HUT72634A - Process for preparing new compounds and pharmaceutical compositions for containing diamines - Google Patents

Description

A találmány tárgya'eíjárás^(I) általános képletü vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak és/vagy szolvátjainak a felhasználására ember és egyéb emlősök aritmiájának kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására - ahol a képletben

R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben szül

génatommal, C₄_4 alkoxicsoporttal, C^_4 alkilcsoportt^T; ci anocsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsopor^tál, NRgRg vagy O2SNR5R6 általános képletü csoporttal; ahol R5 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy C₄_g alkilcsopor tot jelentenek, vagy pedioRíf és Rg együtt 03-5 polimetilén csoportot jelentenekBvagy pedig két szomszédos szénatom di szubsztituálva lehet C^_2 alkilén-dioxicsoporttal és adott _xesetbenBtovább szubsztituálva lehet a fenti csoportok közül üggyel vagy kettővel’^

R₂ jelentése (CH2)_zCNképletű csoport, amelyben z jelentése 0 vagy 1-4-ig terjedő egész szám, Ci-12'alkilcsoport, ^3^. cikloalkilcsoport alkil-csoport, fenilalkilcsoport, piridilcsoport, piridil-^j^4> alkil-csoport, COR7, COCH₂COR₇, SO2R7, CO2R7, CONHR7 és CSNHR₇ ál« ·· talános képletű csoport, ése Cf-f 2alkj^csoport, C3_7 cikloalkilcsoport, C₃_₇ cil^Loalkil-Cf_₄ alkilcsoport, fenilcsoport és fenil-Cf_4alkil-csoport; R₇ je lentésében az alkj/UesŰportok adott esetben szubsztituálva lehetnefeíüiídroxilcsoporttal vagy Cf_4 alkanoiloxi-csoporttal;j R₂ jelentésében bármelyik piridilcsoport vagy fenil csoport adott esetben szubsztituálva lehet az Rf és R4 szubsztituensek kapcsán fentebb megadott szubsztituensekkel;

és R₂ jelentésében a cikloalkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két Fl-Í alkilcsoporttal;

R₃ jelentése hidrogénatom,^0₂-β alkilcsoport, alkéncsoport vagy cikloalkil-csoport;

A jelentése alkiléncsoport; és

B jelentése alkiléncsoport.

A találmány továbbá az (I) általános képletű új vegyületekre és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.

ti

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Budapest

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Étj/Mü ouTC-Muív q^rf^udc/'Tvt h'^'í

SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Nanterre Cedex,

Franciaország

Feltalálók:

BRIL Antoine Michel Alain, Saint-Grégoire, Franciaország

FAIVRE Jean-Francois Simon Pierre, Saint-Grégoire, Franciaország

FOREST Marie-Claire, Saint-Grégoire, Franciaország

GOUT Bemard Emilé Joseph, Saint-Grégoire, Franciaország

A bejelentés napja: 1993. 05. 14.

Elsőbbsége: 1992. 05. 14. (92/05855), Franciaország

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP93/01177

A nemzetközi közrebocsátás száma: WO 93/23024

A találmány egy új kezelési módra, különösen egy új aritmia-kezelési módra, továbbá bizonyos új vegyületekre és kompozíciókra vonatkozik, amelyeket ebben a kezelésben felhasználunk.

Az antiaritmiás gyógyszereket az általuk kiváltott elektrofiziológiai hatások és/vagy feltételezett hatásmechanizmusok alapján csoportosították. Négy csoportra való felosztásukat eredetileg Vaughan Williams 1970-ben javasolta. Molekuláris szinten az I. osztályba tartozó vegyületek a Na⁺áramokra hatnak; a II. osztályba tartozó vegyületek b-adrenoreceptor-blokkoló hatást fejtenek ki; a III. osztályba tartozó gyógyszerek a K⁺-csatornákat blokkolják; végül a IV. osztályba tartozó gyógyszerek a Ca⁺⁺-csatornákra hatnak.

A 233 762 sz. európai közrebocsátási irat (I) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyek kardiovaszkuláris hatékonyságúak, és így fehasználhatók angina kezelésére.

Most meglepő módon azt találtuk, hogy a 233 762 sz. európai közrebocsátási iratban ismertetett bizonyos vegyületek antiaritmiás hatású szerként használhatók fel; ez az antiaritmiás hatékonyság a QT intervallum növekedésével társultan jelentkezik.

A (I) általános képletű vegyületek közül egyesek meglepő módon a szív akciós potenciáljának meghosszabbodását okozzák, és ezért különösen az várható tőlük, hogy a III. csoportba tartozó hatékokony antiaritmiás szerekként lesznek használhatók.

Rendkívül meglepőnek találtuk azonban, hogy a 233 762 sz.

európai közrebocsátási iratban ismertetett bizonyos (I) általános képletü vegyületek mind a III. csoportba, mind a IV. csoportba tartozó hatékonyságot mutatnak, és a IV. osztályba tartozó aktivitás a vegyületeknek olyan tulajdonságot kölcsönöz, amelynek alapján önkorlátozó módon növelik a kardiális sejtek akciós potenciáljának időtartamát. így ezek a vegyületek kedvezőbb tulajdonságúak, mint azok, amelyek tisztán a

III. csoportba tartozó profilt mutatnak, mert kisebb proaritmiás potenciállal rendelkeznek, és kardiodepresszív aktivitást sem mutatnak iszkémiás miokardiumban. Ezek a vegyületek hatékonyok szívpitvari fibrilláció és remegés ellen is.

Egy vegyület különösen kedvezően mutat ilyen kettős hatékonyságot; ezt a vegyületet a 8603765 sz. európai közrebocsátási irat 50. példája ismerteti, és a vegyület kémiai neve (N- [3,4-dimetoxi-fenil]-N-3 - [N'-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-N'-metil-amino]-propil)-Ν'-4-nitro-benzamid (a továbbiakban I. vegyület-nek is nevezzük).

A fentiek alapján a találmány módszert szolgáltat aritmia kezelésére emberi és nem-emberi emlősökben. Ez a módszer abban áll, hogy hatásos nem-toxikus mennyiséget adagolunk egy (I) általános képletü vegyületből vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából és/vagy annak gyógyászatilag elfogadható szolvátjából - ahol a képletben R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy, két vagy három halogénatommal, Ci_₄ alkoxicsoporttal, 0^-4 alkilcsoporttal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, NR5R5 vagy O2SNR5R6 általános képletü csoporttal, ahol R₅ és R₆ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Ci_₆ alkilcsoportot jelentenek, vagy pedig R5 és R₆ együtt C₃_₆ polimetiléncsoportot jelentenek, vagy pedig két szomszédos szénatom diszubsztituálva lehet Cj_2 alkilén-dioxi-csoporttal és adott esetben tovább szubsztituálva lehet a fenti csoportok közül eggyel vagy kettővel;

R₂ jelentése (CH2)_ZCN képletű csoport, amelyben z jelentése 0 vagy 1-4-ig terjedő egész szám, Ci_i₂ alkilcsoport, C₃_₇ cikloalkilcsoport, C₃_₇ cikloalkil-Ci_4 alkil-csoport, fenilCi_4 alkilcsoport, piridilcsoport, piridil-C₁_4 alkil-csoport, COR₇, COCH₂COR₇, SO2R7, CO2R7, CONHR7 és CSNHR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése C^_32 alkilcsoport, C3_7 cikloalkilcsoport, C₃_7 cikloalkil-Ci_4 alkil-csoport, fenilcsoport és fenil-C₁_4 alkil-csoport; R7 jelentésében az alkilcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek hidroxilcsoporttal vagy 03-4 alkanoiloxi-csoporttal; R₂ jelentésében bármelyik piridilcsoport vagy fenilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet az R^ és R4 szubsztituensek kapcsán fentebb megadott szubsztituensekkel; és R₂ jelentésében a cikloalkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két Ci_4 alkilcsoporttal;

R₃ jelentése hidrogénatom, C₂_6 alkilcsoport, C2-5 alkéncsoport vagy ¢3-3 cikloalkil-csoport;

A jelentése C2-5 alkiléncsoport; és

B jelentése C^_4 alkiléncsoport.

A találmány továbbá módszert szolgáltat egy (I) általános képletű vegyületnek vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjának • · ·

- 5 a felhasználására aritmia kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

A találmány továbbá aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati kompozícióra is vonatkozik, amely egy (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy szolvátját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.

Aritmia alatt szívaritmiát és iszkémiás ritmusrendellenességeket, különösen szívaritmiát értünk.

Az Rí és R4 szubsztituensek jelentései közül megemlítjük a fenilcsoportot, a metilén-dioxi-csoporttal diszubsztituált fenilcsoportot, amely adott esetben tovább lehet szubsztituálva klóratommal; a fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal monoszubsztituált fenilcsoportot, az 1, 2 vagy 3 metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, n-propoxi-csoporttal vagy izopropoxicsoporttal,metilcsoporttal, etilcsoporttal, n-propil-csoporttal vagy izopropilcsoporttal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal monoszubsztituált, diszubsztituált vagy triszubsztituált fenilcsoportot, amely utóbbiak adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituá1va lehetnek.

Az Rí és az R4 szubsztituensek előnyösen azonos jelentésnek, és legelőnyösebben 3,4-dimetoxi-fenil-csoportot jelentenek.

Az R¹ és az R⁴ szubsztituensek előnyös jelentései az alábbi csoportok lehetnek: halofenilesöpört, különösen 4-halofenil-csoport, dihalofenilcsoport, különösen 3,4-dihalofenilcsoport, dialkoxi-fenil-csoport, különösen 3,4-dialkoxi-fenil-csoport, (hidroxi, alkoxi)-fenil-csoport, így (3-alkoxi, 4-hidroxi)-fenil-csoport és trialkoxi-fenil-csoport, így 3,4,5-trialkoxi-fenil-csoport.

Az R¹ és az R⁴ csoportok további példáiként megemlítjük a 4-fluor-fenil-csoportot, a 3,4-diklór-fenil-csoportot, a

3,4-dimetoxi-fenil-csoportot, a (3-metoxi, 4-hidroxi)-fenilcsoportot és a 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoportot.

R₂ jelentésében a •'fenil” megjelölés vonatkozhat fenilcsoportra, 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil- és 4-nitro-fenil-csoportra, 3,5-dinitro-fenil-csoportra, 3-metoxi-fenil-csoportra, 3-metoxi-6-metil-fenil-csoportra, 2,4,6-trimetil-fenil-csoportra, 4-ciano-fenil-csoportra, 4-klór-fenil-csoportra és 4-metil-fenil-csoportra.

R₂ jelentésében az alkilén megjelölés vonatkozhat -CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂CH₂CH₂- és -CH₂CH₂- csoportokra. Az R₂ szubsztituens alkilcsoport jelentései közül előnyös az npentilesöpört.

Amikor R₂ jelentésében R7 alkilcsoportot jelent, ez előnyösen Ci_6 alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- és izopropil-, η-butil-, η-pentil-, n-hexil-, η-heptil-, n-oktil- és n-undecil-csoport lehet.

R₂ jelentésében a piridil megjelölés előnyösen 2-piridilcsoportot és 4-piridilcsoportot jelenthet.

R7 jelentésében az alkilcsoport adott esetben jelenlevő szubsztituense előnyösen acetoxicsoport lehet.

R₂ jelentésében z jelentése előnyösen 0 vagy 1 lehet.

R₂ jelentésében a C1-4 alkilcsoport előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport lehet.

R₃ jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilesöpört, n-butilcsoport, szek-butilcsoport és terc-butilcsoport lehet.

R₃ jelentése előnyösen metilcsoport.

Az A és a B szubsztituensek jelentése előnyösen -(0¾) 2 vagy -(CH2)3- csoport lehet.

A jelentése előnyösen -(CH₂)3- csoport.

B jelentése előnyösen -((¾) 2“ csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös alcsoportját képezik a (IA) általános képletű vegyületek, ahol R2¹ jelentése CONHR7 vagy CSNHR7 képletű csoport, amelyben R₇ jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületek kapcsán megadottal, míg a többi változó jelentése a fenti.

A (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportját képezik a (IB) általános képletű vegyületek, ahol R2² jelentése COR7 képletű csoport, amelyben R7 jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületek kapcsán megadottal, míg a többi változó jelentése a fenti.

A (IA) és (IB) általános képletű vegyületekben a változók megfelelő és előnyös jelentései megegyeznek a (II) általános képletű vegyületek megfelelő változói kapcsán leírtakkal.

A (IB) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben R7 jelentése ^cl-12 alkilcsoport.

Azok a (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 jelentése C^_i2 alkilcsoport, vagy ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy szolvátjai a III. osztályba tartozó antiaritmiás anyagok, és ezért ilyen minősé• « • · · ·

- 9 egymástól, ill. rezolválni lehet a szokásos módszerekkel, ill. bármelyik adott izomert elő lehet állítani sztereospecifikus vagy aszimmetrikus szintézisekkel.

Ebben a leírásban az alkilcsoport, alkéncsoport és alkiléncsoport megjelölés egyenes és elágazó szénláncú alkil-, alkén- és alkiléncsoportokra vonatkozik, amely csoportok mindegyikében a szénatomszám 12-ig, előnyösen 6-ig terjed, hacsak másképp nem határozzuk meg.

Gyógyászatilag elfogadható sók a szokásos savakkal képezett savaddíciós sók lehetnek, így például sósavval, brómhidrogénsawal, bórsavval, foszforsavval, kénsavval és gyógyászatilag elfogadható szerves savakkal, így ecetsavval, borkősavval, maleinsawal, citromsavval, borostyánkősavval, benzoesawal, aszkorbinsawal, metánszulfonsawal, a-ketoglutársawal, a-glicerofoszforsawal és glükóz-l-foszforsawal képezett sók. A savaddíciós só előnyösen hidroklorid; ezt előnyösen olyan módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet oldószerben, így dietil-éterben sósavval kezeljük.

A gyógyászatilag elfogadható sók kvaterner sók is lehetnek. A kvaterner sók példáiként megemlítjük az Rg-T általános képletű vegyületekkel kvaternerezett vegyületeket - a képletben Rg jelentése C^_g alkilcsoport, fenil-Cj_g alkilcsoport vagy Cg_7 cikloalkilcsoport, és T egy sav anionjának megfelelő gyököt jelent. Az Rg csoport megfelelő példáiként megemlítjük a metilcsoportot, az etilcsoportot, az n-propilcsoportot és az izopropilcsoportot, továbbá a benzilcsoportot és a fenetilcsoportot. A T csoport előnyösen « · · « ·«

- 10 halogenidcsoport, így klorid-, bromid- vagy jodidion lehet.

A gyógyászatilag elfogadható sók magukban foglalják a gyógyászatilag elfogadható N-oxidokat is, és a találmány oltalmi köre ezekre is kiterjed.

A (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói gyógyászatilag elfogadható szolvátokkal képzett szolvátok is lehetnek, és így a találmány oltalmi köre ezekre is kiterjed.

Itt megjegyezzük, hogy a (I) általános képletű vegyületeknek azok a sói, amelyek gyógyászatilag nem elfogadhatók, hasznosak lehetnek közbenső vegyületekként a (I) általános képletű vegyületk gyógyászatilag elfogadható sóinak vagy maguknak a (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása során, és így a találmány oltalmi köre ezekre a sókra is kiterjed.

A (I) általános képletű vegyületek közül egyesek újak. A találmány oltalmi köre ezekre a vegyületekre is kiterjed.

Ezek a vegyületek a (IC) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy szolvátjai a képletben R^, R₂, A, B és R4 jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel, R'3 jelentése C₂_g alkéncsoport vagy ¢3-3 cikloalkilcsoport.

A találmány oltalmi köre kiterjed a (IC) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy szolvátjait, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati kompozíciókra is.

A találmány oltalmi köre kiterjed továbbá a (IC) általá* · ·«

- 11 nos képletű vegyületeknek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak és/vagy szolvátjainak gyógyászati hatóanyagként, különösen aritmia kezelésére történő felhasználására is.

Vannak olyan (I) általános képletű vegyületek, ill. azok gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy szolvátjai, amelyeket nem ismertet a 233 762 sz. európai közrebocsátási irat, és amely vegyületeket így újnak tekinthetünk. Ezek a vegyületek szintén a találmány részét képezik. Ilyen vegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel:

N—[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N'[3—[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid,

N-(4-fluor-fenil)-N’-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino] -propil] -4-nitro-benzamid,

N-(3,4-diklór-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid,

N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil] -metil-amino] -propil]-4-nitro-benzamid,

N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-propenil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid,

4-amino-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-metil-amino]-propil]-benzamid,

N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-N-[3,4-bisz(1-metil-etoxi)-fenil]-4-nitro-benzamid,

N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(1-metil-etil)-amino]-propil]-4-nitro-benzamid,

N-(3,4-dietoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-metil-amino] -propil]-4-nitro-benzén-karboxamid,

N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-((2-(3,4-dimetoxi-fenil)• · ·

-12-etil]-ciklopropil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid,

N-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid és

N- (3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-piridin-karboxamid vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy szolvátjai. (A továbbiakban e vegyületek mindegyikét új vegyületként említhetjük.)

A találmány oltalmi köre kiterjed az olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek egy új vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját és/vagy szolvátját egy gyógyász atilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák.

A találmány oltalmi köre kiterjed az új vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak és/vagy szolvátjainak gyógyászati hatóanyagként, különösen aritmia kezelésében való felhasználására is.

A gyógyászatilag elfogadható sók a szokásos sók lehetnek, így például azok, amelyek a 233 762 sz. európai közrebocsátási iratban ki vannak nyilvánítva, de különösen előnyös só a hidroklorid.

A gyógyászatilag elfogadható szolvátok közül megemlítjük a hidrátokat.

A (I) általános képletü vegyületeket, azok gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy szolvátjait ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, ideértve a 233 762 sz. európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárásokat is. Különösen az a vegyület, amelynek (I) általános képletében jelentése 3,4-dimetoxi-fenil-csoport, R₂ jelentése 4-nitro-benzoil-csoport, • ·««·· *·♦

- 13 R₃ jelentése metilcsoport, R₄ jelentése 3,4-dimetoxi-fenilcsoport, A jelentése (CH₂)3 és B jelentése (CH₂)₂, előállítható a 233 762 sz. európai közrebocsátási irat 50. példájában ismertetett módszerrel.

A 233 762 sz. európai közrebocsátási irat bizonyos közbenső termékeket is kinyilvánít a (I) általános képletű vegyületek előállításához, amely közbenső termékek (II) általános képletében R_1# A, R₃, B és R₄ jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületek hasonló szubsztituenseinek jelentéseivel.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek felhasználhatók antiaritmiás hatóanyagokként.

Ennek megfelelően a találmány olyan gyógyászati kompozícióra is vonatkozik, amely a fentebb meghatározott (II) általános képletű vegyületet tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.

A találmány a (II) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak és/vagy szolvátjainak gyógyászatilag felhasználható hatóanyagként való felhasználására is vonatkozik.

A találmány a (II) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak és/vagy szolvátjainak különösen aritmia kezelésében való felhasználására is vonatkozik.

A találmány továbbá módszert is szolgáltat aritmia kezelésére emberben vagy nem-emberi emlősökben, amely módszer abban áll, hogy a (II) általános képletű vegyületnek vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának és/vagy szolvátjának nem-toxikus mennyiségét adagoljuk a kezelendő emlősnek.

• · *»· »·· · • · » · ·« ···· «·

- 14 A találmány a (II) általános képletű vegyületnek vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának és/vagy szolvátjának aritmia kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására történő felhasználására is vonatkozik.

A (II) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R^, A, R3, B és R₄ jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületek hasonló szimbólumaival kapcsolatban felsoroltakkal.

A (II) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy szolvátjait ismert módszerekkel állíthatjuk elő, ideértve a 233 762 sz. európai közrebocsátási iratban ismertetett módszereket is.

Miként fentebb jeleztük, a (I) és a (II) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy szolvátjai hatóanyagként felhasználhatók gyógyszerekben.

A hatóanyagokat vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy szolvátjait rendes körülmények között egységdózis alakjában adagolhatjuk.

A fentebb ismertetett betegségek kezelésére szolgáló hatásos mennyiség olyan tényezőktől függ, mint a hatóanyagok hatékonysága, a felhasználásra kiválasztott, gyógyászatilag elfogadható só vagy szolvát jellege, a kezelendő rendellenesség jellege és súlyossága, valamint az emlős testsúlya. Az egységdózis azonban rendes körülmények között 0,1 mg és 500 mg között változhat, például 2-50 mg lehet a találmány szerinti vegyületböl. Az egységdózisokat rendes körülmények között naponta egyszer vagy többször, így például kétszer, háromszor, négyszer, ötször vagy htszor adagoljuk, többnyire naponta 2-4-szer, mégpedig olyan módon, hogy a teljes napi dózis rendes körülmények között egy 70 kg súlyú felnőtt esetében 0,1 mg és 2500 mg között változik, többnyire 502000 mg, például 10-75 mg, vagyis naponta testsúlykilogrammonként közelítőleg 0,002-35 mg, gyakrabban 1-30 mg, például 0,15-1 mg.

A fentebb ismertetett dózistartományon belül a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak toxikus hatásokat.

Az ilyen kezelés során a hatóanyagként használt vegyületeket bármilyen szokásos módon adagolhatjuk, például orálisan, parenterálisan vagy helyileg. Az ilyen felhasználás céljára a vegyületet rendes körülmények között olyan gyógyászati kompozíció alakjában adagoljuk, amely embergyógyászati vagy állatgyógyászati hordozót, higítószert és/vagy egyéb adalékanyagot tartalmaz, jóllehet a kompozíció tényleges alakja természetesen az adagolás módjától függ.

A gyógyászati kompozíciókat a komponensek keverésével állítjuk elő, és azokat az orális, a parenterális vagy a helyi adagolásnak megfelelő formára hozzuk, így például tablettákat, kapszulákat, orális folyékony készítményeket, porokat, szemcséket, pasztillákat, porokat, injektálható és infúzió útján adagolható oldatokat vagy szuszpenziókat, kúpokat és transzdermális eszközöket állíthatunk elő. Előnyösek az orálisan adagolható kompozíciók, különösen a szilárd alakú orális kompozíciók, minthogy azokat kényelmesebb általánosan felhasználni.

Az orális adagolás céljára szolgáló tablettákat és kap16 szulákat általában egységdózis alakjában használjuk fel, és azok a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák, így kötőanyagokat, töltőanyagokat, hígítóanyagokat, tablettázási adalékanyagokat, csúsztatóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és nedvesítőszereket. A tablettákat a szakmában jól ismert módszerekkel lehet bevonni erre a célra szolgáló anyagokkal.

Megfelelő töltőanyag például a cellulóz, a mannit, a laktóz és egyéb hasonló anyagok. Szétesést elősegítő megfelelő anyagok a keményítő, a polivinil-pirrolidon és a keményítő-származékok, mint például a nátrium-keményítő-glikolát. Megfelelő csúsztatóanyag például a magnézium-sztearát. Gyógyászatilag elfogadható megfelelő nedvesítőszer például a nátrium-lauril-szulfát.

Ezek a szilárd orális kompozíciók a keverés, töltés, tablettázás és hasonló műveletek szokásos módszereivel állíthatók elő. A keverési műveleteket megismételhetjük abból a célból, hogy a hatóanyagot egyenletesen eloszlassuk a nagy mennyiségű töltőanyagot tartalmazó kompozícióban. Az ilyen műveletek természetesen a szakmában általánosan ismertek.

Az orálisan adagolt folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixirek lehetnek, és száraz termékként is előállíthatók, amelyeket a felhasználás előtt vízzel vagy egyéb megfelelő hordozóval visznek át folyékony fázisba. Az ilyen folyékony készítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatják, így szuszpendálószereket, például szorbitot, szirupot, metil-cellulózt, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-me17 til-cellulózt, aluminium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett étzsírokat, emulgeálőszereket, például lecitint, szorbitánmonooleátot vagy akáciát; nem-vizes hordozók (amelyek étolajokat is tartalmazhatnak) például a mandulaolaj, a frakcionált kókuszolaj, az olajészterek, így például a glicerinészterek, a propilén-glikol és az etil-alkohol; a folyékony készítmények tartalmazhatnak konzerválószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat és kívánt esetben szokásos ízesítő- vagy színezőanyagokat.

Parenterális adagolás céljára előnyösen olyan folyékony egységdózisokat készítünk, amelyek a találmány szerinti vegyületet steril hordozóval együtt tartalmazzák. A vegyület a hordozótól és a koncentrációtól függően szuszpendált vagy oldott állapotban lehet az egységdózisban. A parenterális oldatokat rendes körülmények között olyan módon állítjuk elő, hogy a vegyületet egy hordozóban feloldjuk és szűréssel sterilizáljuk, mielőtt megfelelő ampullába vagy egyéb hordozóedénybe töltenénk és lezárnánk. A hordozóban előnyösen feloldhatunk adjuvánsokat is, így például helyi érzéstelenítő, konzerváló és pufféranyagokat. A stabilitás elősegítése érdekében a kompozíciót betöltés után megfagyaszthatjuk és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk.

A parenterális szuszpenziókat lényegileg ugyanilyen módon állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a vegyületet feloldás helyett szuszpendáljuk a hordozóban, majd a steril hordozóban való szuszpendálás előtt etilén-oxiddal sterilizáljuk. Előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is hozzáadunk a kompozícióhoz annak érdekében, hogy megkönnyít18 sük a hatóanyag egyenletes eloszlását.

Helyi adagolás céljára a kompozíció transzdermális kenőcs vagy tapasz alakjában állítható elő, amely a hatóanyagot szisztémásán adja le és szokásos módon állítható elő, például olyan módon, ahogyan ez a vonatkozó szakirodalomban, így például B. W. Barry Dermatológiai készítmények (angolul) c. könyvében (Drugs and the Pharmaceutical Sciences Dekker) vagy Harrys Kozmetikai ismeretek (angolul) c. könyvében (Leonard Hill Books) le van írva.

Ezek a készítmények a felsoroltakon kívül további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, például vérnyomás elleni szereket és diuretikumokat.

Az általános gyakorlatnak megfelelően a kompozíciók mellé rendszerint írott vagy nyomtatott használati utasítást is csatolnak a vonatkozó gyógyászati felhasználáshoz.

Ha a találmány szerinti hatóanyagot a fentebb említett dózistartományokban adagoljuk, nem mutatkoznak mérgező tünetek.

Az alábbi leiratok, példák és farmakológiai módszerek tovább ismertetik a találmányt, anélkül, hogy az igényelt oltalmi kört bármilyen vonatkozásban is korlátoznák.

1. leirat

Etil-[3-[2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propionát [(1) képletű vegyület]

7,8 g (40 mmol) 3,4-dimetoxi-N-metil-benzol-etán-amin,

5,5 g (40 mmol) etil-3-klór-propionát és 4,3 g (42 mmol) trietil-amin 150 ml acetonitrillel készített oldatát két és fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban betöményítettük. Az így kapott nyers terméket etil-acetátban feloldottuk, majd vízzel és ezt követően konyhasóoldattal mostuk. A szerves réteget magnézium-szülfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. Ilyen módon 10,7 g (90%) tiszta, sárga olajat kaptunk.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 1,25 (t, 3H, J = 7Hz, CH₃); 2,32 (s, 3H, NCH₃); 2,40-2,85 [m, 8H, (CH₂)x4]; 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,88 (s, 3H, OCH3); 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz, CH₂); 6,65-6,85 (m, 3H, Ar) ppm.

2. leirat

N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán amid [(2) képletű vegyület]

1,5 g (5 mmol) etil-[3-[2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propionát (Dl) és 0,9 g (5 mmol) (3,4-dimetoxi)-benzol-etán-amin elegyét argon-atmoszférában 18 órán át melegítettük 150 °C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű trimetil-alumínium jelenlétében. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk és vízzel mostuk, majd 5%-os vizes sósavoldattal kezeltük. A vizes réteget elkülönítettük, etil-acetáttal mostuk, majd 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és etilacetáttal extraháltuk. A szerves réteget elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A nyersterméket flash- kromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon 600 mg (30%) sárga, amorf szilárd anyagot kaptunk.

^XH-NMR (CDC1₃): <5 = 2,20 (s, 3H, NCH3) ; 2,25-2,95 (m, 10H, CH₂x5); 3,35 (m, 2H, CH₂); 3,81 (s, 3H, OCH3); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,87 (s, 3H, OCH₃); 3,88 (s, 3H, OCH3); 6,60-6,85 (m, 6H, Ar); 8,12 (m, 1H, csere D₂O, NH) ppm.

3. leirat

3-Klór-N-(4-fluor-fenil)-propán-amid [(3) képletű vegyület]

5,00 g (45 mmol) 4-fluor-benzol-amin és 4,88 g (56 mmol) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 5,72 g (45 mmol) 3klór-propion-kloridot tisztán vagy 5 ml metilén-kloridban oldva, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertük. Ezután az elegyet 100 ml vízzel és 100 ml 0,5 N sósavval mostuk és végül vízzel semlegesre mostuk.

A szerves fázist elkülönítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 5,51 g (60%) halványpiros terméket kaptunk, amelyet diizopropil-éterrel való kezeléssel tisztítottunk.

Op.: 106-107 °C.

4. leirat

N-(4-Fluor-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán-amid [(4) képletű vegyület] 4,22 g (20 mmol) 3-klór-N-(4-fluor-fenil)-propán-amid (D3) és 2,1 g (26 mmol) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához 4,08 g (21 mmol) 3,4-dimetoxi-N-metilbenzol-etán-amint adtunk, majd a reackióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk.

Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra betöményitettük, majd 150 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és az oldatot 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, magnéziumszulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményitettük. így 1,09 g (14%) narancsszínű olajat kaptunk, amelyet flashkromatográfiával szilikagélen tisztítottunk, eluensként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva.

5. leirat

N-(4-Fluor-fenil)-Ν'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Ν'-metil-1,3-propán-diamin [(5) képletű vegyület]

1,0 g (2,7 mmol) N-(4-fluor-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil) -etil]-metil-amino]-propán-amid (D4) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához óvatosan 0,15 g (4,1 mmol) lítium-aluminium-hidridet adtunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután további 0,15 g (4,1 mmol) lítium-aluminium-hidridet adtunk hozzá, és az elegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a reak22 ciót 0,30 ml víz hozzáadásával leállítottuk. Az elegyet 0,30 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 0,60 ml vízzel mostuk, majd 15 ml dietil-éterrel hígítottuk. A képződött csapadékot szűréssel eltávolítottuk, majd a szerves fázist elkülönítettük, magnézium-szülfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 0,7 g (73%) sárga olajat kaptunk.

6. leirat

3-Klór-N-(3,4-diklór-fenil)-propán-amid [(6) képletű vegyület]

5,00 g (30 mmol) 3,4-diklór-benzol-amin és 3,30 g (38 mmol) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához cseppenként 3,81 g (30 mmol) 3-klór-propionil-kloridot adtunk tisztán vagy 5 ml metilén-kloridban oldva, majd a reakcióelegyet egy órán át kevertettük. Ezután az elegyet 100 ml vízzel és 100 ml 0,5 N vizes sósavoldattal mostuk, végül vízzel semlegesre mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, betöményítettük és diizopropil-éterrel kezeltük. így 5,21 g (67%) piszkosfehér terméket kaptunk.

Op.: 126-127 °C.

7. leirat

N-(3,4-Diklór-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán-amid [(7) képletű vegyület]

5,2 g (20 mmol) 3-klór-N-(3,4-diklór-fenil)-propán-amid (D6) és 1,74 g (20 mmol) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához 3,90 g (20 mmol) 3,4-dimetoxi-N-metil23 benzol-etán-amint adtunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároltuk, 200 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és a kapott oldatot 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Ilyen módon 4,32 g (90%) halványsárga olajat kaptunk, amelyet a következő reakcióban közvetlenül felhasználtunk.

8. leirat

N- (3,4-Diklór-fenil) -Ν' - [2- (3,4-dimetoxi-f enil) -etil]-N'-metil-l,3-propán-diamin [(8) képletű vegyület]

4,32 g (11 mmol) N-(3,4-diklór-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán-amid (D7) 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben óvatosan hozzáadtunk 0,59 g (16 mmol) lítium-aluminium-hidridet, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a reakciót 0,56 ml víz hozzáadásával leállítottuk. Az elegyet 0,56 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és ezt követően 1,03 ml vízzel mostuk. A szerves fázist 15 ml dietil-éterrel hígítottuk, és a képződött csapadékot szűréssel eltávolítottuk. A szerves fázist elkülönítettük, magnéziumszulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így sárga olajat kaptunk, amelyet flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítottunk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét, majd metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,6 g (62%) halványsárga olajat kaptunk.

9. leirat

3-Klór-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propán-amid [(9) képlett! vegyület]

5,50 g (30 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzol-amin és 3,30 g (38 ml) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 3,81 g (30 mmol) 3-klór-propionil-kloridot tisztán vagy 5 ml metilén-kloridban oldva, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül kevertettük. Ezután az elegyet 100 ml vízzel, 100 ml 0,5 N vizes sósavoldattal és végül vízzel semlegesre mostuk, a szerves fázist elkülönítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, betöményítettük és diizopropil-éterrel kezeltük.

Ilyen módon 6,70 g (82%) piszkosfehér szilárd anyagot kaptunk 99-100 °C olvadásponttal.

10. leirat

N-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-metil-amino]-propán-amid [(10) képlett! vegyület] 6,70 g (20 mmol) 3-klór-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propánamid (D9) és 1,74 g (20 mmol) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 3,90 g (20 mmol) 3,4-dimetoxi-N-metil-benzol-etán-amint, és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűlés után a reackióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, majd 200 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és az oldatot 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, nátrium-szulfát

fölött szárítottuk és betöményítettük. így 7,4 g (70%) halványsárga olajat kaptunk, amelyet a kővetkező reakcióban közvetlenül használtunk fel.

11. leirat

N-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-N·-metil-1,3-propán-diamin [(11) képletü vegyület]

7,4 g (17 mmol) N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-f enil) -etil] -metil-amino] -propán-amid (D10) 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben óvatosan hozzáadtunk 0,97 g (26 mmol) lítium-aluminium-hidridet, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk.

Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a reakciót 1,03 ml víz hozzáadásával leállítottuk, majd az elegyet 1,03 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és utána

2,6 ml vízzel mostuk. A szerves fázist 15 ml dietil-éterrel hígítottuk, és a képződött csapadékot szűréssel eltávolítottuk. A szerves fázist ezután elkülönítettük, magnéziumszulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így halványpiros olajat kaptunk, amelyet flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítottunk, eluensként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,16 g (16%) halványpiros olajat kaptunk.

12. leirat

3,4-Dimetoxi-N-(2-propenil)-benzol-etán-amin [ (12) képletű vegyület]

5,43 g (30 mmol) 3,4-dimetoxi-benzol-etán-amin 60 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 5,14 g (30 mmol) kálium-karbonátot, majd cseppenként 30 perc alatt 3,63 g (30 mmol) allil-bromidot 20 ml acetonitrilben. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten tovább kevertük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 100 ml dietiléterben oldottuk, 3-szor 100 ml vízzel mostuk, magnéziumszulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon 1,70 g (25%) olajat kaptunk.

13. leirat

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-propenil-amino]-propán-amid [(13) képletű vegyület] 1,62 g (7,3 mmol) 3,4-dimetoxi-N-(2-propenil)-benzoletán-amin (D12) és 0,73 g (7,3 mmol) trietil-amin 20 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk

1,80 g (7,3 mmol) 3-klór-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán-amidot, és az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtés után vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldottuk, 100 ml vízzel mostuk és 100 ml 1 N vizes sósavval extraháltuk. A vizes fázist elkülönítettük és 1 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. A terméket kétszer 50 ml etil-acetáttal extrahál-

tűk, 2 x 50 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük.

A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítottuk, eluensként etil-acetát és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Szárazra való betöményítés után 1 g (32%) olajat kaptunk.

14. leirat

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-Ν’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N'-2-propenil-l,3-propán-diamin [(14) képletü vegyület] 1,0 g (2,4 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-propenil-amino]-propán-amid (D13) 15 ml tetrahidrofüránnal készített oldatához keverés közben óvatosan hozzáadtunk 0,133 g (3,5 mmol) lítium-aluminium-hidridet, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakciót 0,15 ml víz hozzáadásával leállítottuk, majd 0,15 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 0,45 ml vízzel mostuk. A szerves fázist 15 ml dietil-éterrel hígítottuk, és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítottuk. Ezután a szerves fázist elkülönítettük, 2x20 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölöt szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid és etanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon 0,25 g (25%) olajat kaptunk.

15. leirat

3-K16r-N-3,4-bisz (1-metil-etoxi) -f enil-propán-amid [(15) képletű vegyület]

2,0 g (16 mmol) 3-klór-propionil-kloridot keverés közben cseppenként hozzáadtuk 3 g (14 mmol) 3,4-bisz(1-metil-etoxi)-benzamin és 1,59 g (16 mmol) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 ml vizet adtunk hozzá. A szerves fázist 20 ml 0,1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és megint vízzel mostuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 75 ml diizopropil-éterrel kezeltük. így 2,5 g (59,6%) kívánt vegyületet kaptunk fehér kristályok alakjában, 106 °C olvadásponttal .

l-H-NMR (CDC1₃):í = 1,31 (d, 6H, J = 6,4 Hz, CH₃x2) ; 1,34 (d, 6H, J = 6,4 HZ, CH₃X2); 2,79 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH₂-CO); 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH₂C1); 4,36-4,46 [m, 2H, CH(CH₃)₂]; 6,80-6,95 (széles sáv, 2H, Ar); 7,21 (széles sáv, 1H, csere D₂O, NH); 7,31 (s, 1H, Ar) ppm.

16. leirat

N-[3,4-bisz(1-metil-etoxi)-fenil]-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-metil-amino]-propán-amid [(16) képletű vegyület]

1,95 g (10 mmol) N-metil-3,4-dimetoxi-benzol-etán-amin, 3 g (10 mmol) 3-klór-N-3,4-bisz(1-metil-etoxi)-fenil-propánamid és 1,52 ml (11 mmol) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatát 18 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószert lehajtottuk, és a száraz maradékot 50 ml metilén-kloridban felvettük. A szerves oldatot vízzel mostuk, magnézium-szülfát fölött szárítottuk és az oldószert vákuumban lehajtottuk. Az így kapott barna olajat szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, oldószerként metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,74 g (81,5%) világosbarna olajat kaptunk.

⁴H-NMR (CDC1₃): 6 = 1,30 (d, 6H, J = 6,1 Hz, CH₃x2); 1,33 (d, 6H, J = 6,1 Hz, CH₃x2); 2,42 (s, 3H, NCH₃); 3,81 és 3,84 (2s, 6H, 2CH₃O); 4,37 és 4,50 (2 hept., 2H, J = 6,1 Hz, 2CH) ; 6,56 (dd, 2H, J = 2,5 Hz, J· = 8,5 Hz, Ar); 6,70-6,73 (m, 3H, Ar); 6,81 (d, 1H, J4 = 8,5 Hz, Ar); 7,40 (d, 1H, J = 2,5 Hz, Ar); 10,53 (s, 1H, csere D₂0, NH) ppm.

17. leirat

N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilJ-N-metil-N'-[3,4-bisz(1-metil-etoxi)-fenil]-1,3-propán-diamin [(17) képletű vegyület]

0,139 g (3,6 mmol) lítium-aluminium-hidridet adtunk keverés közben, kis részletekben 10 ml 0 °C hőmérsékletű, száraz tetrahidrofuránhoz, majd 1 g (2,2 mól) N-[3,4-bisz(l-metil-etoxi)-fenil]-3-[[2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán-amid (D16) 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk cseppenként hozzá. Az elegyet néhány percen át szobahőmérsékleten kevertük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután cseppenként 0,14 ml vi• · ·· *·.. *·,·

- 30 zet, majd 0,14 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ismét 0,14 ml vizet adtunk hozzá. A képződött csapadékot leszűrtük, 2x5 ml etil-acetáttal mostuk, majd a szerves oldatokat vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként először 98:2 térfogatarányú, majd 95:5 térfogatarányú metilénklorid:metanol elegyet használva. Ilyen módon 817 mg (84,5%) barna olajat kaptunk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 1,27 és 1,32 (2d, 12H, J = 6,1 Hz, (CH₃)X4); 1,82 (q, 2H, J = 6,6 Hz, CH₂); 2,36 (s, 3H, NCH3); 2,53-2,84 (m, 6H, 3CH₂); 3,13 (t, 2H, J = 6,6 Hz, CH₂); 3,85 és 3,87 (2s, 6H, 2CH₃O); 4,24 és 4,48 (2 hept., 2H, J = 6,1 Hz, 2CH(CH₃)₂); 6,13 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J' = 8,5 Hz, Ar) ; 6,22 (d, 1H, J = 2,7 Hz, Ar); 6,70-6,82 (m, 4H, Ar) ppm.

18. leirat

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(1-metil-etil-aminoJ-propán-amid [(18) képletű vegyület] 2,0 g (8,9 mmol) N-(1-metil-etil)-3,4-dimetoxi-benzol-etán-aminból és 2,18 g (8,9 mmol) 3-klór-N-3,4-dimetoxi-fenil-propánamidból kiindulva a 16. példában ismertetett módon jártunk el. így 580 mg (15 %) cím szerinti vegyületet kaptunk bíborszínű olajként. A vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva.

¹H-NMR (CDCI3): δ = 1,11 (d, 6H, J = 6,6 Hz, (CH₃)₂-CH); 2,452,60 (m, 2H, CH₂CO); 2,75-2,90 (m, 6H, 3CH₂); 3,26 [hept., 1H, J = 6,64 NCH(CH₃)₂]; 3,79, 3,83, 3,85 és 3,87 (4s, 12H,

4> ·

- 31 ~

4CH3O); 6,57-6,81 (m, 5H, Ar) ; 7,44 (s, 1H, Ar); 10,65 (s, 1H, csere D₂O, NH) ppm.

19. leirat

N- (3,4-Dimetoxi-fenil)-Ν'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N'-(l-metil-etil)-l,3-propán-diamin [(19) képletű vegyület]

580 mg (1,3 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(l-metil-etil)-amino]-propán-amidből (D18) kiindulva a 17. példában ismertetett módon jártunk el. így 180 mg (33,3 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olajként. A vegyületet szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva.

1-H-NMR (CDC1₃): 8 = 1,11 (d, 6H, J = 5,7 Hz (CH₃)₂-CH); 1,782,00 (m, 2H, CH₂); 2,67-2,92 (m, 6H, 3CH₂); 3,16 (t, 2H, J =

6,2 Hz, CH₂); 3,00-3,20 (m, 1H, CH(CH₃)₂); 3,80, 3,84, 3,85 és 3,86 [4s, 12H,, 4(CH₃)₂]; 6,12 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J'=

8,5 Hz, Ar); 6,23 (d, 1H, J = 2,6 Hz, Ar); 6,70-6.82 (m, 4H, Ar) ppm.

20. leirat

3-Klór-N-(3,4-dietoxi-fenil)-propán-amid [(20) képletű vegyület]

3,7 g (29 mmol) 3-klór-propionil-kloridot adtunk keverés közben cseppenként 5,0 g (27,6 mmol) 3,4-dietoxi-benzol-amin és 3,07 g (30 mmol) trietil-amin 40 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához. Az elegyet 15 órán át szoba32 hőmérsékleten kevertük, majd vízzel, 0,1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét vízzel mostuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd szilikagélt adtunk hozzá, néhány percen át kevertük, és a poláris szennyezéseket szűréssel eltávolítottuk. Az oldószert vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot diizopropiléterrel kezeltük. így 4,8 g (63,7 %) kristályt kaptunk 118 °C olvadásponttal.

TH-NMR (CDC1₃): S = 1,36-1,51 (m, 6H, 2CH₃); 2,79 (t, 2H, J = 6,4 HZ, CH₂CO); 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH₂C1); 4,00-

4,17 (m, 4H, 2CH₂); 6,77-6,92 (m, 2H, Ar); 7,32 (s, 1H, Ar) ; 7,28-7,40 (s, 1H, csere D₂O, NH) ppm.

21. leirat

N-(3,4-Dietoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán-amid [(21) képletü vegyület]

1,47 9 (6,6 mmol) N-metil-3,4-dietoxi-benzol-etán-aminból és 1,8 g (6,6 mmol) 3-klór-N-3,4-dietoxi-fenil)-propán-amidból (D20) kiindulva a 16. példa szerinti módon jártunk el. így 1,65 g (54,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk barna olajként. A vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva.

Í-H-NMR (DMSO-dg) : δ = 1,23-1,37 (m, 12H, 4CH₃); 2,24 (s, 3H, CH₃n); 2,40 (t, 2H, J = 6,6 Hz, CH₂); 2,50-2,77 (m, 6H, 3CH₂); 3,39-4,03 (m, 8H, 4CH₂O); 6,69 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J' = 8,1 Hz, Ar); 6,73-6,89 (m, 3H, Ar); 6,99 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J' = 8,7 Hz, Ar); 7,29 (d, 1H, J = 2,2 Hz, Ar); 9,85 (s, 1H, csere D₂0,

- 33 NH) ppm.

22. leirat

N-(3,4-Dietoxi-fenil)-Ν'-[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-N'-metil-l/S-propán-diamin [(22) képletű vegyület]

1,65 g (3,6 mmol) N-(3,4-dietoxi-fenil)-3-[[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán-amidból (D21) kiindulva mindenben a 17. példa szerinti módon jártunk el. így 1,1 g (68,7 %) cím szerinti vegyületet kaptunk barna olajként. A vegyületet kétszer tisztítottuk szilikagélen végzett kromatografálással, eluensként először metilén-klorid és metanol 92,5:7,5 térfogatarányú elegyét, majd másodszor etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. ^XH-NMR (DMSO-dg): δ = 1,17-1,36 (m, 12H, 4CH₃); 1,65 (q, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂); 2,22 (s, 3H, CH₃N); 2,38-2,68 (m, 6H, 3CH₂); 2,93 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂); 3,77-4,03 (m, 8H, 4CH₂O); 5,15 (s, 1H, csere D₂O, NH); 5,99 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, Ar); 6,53-6,74 (m, 4H, Ar) ppm.

23. leirat

N-Ciklopropil-3,4-dimetoxi-benzol-acetamid [(23) képletű vegyület]

26,4 g (0,123 mól) 3,4-dimetoxi-benzol-acetil-kloridot adtunk cseppenként 6,7 g (0,12 mól) ciklopropán-amin és 13,35 g (0,132 mól) trietil-amin 200 ml metilén-kloriddal készített kevert oldatához. A reakcióelegyet 15 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd vízzel kétszer mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra be- pároltuk. így 25,2 g (89,4 %) sárga kristályt kaptunk. l-H-NMR (DMSO-dg) : S = 0,32-0,42 (m, 2H, CH₂-CH₂) , 0,53-0,64 (m, 2H, CH2-CH2); 2,59 (m, H, CH); 3,25 (s, 2H, CH₂CO); 3,71 és 3,72 (2s, 6H, 2CH₃O); 6,73 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J' = 8,1 Hz, Ar); 6,84 (s, 1H, Ar); 6,86 (d, 1H, J· = 8,1 Hz, Ar); 8.05 (s, 1H, csere D2O, NH) ppm.

24. leirat

N-Ciklopropil-3,4-dimetoxi-benzol-etán-amin [(24) képletű vegyület] ml ecetsav 15 ml dioxánnal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadtuk 10 g (42 mmol) N-ciklopropil-3,4-dimetoxi-benzol-acetamid (D23) és 8,04 g (210 mmol) nátrium-bór-hidrid 50 ml szobahőmérsékletű dioxánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd keverés közben 500 g tört jéghez öntöttük. A vizes fázist 4-szer 150 ml metilén-kloriddal extraháltuk, és a szerves oldatot 3-szór extraháltuk 2 N vizes sósavoldattal. A savas fázisokat 100 ml etil-acetáttal mostuk, 35 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és 150 ml metilén-kloriddal 3-szor extraháltuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. így 5,5 g (59 %) sárga olajat kaptunk.

^XH-NMR (DMSO-dg): 6 = 0,12-0,23 (m, 2H, CH₂-CH₂); 0,33-0,40 (m, 2H, CH₂-CH₂); 1,98-2,14 (m, 2H, CH és NH); 2,63 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂, Ar); 2,78 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂N); 3,70 és

3,73 (2s, 6H, 2CH3O); 6,15-6,87 (m, 3H, Ar) ppm.

·”. .··.

•·ί ♦’ .·<

_ A. _ ’ · ♦ ··

25. leirat

N- (3,4-Dimetoxi-fenil) -3- [ [2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil] -ciklopropil-amino]-propán-amid [(25) képletü vegyület]

2,5 g (11,2 mmol) N-ciklopropil-3,4-dimetoxi-benzol-etán-amin (D23), 5,5 g (22,5 mmol) 3-klór-N-3,4-dimetoxi-fenil-propán-amid és 3,4 ml (22,5 mmol) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatát keverés közben 15 órán át forraltuk visszafolyatő hűtő alatt. A reakcióelegyet vízre öntöttük és metilén-kloriddal extraháltuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként etil-acetátot, majd etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Ezután a vegyületet metilén-kloridban felvettük és 2 N vizes sósavoldattal extraháltuk. A savas vizes fázist 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. így 1,42 g (29,6 %) cím szerinti vegyületet kaptunk barna olajként.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : ó = 0,24-0,53 [m, 4H, (CH₂)₂]; 1,80-1,93 (m,

1H, CH); 2,57-2,88 (m, 4H, 2CH₂); 2,88-3,03 (m, 2H, CH₂); 3,63-3,76 (m, 14H, 4CH₃O és CH₂); 6,71 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J' = 8,2 Hz, Ar); 6,76-6,90 (m, 3H, Ar) ; 7,06 (dd, 1H,

J = 2,2 Hz, J' = 8,2 Hz, Ar); 7,28 (d, 1H, J = 2,2 Hz, Ar);

9,80 (s, 1H, csere D₂0, NH) ppm.

··; - .· • · ♦· ···· «·

26. leirat

N- (3,4-Dimetoxi-f enil) -Ν' - [2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-N’-ciklopropil-l,3-propán-diamin [(26) képletü vegyület]

1,37 g (3,2 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil] -ciklopropil-amino] -propin-amidból (D25) kiindulva a 17. leirat szerinti módon jártunk el. így 0,78 g (58,7 %) cím szerinti vegyületet kaptunk barna olajként. Ezt a vegyületet szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 6 = 0,23-0,53 [m, 4H, (CH₂) ₂] i 1,53-1,88 (m,

3H, CH₂ és CH) ; 2,60-2,83 (m, 6H, 3CH₂); 2,87-3,00 (m, 2H, CH₂); 3,61, 3,68, 3,70 és 3,72 (4s, 12H, 4CH₃O); 5,09-5,23 (széles sáv, 1H, csere D₂0, NH); 6,01 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J· = 8,6 Hz, Ar); 6,24 (d, 1H, J = 2,3 Hz, Ar); 6,65-6,87 (m, 4H, Ar) ppm.

27. leirat

3-Klór-N-[3-metoxi-4-(fenil-metoxi) -fenil]-propán-amid [(27) képletú vegyület]

3,3 g (0,014 mól) [3-metoxi-4-(fenil-metoxi)]-benzol-aminból kiindulva mindenben a 15. leirat szerinti módon jártunk el. így 3,19 g (69,3 %) cím szerinti vegyületet kaptunk piros kristályok alakjában. A vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva; op.: 121 ’C.

ÍH-NMR (CDCI3): S = 2,78 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH₂CO); 3,87 (t,

2Η, J = 6,4 Hz, CH₂C1); 3,88 (s, 3H, CH₃O); 5,12 (s, 2H, OCH₂, Ar); 6,75-6,84 (m, 2H, Ar); 7,27-7,48 (m, 6H, Ar) ppm.

28. leirat

3-[[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-N-[3-metoxi-4-(fenil-metoxi)-f enil]-propán-amid [(28) képletei vegyület] g (9,4 mmol) 3-klór-N-[3-metoxi-4-(fenil-metoxi)-feni 1]-propán-amid (D27), 1,83 g (9,4 mmol) N-metil-3,4-dimetoxi-benzol-etán-amin és 1,04 g (10,3 mmol) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a száraz maradékot 50 ml metilén-kloridban felvettük. A szerves oldatot vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldatot vákuumban lehajtottuk. Az így kapott piros olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon 3,47 g (77,4 %) cím szerinti vegyületet kaptunk világospiros színű kristályok alakjában, 121 °C olvadásponttal. iH-NMR (DMSO-dg): S = 2,25 (s, 3H, NCH3); 2,36-2,78 (m, 8H, 4CH₂); 3,68, 3,70 és 3,73 (3s, 9H, 3CH₃O); 5,02 (s, 2H, CH₂); 6,67-7,04 (m, 5H, Ar); 7,28-7,47 (m, 6H, Ar); 9,90 (s, 1H, csere D₂O, NH) ppm.

29. leirat

N-[(3-Metoxi-4-(fenil-metoxi)-fenil]-Ν'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N·-metil-1,3-propán-diamin [(29) képletü vegyület] g (6,3 mmol) 3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-N-[3-metoxi-4- (fenil-metoxi) -fenil]-propán-amidból (D28) kiindulva mindenben a 17. leiratban ismertetett módon jártunk el. így 669 mg (22,9 %) cím szerinti vegyületet kaptunk barna olaj alakjában. Ezt a vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 98:2 tér fogatarányú elegyét használva. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,66 (q, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂)! 2,23 (s, 3H, CH₃NH); 2,45-2,74 (m, 6H, 3CH₂); 2,95 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂) ; 3,69, 3,71 és 3,72 (3s, 9H, 3CH₃O); 4,89 (s, 2H, OCH₂, Ar); 5,97 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J' = 8,5 Hz, Ar); 6,25 (d, 1H, J = 2,3 Hz, Ar); 6,65-6,85 (m, 4H, Ar); 7,38-7,46 (m, 5H, Ar) ppm.

30. leirat

N-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-N· -[2- (3,4-dimetoxi-f enil) etilJ-N'-metil-1,3-propán-diamin [(30) képletű vegyület] 1,06 g (2,3 mmol) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-N'- [ (3-metoxi-4-fenil-metoxi)-fenil]-1,3-propán-diamint (D20) és 0,12 g 10 %-os csontszenes palládiumot hidrogéneztünk 50 metanolban 15 °C hőmérsékleten 5-10 bar nyomáson 4 órán keresztül. A katalizátort leszűrtük, majd az oldószert szárazra pároltuk. Az így kapott barna olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 510 mg (54 %) cím szerinti vegyületet kaptunk barna olajként.

^XH-NMR (DMSO-d₆) : <5 = 1,66 (q, 2H, J = 6,8 Hz, CH₂) ; 2,23 (s,

3H, NCH₃); 2,37-2,72 (m, 6H, 3CH₂); 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz,

CH₂) ; 3,68, 3,70 és 3,72 (3s, 9H, 3CH₃O); 4,35 (széles sáv, 1H, csere D₂O, ArOH); 5,94 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J· = 8,3 Hz, Ar) ; 6,20 (d, 1H, J = 2,3 Hz, Ar); 6,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Ar); 6,65-6,86 (m, 3H, Ar); 7,85 (s, 1H, csere D₂O, NH) ppm.

1. példa

N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-Ν'-(3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid hidroklorid [(31) képletű vegyület]

6,4 g (15 mmol) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propán-amid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argon-atmoszférában cseppenként hozzáadtuk 1,13 g (30 mmol) lítium-aluminium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, és a reakciót 1 ml víz hozzáadásával leállítottuk. Az elegyet 1 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 3 ml vízzel mostuk, majd a szervetlen szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk és tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet vákuumban betöményítettük. Az így kapott nyersterméket dietil-éterben oldottuk, konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. így 5 g sárga olajat kaptunk. Az 5 g (12 mmol) elkülönített olaj, 2,5 g (13 mmol) 4-nitrobenzoil-klorid és 1,4 g (14 mmol) trietil-amin elegyét 150 ml kloroformban argon-atmoszférában 9 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vízzel mostuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon lg (12 %) amorf szilárd anyagot kaptunk, amelyet 5 ml etil-acetátban oldottunk, majd dietil-éterben 5,5 N vízmentes sósavat adtunk hozzá. Az így kapott amorf szilárd anyagot vízmentes dietil-éterrel kezeltük. így 0,9 g (85 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga kristályok alakjában. Olvadáspont: bomlással.

¹H-NMR (DMSO-d₆):<5 = 1,85-2,225 (m, 2H, CH₂); 2,50-3,50 (m, 13H, (CH₂)X5, NCH₃); 3,50-3,85 (m, 14H, (OCH₃)x4, CH₂);

6,40-7,00 (m, 6H, Ar); 7,30-7,65 (m, 2H, Ar); 8,10-8,35 (m, 2H, Ar); 10,45-10,75 (m, 1H, csere D2O, NH) ppm.

2. példa

N-(4-Fluor-fenil)-N'-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid [(32) képletú vegyület]

0,7 g (2,0 mmol) N'-(4-fluor-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-1,3-propán-diamin (D5) és 0,41 g (4,0 mmol) trietil-amin 30 ml kloroformmal készített oldatát jégfürdőn kevertük, majd 0,45 g (2,4 mmol) 4-nitro-benzoil-klorid 10 ml kloroformmal készített oldatát adtuk cseppenként hozzá. A keverést 1 órán át folytattuk, majd 100 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 2-szer 100 ml vízzel, utána pedig 50 ml 1 N vizes sósavoldattal mostuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd • ·

- 41 a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, magnézium-szülfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így narancs színű oldatot kaptunk, amelyet flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítottunk, eluensként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket ezután dietil-éterben feloldottuk, majd az oldathoz éterben 0,1 ml 5,5 N vízmentes sósavat adtunk. Az elegyet betöményítettük és vákuumban szárítottuk, így 0,4 g (69 %) sárga pépet kaptunk 80 ’C olvadásponttal. ^H-NMR (DMSO-dg): 6 = 1,97 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH₂); 2,78 (s, 3H, NCH₃); 2,94 (t, 2H, J = 7,9 Hz, CH₂); 3,24 (m, 4H, CH₂x2) ; 3,72 (s, 3Hx2, OCH₃x2); 3,92 (m, 2H, CH₂NCO); 6,78 (d, 1H, J = 8,4, Ar); 6,89-7,41 (m, 6H, Ar); 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar) ; 8,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar); 10,40 (s, 1H, csere D₂0, NH) ppm.

3. példa

N-(3₁4-diklór-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid hidroklorid [(33) képletű vegyület] g (2,5 mmol) N-(3,4-diklór-fenil)-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil-1,3-propán-diamin (D8) és 0,51 g (5 mmol) trietil-amin 50 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,56 g (3,0 mmol) 4-nitro-benzoil-klorid 10 ml kloroformmal készített oldatát. A keverést további 1 órán át folytattuk, majd 100 ml etil-acetátot adtunk az elegyhez, amelyet 2-szer 100 ml vízzel, majd 50 ml 1 N vizes sósavoldattal mostunk. A vizes fázist elkü42 lönítettük és vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. Az elegyhez 50 ml etil-acetátot adtunk, és a terméket extraháltuk. Ezután a szerves fázist elkülönítettük, vízzel semlegesre mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményitettük. Az így kapott sárga olajat flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, eluensként etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. Ezután a terméket 10 ml dietil-éterben oldottuk és éterben 0,1 ml 5,5 M vízmentes sósavat adtunk hozzá. Az elegyet betöményitettük és vákuumban 60 °C hőmérsékleten 12,9 Pa nyomáson szárítottuk. így 1,20 g (87 %) halványsárga pépet kaptunk, 101 °C olvadásponttal.

ÍH-NMR (DMSO-dg) : δ = 1,96 (m, 2H, CH₂) ; 2,78 (s, 3H, NCH₃) ; 2,93 (m, 2H, CH₂); 3,23 (m, 4H, CH₂x2); 3,72 (s, 3H, OCH₃);

3,75 (s, 3H, OCH₃); 3,95 (m, 2H, CH₂NC0); 6,77 (d, IH, J= 8,3 Hz, Ar) ; 6,90 (m, 2H, Ar); 7,32 (m, IH, Ar); 7,58 (m, 3H, Ar); 7,79 (d, IH, J = 2 Hz, Ar); 8,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Ar); 10,37 (s, IH, csere D₂0, NH) ppm.

4. példa

N-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid hidroklorid [(34) képletű vegyület] g (2,4 mmol) N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N'-metil-1,3-propán-diamin (Dll) és 0,48 g (4,8 mmol) trietil-amin 50 ml kloroformmal készített hűtött oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,53 g (2,9 mmol) 4-nitro-benzoil-klorid 10 ml kloroformmal készí43 tett oldatát. A keverést 1 órán át folytattuk, majd 100 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 2-szer 100 ml vízzel mostuk, majd 50 ml 1 N vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázist ezután elkülönítettük és nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd 50 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és a terméket extraháltuk. Ezután a szerves fázist elkülönítettük, vízzel semlegesre mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tiszítottuk, eluensként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezután a terméket 10 ml dietil-éterben feloldottuk, majd éterben 5,5 M vízmentes sósavat adtunk hozzá. Az elegyet betöményítettük és vákuumban 60 °C hőmérsékleten 12,9 Pa nyomáson szárítottuk. így 0,91 g (63 %) halványsárga habot kaptunk 94 °C olvadásponttal.

ÍH-NMR (DMSO-dg): δ = 2,02 (m, 2H, CH₂); 2,79 (s, 3H, CH₃N);

2,96 (t, 2H, CH₂); 3,25 (m, 4H, CH₂x2); 3,56-3,74 (m, 15H, OCH₃x5) ; 3,96 (m, 2H, CH₂); 6,65 (s, 2H, Ar); 6,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar); 6,89 (m, 2H, Ar) ; 7,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar); 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar); 10,70 (s, 1H, csere D₂O, NH) ppm.

5. példa

N-(3/4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-propenil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid hidroklorid [(35) képletü vegyület]

0,25 g (0,6 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil] -Ν' -propenil-1, 3-propán-diamin (D14) és

0,06 g (0,6 mmol) trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,11 g (0,6 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridot. A keverést további 1 órán át folytattuk, majd 20 ml metilén-kloridot adtunk az elegyhez, és a szerves fázist 3szor 30 ml vízzel mostuk. Magnézium-szül fát fölött végzett szárítás után az elegyet betöményítettük és flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, eluensként etil-acetátot használva. Ilyen módon 0,2 g (59 %) terméket kaptunk, amelyet 10 ml etil-acetátban feloldottunk, és dietil-éterben 0,1 ml 5,5 M vízmentes sósavat adtunk hozzá. Az elegyet betöményítettük és vákuumban 60 °C hőmérsékleten 0,1 Hgmm nyomáson szárítottuk. így 0,2 g (54 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyagként, 120 °C olvadásponttal. iH-NMR (DMSO-dg): 8 = 2,02 (m, 2H, CH₂); 2,93 (m, 2H, CH₂);

3,21 (s, 4H, CH₂x2); 3,66-3,74 (m, 12H, OCH₃x4); 3,89 (m, 4H, CH₂X2); 5,56 (m, 2H, CH₂); 6,05 (m, 1H, CH=CH₂); 6,76-6,96 (m, 6H, Ar); 7,56 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 8,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 10,67 (s, 1H, csere D₂O, NH) ppm.

6. példa

4-Amino-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil) -etil]-metil-amino]-propil]-benzamid dihidroklorid [(36) képletű vegyület]

1,12 g (2,0 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid-hidroklorid (leírva a 233 762 sz. európai közrebocsátási iratban) és 2,25 g (10 mmol) ón(II) -klorid-dihidrát 15 ml etanollal készített elegyét 30 percen át forraltuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ledesztilláltuk, és a száraz maradékot vízben felvettük. A vizes elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal 3-szor extraháltuk. A szerves oldatot elkülönítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A 0,88 g nyers bázist metanolban felvettük, dietil-éterben 5,5 N vízmentes sósavat adtunk hozzá. Az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítottuk, majd vízmentes dietil-étert adtunk az elegyhez a kívánt dihidroklorid kicsapása céljából. így 0,89 g (77 %) cím szerinti vegyületet kaptunk 135-140 °C olvadásponttal. ¹H-NMR (DMSO-dg) : 5 = 1,82-2,04 (m, 2H, CH₂) ; 2,78 (d, 3H, J = 4,3 Hz, CH₃NH) ; 2,86-2,99 (m, 2H, CH₂) ; 3,04-3,37 (m, 4H, 2CH₂); 3,66, 3,69, 3,72 és 3,75 (4s, 12H, 4CH₃O) ; 3,783,94 (m, 2H, CH₂) ; 6,60-6,93 (m, 8H, Ar) ; 7,16 (d, 2H,

J = 8,4 Hz, Ar) ; 10,36 (s, 1H, csere D₂0, NH⁺) ppm.

7. példa

N-[3-[ [2- [3_Z 4-Dimetoxi-fenil) -etil]-metil-amino] -propil]-N- [3,4-bisz (1-metil-etoxi) -fenil] -4-nitro-benzamid hidroklorid [(37) képletű vegyület]

800 mg (1,8 mmol) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-N'- [3,4-bisz (1-metil-etoxi) -fenil] -1,3-propán-diaminból (D17) és 400 mg (2,16 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridból kiindulva a 4. példában ismertetett módon jártunk el. így 4,668 mg (58,9 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga kristályok alakjában. Ezt a vegyületet szabad bázisként szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. A hidrokloridot először dietil-éterrel, majd diizopropil-éterrel végzett kezeléssel tisztítottuk meg. Op.: 78 °C.

iH-NMR (DMSO-dg) : δ = 1,00-1,18 (m, 12H, 2x(CH₃) ₂CH) i 1,872,08 (m, 2H, CH₂); 2,81 (d, 3H, CH₃NH⁺); 2,85-3,02 (m, 4H, CH₂); 3,08-3,40 (m, 4H, 2CH₂); 3,83-3,98 (m, 2H, CH₂); 4,264,50 (m, 2H, 2xCH(CH₃)₂); 6,72-6,94 (m, 6H, Ar) ; 7,55 (d, 2H, J = 8,5 HZ, Ar); 8,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ar); 10,12 (S, 1H, csere D₂0, NH⁺) ppm.

8. példa

N- (3,4—Dimetoxi—fenil) -N-[3-[ [2- (3,4-dimetoxi-f enil) -etil] - (1-metil-etil) -amino] -propil]-4-nitro-benzamid hidroklorid [(38) képletű vegyület]

540 mg (1,3 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-Ν'-[2-(3,4-dimetoxi-f enil) -etil]-Ν'-(1-metil-etil)-1,3-propán-diaminból (D19) és 270 mg (1,4 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridból kiindulva a 4. példában ismertetett módon jártunk el. így 420 mg (53,7 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyagként. Ezt a vegyületet szabad bázisként szilikagélen végzett kromatografálással tiszítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A hidrokloridot dietil-éterrel végzett kezeléssel tisztítottuk. Op.: 105 °C.

ÍH-NMR (DMSO-d₆):<S = 1,18-1,35 [széles sáv, 6H, (CH₃)₂CH];

1,95-2,20 (m, 2H, CH₂); 2,85-3,05 (m, 2H, CH₂); 3,05-3,32 (m,

4H, 2CH₂); 3,28-3,43 (m, 1H, CH) ; 3,66 (s, 6H, 2CH₃0); 3,72 • · ·

- 47 és 3,75 (2 s, 6H, 2CH₃O); 3,85-4,02 (m, 2H, CH₂); 6,75-6,98 (m, 6H, Ar); 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar); 8,08 (d, 2H,

J = 8,4 Hz, Ar); 10,19 (s, 1H, csere D₂O, NH⁺) ppm.

9. példa

N-(3,4-Dietoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzén-karboxamid hidroklorid [(39) képletü vegyület]

1,04 g (2,3 mmol) N-(3,4-dietoxi-fenil)-N'-[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-Ν'-metil-1,3-propán-diaminból (D22) és 480 mg (2,6 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridból kiindulva a 4. példa szerinti módon jártunk el. így 1,05 g (72,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyagként. Ezt a vegyületet szabad bázisként szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva.

iH-NMR (DMSO-d₆): 6 = 1,12-1,35 (m, 12H, 4CH₃CH₂O); 1,87-2,05 (m, 2H, CH₂); 2,78 (s, 3H, CH₃); 2,82-3,00 (m, 2H, CH₂); 3,08-3,38 (m, 4H, 2CH₂); 3,85-4,05 (m, 10H, 4CH₂O és CH₂N); 6,70-6,95 (m, 6H, Ar); 7,56 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ar); 8,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ar); 10,42 (s, 1H, csere D₂0, NH⁺) ppm.

10. példa

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-N-(4-nitro-fenil)-karbamid hidroklorid [(40) képletü vegyület] g (2,6 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-N'-metil-l,3-propán-diamin (előállítva a

233 762 sz. európai közrebocsátási irat szerint) és 0,48 g (3 mmol) 4-nitro-benzol-izocianát 25 ml száraz metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 15 órán át kevertük. Az így képződött csapadékot leszűrtük, és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva, így 0,83 g sárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet 5,5 N vízmentes sósav dietil-éteres oldatának hozzáadásával metanolban sóvá alakítottunk. A nyers sót dietil-éterrel kezeltük, és így 0,8 g (55,7 %) sárga szilárd anyagot kaptunk, 115 °C körüli olvadásponttal.

^XH-NMR (DMSO-dg): S = 1,80-1,98 (m, 2H, CH2); 2,78 (d, 3H, J = 4,5 Hz, CH3NH⁺); 2,86-3,02 (m, 2H, CH2) ; 3,08-3,43 (m, 4H, 2CH₂); 3,68-3,87 (m, 2H, CH₂); 3,72, 3,74, 3,77 és 3,79 (4s, 12H, 4CH₃O); 6,72-7,07 (, 6H, Ar); 7,76 (d, 2H, J = 9,3 Hz, Ar); 8,12 (d, 2H, J = 9,3 Hz, Ar); 8,48 (S, 1H, csere D₂0, NH); 10,27 (széles s, 1H, csere D₂O, NH⁺) ppm.

11. példa

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-benzamid hidroklorid [(41) képletű vegyület]

800 mg (1,6 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-benzamidból kiindulva a 4. példában ismertetett sóképzést végeztük el. így

5,34 g (63 %) cím szerinti vegyületet kaptunk szürke kristályok alakjában, 75 °C olvadásponttal.

^XH-NMR (DMSO-dg): 8 = 1,83-2,05 (m, 2H, CH₂); 2,80 (d, 3H, • ·

- 49 J = 4 HZ, CH₃NH⁺); 2,88-3,00 (m, 2H, CH₂); 3,05-3,37 (m, 4H, 2CH₂); 3,63, 3,73 és 3,75 (4s, 12H, 4CH₃O); 3,82-3,96 (m, 2H, CH₂NCO); 6,62-6,93 (m, 6H, Ar); 7,17-7,33 (m, 5H, Ar); 10,25 (széles sáv, 1H, csere D₂O, NH⁺) ppm.

12. példa

4-Ciano-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-benzamid hidroklorid [(42) képletű vegyület]

1,26 mg ((2,43 mmol) 4-cián-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3- [ [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil-benzamidból kiindulva a 4. példában ismeretett sóképzési eljárást folytattuk le. így 844 mg (62,7 %) cím szerinti vegyületet kaptunk szürke kristályok alakjában, 90 °C olvadásponttal. ÍH-NMR (DMSO-d₆): 8 = 1,83-2,10 (m, 2H, CH₂); 2,79 (d, 3H, J = 4,1 Hz, CH₃NH⁺); 2,85-3,05 (m, 2H, CH₂); 3,00-3,40 (m, 4H, 2CH₂N); 3,66, 3,67, 3,73 és 3,75 (4s, 12H, 4CH₃O); 3,824,00 (m, 2H, CH₂C0); 6,65-7,00 (m, 6H, Ar); 7,48 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar); 7,73 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar); 10,51 (széles sáv, 1H, csere D₂0, NH⁺) ppm.

13. példa

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-3,5-dinitro-benzamid hidroklorid [(43) képletű vegyület]

1,5 g (2,6 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-3,5-dinitro-benzamidból kiindulva a 4. példában ismertetett sóképzést ···

- 50 végeztük el. így 1,53 g (95 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyagként.

^XH-NMR (DMSO—dg): 6 = 1,90-2,10 (m, 2H, CH2); 2,81 (d, 3H, J = 4,2 Hz, CH3NH⁺); 2,98-3,07 (m, 2H, CH2); 3,02-3,40 (m, 4H, 2CH₂N); 3,66, 3,67, 3,73 és 3,75 (4s, 12H, 4CH₃O); 3,884,02 (m, 2H, CH₂NCO); 6,72-7,00 (m, 5H, Ar) ; 7,16 (s, 1H, Ar); 8,57 (s, 2H, Ar); 8,70 (s, 1H, Ar); 10,50 (széles sáv, 1H, csere D₂O, NH⁺) ppm.

14. példa

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil] -ciklopropil-amino] -propil]-4-nitro-benzamid hidroklorid [(44) képletű vegyület]

0,7 9 (l/⁷ mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N¹-[2-(3,4-dimetoxi-fenil ) -etil]-N'-ciklopropil-1,3-propán-diaminból (D26) és 0,34 g (1,85 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridból kiindulva a 4. példában ismertetett módon jártunk el. így 0,555 g (54 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyagként. Ezt a vegyületet szabad bázisként szilikagélen végzett kétszeri kromatografálással tisztítottuk, eluensként először metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét, másodszor metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A hidrokloridot dietil-éterrel végzett kezeléssel tisztítottuk.

^XH-NMR (DMSO-d₆) : δ = 0,74-1,00 és 1,00-1,27 [2m, 4H, (CH₂)₂];

1,97-2,12 (m, 2H, CH₂); 2,78-3,14 (m, 3H, CH₂, Ar és

NCH(CH₂)₂); 3,25-3,44 (m, 4H, 2CH₂N); 3,65 (s, 6H, 2CH₃O);

3,73 és 3,75 (2S, 6H, 2CH₃O); 3,90-4,04 (m, 2H, CH₂NCO);

• 4

- 51 6,68-7,03 (m, 6H, Ar); 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar); 8,08 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar); 10,50 (széles sáv, 1H, csere D₂O, NH⁺) ppm.

15. példa

N-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid hidroklorid [(45) képletü vegyület]

500 mg (1,2 mmol) N-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N'-metil-1,3-propán-diaminból (D30) és 226 mg (1,2 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridból kiindulva a 4. példa szerinti módon jártunk el. így 285 mg (42,4 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga kristályok alakjában. Ezt a vegyületet szabad bázisként szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A hidrokloridot dietil-éterrel végzett kezeléssel tisztítottuk; op. : 109 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): í = 1,86-2,10 (m, 2H, CH2); 2,81 (d, 3H, J = 4,3 Hz, CH3NH⁺); 2,86-3,00 (m, 2H, CH2); 3,08-3,43 (m, 4H, 2CH₂N); 3,65, 3,73 és 3,75 (3s, 9H, 3CH₃O); 3,84-3,98 (m, 2H, CH₂NCO); 6,54-6,95 (m, 6H, Ar); 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 8,08 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 9,22 (s, 1H, csere D₂0, ArOH); 10,03 (széles sáv, 1H, csere D₂0, NH⁺) ppm.

···

16. példa

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N- [3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-4-piridin-karboxamid dihidroklorid [(46) képletü vegyület] g (2,6 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N*-metil-1,3-propán-diaminból és 0,50 g (2,8 mmol) 4-piridin-karbonil-klorid-hidrokloridból kiindulva a 4. példában ismertetett módon jártunk el (azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens trietil-amint használtunk).

Ilyen módon 0,77 g (52,3 %) cím szerinti vegyületet kaptunk piszkossárga szilárd anyagként. A vegyületet szabad bázisként szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva; op.: 130-140 °C.

ÍH-NMR (DMSO-d₆):6 = 1,86-2,10 (m, 2H, CH₂) ; 2,79 (d, 3H, CH₃N); 2,86-3,04 (m, 2H, CH₂); 3,07-3,42 (m, 4H, 2CH₂); 3,67 (S, 6H, 2CH₃O); 3,72 és 3,75 (2s, 6H, 2CH₃O); 3,84-4,00 (m, 2H, CH₂); 6,70-7,05 (m, 6H, Ar); 7,41 (d, 2H, J = 5,7 Hz, Ar); 8,53 (d, 2H, J = 5,7 Hz, Ar); 10,57 (s, 1H, csere D₂O, NH⁺) ppm.

17. példa

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[3-[[2 - (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-acetamid hidroklorid [(47) képletú vegyület]

0,13 ml (1,8 mmol) acetil-kloridot adtunk keverés közben

504 mg (1,3 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Ν'-metil-1,3-propán-diamin és 0,198 ml (1,43 mmol) trietil-amin 20 ml száraz metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához. A reakcióelegyet további egy órán át kevertük, majd vízbe öntöttük. Metilén-klorid hozzáadása után a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert vákuumban lehajtottuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluensként metilén-klorid és metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használva. így 350 mg sárga olajat kaptunk, amelyet 5,5 N vízmentes sósav dietiléteres oldatának hozzáadásával metanolban sóvá alakítottunk és dietil-éterrel kezeltünk. így 290 mg (47,8 %) cím szerinti vegyületet kaptunk világos drapp színű szilárd anyagként, 85 °C olvadásponttal. iH-NMR (DMSO-d₆):6 =1,75 (s, 3H, CH₃); 1,76-1,93 (m, 2H, CH₂) ; 2,76 (d, 3H, J = 3,7 Hz, CH₃) ; 2,85-3,00 (m, 2H, CH₂); 3,05-3,48 (m, 4H, CH₂X2); 3,60-3,80 (m, 2H, CH₂); 3,72, 3,75,

3,76 és 3,77 (s, 12H, CH₃); 6,70-7,03 (m, 6H, Ar); 10,49 (széles s, 1H, csere D₂0, NH) ppm.

FARMAKOLÓGIAI MÓDSZEREK

Hatások kutyán

Sebészi előkészítés

Kutyákat 30 mg/kg nátrium-pentobarbitállal intravénásán érzéstelenítettünk. Szobalevegővel végzett mesterséges lélegeztetéshez a kutyák nyelőcsövébe kanült helyeztünk, 613-as Harvard-szivattyút alkalmazva. A jobb femorális artériába katétert helyeztünk, hogy mérjük a szisztémás artériás nyomást (Statham P23 ID, Gould). Egy 5F Millar mikrotípusú nyo• ·

- 54 másátvezető katétert helyeztünk a baloldali karotid artériába és továbbvezettük a baloldali ventrikuláris lumenbe, hogy mérjük a baloldali ventrikulárist nyomást (LVP) és annak első pozitív dP/dt differenciálját. Perifériás vénás és artériás katétereket helyeztünk el a gyógyszer beadásához, illetve vérminták vételéhez. II ECG-típusú elektrokardiográf standard kivezetésein mértük az elektrokardiográfikus változókat. Az elektrokardiogram Q-T intervallumainak meghatározása céljából a Koerner és munkatársai által ismertetett módon [J. Cardiovascular Pharmacol. 16, 383-393 (1990)] mértük az elektrokardiogram CV5RL prekordiális ágát. Az ötödik interkosztális téren keresztül elmetszettük a baloldali toraxot, majd a szívet perikardiális bölcsőben felfüggesztettük. A baloldali cirkumflexiális koronária-artériát (LCX) közel a kiindulási pontjához izoláltuk, és későbbi visszahelyezés céljából selyemfonalat helyeztünk köréje.

A kísérlet időbeli lefolyása

A selyemszál behelyezése után hagytuk, hogy az állat állapota legalább 10 perc alatt stabilizálódjék. Az arteriális vérgázokat ABL500 típusú radiométerrel meghatároztuk, és a ventilációt úgy állítottuk be, hogy ezeket a paramétereket a szokásos tartományon belül tartsuk. Ezután a gyógyszert 10 percen át intravénásán adagoltuk. A gyógyszer beadása után ismét mértük a hemodinamikus és az elektrokardiogram-változókat, majd mikrocsipesz segítségével visszahelyeztük 45 perc időtartamra a baloldali cirkumflexiális koronária-artériát. A csipesz eltávolításával 5 órán át folytattuk a re-

- 55 perfúziót.

Mérések

A ventrikuláris aritmiákat elemeztük a preiszkémiás időszakban, az iszkémiás időszakban és a reperfúzió első órájában. Az idő előtti kamrai szívdobbanásokat (VPB) azonosítható idő előtti QRS-komplexumoknak, a rendes szívveréseket pedig kettőnél több egymást követő, idő előtti kamrai szívverésnek tekintettük. A ventrikuláris tachikardiát mint 4 vagy több egymást követő, idő előtti ventrikuláris szívverést határoztuk meg. Ventrikuláris fibrillációt (VF) diagnosztizáltunk, amikor a szívritmus teljesen rendellenes volt és amikor már nem lehetett semmiféle ritmust mérni. Ha defibrillációra volt szükség, egyenáramú áramütést adtunk.

Az artériás vérnyomást és az elektrokardiogramot folytonosan rögzítettük egy Gould-féle polirekorderen. A jeleket egy egyenirányító konverterrel digitalizáltuk és egy IBM kompúteren analizáltuk interaktív software (Clodia, Clod sári) felhasználásával, majd a jeleket további elemzés céljából továbbítottuk egy VAX 4000-200 kompúterbe (Digital Equipment Corporation, Maynard, MA). A pulzust az elektrokardiogramból számítottuk. A korrigált QT-intervallumokat Bazett képlettel [Heart 7, 353-370 (1920)] számítottuk: QTc = (QT intervallum_msec)/(R-R intervallum_sec)i/².

ELEKTROFIZIOLÓGIAI TANULMÁNYOK

300-350 g súlyú tengerimalacokat 60 mg/kg nátrium-pentobarbitál intravénás injektálásával érzéstelenítettünk. Tora···

- 56 kotornia után a szívet gyorsan eltávolítottuk és oxigénnel átáramoltatott Tyrode-oldatba helyeztük. A papilláris izmokat a jobb szívkamrából eltávolítottuk. Ezután a preparátumokat 5 ml térfogatú szervfürdő szilánból készült alapjához rögzítettük, és 37 + 1 °C hőmérsékleten tartott és oxigénnel átáramoltatott Tyrode-oldatot áramoltattunk rajtuk keresztül.

A módosított Tyrode-oldat (pH = 7,35) a következő összetételű volt: 125 mM NaCl, 4,0 mM KC1, 0,5 mM MgCl₂, 1,8 mM CaCl₂, 24 mM NaHCO₃, 0,9 mM NaH₂P(>4 és 5,5 mM glükóz. Az oldatot 95 térf.% oxigént és 5 térf.% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel vittük egyensúlyba.

Legalább egy órán át tartó stabilizálási időszak után a transzmembrális akcióspotenciálokat bemeneti impedanciájú erősítőhöz (BIOLOGIC VF 180) kapcsolt (10 Mohm-os) szokásos mikroelektródokkal jegyeztük fel. Külső ingereket az izom egyik végén elhelyezett dipoláris platinaelektródokkal továbbítottunk a készítményhez. Az impulzusok időtartama 1 ms volt, és az amplitúdó a küszöbérték kétszerese volt. Az alapciklus hossza 1000 ms volt (Pulsar 6i típusú stimulátor). A jeleket Gould 1602 típusú tároló oszcilloszkópon észleltük és egyidejűleg Biologic DTR 1200 típusú digitális magnetofonon rögzítettük további elemzés céljából.

A méréseket nyugalmi membránpotenciálon, akciós potenciál amplitúdóval és akciós potenciál időtartamokkal végeztük 30 %, 50 % és 90 % repolarizáció (APD₃₀, APD5Q, ill. APDg₀) mellett. A magnetofonfelvételeket mindegyik koncentráció mellett 30 percig tartó egyensúlybahozás után készítettük.

*·· ··· ♦ ·_ν • * · · ♦ · ···· ··

- 57 Elemzés céljára csupán az olyan felvételeket használtuk, amelyeknél a teljes kísérlet alatt azonosak voltak a körülmények .

STATISZTIKAI ANALÍZIS

A kapott értékeket mint átlagos +SEM-értékeket fejeztük ki és variációs analízissel hasonlítottuk össze, amit a Duncan-féle új többszörös sorozatpróbba vagy a Student-féle t-próba követett, amikor azt találtuk, hogy a változók a Gauss-féle eloszlási görbét követik. A ventrikuláris szapora szívverés és a szívkamrai fibrilláció időtartamának, valamint a Gauss-féle görbét nem követő, idő előtti kamrai szívverések számának a meghatározása céljából a mediánokat összehasonlítottuk, a Mann-Withney-féle tesztet használva. A binomiális eloszlású változókat, így a ventrikuláris tachikardia és a szívkamrai fibrilláció gyakoriságát, valamint a mortalitást 2 χ n táblán az X² módszerrel hasonlítottuk össze, majd a Fisher-féle exakt próbákat használtuk az egyes csoportok összehasonlítására. Az összes statisztikai összehasonlítást VAX 4000-200 típusú számítógépen végeztük, RS/1 release 4” szoftvert (BBN Software Product Corporation, Cambridge, MA) használva. A 0,05-nél kisebb p-értéket statisztikailag jelentősnek tekintettük.

EREDMÉNYEK

HATÁSOK ÉRZÉSTELENÍTETT KUTYÁKON

Hemodinámiás és elektrokardiográfiás paraméterek

A (I) általános képletű vegyület 0,3 mg/kg és 1,0 mg/kg dózisainak érzéstelenített kutyákra kifejtett hatását összehasonlítottuk 3,0 mg/kg és 10,0 mg/kg d-szotalol-dózisok hatásaival. A stabilizálási periódus végén, a gyógyszer beadása előtt nem volt különbség a csoportok hemodinámiás paraméterei között. A preiszkémiás periódusban mindkét vegyület dózistól függő módon csökkentette a szívverések számát. A (I) képletű vegyület és a d-szotalol csupán csekély változást okozott az átlagos ártériális és a baloldali szívkamrai nyomásban, és egyaránt csökkentették a nyomás és a sebesség szorzatát. Ehhez a hatáshoz járult mindkét vegyület esetében a baloldali szívkamrai dP/dt_max derivált csökkenése. Hemodinámiás paraméterek hasonló változásait figyeltük meg az iszkémiás peridódusban és 60 percig tartó reperfúzió után.

A preiszkémiás periódusban mind a (I) képletű vegyület, mind a d-szotalol meghosszabbította a QT és a QTc intervallumokat (1. táblázat), de nem változtatta meg a PR intervallumot. Bár a QT intervallum hasonló meghosszabbodását figyeltük meg az iszkémiás periódusban is, csekélyebb hatást észleltünk a reperfúziós periódusban. Az iszkémiás periódusban mind a (I) általános képletű vegyület, mind a d-szotalol nagyobb dózisai megnövelték a QTc intervallumot, de ez a hatás a reperfúzió alatt megszűnt. A PR intervallum időszakában nem volt jelentős változás, kivéve a (I) általános képletű vegyület alacsonyabb dózisa által okozott változást az iszkémiás periódusban.

•4·· *

Iszkémia és reperfúzió által indukált aritmiák

A (I) általános képletú vegyület 0,3 mg/kg és 1 mg/kg dózisai által kiváltott hatásokat hasonlítottuk össze D— -szotalol 3 mg/kg és 10 mg/kg dózisai által előidézett hatásokkal. A ventrikuláris aritmiákat elemeztük az iszkémiás időszakban, ami 45 percen át tartott, majd az elemzést folytattuk a reperfúziós periódus első 60 perce alatt. A (I) általános képletú vegyület és a D-szotalol által az említett időszakokban megfigyelt ventrikuláris fibrilláció bekövetkezésére gyakorolt hatásokat az 1. ábrán összegeztük. Az eredmények azt mutatják, hogy az ellenőrző csoportba tartozó kutyák 66,7 %-a (12 kutya közül 8) ventrikuláris fibrillációt mutatott vagy az iszkémiás időszakban (2 kutya) , vagy pedig a reperfúziós időszakban (4 kutya). A ventrikuláris fibrilláció gyakorisága 33,3 %-ra, ill. 14,3 %-ra (p < 0,05) csökkent a (I) általános képletú vegyület 0,3 mg/kg, ill. 1,0 mg/kg dózisának a jelenlétében, és a (I) általános képletú vegyülettel kezelt kutyák közül egyiknél sem tapasztaltunk ventrikuláris fibrillációt az iszkémiás periódusban. Ezzel szemben a d-szotalolnak csupán a 10,0 mg/kg-os dózisa csökkentette a ventrikuláris fibrilláció előfordulását (2. ábra), és 3,0 mg/kg dózissal kezelt egyetlen kutya esetében lépett fel ventrikuláris fibrilláció az iszkémiás periódusban.

(I) ÁLTALÁNOS KÉPLETÚ VEGYÜLET HATÁSAI TENGERIMALAC-IZOM AKCIÓS POTENCIÁLJÁRA

A 3-100 μΜ szotalol legkiemelkedőbb hatása az volt, hogy ··· • · · . ·· ···· ,.

- 60 dózistól függő mértékben növelte az akciós potenciál időtartamát. A 2. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a (I) általános képletű vegyület az akciós potenciál időtartamára kétfázisú hatást gyakorolt a koncentráció függvényében. Az akciós potenciál meghosszabbodását figyeltük meg a (I) általános képletű vegyület esetében kis koncentrációk (0,3 μΜ és 1 μΜ) esetében. Amikor azonban a koncentrációt tovább növeltük 3 μΜ értékre, az akciós potenciál időtartama nem növekedett. Magasabb koncentráció (10 μΜ) esetén a (I) általános képletű vegyület csökkentette az akciós potenciál időtartamát.

A 2. táblázatban összegezett eredmények azt mutatják, hogy sem a (I) általános képletű vegyület, sem pedig a d-szotalol nem változtatta meg a nyugalmi membránpotenciált, az akciós potenciál amplitúdóját és V_max értékét, még a legmagasabb koncentrációk esetében sem. A 3. táblázat azokat az eredményeket foglalja össze, amelyeket ezeknek a kísérleteknek a megismétlésekor kaptunk a feltüntetett kísérleti vegyületek használatakor.

ΙΟ

Ό Ό Ό •«Η t-l ω

-Η CO

Ν ΊΟ

XD ΚΟ

	CL
+-»	tn
t-l	Ό
*ω	£ c
Ε	2 E
C
ο ν	ω Q cl <o
ΗΌ	QJ *— az
>s
4->	<n
D	□
X	Ό Ό
	•r4
+-»	t-i
4->	CD
ω	CL C
•γ-4	ω E 'CD
C	•rH in
ω	ε
»-4
ω 4->	X N in
ω	»—<
XD
Ν	c
Ui	'CD
χυ ω	U 4-» CD □
	N
cd χ	in CD
cn q	>> co
*<d u	Cl 'CJ
4-> 0)	Ό H c
C0 4->	Ci c.
_C 'CD	CO
E	<T Έ
i—l CO	CD
O t-i i—1 C0	+-»
CD Q	4->
4-»	»O
ο ω	Ul r~>
	CD 0) NI
ω <4-1 i -ro Q t-i c. CD C	in ω >s ω c: 'cc 'C
>· c CD cn
	CD
ω ό	<X Ό
XD Í4	CD
(0
vegyület elektrok	c
4->
ω
<—4
CL
Ό
X
in
o
c
Ό
CO
+>
HD
1—1
<£

ο

CC α_

Μ^- Μ^- CO ιο ιο

Ή -Η -Η 41-Η

CD τ- ίο ΙΟCD r- r- »- ΟΟ s ω ν tn ιη oj co oa Cd

5> ο> co σ> É É Ε Ε co ο ο ο ό CO ό

	ω r4 :□ >q o CD >
	O +->	r~4
	Φ	o
	r~1	r—4
Ό	Q.	CD
NJ	'CD	4->
O		o
C		NI
U		CO
O	1—1	1
X		Ό

<Λ

Ε ίο

C0 «* σ>

σ> Ε σ> ο ό νΤ

:χ>

CD ω >

α> σ» σ> σ> Ε Ε

Ο Ο CÓ ό

<τ> 4->

Ο Ν ÍD

I Ό ο φ <ζ>

ω <η

Ε ο ΙΟ

r~	co	T-	CD
r—	T—	<-—	<—
41	41	41	41
«e	CO	Q	04
cn	cn	O	σ>
co	co	V	M

τ- 04

41 γ> οο σ> οο οο οο

II

ω

CsI

οο οο

41 « 3

00 οο οο οο

CŰ 8 ο ω ο in m < * Ζ Ζ

	o E	CD E	Ül E
co	o	o	o
o 4-» CD <—< o >> cn ω > o +-> CD i—1 ό a N 'CD O X n Í4 s'O F4 X	r-	co r—4 o i--4 CD 4-> O NI CO 1 Ό	ó

ω	CO
r-4
XD		UN
<+4		O
1
c		o
CD
u		'/
c
Ώ		Q.
o		«?>
co
4-*		C
ω		Φ
•r4		X)
NI		-<D
•<4		>.
f-4		C
CO		-tu
c		>
CD		cn
I	•	ex
CD	CD	:d
•rH	Ut	<4-1
CD	X
c	CD
CD	X
• rM	XD
t-i	Ή	-<D
CD	t-l	+->
>	'CD	Lm
		-Φ
<r	in
	O
•	Ui	4-»
c	'CD	4->
OJ	□.	»O
_o		t—-4
+-»	CD	CD
ω
rH	(D	CO
Ut	+->	in
'CD	+->	'CD
in	(D	<—1
♦r4	>	o
	:o	o
	X	co
c		Ό
	CD	co
je	JO
0)	Ό	t-l
c	Ut	CD
r—í	c.	NJ
CD	1	ω
ω	+->	>>
•rH		cn
>	Φ	Ό
	>q
'CD	'CD	cn
	«Μ 1	co
H	4-»
CD	C
-X	(D	o
ω	73	o
-X	□	*
'(D	4-»	o
4->	CD
t-l
'CD 1	CO	CL
X	>>	+v
LU	cn
	CD	+
+ 1	1 >	+
cn	CD
o	_O	f—1
Q;	Ό	Q
CD	t-l
r—1	Q	O
4-»	4-J	•
'CD	CD	c
	N	co
-X	O	a .a
CD	t4	. 'CD
	o	V >s
	cn	c
4->		+ 'CD
t-l	cn	+ >
'(D	:o	CD
	(-1	* CD
4-»	:C	UN O
4->	N	CD <+4
o	ω	·*
Ό	J3	CD Ό
CD	_o	N
cn	:O	CD. O
CD	+-»	. Ό
E		V C_i
	•r~)	O
<í		4- -C

(I) képletű vegyület és a D-szotalol hatása tengerimalac papilláris izmainak akciós potenciál paramétereire

CSI <í

o CD £ <	o	xt CO b	(O 41 00 CM	<0 41 00 CD	in 41 b CD	in 11 t— b X—	b 11 o CD r·	CO 11 3 CM	b 41 Xj x— CM
-H g	41 <o o CM	41 CM CM CM
o		in	ω	tn	in	CO	tn	10	b	CD	CO
tn	o 9	H	41	H	41	41	41	41	H	41	11
* J CL	(Λ E	tn	CM	O	2	CD		CO	χ-	8	in
<	xt	CD	b	<O	co	ιό	co
		V·	r·	V	*“	*“	*“		x—	X—
o		tn	xf	10	<o	tn	<O	tn	00	b	b
00 Q	§	H	41	-H	41	41	41	41	Ή	41	•H
CL	P	b.	xf		co	5	tn CD	co CD	x-	xt	CM
<		o	x—	♦—	o	O	O	o
		x—	x—	t—	X—	x—	r—	r—
		xf	xf		xt	in	oo	2	(M	CM	xt
	o	-X—	»—	r*	X“	·—	CM	CO	CO	CO
g	41	41	-H	41	41	41	41	41	41	41
>	£	10 <O	88	8	b co	tn CD	CD CD	8	CD O	b O
		*”	Τ'·	r·	r*	«—		*“	04	CM	CM
<n		x—·	X-	r·	r—	CM	x—	x—	x—	«—	x~
'CD CD	?	41	41	41	41	41	41	41	41	41	41
C CD	c	ID	ω	tn	xt	co	co	co	xt	co	CM
r-4		CO	co	co	co	co	co	co	co	co	CO
		X—	<·	τ—	V	X—			T“		r-
< CL <	£ E	41 b	41 a)	41 b	41 CD	41 tn	41 b	41 b	41 00	41 b	41 b
		CM	CM	<M	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
		<—	T—	<—	*	*“	x~	X—	x-	X—	r-
		V	V”	r—	r-	r-	x—	r—	t-	X—	X—
ö_ s		41	41	41	41	41	41	41	41	41	•H
cc.	jE	co	CM	CM	CM	r—	xt	tn	xt	xt	xt
		CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
		4	«		•	1	•	«	1	«	•
c		b	b	b	b	b	b	b	b	b	b
			S i».	s	ξ			Ili
			co		co	o		co	O	o	O
			ó						Τ'·	<o	O V“
		Ό
		+->
		•r4		4-»			Ό
		r-H	o	(D			4-»
		c	+->	í-H			•r4
		o	CD	o			<—H r—	o
		(A	r—1	>>			L_ Q	f—1
		CD	CL	CT			cn	CD
		SD	'CD	CD			co	-P
		ω	JÉ	>			_G	O
		N	Ό				0)	-* N
		ca	+->				N CD	ω
		ω	P >—1				(A	P ·
		:o	'(D s-z				:o	'<d a

f“H
		*CD	*CD	'CD
		C	C	C
		Ό	Ό	Ό
		•rH	• r-H
		ω	CD	CD
		'CD	*CD	*CD
		N	N	N
		•<-H	• rH	•rH
		u	P	P
		CD	CD	CD
		í“H	i—H	r—4
		o	o	o
		Cl	CL	CL
		ω	ω	ω
		P	P	P
		cn	(A	in
		o	o	o
		o\e	o\e	o\e
		o	o	o
			ΙΛ	σ\
		CD	CD	CD
		ε	E	E
		CD	CD	CD
		-P	-P	-P
		P	P	P
		CD	CD	CD
	Ό	-P	-P	-P
r“<	Ό	*o	O	»O
'CD		Ό	TD	Ό
•rH	-P	•M	•«Η	•rH
CD	• r~H
C	r-4	P	r—1	r--4
CD	CL	'CD	XD	*CD
4->	E	•t—l	•r—1	•«“4
O	CD	CD	(J	ω
CL		C	c	c
C	i—H	ω	ω	CD
'CD	'CD	-P	-P	4->
L	•r4	o	O	O
n	(J	CL	CL	CL
E	c
CD	Φ	(A	(A	cn
E	-P	Ό	Ό	Ό
	o	•r-1	•rH	•rH
-i-4	CL	o	ω	CD
E		JÉ		Dí
r—4	cn	CD	CD	CD
cu	Ό
CT		N	N	NI
□	ω	CD	CD	CD
>n	jé
c	CD	II	II	II
II	II	o	O	O
		Γ-Λ	XO	CN
Ο-	<1	CD	o	a
χ	a_	Q_	CL·	CL
ar	<	<r	<	<

o

CM	CO	CM	o 44	CO	O	XT	—		o 44	CM	O
♦4 O 1	44 CM	44 CM	CO •	44 CM	41 cm a	44 CO •	44 CM	44 o	m •	44 ao	41 f*4

W) CM •

o ó

CM 44 vO

CM _ •H -H CM *

CO 41 O

CM 44 rx

44 1

XT 44 CO «

CM 44 CM

o H o

CM 44 CO

44 m

o 44 «

XT 44 r*

XT 44 uo CM

o Ή o

<n Ή o t

44 <n

44 CM •

CM 44

ro

•o

XT

o

CO

O

—

CM

CM

CM

CM

O

CO

CO

O

CO

44

CM

θ

4*1

44

44

41

44

41

44

44

H

41

44 LQ

41

•H

44

44

41

44

44

CO

CQ

CM

4

rx

•

XT

O

o

CO

O

r'»

Cx

•

•

Ό

a

a

Γχ a O a·· «Ο	O CM o	CM 41 CO	CM o	O +1 vr	o 44 XT	44
41	41 CM	H O	41 XJ	+1 o
1 c			o		CM		CM	CM	CO	CO	cO
ω	o	CL	41	41	+1	44	41	+1	H	44	41
«—<	N	o	e—	o	UO	*—		r^.	VJ	Q	CO
a-4	(-1	CO	XT	CM	CM	·—	O	CM	CM	Ch	CM
IjJ	O	o		CM		r—·			*“
			o CO	g	<	O CO	g	<	o CO	g	<
			O	Q	CL	Q	Q	CL	o	Q	CL
			CL	o.	<	CL	CL	<	CL	CL	<
			<	<		<	<		<	<
c				CM			CM			CM

<O	CM	o	CM		o	O	CM	r*M	CM
41	44	41	41	44	41	41	44	44	44
cn	O	o	VJ	Γχ	o	m		O
CM	CO	CM	•O	O		1O	o	CM
41	44	41	41	44 CO r*	41	41		41	44
CO	O	CO	<3	o	CO	TI	CD	CO
·—	CO	CM		CM	·“	rx	CM	CO
o CO	g	<	O CO	g	<	O CO	g	<	O CO
Ω	Q	CL	Q	Q	CL	o	Q	CL	CJ
CL	CL		CL	CL	<	CL	CL		CL
<	<		<	<		<	<		<
	CM			VJ			CO

_ CM	CM	CM	C*·		<n	m
44	41	44	41	41	44	41	44
Λ <n	Ό	CO	CO	r-	o	o	O
Ő o	CM	O		CM	CM	CM	CM
C>	*	*“	CM	a-4	·”	CM	*“

A példa Koncentrációk (M)

m a o

CM 41 CO CM

41 rx cn CM

44 CO CM

CO 41 C>

m cm

CO 44 XT

— CM

44 8

CO ♦1 XT o CM

^4 41 CO CM rtó

XT 44 Γχ

•o —

44 cn CO

CO 04

O 41 8

41 m o*

44 m CM

44 CM CM

44 CO CM

44 CO CM CM

41 CO CM

44 CO OO

44 CM

Ό

CM

XT

r—

in

CM

CM

CM

CO

m

CM

XT

CO

O

J- -

00

CO

CM

a

41

41

44

41

44

44

41 o CM

41

44

41

44

♦1

44

44

44

44

44

Ή

41

O

ΓΧ

o

O

in

3

O

<O

CO

00

CO

XT

CO

O

CO

CO

xr

O

XT

XT

CM

o

CM

*—

CM

CM

CM

CM

CM

o

O

CM

«*>

CM

CM

CM

CM

r-<

CM

CM

•-M

a—

CM

XT

CM

Γχ

CM

4 -

r·

rH

XT

O

O

CM

CM

a

41

41

41

44

41

44

44

41

44

44

♦1

41

44

44

44

41

jj

41

41

o

m

O

rx

CM

8

O

O

rx

CO

CO

XT

CO

CO

CO

Ti CO z—s

CD

CM

XT

CO

CM

CM

CM

O

CM

CM

CM

CM

O

CM

CM

CO

CM

CM

CM

CM

CM

xP CM

•Ή ·

o

m

CM

XT

CM

CM

CO

CO

CM

CM

CO

m

o

XT

CO

CM

CM

44

44

41

4i

44

44

44

44

44

41

44

41

41

44

44

♦1

41

44

o

CM

in

m

m

g

rx

O

CO

o

CM

CO

rx

o

44 g

O

O

CD

XT

Λ

XT

CM CM

CM

CM

CM

O

CO

CM

O CM

CM

CM

CM

CO σ>

CM ·—<

CO

c		•	o	·-—	CM		CM	CM	CO	CO	CO
(D	iO	CL	41	41	44	41	44	41	44	44	41
	N	o		O	<n			rx	XT	Q	CO
g |	p	(D	XT	CM	CM		O	CM	CM	C>	CM
LxJ	iO	ω		CM	r—	a—

Rg Q Q CL Cl < <

CM	CO	CM	o	o		m	2	CM
41	44	44	41		41	44	XJ	44	44
CO	O	cO		Ti	o	CO	Ti	<D	CO
	OO	CM		Cu	CM		C—	CM	CO
·”		*“						a-i	·“

<

CL <

O O Ω <x <

o o Q o.

<

CM

o o o cr> Q Q <

CL <

Rg Ο Q Q. CL < <

<

CL <

η σ> <n

Q Q 0.Q

CL Dl, 2CL < <<

APD90 206=6 212±5 216=4 213=3 200=6 2 APD90 20ó±6 3±0 5±1 4±1 -3=5

APA 126=1 126=2 125=3 123=2 120=2 APA 126=1 0=1 -1=2 -2=1 -5=1

CM CM

CM

CM «->

rO

CM — ♦4 +4 c~~)

CM ·

CO	o	—		un		<-) 44	CM	o
<O	♦ l o	44 <*> t	44 CO	44 o co	41	CM CM	44 o	44 CM

m

o

-

-o

o

o

CM

CM

o

—·

O

44

44

44

41

44

41

4|

4|

41

44

44

44

44

44

41

ΣΣ

CM

•

o

•

<30

o CM

*7

co

CM

<O

00

*7

O

CM — O

4| <H

D r* o ♦I

<Ώ O ** <1 sj f? O

CM CM

4-t 41 41

XJ O O

o

H 41 O — o CM O

44 ** cO co *7

CO CO

41 41 Ό Ο O

C4 ·— O

44 41 *— cO O

41 44 cn ro o

o

o

CM

m

CM

o

cO

y

m

^7

CM

CM

_«

m

ao

y-

·”

4|

41

44

41

41

•H

41

41

41

41

4)

4)

♦1

♦ 1

41

41

O*

41

4i

O

•*y

•^y

CD

O

f*w

r·

Ti

CD

CO

O

o

m

CM

<n

m

CM

<x>

CM

O

co

CM

o

r3

CM

rx.

CM

co

*y

·—

r-H

y~

y—

y^

i _

«—*

y—

·“

CM

o cn

g

<

O

g

<

o c~>

g

<

O CO

g

<

o co

O CD

<

O CD

g

<

O

Q

CL

e>

Q

CL

e>

o

CL.

Q

Ω

CL

Q

Q

CL.

O

o

CL

CL

CL

<

CL

CL

<

CL

Q.

<

CL

ÖL

<

CL

<

CL

CL

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

CM

VT

m

CM

41 ^4 ♦’ in * co

o	—	y-	CM	CM	CM	co	o	o
44 CO CM	44 Γχ. CM	44 m CM	4» in CM	41 m <n	44 <n CM	41 <n CM	44 O co	41 CD CM
	CM			CM			CM

O

m

cO

^y

CM

o

co

y^

o

o

y-

CO

CO

m

41

44

44

41

44

44

4t

♦4

41

41

44

41

41

41

41

41

♦4

o

CO

CM

Γχ

m

Ti

·—<

CD

m

cO

O

CM

lO

co

CO

m

CD

<n

m

CM

*y

^y

CM

xj r\r

CM

CM

O

*—

CM

y<

Q)

CM

»“

o

CM

*—

Cm

CM

CM

y<

CM

CM

·—«

o

O

o

cO

o

CM

o

ao

o

m

Γχ

CM

CO

CD

+{

41

41

44

41

Xj

41

41

41

41

41

41

41

41

41

41

41

44

o

CM

co

o

o

TI f—\

o

rO

T~<

O

CM

Γχ

CM

Q

ao

r>

CO

CM

<n

y-

CM

^y

LJ

CM

UJ

o

co

*—

CM

CM

O

CM

CO

*—

CM

xj CM

CM

··

CM

*“

yM

·“'

*“*

o

CM

o

o

—

CM

—

CD

^y

e0

y-

yH

CM

<n

co

y-.

**”

♦4

41

41

41 m

44

4|

41

44

41

41

♦ 1

4-t

41

44

44 CM

44 8

fx CM

O ’σ

4! O CM

Ό CM

CD ao r—«

CD CM

•sy

8 CM

<O Cm

CD O

41 CO c-

σ> CM y-»

o

co c-

CD CM

CM

CM

f—<

o

o

44

CM

uo

CM 44

o 41

OO 41

41

m 44

44

41

CM 41

CM j 1

4|

m 41

ao 44

f 44

44

44

o

44

4|

o

TT

CD

tx

o

rx.

r-

41

CD

ro

CD

O

m

CM

C’')

<n

CM

co

CM

O

CO

CM

o

<n

CM

•—

Γ

CM

co

7

y—

yM

y—

»—

y—

y-«

7?

y-·

«—·

— CM

-H CÜ

N ΧΌ

i—4	co
-O	tv E
Xü	ΤΣ 'CO
4->	r— tM 'Qj ω
	Q U C <ϊ (Λ

Rg Q O	< CL	Rg< o a cl	O o co cr> O Q	< CL
ÖL ŰL	<	CL CL <	CL CL·	<
< <		< <	< <

Rg	<	o n		ο CO	O s? <
ű Q	CL	Q	ű ζ	Ű	Q
CL CL	<	CL·	°· <	CL	°5 -2
< <		<	<	<

CM		CO Λ	Q
CM	rO	o	OJ
y—	·“	y—

r*x	CM
		1 CO r-1
	Cx	y-4 'CJ
•	y·	TD
>		in . -p
CT		+-* * ^CO
ω		C Ο 2Ϊ
>		U

Szabadalmi igénypontok

Claims (16)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. A (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatiig elfogadható sóinak és/vagy szolvátjainak alkalmazása ember vagy egyéb emlősök aritmiájának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására - ahol a képletben R₄ és R₄ jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy, két vagy három halogénatommal, C₄_₄ alkoxicsoporttal, Ci_₄ alkilcsoporttal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, NRsRg vagy O2SNR5R6 általános képletű csoporttal, ahol R5 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy C^-g alkilcsoportot jelentenek, vagy pedig R5 és Rg együtt C₃_g polimetilén— t _v | csoportot jelentenek, vagy pedig két szomszédos szénatom diszubsztituálva lehet Cji_₂ alkilén-dioxi-csoporttal és adott esetben tovább szubsztituálva lehet a fenti csoportok közül eggyel vagy kettővel;

   R₂ jelentése (CH₂)_ZCN képletű csoport, amelyben z jelentése 0 vagy 1-4-ig terjedő egész szám, Ci_i₂ alkilcsoport, C₃_7 cikloalkilcsoport, C₃_7 cikloalkil-Ci_₄ alkil-csoport, fenilC-l_₄ alkilcsoport, piridilcsoport, piridil-Cj-^ alkil-csoport, COR₇, COCH₂COR₇, SO₂R₇, CO₂R₇, CONHR7 és CSNHR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése C^_x₂ alkilcsoport, C₃_7 cikloalkilcsoport, C₃_7 cikloalkil-C^_₄ alkilcsoport, fenilcsoport és fenil-C₁_₄ alkil-csoport; R7 jelentésében az alkilcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek hidroxilcsoporttal vagy C^_₄ alkanoiloxi-csoporttal; R₂ jelentésében bármelyik piridilcsoport vagy fenil-

   - 66 csoport adott esetben szubsztituálva lehet az Rj és R₄ szubsztituensek kapcsán fentebb megadott szubsztituensekkel; és R₂ jelentésében a cikloalkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két Ci_₄ alkilcsoporttal;

   R₃ jelentése hidrogénatom, C₂_g alkilcsoport, C₂_g alkéncsoport vagy C₃_g cikloalkil-csoport;

   A jelentése C₂_₅ alkiléncsoport; és

   B jelentése Ci_₄ alkiléncsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szívaritmia és iszkémiás ritmusrendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszert állítunk elő.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 eme z ve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R^ és R₄ jelentése egymástól függetlenül 3,4-dimetoxi-fenil-csoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R₃ jelentése metilcsoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben A -(CH₂)₃-csoportot és B

   -(CH₂)₂- csoportot jelent, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként olyan * ·* ·· · «a * · · · · · » ·· ··.. *..·

   - 67 (IB) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R₂ ² jelentése COR7 képletű csoport - ahol R7 jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti és a többi szubsztituens jelentése is az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 e m e zv e, hogy olyan (IB) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R7 jelentése ΰχ_χ₂ alkilcsoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IB) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R7 jelentése egy halogénatommal vagy egy, két vagy három cianocsoporttal, hidroxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy NR5R5 általános képletű csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport - ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C₃_g alkilcsoport -, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
9. 9. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rj jelentése 3,4-dimetoxi-fenil-csoport, R₂ jelentése 4-nitro-benzoil-csoport, R₃ jelentése metilcsoport, R4 jelentése 3,4-dimetoxi-fenil-csoport, A jelentése (CH₂)₃ és B jelentése (CH₂)₂.
10. 10. (IC) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója és/vagy szolvátja - a képletben Rj, R₂, A, B és R4 jelentése az 1. igénypontban adott méghaA • · · • · « · • · ·· ·· » • · * • · ·· «

    - 68 tározás szerinti, míg R₃ ' jelentése C₂_₆ alkéncsoport vagy C₃_₈ cikloalkilcsoport.
11. 11. (I) általános képletű alábbi vegyületek:

    N-(4-fluor-fenil)-Ν'-(3-((2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino] -propil] -4-nitro-benzamid,

    N-(3,4-diklór-fenil)—N— (3—([2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino] -propil] -4-nitro-benzamid,

    N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-N-[3-((2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-metil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid,

    N- (3,4-dimetoxi-fenil) -N-[3-( [2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-2-propenil-amino]-propil]-4-nitro-benzamid,

    4-amino-N-(3,4-dimetoxi-fenil) -N-[3-[ [2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-metil-amino]-propil] -benzamid,

    N- [ 3-[[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino]-propil]-N- [3,4-bisz (1-metil-etoxi) -fenil] -4-nitro-benzamid,

    N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-[(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil] - (1-metil-etil) -amino]-propil] -4-nitro-benzamid,

    N-(3,4-dietoxi-fenil)-N-[3-[[2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-metil-amino] -propil] -4-nitro~benzén-karboxamid,

    N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-([2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil ] -ciklopropil-amino] -propil ] -4-nitro-benzamid,

    N- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -N-[3-[ [2 - (3,4-dimetoxi-fenil) -etil] -metil-amino]-propil] -4-nitro-benzamid és

    N-(3,4-dimetoxi-fenil) —N—[3 — [[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil ] -metil-amino] -propil] -4-piridin-karboxamid és azok gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy szolvátjai.
12. 12. Hatóanyagként (II) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy szolvátját

    A

    - 69 tartalmazó gyógyászati készítmény - a képletben R_lr A, R3, B és R₄ jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti .
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan gyógyászati készítményt állítunk elő, amelyben a (I) általános képletü vegyület vagy annak sója és/vagy szolvátja egységdózis alakjában van jelen.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egységdózis 0,1-500 mg (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy szolvátját tartalmazza.
15. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egységdózis 2-50 mg (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy szolvátját tartalmazza.
16. 16. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j el lemezve, hogy a (I) általános képletü vegyületet orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény előállítására használjuk fel.

    SmithKline Beeacham Laboratoires

    Pharmaceutiques helyett a meghatalmazott: