不飽和であることができるシクロアルキル基、 炭素数が6〜12であり、場合により一−もしくは多不飽和であることができる ポリシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、−alk− COOX及びカルボキシル基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換 されていることができるフェニルアルキル基又はフェニル基を示し、R1が水素 原子を示し、R2が鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、R3が水素原子を示し、 R4が水素原子を示し、R5がフェニル環がアルキル、−alk−COOX又はカ ルボキシル基により置換されていることができるフェニルアミノ基を示す 請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物及びそれらの塩、ならびにそれらが 少なくとも1つの不斉中心を含む場合はそれらの異性体。 6.以下の化合物: −(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−シク ロヘキシル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢 酸、 −(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセチル} −2−ベンジル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル、 −(4R)−3−{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ベン ジル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢酸、 −(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2 −((RS)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル)−3−チアゾリ ジニル]−2−オキソエチル}ウレイド]フェニル酢酸、 −(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[( 2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ エチル}ウレイド]フェニル酢酸、 −(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[( 2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ エチル}ウレイド]フェニル酢酸メチル、 −(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−[( 2RS)−5−ノルボルネン−2−イル]−3−チアゾリジニル]−2−オキソ エチル}ウレイド]フェニル酢酸、 −(4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−(( 2RS)−2−ノルボルニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウ レイド]フェニル酢酸、 −(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセチル} −2−[(RS)−5−ノルボルネン−2−イル]チアゾリジンカルボン酸te rt−ブチル、 −(4R)−3−{3−2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ter t−ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニル酢 酸、 −(S)−3−{3−[2−((4R)−tert−ブトキシカルボニル−2− ブチル−3−チアゾリジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}フェニルプロピ オン酸、 −(4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセチル} −2−ブチル−4−チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル、−(4R)−3 −{3−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−ブチル−3−チアゾ リジニル)−2−オキソエチル]ウレイド}安息香酸、 −(2R,4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド]−アセ チル}−2−((RS)−1,2,3,6−テドヒドロ−1−フェニル)−4− チアゾリジンカルボン酸tert−ブチル、 −(2R,4R)−3−[3−{2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2 −(2−フェニルフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレ イド]フェニル酢酸、 −(2R,4R)−3−{2−[3−(3−メチルフェニル)ウレイド] −アセチル}−2−(2−フェニルフェニル)−4−チアゾリジンカルボン酸t ert−ブチル、 −(S)−3−[[3−{2−[(2R,4RS)−4−カルボキシ−1−2− (2−フルオロフェニル)−3−チアゾリジニル]−2−オキソエチル}ウレイ ド]−2−フェニルプロピオン酸、 それらの異性体、それらの異性体の混合物及びそれらの塩。 7.N,N’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホス ゲン及びp−ニトロフェニルクロロホルメートから選ばれる炭酸の反応性誘導体 を式: [式中、R、R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第1項におけると同一の意味を 有する] の誘導体に作用させることにより、場合によりその場で得られるカルバミン酸の 反応性誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アル コキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カル バモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシ アミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、5−テトラゾリル、5−テト ラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル 、モノ−も しくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−alk−O−CO−alk、−al k−COOX、−alk−O−alk、−alk’−COOX、−O−alk− COOX、−CH=CH−COOX、−CO−COOX、−alk−SO3H、 −CH=CH−alk’、−C(=NOH)−COOX、−S−alk−COO X、−SO−alk−COOX、−SO2−alk−COOX、−O−CH2−a lk’−COOX、−CX=N−O−alk−COOX、−alk−N(OH) −CO−alk、2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン− 5−イル、−alk−SO2H、−SO2−NH−CO−R11、−SO2−NH− SO2−R11、−CO−NH−CO−R11、−CO−NH−SO2−R11、−B( OH)2、−C(NH2)=NOH、−SO2−NH−R12、−CO−NH−R12 、2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル又は 基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるア ニリンと反応させ、生成物を単離し、場合により塩に変換する ことを特徴とするpが0に等しく、R5がフェニル環が場合により置換されてい ることができるフェニルアミノ基を示す請求の範囲第1項に記載の式(I)の化 合物の製造法。 8.式: [式中、R、R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第1項におけると同一の意味を 有する] の誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモ イル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アル コキシアミノカルボニル、−alk−O−CO−alk、−CH=CH−alk ’、−alk−O−alk、トリフルオロメチルスルホンアミド、−alk−S O3H(塩の形態として)、−O−alk−COOX、−CH=CH−COOX 、−CO−COOX、−S−alk−COOX、−SO−alk−COOX、− SO2−alk−COOX、−O−CH2−alk’−COOX、−CX=N−O −alk−COOX、−alk−COOX又は−alk’−COOX基から選ば れる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができ、ここでXが水 素原子以外であるフェニルイソシアナートと反応させ、生成物を単離し、場合に より塩に変換することを特徴とする、pが0に等 しく、R5がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモ イル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アル コキシアミノカルボニル、−alk−O−CO−alk、−CH=CH−alk ’、−alk−O−alk、トリフルオロメチルスルホンアミド、−alk−S O3H(塩の形態として)、−O−alk−COOX、−CH=CH−COOX 、−CO−COOX、−S−alk−COOX、−SO−alk−COOX、− SO2−alk−COOX、−O−CH2−alk’−COOX、−CX=N−O −alk−COOX、−alk−COOX又は−alk’−COOX基から選ば れる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニルアミ ノ基を示し、ここでXは水素原子以外である請求の範囲第1項に記載の式(I) の化合物の製造法。 9.式: [式中、R、R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第1項におけると同一の意味を 有する] の誘導体を、R5が場合により置換されていることができるフェニル基、あるい はナフチル、インドリル又はキノリル基を示す式HOOC−R5の酸又はこの酸 の反応性誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合によ り塩に変換することを特徴とする、pが0に等しく、R5が上記と同一の意味を 有する請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物の製造法。 10.対応する式(I)のエステルを加水分解するか、あるいは場合に依存し て水添分解し、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とする、R5 がフェニル環がカルボキシル、−alk−COOH、O−alk−COOH、 −alk’−COOH、−CH=CH−COOH、−CO−COOH、−S−a lk−COOH、−SO−alk−COOH、−SO2−alk−COOH、− C(=NOH)−COOH、−O−CH2−alk’−COOH又は−CX=N −O−alk−COOH基により置換されたフェニルアミノ基を示し、及び/又 はR2が鎖−(CH2)n−COOHを示す請求の範囲第1項に記載の式(I)の 化合物の製造法。 11.対応する式(I)のアシル化誘導体を式: H2N−OR18 (XI) [式中、R18は水素原子又はアルキル基を示す] の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とす る、pが0に等しく、R5がフェニル環がヒドロキシイミノアルキル又はアルコ キシイミノアルキル基により置換されたフェニルアミノ基を示す請求の範囲第1 項に記載の式(I)の化合物の製造法。 12.式: [式中、R、R1及びR3は式(I)におけると同一の意味を有し、R2 は鎖−(CH2)n−CO−R6を示し、nは0に等しく、R6はアルコキシ、シク ロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ基を示す]の誘導体を式: [式中、R5は場合により置換されていることができるフェニル基、ナフチル、 インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場合によりハロゲン原子なら びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシ ル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキ シイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−alk−O−CO−alk 、−CH=CH−alk’、−alk−O−alk、トリフルオロメチルスルホ ンアミド、−alk−SO3H(塩の形態として)、−O−alk−COOX、 −CH=CH−COOX、−CO−COOX、−S−alk−COOX、−SO −alk−COOX、−SO2−alk−COOX、−O−CH2−alk’−C OOX、−CX=N−O−alk−COOX、−alk−COOX又は−alk ’−COOX基から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されているこ とができ、ここでXが水素原子以外であるフェニルアミノ基を示し、R4は式( I)における同一の意味を有する] の酸又はこの酸の反応性誘導体と反応させることを特徴とする、pが0に等しく 、R2及びR5が上記と同義である請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物の 製造法。 13.対応する式(I)の不飽和誘導体を水添し、生成物を単離し、場合によ り塩に変換することを特徴とする、pが0に等しく、Rが飽和 シクロアルキル基又は飽和ポリシクロアルキル基を示す請求の範囲第1項に記載 の式(I)の化合物の製造法。 14.pが0に等しい式(I)の対応する化合物を酸化し、生成物を単離し、 場合により塩に変換することを特徴とするpが1又は2に等しい請求の範囲第1 項に記載の式(I)の化合物の製造法。 15.活性成分として少なくとも1種の請求の範囲第1〜6項のいずれか1つ に記載の化合物を含むことを特徴とする薬剤。 16.CCK及びガストリンに結び付いた疾患の処置のために用いることがで きる請求の範囲第15項に記載の薬剤。
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