HUT72501A - Derivatives of 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, preparation thereof and medicaments containing them - Google Patents

Description

5Η,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények RHONE-POULENC RORER S. A., ANTONY, FRANCIAORSZÁG

A bejelentés napja: 1993. 09. 28.

Elsőbbsége: 1992. 10. 02. (92/11674) FR

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR93/00946

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/07893

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, sóik, előállításuk, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények valamint az előállításukhoz használt közbenső termékek képezik.

Az (I) általános képletben

R és R]_ jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénvagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-, fenil-ureido-csoport, -N=CH-N(R2)R3 általános képletű csoport, nitro-, imidazolil-, fenil-, szulfo vagy cianocsoport;

R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, éspedig mindegyikük egy alkilcsoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények AMPA és NMDA receptor antagonistákként hasz nálhatók .

*

3ΤθρΓ S.B.G.&K.

I Nemzetközi

Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113

Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

60.245/BE

5H,1OH-lmidazo [1,2-a] indeno [1,2-e] pirazin-4-on-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

RHONE-POULENC RORER S. A., ANTONY, FR

Feltalálók:

ALOUP Jean-Claude, VILLENEUVE-LE-ROI, FR

AUDIAU Francois, CHARENTON-LE-PONT, FR

DAMOUR Dominique, PÁRIZS, FR

GENEVOIS-BORELLA Arielle, CHOISY-LE-ROI, FR

JIMONET Patrick, VILLEPREUX, FR

MIGNANI Serge, CHATENY-MALABRY, FR

A bejelentés napja: 1993. 09. 28.

Elsőbbsége: 1992. 10. 02. (92/11674) FR

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR93/00946

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/07893 ···

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, sóik, előállításuk, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények valamint az előállításukhoz használt közbenső termékek képezik.

Az (I) általános képletben

R és R]_ jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénvagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-, fenil-ureido-csoport, -N=CH-N(R2)R3 általános képletű csoport, nitro-, imidazolil-, fenil-, szulfovagy cianocsoport;

R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, éspedig mindegyikük egy alkilcsoportot jelent.

Hacsak másképp nem adjuk meg, az előzőkben és a továbbiakban az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncban 1-4 szénatomot, az acilcsoportok vagy -molekularészek pedig 2-5 szénatomot tartalmaznak. A halogénatom előnyösen bróm-, klórvagy fluoratom.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek R és/vagy Rj_ szubsztituensként -N=CH-N (R2) R3 általános képletű csoportot tartalmaznak, E és Z izomer formákat képeznek. Ezek az izomerek és keverékeik a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok oly módon, hogy egy (II) általános képletú vegyületet — amely képletben R és Rj_ jelentése az (I) általános képletnél megadott, R4 jelentése alkilcsoport, és Hal jelentése halogén-, előnyösen brómatom — dezalkilezünk, és sójából felszabadítunk.

···

Ezt a reakciót előnyösen imidazol jelenlétében, 100 és 200°C közötti, még előnyösebben 160°-os hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (II) általános képletű vegyületek újak, és a találmány részét képezik.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — amely képletben R₄ jelentése a (II) általános képletnél megadott — egy (IV) általános képletű, a 2-es helyen halogénezett indanon-származékkal — amely képletben R és R]_ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Hal jelentése halogén-, előnyösen brómatom — reagáltatunk.

A reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, 50 és 150°C közötti, előnyösen 115°C-os hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (III) általános képletű vegyületek a D. D. Davey [J. Org. Chem. , 52., 4379 (1987)] által leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő.

A (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő indanon-származék halogénezésével állítjuk elő. Ehhez halogénezőszerként használhatunk brómot vagy klórt egy inért, például klórozott oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban -15°C-os hőmérsékleten vagy ecetsavas közegben 20°C körüli hőmérsékleten, vagy egy réz-halogenidet dioxánban 100°C körüli hőmérsékleten. A reakciót végezhetjük továbbá a K. Móri [Agr. Bioi. Chem., 27 (1), 22 (1963)]; a J. Chakravarty [Indián J. Chem., 2 (3), 215 (1969)]; az F. G. Holliman és munkatársai [J.

• · · ·

·· ····

Chem. Soc., 9 (1960)]; a D. Mukhopadhya és munkatársai [J.

Indián Chem. Soc., 47 (5), 450 (1970)] által leírt, vagy a DE 2640358 számú német szabadalmi leírásban vagy az EP 346,107 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett, vagy a példákban szereplő módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.

Az indanon-származékokat az M. Olivier és munkatársai [Bull. Soc. Chim. de Francé, 3092 (1973)]; az R. Seka és munkatársai [Chem. Bér., 1730 (1942)] által leírt, vagy az US

4,263,319 vagy 4,096,173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy az EP 314400 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásáállíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületeket egy (V) általános képletű vegyület — amely képletben R és R]_ jelentése az (I) általános képletnél megadott — ciklizálásával is előállíthatjuk .

A ciklizálást valamilyen savval, például ecetsavval vagy sósavval, vizes vagy alkoholos, például etanolos vagy metanolos közegben, adott esetben ammónium-acetát jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

Az (V) általános képletű vegyület előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet — amely képletben R és R]_ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és alk jelentése alkilcsoport — ammóniával reagáltatunk.

Ezt a reakciót alkoholos, például etanolos vagy metanolos közegben, körülbelül 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

···· • · ··

A (VI) általános képletü vegyület előállítására egy (IV) általános képletü, a 2-es helyen halogénezett indanon-származékot egy (VII) általános képletü vegyülettel - amely képletben alk jelentése a (VI) általános képletnél megadott — reagáltatunk .

Ezt a reakciót vagy olvadékban, 130 és 180°C közötti hőmérsékleten, vagy egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, egy bázis, például egy alkálifém-hidrid — mint például nátrium-hidrid — jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten, vagy egy inért, például klórozott oldószerben, például kloroformban, egy szerves nitrogénbázis — például 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-én — jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten, vagy pedig egy inért oldószerben, például egy alkoholban — mint etanol vagy propanol —, egy aromás oldószerben, például toluolban vagy egy klórozott oldószerben, például kloroformban, adott esetben nátrium-jodid jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

A (VII) általános képletü vegyületek az US 3,600,339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R és/vagy Ry jelentése nitrocsoport, a megfelelő (I) általános képletü vegyületek — amelyek képletében R és/vagy R]_ helyén hidrogénatom szerepel — nitrálásával is előállíthatjuk.

A nitrálást általában valamilyen nitrálószerrel, például egy alkálifém-nitráttal — előnyösen kálium-nitráttal — kénsavas közegben, 0 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük.

···

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R és/vagy jelentése aminocsoport, a megfelelő (I) általános képletü vegyületek — amelyek képletében R és/vagy R]_ helyén nitrocsoport szerepel — redukálásával is előállíthatjuk.

Ezt a reakciót általában 1-2 bar nyomású hidrogénnel, nátrium-karbonátos vizes oldatban, egy katalizátor, például aktívszénen megkötött palládium jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R és/vagy R]_ jelentése szulfocsoport, a megfelelő (I) általános képletú vegyületek — amelyek képletében R és/vagy R]_ helyén hidrogénatom szerepel — szulfonálásával is előállíthatjuk .

Ezt a reakciót általában klór-kénsawal, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R és/vagy Rg_ jelentése valamilyen acil-amino-csoport, a megfelelő (I) általános képletü vegyületek — amelyek képletében R és/vagy R]_ helyén aminocsoport szerepel — acilezésével is előállíthatjuk.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, egy (alk-CO^O általános képletü savanhidriddel — amely képletben alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —, egy bázis, például egy trialkil-amin — így például trietil-amin — jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R és/vagy jelentése fenil-ureido-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R és/vagy Rg helyén aminocsoport szerepel — fenil-izocianáttal reagáltatjuk.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben — mint például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy valamilyen klórozott oldószer, például kloroform —, egy bázis, például egy trialkil-amin — így például trietil-amin — jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R és/vagy Rj_ jelentése -N=CH-N (R₂) R3 általános képletü csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R és/vagy R;]_ helyén aminocsoport szerepel — egy HCO-N(R2)R₃ általános képletü vegyülettel — amely képletben R₃ és R₃ jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatjuk.

Ezt a reakciót előnyösen metil-szulfonil-klorid és egy bázis, például egy trialkil-amin — így például trietil-amin — jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az (I) általános képletü vegyületek ismert módszerekkel, például átkristályosítással, kromatográfiával vagy extrakcióval tisztíthatok.

Az R és/vagy R]_ szubsztituens helyén -N=CH-N (R₃) R₃ általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek E és Z izomerjét ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk el egymástól.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy bázisos csoportot tartalmaznak, adott esetben sókká alakíthatók oly módon, hogy a vegyületet egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, ketonban, éterben vagy egy klórozott oldószerben egy szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy savas csoportot tartalmaznak, adott esetben ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogénbázisokkal képzett addíciós sókká alakíthatók. Ezt úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy oldószerben egy fém- (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-) bázissal, ammóniával, egy aminnal vagy aminsóval reagáltatjuk. A képződött sót ismert módszerekkel izoláljuk.

Ezek a sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Gyógyászatilag elfogadható sók például a szervetlen vagy szerves savakkal — mint ecetsav, propionsav, borostyánkősav, benzoesav, fumársav, maleinsav, oxálsav, metánszulfonsav, izetionsav, teofillin-ecetsav, szalicilsav, metilén-bisz(β-οχί-naftoesav), sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav — képzett savaddíciós sók, az alkálifémekkel — mint nátrium, kálium, lítium —, az alkáliföldfémekkel — mint kalcium, magnézium — képzett sók, az ammóniumsók valamint a nitrogénbázisokkal — mint etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, banzil-amin, N-benzil-β-fenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glukamin — képzett sók.

Az (I) általános képletű vegyületek fontos farmakológiai tulajdonságokat mutatnak: a kviszkalát-receptor néven is ismert a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) receptor antagonistái.

···· ···· — · · · · · ··· ·· ·· ·

Ezen kívül· az (I) általános képletű vegyületek az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor nem-kompetetív antagonistái, és ami még fontosabb: az NMDA receptor glicin-moduláló helyeihez kötődni képes ligandok.

Ezért ezek a vegyület felhasználhatók az agyvérzés, szívmegállás, artériás hipotenzió, szív- vagy tüdősebészeti beavatkozás vagy súlyos hipoglikémia következtében fellépő ischaemia minden — fokális vagy globális — fajtájának kezelésére vagy megelőzésére; perinatális eredetű, vagy vízbefúlás vagy cerebrospinális (agy- és gerinc-) sérülés következtében fellépő hipoxia hatásainak kezelésére; valamint neurodegeneratív betegségek, Huntington-chorea, Alzheimer-kór, lateralsclerosis amyotrophica (izomsorvadással járó lateralsclerosis), pontocerebellaris atrophia, Parkinson-kór kezelésére vagy megelőzésére. A vegyületek felhasználhatók továbbá epileptogén és/vagy konvulzív manifesztációkkal szemben, cerebrospinális sérülések, szorongás [Kehne és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)], depresszió [Trullas és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)], szkizofrénia [Reynolds, Tips, 13 , 116 (1992)] kezelésére, fájdalomcsillapításra [Dickenson és munkatársai, Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)], étvágyjavító szerként [Sorrels és munkatársai, Brain Rés., 572, 265 (1992), hányinger- és migrén- ellenes szerként, neurotoxinok vagy más NMDA receptor agonisták által okozott mérgezések, valamint vírusbetegségekkel — mint például rubeola (sida), [Lipton és munkatársai, Neuron, Ί_, 111 (1991)], veszettség, kanyaró és tetanusz [Bagetta és munkatársai, Br., J. Pharmacol., 101, 776 (1990)] — kapcsolatos neurológiai panaszok kezelésére. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek drog- és alkoholelvonási tünetek megelőzésére, valamint kábítószerekhez való hozzászokás és függőség kialakulásának gátlására is használhatók.

Az (I) általános képletü vegyületeknek az AMPA receptorral szemben mutatott affinitását úgy határoztuk meg, hogy a Honore és munkatársai [Neuroscience letters, 54, 27 (1985)] által leírt módon vizsgáltuk a [³H]-ΆΜΡΑ-nak patkány agykéreg membránokhoz való specifikus kötődésének antagonizálását. A [³H]-AMPA-t 0,2 mg protein jelenlétében, 10 mM kálium-dihidrogén-foszfátot és 100 mM kálium-tiocianátot tartalmazó pufferben (pH = 7,5) 30 percig 4°C-on inkubáltuk. A nemspecifikus kötődést 1 mM L-glutamát jelenlétében határoztuk meg. A megkötött radioaktív anyagot Pharmacia (Printed Filtermate A) szűrővel választottuk el. A találmány szerinti vegyületek inhibiáló aktivitása általában kisebb mint 100 μΜ.

Az (I) általános képletü vegyületeknek az NMDA receptorhoz kötött glicin-hellyel kapcsolatos affinitásának meghatározására a Báron és munkatársai [Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991)] által leírt módon vizsgáltuk, hogy a vegyületek milyen mértékben antagonizálják a [³H]-DCKA-nak (6,8-diklór-ki-nurénsav) patkány cortex (agykéreg) membránokhoz való specifikus kötődését. E célból 20 nM [³H]-DCKA-t 0,1 mg protein jelenlétében 50 mM HEPES {N-[2-(hidroxi-etil)]-pi-perazin-N'-2-etánszulfonsav) pufferben (pH = 7,5) 30 per-cig 4°C-on inkubáltunk. A nemspecifikus kötődést 1 mM glicin jelenlétében határoztuk meg. A megkötött radioaktív anyagot Whatman GF/B szűrővel választottuk el. A találmány szerinti vegyületek inhibiáló aktivitása általában 100 μΜ-nál kisebb.

Az (I) általános képletű vegyületek kevéssé toxikusak: egereknek intraperitoneálisan beadva LD5Q értékük általában nagyobb mint 50 mg/kg.

Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, és Rj. jelentése a 7-es, 8-as vagy 9-es helyen hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-, fenil-ureido-csoport, -N=CH-N(R2)R3 általános képletű csoport, nitro-, imidazolil-, fenil- vagy szulfocsoport; továbbá azok, amelyek képletében R jelentése halogénatom, és R]_ jelentése halogénatom vagy nitrocsoport.

1. Példa

1,8 g 1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot 90 ml forrásban lévő metanolban oldunk, az oldathoz 0,1 g aktívszenet adunk, és leszűrjük. A szúrletet 20 ml forrásban lévő metanollal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, hozzáadunk 27 ml vizes 12M sósav-oldatot, és 3 órán át 5°C-os hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, kétszer, összesen 20 ml hűtött metanollal mossuk, majd csökkentett (0,13 kPa; 1 mm Hg) nyomáson, 60°C-on szárítjuk. Ily módon 1 g 8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot kapunk, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,11 (s, 2H: -CH2- a 10-es he- 12 ···· ·· ·· ···· • * · · · · ··· ......

• « · · * ·· · ·· ·· · lyen); 7,32 (ddd, J = 9,5 - 8,5 és 2 Hz, 1H: -H7) ; 7,57 (dd, J = 9,5 és 2 Hz, 1H: -H9); 7,97 (dd, J = 8,5 és 5 Hz, 1H: -H6) ; 7,99 és 8,28 (2d, J = 1,5 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 13,13 (mf, 1H: -CONH-)].

Az 1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 2,2 g etil-1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot 80 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatban oldunk, az oldatot 20°C körüli hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson 35°C-os hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott anyagot 50 diizopropil-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, kétszer, összesen 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. ily módon 1,85 g 1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 221°C.

Az etil-1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil) ] -imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 13,3 g etil-imidazol-2-karboxilátot 145 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 20 és 25°C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3,4 g 80 %-os nátrium-hidridnek 45 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. 15 percig tartó keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 26 g 2-bróm-5-fluor-1-indanonnak 190 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra 30 percen át keverjük, lassan hozzáadunk 100 ml vizet, majd 3800 ml desztillált vízbe öntjük, • · · · ? ··· «· ·· · és összesen 3800 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 950 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa;

mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A kapott 27 g terméket 9,6 cm átmérőjű oszlopba töltött 1490 g semleges, 0,020-0,045 mm szemcseméretű szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk; az elúciót nyomás alatt, metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével végezzük, és 80 mles frakciókat gyűjtünk. A 13-70. frakciókat egyesítjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 13,4 g etil-1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 127°C.

A 2-bróm-5-fluor-l-indanont a következőképpen állítjuk elő: 20 g 5-fluor-l-indanont és 0,1 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid—oldatot 260 ml ecetsavban oldunk, és 20°C körüli hőmérsékleten 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 20,6 g brómnak 90 ml ecetsavval készített oldatát. Két órán át tartó keverés után a reakcióelegyet 850 ml desztillált vízbe öntjük, összesen 850 ml metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa;

mm Hg) nyomáson, 30°C-on szárazra bepároljuk. A kapott 31 g terméket 9,8 cm átmérőjű oszlopba töltött 1860 g semleges, 0,020-0,045 mm szemcseméretű szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Egy 25 literes frakció után egy 10,5 literes frakciót szedünk le, ezt csökken tett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Ily módon

28,4 g 2-bróm-5-fluor-l-indanont kapunk sárga olaj alakjában [szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával meghatározott Rf értéke: 0,7] .

2. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,8 g 1-[2-(5-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, összesen 80 ml metanolt és 22 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 1,5 g-ot kapunk a 8-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 2,42 (s, 3H: Ar-Cl·^); 4,05 (s, 2H: -CH2- a 10-es helyen); 7,27 (széles d, J = 8 Hz, 1H: -H7); 7,48 (széles S, 1H: -H9); 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H: -H6) ; 7,97 és 8,25 (2d, J = 1,5 Hz, mindegyik 1H: az imidazol

-H-ja); 13,20 (mf, 1H: -CONH-)].

Az 1-[2-(5-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot az 1. példában az 1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,4 g etil-1-[2-(5-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 75 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatot alkalmazunk. így 1,9 g 1-[2-(5-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol -2 -karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 196°C.

·«·· ·· ·· ··· • · · · · •·· ·· ··· · • · · · · ··· ♦· ·· ·

Az etil-1- [2- (5-metil-1-oxo-indan.il) ] -imidazol-2-karboxilátot az 1. példában az etil-1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,24 g etil-imidazol-2-karboxilátot, 0,6 g 80 %-os nátrium-hidridet, 4,6 g 2-bróm-5-metil-l-indanont és összesen 62 ml vízmentes dimetil-formamidot alkalmazunk. Szilikagélen végzett kromatográfia után — amelyhez eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk — 2,5 g etil-1-[2-(5-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 131°C.

A 2-bróm-5-metil-l-indanont az 1. példában a 2-bróm-5fluor-l-indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 7,3 g 5-metil-l-indanont, 8 g brómot, 0,05 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid—oldatot és összesen 165 ml ecetsavat használunk. Szilikagélen végzett kromatográfia után — amelyhez eluensként ciklohexán és metilén-diklorid 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk — 4,6 g 2-bróm-5-metil-l-indanont kapunk, amelynek olvadáspontja 54°C.

3. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 2 g 1-[2-(4-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, összesen 60 ml metanolt és 25 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 1,45 g-ot kapunk a 9-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (300 MHz; DMSO dg + néhány csepp CD3COOD d4; δ ppm-ben): 2,40 • · · ·

(s,	3H:	-CH3); 4,01 (s,	2H: -CH2- a	10-es helyen);	7,23 (d, J =
= 8	Hz,	1H: -H8); 7,36	(t, J = 8 Hz,	1H: -H7); 7,8	(d, J = 8 Hz,
1H:	-H6)	; 8,17 és 8,36	(2d, J = 1 Hz	, mindegyik 1H:	; az imidazol
-H-	ja) .

Az 1-[2-(4-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot az 1. példában az 1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,7 g etil-1-[2-(4-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 160 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatot alkalmazunk. így 2,1 g 1-[2-(4-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 160°C.

Az etil-1-[2-(4-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karbo xilátot az 1. példában az etil-1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,8 g etil-imidazol-2-karboxilátot, 0,7 g 80 %-os nátrium-hidridet, 4,6 g 2-brőm-4-metil-l-indanont és összesen 75 ml vízmentes dimetil-formamidot alkalmazunk.

Szilikagélen végzett kromatográfia után — amelyhez eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk — 2,8 g etil-1-[2-(4-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 123°C.

A 2-bróm-4-metil-l-indanon a K. Móri [Agr. Bioi. Chem., (1) , 22 (1963)] által leírt módon állítható elő.

- 17 ···· ·· ·· ··· • * · · · ··· ·· ··· · • · · · · ·· ·· * · ♦

4. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1 g 1-[2-(6-klór-l-oxo-indanil) ] -imidazol-2-karboxamidot, összesen 75 ml metanolt és 15 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 0,4 g-ot kapunk a 9-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (300 MHz; DMSO dg; ö ppm-ben): 4,12 (s, 2H: -CH₂); 7,44 (dd, J = 8 és 1 Hz, 1H: -H8); 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H: -H9); 7,95 és 8,25 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 8,05 (d, J = 1 Hz, 1H: -H6); 12,97 (mf, 1 H: -CONH-).

Az 1-[2-(6-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot az 1. példában az 1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,2 g etil-1-[2-(6-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 45 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatot alkalmazunk. így 2,1 g 1-[2-(6-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 190°C.

Az 1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot az 1. példában az etil-1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,5 g etil-imidazol-2-karboxilátot, 0,7 g 80 %-os nátrium-hidridet, 5,4 g 2-bróm-6-klór-l-indanont és összesen 70 ml vízmentes dimetil-formamidot alkalmazunk. Szilikagélen végzett kromatográfia után — amelyhez eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét al18 kalmazzuk —lg etil-1-[2-(6-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 180°C.

A 2-bróm-6-klór-l-indanont a 2640358 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

5. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,84 g 1-[2-(5-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, összesen 55 ml metanolt és 4 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 0,64 g-ot kapunk a 8-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (3 00 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben) : 4,07 [s, 2H: -Ctíj a 10-en (DMSO dg + néhány csepp CD3COOD d^j-gyel)] ; 7,55 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H: -H7); 7,76 (d, J = 2 Hz, 1H: -H9); 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H:

-H6); 7,95 és 8,25 (2d, J = 1,5 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 13,00 (mf, 1 H: -CONH-).

Az 1-[2-(5-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 1,2 g etil-1-[2-(5-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot 45 ml metanolban oldva és viszszafolyató hűtő alatt forralva 6 órán át ammóniagáz-árammal telítünk. Ezután a reakcióelegyet 5°C-ra hútjük, a kivált kristályokat leszűrjük, 1 ml jéghideg metanollal mossuk, és levegőn, 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 1-[2-(5-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában; olvadáspontja 240°C.

··· ·· ··· • · · · · • ·· ·· ·· ·

Az etil-1-[2-(5-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 2,8 g etil-imidazol-2-karboxilát és 6,1 g 2-brőm-5-klór-l-indanon oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3,65 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-énnek 10 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml desztillált vízbe öntjük, és a kapott keveréket összesen 75 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 50°C-on bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfia után — amelyhez eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk —lg etil-1-[2-(5-klór-l-oxo-indanil) ]-imidazol-2-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában [Rf = 0,3 (szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával meghatározva) ] .

A 2-bróm-5-klór-l-indanont a 2640,358 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

6. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,4 g 1-[2-(4-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, összesen 70 ml metanolt és 21 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 0,53 g-ot kapunk a 9-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,06 (s, 2H: -CH2- a

10-es helyen); 7,40 (dd, J = 8 és 1 Hz, 1H: -H8); 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H: -H7); 7,61 és 8,08 (2d, J = 1 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja) 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H: -H6); 12,47 (mf, 1H, -CONH-)].

Az 1-[2-(4-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g etil-1-[2-(4-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot 170 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatban oldva 20°C körüli hőmérsékleten 16 órán át állni hagyunk, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 50°C-on bepároljuk. A kapott anyagot 30 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, összesen 10 ml diizopropil-éterrel kétszer átmossuk, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 1,4 g 1-[2-(4-klór-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában; olvadáspontja 90 °C.

Az etil-1-[2-(4-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot az 1. példában az etil-1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,8 g etil-imidazol-2-karboxilátot, 0,6 g 80 %-os nátrium-hidridet, 6,4 g 2-bróm-4-klór-l-indanont és összesen 80 ml vízmentes dimetil-formamidot alkalmazunk. Szilikagélen végzett kromatográfia után — amelyhez eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk — 1,85 g etil-1-[2-(4-klór-l-oxo-indanil) ]-imidazol-2-karboxilátot kapunk [szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, oldószerként metilén-diklorid és etil-acetát 80:20 térfo gatarányú elegyének alkalmazásával meghatározott Rf értéke: 0,3] .

A 2-bróm-4-klór-l-indanont a következőképpen állítjuk elő:

17,5 g 4-klór-l-indanont 240 ml ecetsav és 0,1 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid—oldat elegyében szuszpendálunk, és 20°C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 16 g brómot 45 ml ecetsavban oldva. A reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 380 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 60 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 45°C-on szárítjuk. A kapott 19,3 g anyagot 60 ml petroléterben szuszpendáljuk, leszűrjük, 10 ml petroléterrel mossuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 45°C-on szárítjuk. Ily módon 14,7 g 2-bróm-4-klór-l-indanont kapunk; olvadáspontja 72°C.

A 4-klór-l-indanont a 4,096,173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

7. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,5 g 1-[2-(4-fenil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, összesen 60 ml metanolt és 8 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 0,35 g-ot kapunk a 9-fenil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (300 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,16 (s, 2H: -CH2~ a 10-es helyen) ; 7,41 és 7,98 (2dd, J = 8 és 1 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H8); 7,47 (széles t, J = 8 Hz, 1H: aromás, a fenilhez képest para-helyzetben); 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H: -H7); 7,58 (széles t, • · · · · ··· ·· ··· · • · · · · ··· ·· ·· ·

J = 8 Hz, 2H: aromások, a fenilhez képest meta-helyzetben); 7,91 és 8,26 (2d, J = 1 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-jei); 13,00 (mf, 1H, -CONH-)].

Az 1-[2-(4-fenil-1-oxo-indanil) ] -imidazol-2-karboxamidot az 1. példában az 1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil) ]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 0,64 g etil-1-[2-(5-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 80 ml 5M metanolos ammónia-oldatot alkalmazunk. így 0,5 g 1-[2-(4-fenil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 196°C.

Az etil-1-[2-(5-metil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 1,1 g etil-imidazol-2-karboxilát és 1,15 g 2-bróm-4-fenil-indanon keverékét 20 percen át 130°C-os hőmérsékleten melegítjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtve 25 ml metilén-dikloridban oldjuk. Az oldatot 10 ml desztillált vízzel mossuk, majd dekantálás után a vizes fázist összesen 20 ml metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, azután összesen 20 ml desztillált vízzel kétszer átmossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 35°C-on szárítjuk. Az így kapott 1,55 g anyagot 3,3 cm átmérőjű oszlopba töltött 155 g semleges, 0,020-0,045 mm szemcseméretű szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk; az elúciót nyomás alatt, metilén-diklorid és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyével végezzük, és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 72-140.

···· ·· ·· ··· • · · · · ··· ·· ··· · • · · · · ··· ·· ·· · frakciókat egyesítjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 0,55 g etil-l-[2-(4-fenil-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 185°C.

A 2-bróm-4-fenil-indanont az 1. példában a 2-bróm-5-fluor indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,65 g 4-fenil-1-indanont, 2 g brómot, 0,1 ml 47 %-os ecetsavas hidrogén-bromid—oldatot és összesen 55 ml ecetsavat használunk. Szilikagélen végzett kromatográfia után — amelyhez eluensként ciklohexán és metilén-diklorid 50:50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk — 2,1 g 2-bróm-4-fenil-indanont kapunk; olvadáspontja 98 °C.

A 4-fenil-1-indanont a 4,263,319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

8. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,46 g l-{2-[5-(l-imidazolil)-l-oxo-indanil]}-imidazol-2-karboxamidot, összesen 30 ml metanolt és 7 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 0,23 g-ot kapunk a 8-(1-imidazolil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,18 (s, 2H: -CH2 a 10-es helyen); 7,71 és 8,00 - 8,15 (széles s illetve mt, az s-nél 1H: az imidazolgyűrű -H-ja) 7,88 (dd, J = = 8 és 2 Hz, 1H: -H7); 7,96 és 8,34 (2mt, mindegyik 1H: -H4' és

- 24 ···· ·♦ ·· ···· • · · · · · ··· ·· ··· · • · · · · ··· ·· ·· ·

-Η5' a 8-on lévő imidazolgyűrúben); 8,08 (d, J = 8 Hz, -H6); 8,00 - 8,15 (mt: -H9); 9,73 (széles s, 1H: -H2 a 8-on lévő imidazolgyűrúben); 12,65 (mf 1H. -CONH-)].

Az 1-{2-[5-(1-imidazolil)-1-oxo-indanil]}-imidazol-2-karboxamidot az 1. példában az 1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 0,6 g etil-1-{2-[5-(1-imidazoil)-1-oxo-indanil]}-imidazol-2-karboxilátot és 30 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatot alkalmazunk. így 0,46 g 1-(2-[5-(1-imidazolil)-1-oxo-indanil]}-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 140°C.

Az etil-1-{2-[5-(1-imidazoil)-1-oxo-indanil]}-imidazol-2karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 1,2 g 5-(1-imidazolil) -1-indanont 10 ml ecetsav és 0,5 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid—oldat elegyében oldunk, és 70°C-on hozzáadunk 1,1 g brómot. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml desztillált vízbe öntjük, 15 g nátrium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, és összesen 90 ml metilén-dikloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidot, és a metilén-dikloridot csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szelektíve eltávolítjuk. Az így kapott 10 ml dimetil-formamidos oldatot 25°C-on 5 perc alatt csepppenként hozzáadjuk 0,7 g etil-imidazol-2-karboxilátnak 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához, amelyhez előzőleg az 1. példa szerinti módon hozzáadtunk 0,7 g %-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 1 óra 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, azután lassan hozzáadunk 5 ml desztillált vizet, a keveréket 200 ml desztillált vízbe öntjük, és összesen 180 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 60 ml desztillált vízzel mossuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson bepároljuk. A kapott 1 g terméket 2,9 cm átmérőjű oszlopba töltött 60 g semleges, 0,020-0,045 mm szemcseméretú szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk; eluensként etil-acetát és metilén-diklorid 85:15 térfogatarányú elegyet alkalmazzuk, és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 24-56. frakciókat egyesítjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 0,69 g etil-1-{2-[5-(1-imidazoil)-1-oxo-indanil]}-imidazol-2-karboxilátot kapunk; [szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, eluensként etil-acetát és metanol 80:20 térfogatarányú elegyének alkalmazásával meghatározott Rf értéke : 0,4].

Az 5-(1-imidazolil)-1-indanont az EP 314400 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

9. Példa

2,6 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot 20 ml tömény (d=l,83) kénsavban oldunk, és 5°C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 1 g kálium-nitrátot. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 3 órán át 25°C-on keverjük, azután 150 ml jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, desztillált vízzel,

majd acetonnal mossuk, és csökkentett (0,13 kPa; 1 mm Hg) nyomáson, 80°C-on szárítjuk. Ily módon 2,1 g 8-nitro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,23 (s, 2H: -CH2- a 10-es helyen);

7,68 és 8,12 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 8,07 (dd, J = 8,5 Hz, 1H: -H6); 8,38 (dd, J = 8,5 és 1,5 Hz, 1H: -H7) ; 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H: -H9); 12,64 (mf, 1H,

-CONH-)].

10. Példa

0,5 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on-hidrokloridot 5°C-on 1,9 g klór-szulfonsavban oldunk. A kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig, majd 20°C-on 1 órán át keverjük, azután 50 g jég-víz—keverékre öntjük. A kivált oldatlan részt szűréssel elválasztjuk, összesen 30 ml desztillált vízzel háromszor, azután összesen 30 ml acetonnal háromszor, végül 10 ml dietil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. Az így kapott 0,5 g anyagot 50 ml 2M vizes nátrium-hidroxid—oldatban oldjuk, majd a reakcióelegyet vizes 1M sósav-oldat hozzáadásával pH = 2-re megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, összesen 30 ml desztillált vízzel háromszor, azután összesen 30 ml acetonnal háromszor, végül 10 ml dietil-éterrel mossuk, és csökkentett (0,13 kPa;

mm Hg) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. Ily módon 0,45 g 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-8-szulfonsavat kapunk, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül el27 • · · · · ··· ·· ··· · • · · · · • « · · · · · * bomlik. [NMR spektrum: (300 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,10 (s, 2H: -CH2- a 10-es helyen); 7,68 és 8,12 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 7,69 (dd, J = 8 és 1 Hz, 1H: -H7); 7,85 (d, J = 1 Hz, 1H: -H9); 7,86 d, J = 8 Hz, 1H: -H6); 8,11 és 8,36 (d, J = 1,5 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 13,27 (mf, 1H, -CONH-)].

11. Példa

2,3 g 3,7-dimetil-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazinium-bromidot 15 g imidazolban oldva nitrogénatmoszférában, 160°C-on 20 órán át keverünk, majd 100°C-ra hűtve desztillált víz és jég 60 g keverékére öntjük. A szilárd részt szűréssel elválasztjuk, összesen 10 ml desztillált vízzel kétszer, azután 5 ml dietil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. Az így kapott 1,7 g anyagot 3,2 cm átmérőjű oszlopba töltött 100 g semleges, 0,020-0,045 mm szemcseméretű szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk; az elúciót metilén-diklorid és metanol 97:7 térfogatarányú elegyével végezzük, és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 35-182. frakciókat egyesítjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 0,6 g anyagot 64 ml dimetil-formamid és 16 ml desztillált víz forrásban lévő elegyében oldjuk, aktívszenet adunk hozzá, melegen leszűrjük, majd lehűtjük, és 16 órán át 5°C-on állni hagyjuk. Ezután a kivált kristályokat leszűrjük, 3 ml desztillált vízzel és 3 ml etanollal mossuk, majd csökkentett (0,13 kPa; 1 mm Hg) nyomáson, 60°C-on szárítjuk. Ily módon 0,3 g 7-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2 28 ·· · ·· · • · € ·

• · ·

-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 2,40 (s, 3H: Ar-CH₃); 3,98 (s, 2H: -CH₂- a 10-es helyen); 7,15 (széles d, J = 8 Hz, 1H: -H8) ; 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H: -H9); 7,60 és 7,99 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 7,72 széles s, 1H: -H6); 12,35 (mf, 1H, -CONH-)].

A 3,7-dimetil-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e] pirazinium-bromidot a következőképpen állítjuk elő: 4,75 g 2-bróm-6-metil-l-indanont és 2 g l-metil-lH-imidazol-2-karboxamidot 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva 16 órán át 115°C-on keverünk, majd az oldatot 20°C-ra hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, összesen 20 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. így

2,4 g 3,7-dimetil-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazinium-bromidot kapunk [szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, oldószerként metilén-diklorid és metanol 8:2 térfogatarányú elegyének alkalmazásával meghatározott Rf értéke: 0,23].

A 2-bróm-6-metil-l-indanont a Chakravarty [Indián J. Chem., 7(3), 215 (1969)] által leírt módon állíthatjuk elő.

12. Példa

4,8 g 3-metil-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazinium-bromidot 30 g imidazolban oldva 24 órán át 160°C-on melegítünk, majd 100°C-ra hűtve 75 g desztillált víz és 75 g jég keverékére öntjük. A szilárd részt leszűrjük, összesen 20 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, és csökkentett (1,3 kPa; 10 mm Hg) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Az így kapott 4 g • · · · · ··· ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · anyagot 80 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 20 g szilikagélt adunk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 100°C-on bepároljuk. A keveréket bevezetjük egy 240 g szilikagélt tartalmazó, 4,2 cm átmérőjű oszlopba, majd metilén-diklorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk, miközben 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10-70. frakciókat egyesítjük, aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük, majd lehűtjük, és 16 órán át 5°C-on állni hagyjuk. Ezután a kivált kristályokat leszűrjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 55°C-on bepároljuk. A kapott 1,7 g anyagot 350 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, aktívszenet adunk hozzá, melegen leszűrjük, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on körülbelül 30 ml térfogatig bepároljuk, azután 5°C-on 60 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, összesen 20 ml jéghideg metanollal kétszer mossuk, és csökkentett (0,13 kPa; 1 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárítjuk. Ily módon 1,1 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 350°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik [szílikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, oldószerként metilén-diklorid és metanol 8:2 térfogatarányú elegyének alkalmazásával meghatározott Rf értéke: 0,77].

A 3-metil-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazinium-bromidot a következőképpen állítjuk elő: 5 g 1-metil-lH-imidazol-2-karboxamidot és 12 g 85 %-os bróm-indanont 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 28 órán át 115°C-on keverjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre hútjük. A szilárd részt szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml jéghideg • · · · · ··· ·· ··· • · · · · · · dimetil-formamiddal kétszer mossuk, majd csökkentett (1,3 kPa;

mm Hg) nyomáson szárítjuk. így 4,8 g 3-metil-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazinium-bromidot kapunk, amit a későbbi műveletekben további tisztítás nélkül használunk. [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,13 (s, 2H: -CH₂- a 10-es helyen); 4,34 (s, 3H: N+ -CH₃); 7,47 (mt, 2H: H7 és H8) .· 7,68 és 7,96 (2d, J = 7,5 Hz, mindegyik 1H: H6 és H9) ; 8,32 és 8,45 (2d, J = 1 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-ja); 13,60 (mf, 1H, NH) ] .

Az l-metil-lH-imidazol-2-karboxamidot a D. D. Davey, [J. Org. Chem., 52., 4379 (1987)] által leírt módon állíthatjuk elő.

13. Példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 3,8 g 1-[2-(5-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, összesen 420 ml metanolt és 57 ml 12M vizes sósav-oldatot alkalmazunk. így 3 g-ot kapunk a 8-bróm-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amely 300°C alatti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. [NMR spektrum: (300 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,12 [s, 2H: -CH₂- a 10-es helyen (DMSO dg + néhány csepp CD3COOD d^j-ben észlelve); 7,68 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H: -H7); 7,90 (széles s, 1H: -H9); 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H: -H6); 8,02 és 8,32 (2d, J = 1 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-jei); 13,18 (széles s, 1H, -CONH-)].

Az 1-[2-(5-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot az 1. példában az 1-[2-(5-fluorl-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási

- 31 ··«· ·· ·· ···· • · · · · · Λ·· ·· ··· · ·«· ·· ·· * anyagként 3,7 g etil-1-[2-(5-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2karboxilátot és 300 ml 5M metanolos ammónia-oldatot alkalmazunk. így 3,2 g 1-[2-(5-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 240°C.

Az etil-1-[2-(5-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 9,5 g etil-imidazol-2-karboxilátot, 9,9 g 2,5-dibróm-l-indanont és 0,1 g nátrium-jodidot 280 ml etanolban oldva 16 órán át forralunk, majd az oldatot 20°C körüli hőmérsékletre hútjük, és csökkentett (2,6 kPa; 20 mm Hg) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. A kapott 21 g anyagot 50 ml metilén-dikloridban oldjuk, az oldatot összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton, majd csökkentett (2,6 kPa; 20 mm Hg) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. Az így kapott 12,7 g anyagot 7 cm átmérőjű oszlopba töltött 790 g semleges, 0,020-0,045 mm szemcseméretű szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk; az elúciót nyomás alatt, metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével végezzük, és 75 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 70-140. frakciókat egyesítjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 3,7 g etil-1-[2-(5-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 140°C.

A 2,5-dibróm-l-indanont a 3,461,107 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

··· ·· · · · · • β · · · ··« ·· ·· *

14. Példa

420 mg 1-[2-(4-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot 20 ml forrásban lévő metanolban oldunk, 0,2 g aktívszenet adunk hozzá, melegen leszűrjük, majd csökkentett (2 kPa;

mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 6 ml 12M sósav-oldatot adunk, és az oldatot 5°C-on 60 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, és 20 ml forrásban lévő metanolban újra feloldjuk. 6 ml 6M dietil-éteres sósav-oldat hozzáadása után 130 mg 9-fuor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont kapunk sósavas sója alakjában, amely 260°C fölötti hőmérsékleten megolvad. Az elemanalízis eredményei:

	C%	H%	Cl%	F%	N;
számított:	56,23	3,27	12,77	6,84	15,13
mért:	56,20	3,40	13,00	5,90	14,40

A 1-[2-(4-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 720 mg etil-1-[2-(4-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot 50 ml 3M metanolos ammóniaoldatban oldunk, az oldatot 20 percen át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon, közepes (0,5 bar) nyomású nitrogénáramban végzett gyorskromatográf iával tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Ily módon 420 mg 1-[2-(4-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk; olvadáspontja 159°C.

Az etil-1- [2-(4-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 2,43 g 50 %-os nátrium33 ···· ·· ·· ···· • · · · · · ··· ·· ··· · • · · · · ··· ·· · · ·

-hidrid szuszpenziót nitrogénatmoszférában tartva 60 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 20°C körüli hőmérsékleten 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 5,3 g etil-imidazol-2-karboxilátnak 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. 15 percig tartó keverés után 20°C körüli hőmérsékleten 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 9,26 g 2-brőm-4-fluor-l-indanonnak 25 vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, azután lassan hozzáadunk 30 ml vizet, 200 ml desztillált vízbe öntjük, és háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa;

mm Hg) nyomáson, 45°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon, közepes (0,5 bar) nyomású nitrogénáramban végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. íly módon 1,2 g etil-1-[2-(4-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 145°C.

A 2-bróm-4-fluor-1-indanont a következőképpen állítjuk elő: 8 g 4-fluor-1-indanont 400 ml dioxánban oldunk, és hozzáadunk 31,3 g réz-bromidot. Az oldatot 4 órán át 100°C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd celiten átszűrjük, azután csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 45°C-on bepároljuk. íly módon 13,23 g 2-bróm-4-fluor-1-indanont kapunk, amit a későbbi műveletekben további tisztítás nélkül használunk fel.

A 4-fluor-1-indanont az M. Olivier és E. Marechal [Bull.

Soc. Chim. Fr., (11), 3042 (1973)] által leírt módon állítjuk elő.

• · · · • · · · · · · •·· ·· ·

15. Példa

A 14. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,26 g 1-[2-(6,7-dilkór-l-oxo-indanil) ]-imidazol-2-karboxamidot, 80 ml metanolt és 20 ml 12M sósav-oldatot alkalmazunk. így 97 mg-ot kapunk a 6,7-dilkór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb.

Az elemanalízis eredményei:

	C%	H%	Cl%	N:
számított:	49,35	2,44	29,88	13,28
mért:	49,40	2,10	29,90	13,10

Az 1-[2-(6,7-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a 14. példában az 1-[2-(4-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1 g etil-1-[2-(6,7-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 56 ml 3M metanolos ammónia-oldatot használunk, így 270 mg 1-[2-(6,7-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk; olvadáspontja 270°C.

Az etil-1-[2-(6,7-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a 14. példában az etil-1-[2-(4-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,5 g etil-imidazol-2-karboxilátot, 0,65 g 80 %-os nátrium-hidridet, 6,06 g 2-bróm-6,7-dilkór-l-indanont és összesen 36 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetát alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítás után 1 g etil-1-[2-(6,7-dilkór-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 90°C.

• · · · · ··· ·· ··· • · · · • « · · · · ·

A 2-bróm-6,7-dilkór-1-indanont a 14. példában a 2-bróm-4-fluor-l-indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 7,42 g 6,7-dilkór-1-indanont, 21,8 g réz-bromidot és 240 ml dioxánt használunk. Szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 10:90 térfogatarányú elegyének alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítás után 6,79 g 2-bróm-6,7-dilkór-1-indanont kapunk; olvadáspontja 103°C.

A 6,7-dilkór-1-indanont a következőképpen állítjuk elő:

58.8 g 3 -(3,4-diklór-fenil)-propionsavat és 315 ml tionil-kloridot 45 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. A tionil-klorid feleselgének ledesztillálása után hozzáadunk 1200 ml vízmentes metilén-dikloridot és 47 g alumínium-kloridot. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 1366 ml 1M vizes sósav-oldatot. Dekantálás után a szerves fázist 1700 ml vizes 5 %-os kálium-karbonát—oldattal, majd 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon, közepes (0,5 bar) nyomású nitrogénáramban végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán 20:80 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. íly módon 7,42 g 6,7-dilkór-1-indanont (olvadáspontja 129°C) és

21.8 g 5,6-dilkór-1-indanont (olvadáspontja 150°C) kapunk.

A 3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: 69,86 g 3,4-diklór-cinnaminsavat és 21 g nikkel-klorid-hexahidrátot 1750 ml metanolban oldunk, és az oldatot • ·· »

20°C körüli hőmérsékleten tartva 75 perc alatt hozzáadunk 57,75 g nátrium-hidridet. Az oldatot 1 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot 875 ml vizes 5 %-os kálium-karbonát—oldatban oldjuk, és 1000 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 945 ml vizes 2M sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd kétszer 1000 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk, így 58,8 g 3-(3,4-diklór-fenil)-propionsavat kapunk; olvadáspontja 90 °C.

16. Példa

A 14. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,11 g 1-[2-(7,8-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, 10 ml metanolt és 35 ml 12M sósav-oldatot alkalmazunk. így 30 mg-ot kapunk a 7,8-dilkór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb [Infravörös spektrum (kálium-bromiddal): jellemző sávok cm^_1-ben: 3425, 1645, 1550, 1500, 1450, 1385, 1105, 780 és 675].

Az 1-[2 -(7,8-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a 14. példában az 1-[2-(4-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 0,18 g etil-1-[2-(7,8-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 10 ml 3M metanolos ammónia-oldatot használunk, így 0,13 mg 1-[2-(7,8-dilkór-l-oxo-indanil)]-imida37 ·· · · ···* • · · ····· • · ··· · zol-2-karboxamidot kapunk; olvadáspontja 264°C.

Az etil-1-[2-(7,8-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot 14. példában az etil-1-[2-(4-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,66 g etil-imidazol-2-karboxilátot, 0,47 g 80 %-os nátrium-hidridet, 4 g 2-bróm-5,6-dilkór-l-indanont és összesen 24 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk.

Szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetát és metilén-diklorid 40:60 térfogatarányú elegyének alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítás után 0,2 g etil-1-[2-(7,8-dilkór-l-oxo-indanil) ] -imidazol-2 -karboxilátot kapunk; olvadáspontja 103°C.

A 2-bróm-5,6-dilkór-l-indanont a 14. példában a 2-bróm-4-fluor-l-indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 5,48 g 5,6-dilkór-1-indanont, 16,1 g réz-bromidot és 175 ml dioxánt használunk. Szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 10:90 térfogatarányú elegyének alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítás után 4,07 g 2-bróm-5,6-dilkór-l-indanont kapunk; olvadáspontja 85°C.

17. Példa

A 14. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,72 g 1-[2-(8,9-dilkór-l-oxo-indanil) ]-imidazol-2-karboxamidot, 220 ml metanolt és 55 ml 12M sósav-oldatot alkalmazunk. így 0,57 g-ot kapunk a 8,9-dilkór-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C%	H%	38 -	»··· ·· ·· ···· • · · · · · ··· ·· ··· · • · · · · •·· ·· ·· · 0%
Cl%	N%
számított:	53,45	2,42	24,27	14,38	5,4
mért:	53,50	2,50	23,50	14,40	5,8

Az 1-[2-(8,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a 14. példában az 1- [2-(4-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,77 g etil-1-[2-(8,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 95 ml 3M metanolos ammónia-oldatot használunk, így 0,66 g 1-[2-(8,9-dilkór-l-oxo-indanil) ]-imidazol-2-karboxamidot kapunk; olvadáspontja 202°C.

Az etil-1-[2-(8,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 4,2 g etil-imidazol-2-karboxilát és 4,2 g 2-bróm-4,5-diklór-l-indanon keverékét 20 percig 130°C-on melegítjük, majd 20°C-ra hűtve 90 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot 35 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 45 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, majd 135 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 60:40 térfogatarányú elegyének alkalmazásával végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 1,28 g etil-1-[2-(8,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 158°C.

A 2-bróm-4,5-diklór-1-indanont a 14. példában a 2-bróm-4-fluor-l-indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 12,67 g 4,5-diklór-l-indanont, 37,3 g réz-bromidot és 400 ml dioxánt alkalmazunk. íly módon 16,79 g

- 39 ···· ·· ·· ···· • · · · · · ··· ·· ··· · • · · « · •·· ·· ·· ·

2-bróm-6,7-diklór-l-indanont kapunk; olvadáspontja 131°C.

A 4,5-diklór-l-indanont a 15. példában a 6,7-diklór-l-indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 26 g 3-(2,3-diklór-fenil)-propionsavat, 138 ml tionil-kloridot, 550 ml vízmentes metilén-dikloridot és 20,5 g alumínium-kloridot alkalmazunk. Ily módon 100 ml forrásban lévő etanolból végzett átkristályosítás után 12,67 g 4,5-diklór-1-indanont kapunk; olvadáspontja 78°C.

A 3-(2,3-diklór-fenil)-propionsavat a 15. példában a 3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 33 g 2,3-diklór-cinnaminsavat, 800 ml metanolt, 9,9 g nikkel-klorid-hexahidrátot és 27,22 g nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. Ily módon 26,33 g 3-(2,3-diklór-fenil)-propionsavat kapunk; olvadáspontja 100°C.

18. Példa

A 14. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,27 g 1-[2-(7,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot, 390 ml metanolt és 96 ml 12M sósav-oldatot alkalmazunk. így 1,44 g-ot kapunk a 7,9-dilkór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sójából, amelynek ol-

vadáspontj a	260°C-nál C%	magasabb. H%	Az elemanalízis eredményei:	0
Cl%	N%
számított:	47,52	2,45	32,37	12,79	4,87
mért:	47,20	2,30	32,10	12,70	4,80

Az 1-[2-(7,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a 14. példában az 1-[2-(4-fluor-1-oxo-indanil) ]-imidazol-2

-karboxamid előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,60 g etil-1-[2-(7,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot és 145 ml 3M metanolos ammónia-oldatot használunk, így 1,30 g 1-[2-(7,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb [szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, eluensként etil-acetát alkalmazásával meghatározott Rf értéke: 0,49].

Az etil-1-[2-(7,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 7,25 g etil-imidazol-2-karboxilát és 7,25 g 2-bróm-4,6-diklór-1-indanon keverékét 30 percig 130°C-on melegítjük, majd 20°C-ra hűtve 100 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, majd 240 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyének alkalmazásával végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 2,90 g etil-1-[2-(7,9-dilkór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 127°C.

A 2-bróm-4,6-diklór-l-indanont a 14. példában a 2-bróm-4-fluor-1-indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 21,6 g 4,6-diklór-l-indanont, 63,56 g réz-bromidot és 690 ml dioxánt alkalmazunk. íly módon 14,5 g

2-bróm-4,6-diklór-l-indanont kapunk; olvadáspontja 80°C.

A 4,6-diklór-1-indanont a 15. példában a 6,7-diklór-l-indanon előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 53 g 3-(2,4-diklór-fenil)-propionsavat, 284 ml tionil-kloridot, 1130 ml vízmentes metilén-dikloridot és 42,16 g alumínium-kloridot alkalmazunk. 150 ml forrásban lévő etanolból végzett átkristályosítás után 21,62 g 4,6-diklór-1-indanont kapunk; olvadáspontja 120°C.

A 3-(2,4-diklór-fenil)-propionsavat a 15. példában a 3-(3,4-diklór-fenil)-propionsav előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 66 g 2,4-diklór-cinnaminsavat, 1600 ml metanolt, 19,8 g nikkel-klorid-hexahidrátot és 54,44 g nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. Ily módon 53,44 g 3 -(2,4-diklór-fenil)-proionsavat kapunk; olvadáspontja 83°C.

19. Példa ml tömény (20M) kénsavhoz 0°C-on hozzáadunk 1 g 9-bróm-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, majd az így kapott oldathoz két részletben 0,3 g kálium-nitrátot adunk, miközben a hőmérsékletet továbbra is 0 és 5°C között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. A szilárd részt leszűrjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. így 0,77 g 8-nitro-9-bróm-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 260°C-nál alcsonyabb. Az elemanalízis eredményei:

	C%	H%	Br%
számított:	44,98	2,03	23,02
mért:	45,40	2,20	21,30

N%

16,14

15,70

A 9-bróm-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 4,6 g 1-[2-(4-bróm-l-oxo-indanil) ] -imidazol-2-karboxamidot 350 ml forrásban lévő metanolban oldunk, hozzáadunk 0,2 g aktívszenet, melegen leszűrjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 150 ml 12M sósav-oldatot adunk, és 5°C-on 18 órán át tároljuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 150 ml forrásban lévő metanolban feloldjuk. 170 ml 12M sósav-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 1 órán át 80°C-on melegítjük, majd leszűrjük, így 3,45 g 9-bróm-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	számított	mért
C %	46,11	46,20
H %	2,68	2,60
Br %	23,60	23,8
Cl %	10,47	9,90
N %	12,41	12,30
0 %	4,73	4,80

Az 1-[2-(4-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 3,5 g etil-1-[2-(4-bróm-l-oxoindanil) ]-imidazol-2-karboxilátot 20 ml metanolban oldunk, és az oldatot forrás közben 1 órán át ammóniagázzal telítjük. Ezu-án a reakcióelegyet csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomá- 43 •··· ·· ·· · ·♦ · • · · · · · ··· ·· ··· · • · · · · ··· ·· ·· · són, 40°C-on bepároljuk, így 3,10 g 1-[2-(4-bróm-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 212°C.

Az etil-1-[2-(4-bróm-l-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 9,28 g etil-imidazol-2karboxilát és 8,50 g 2,4-dibróm-l-indanon keverékét 20 percig 130°C-on melegítjük, majd 20°C-ra hűtve 50 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 50 ml vizes 0,1M nátrium-hidroxid—oldattal, majd 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon, közepes (0,5 bar) nyomású nitrogénáramban végzett gyorskromatográfiával, eluensként etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk, így

3,5 g etil-1-[2-(4-bróm-l-oxo-indanil) ]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 157°C.

A 2,4-dibróm-1-indanont a következőképpen állítjuk elő:

g 4-dibróm-1-indanont 120 ml kloroformban oldunk, az oldatot 5°C-ra hűtjük, majd 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 2 óra alatt cseppenként hozzáadunk 18,2 g brómot 20 ml kloroformban oldva.

A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és további 1 órán át keverjük. Ezután csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon, közepes (0,5 bar) nyomású nitrogénáramban végzett gyorskromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 10:90 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, így 13,63 g 2,4-dibróm-l-indanont kapunk; olvadáspontja 80°C.

···· ·· ·· ···· • · · · · · ··· ·· ··· · • · · · · ··· ·· · · ·

A 4-dibróm-l-indanont az F. G. Hol1imán, F. G. Manne és D. A. Thorton [J. Chem. Soc., 9 (1960)] által leírt módon állítjuk elő.

. Példa

6,3 g etil-1-[2-(5-metoxi-l-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot 4M ecetsavas ammónium-acetát—oldatban oldunk, az oldatot 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre hűtve leszűrjük. Az így kapott szilárd anyagot semleges pH eléréséig vízzel, majd 50 ml acetonnal mossuk, azután 75 ml forró dimetil-formamidból átkristályosítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, és 50 ml vízzel, majd 50 ml acetonnal mossuk. Ily módon 3,3 g 5H,10H-8-metoxi-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°Cnál magasabb [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 3,82 (s, 3H, -OCH₃); 3,98 (s, 2H: -CH₂- a 10-es helyen); 6,98 (dd, J = 8 és 1,5 Hz, 1H: -H7); 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H: -H9); 7,56 és 7,97 (2s, mindegyik 1H: az imidazol -H-jei); 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H: -H6) ; 12,30 (széles s, 1H, -CO-NH-)].

Az etil-1-[2-(5-metoxi-l-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 13,9 g 2-bróm-5-metoxi-1-indanon és 16,2 g 2-etoxi-karbonil-imidazol keverékét 300 ml toluolban 9 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot metilén-dikloriddal és vízzel felvesszük. A szerves fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, és vízzel mossuk. A szokásos ···· ·· ·♦ ···· • · · · · · ··· ·· ··· · • · · · · ··· ·· ·· · kezelés után kapott nyers terméket szilikagél oszlopon két, egyást követő kromatográfiás futtatással tisztítjuk, amelyekben eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 illetve metilén-diklorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. íly módon 7,5 g etil-1-[2-(5-metoxi-l-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot kapunk [szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával meghatározott Rf értéke: 0,38].

A 2-bróm-5-metoxi-l-indanon a D. Mukhopadhya, D. N. Chaudhury [J. Indina Chem. Soc., 47(5), 450 (1970)] által leírt módon állítható elő.

21. Példa

9,7 g 5H,10H-8-nitro-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 370 ml vizes 0,1M nátrium-hidroxid—oldat és 0,3 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium keverékét 20°C körüli hőmérsékleten 1,2 bar nyomás alatt 23 órán át hidrogénezzük. Ezután a szuszpenziót 80 ml 1M sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd leszűrjük. Az így kapott szilárd anyagot 600 ml forró vízzel felvesszük. A reakcióelegyhez csontszenet adunk, majd celiten átszűrjük. A szűrletet lehűlés után jégfürdőben kikristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, íly módon 4,7 g bézs színű szilárd anyag alakjában megkapjuk az 5H,10H-8-amino-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sóját ; olvadáspontja 260°C-nál magasabb. NMR spektrum: (300 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,02 (s, 2H:

• · · · ···

-CH2~ a 10-es helyen); 7,00 (széles d, J = 8 Hz, 1H: -H7); 7,20 (széles s, 1H: -H9) ; 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H: -H6) ; 7,77 és 8,07 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol -H-jei); 12,65 (mf, 1H: -C0-NH-)].

22. Példa

1,5 g 5H,10H-8-amino-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-monoklórhidrátot 50 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,7 g trietil-amint, majd 1,95 g fenil-izocianátot. A reakcióelegyet 15 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 20 ml meleg dimetil-formamidból kikristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, így 1,4 g rózsaszínes bézs színű szilárd anyag alakjában megkapjuk az 5H,10H-8-(3-fenil-ureido)-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sóját, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb [NMR spektrum: (200 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 4,01 (széles s, 2H: -CH2^{- a} 10-es helyen); 7,01 (széles t, J = 7,5 Hz, 1H: aromás -H az -NH-CO-NH-hoz képest para-helyzetben); 7,32 (széles t, J = 7,5 Hz, 2H: aromás -H az -NH-CO-NH-hoz képest meta-helyzetben); -H9) ; 7,50 (széles t, J = 7,5 Hz, 2H: aromás -H az -NH-CO-NH-hoz képest orto-helyzetben); 7,58 és 7,95 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol -H-jei); 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H: -H6); 7,88 (d, J = 1 Hz, 1H: -H9); 8,77 és 8,86 (2s, mindegyik 1H: -NH-CO-NH-); 12,35 (szé- les s, 1H: -C0-NH-)].

• · · · • · • · · ·

23. Példa

1,5 g 5H,10H-8-amino-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-monoklórhidrátot 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk és 1,6 g trietil-amint, majd 1 g ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 200 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és 20 ml meleg dimetil-formamidból kikristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, így 1,4 g 5H,10H-8-acetamido-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk rózsaszínes bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb [NMR spektrum: (300 MHz; DMSO dg; δ ppm-ben): 2,10 (s, 3H: -NH-CO-CH₃); 4,01 (s, 2H: -CH₂- a 10-es helyen); 7,52 (dd, J = = 8 és 1 Hz, 1H: -H7); 7,57 és 7,90-7,95 (s illetve mt, mindegyik 1H: az imidazol -H-jei); 7,75 (d, J = = 8 Hz, 1H: -H6); 7,90-7,95 (mt, 1H: -H9); 10,03 (széles s, 1H: -NH-CO-CH₃);

12,35 (széles s, 1H: -CO-NH-)].

24. Példa

1,5 g 5H,10H-8-amino-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on-monoklórhidrát és 1,6 g trietil-amin keverékéhez cseppenként hozzáadunk 1,3 g metilszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 4 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szilárd maradékot 80 ml vízzel, majd 30 ml meleg dimetil-formamiddal mossuk, azután 4 ml forró vízben oldjuk, és 10 ml dimetil-formamid hozzáadásával kicsapjuk. Ily módon szűrés után 192 mg rózsaszín szilárd anyag alakjában megkapjuk az

5Η,10Η-8-(dimetil-amino-metilén-amino)-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sóját, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb [NMR spektrum: (250 MHz; DMSO dg; 343 °K hőmérsékleten; δ ppm-ben): 3,40 [mf, 6H: -NH-(013)2; 4,10 (s,

2H: -CH₂- a 10-es helyen); 7,55 (dd, J = = 8 és 1,5 Hz, 1H: -H7); 7,58 és 7,94 (2d, J = 1 Hz, mindegyik 1H: az imidazol -H-jei); 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H: -H9); 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H: -H6); 8,75 (s, 1H. =N-CH-); 11,60 [mf, 1H: -N+H(CH3)₂C1-]; 12,22 (mf, 1H: -CO-NH-)].

25. Példa

1,5 g etil-1- [2-(6-fluor-1-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot 50 ml ecetsavban oldunk, és több részletben hozzáadunk

46,7 g ammónium-acetátot. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és vízzel, majd diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 0,7 g 7-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb [!η MNR (DMSO, 200 MHz), δ ppm: 4,00 (széles dublett, 2H: 10CH₂), 7,14 (kettéosztott triplett, J = 8,5 Hz és 2,5 Hz, 1H: 8-ArH); 7,60 (kettős dublett J = 8,5 Hz és 5 Hz, 1H: 9-ArH és széles dublett J = 1 Hz, 1H: az imidazol -H-je); 7,70 (kettős dublett J = 8,5 Hz és 2,5 Hz, 1H: 5-ArH); 8,00 (dublett, J = 1 Hz, 1H: az imidazol -H-je); 12,35 (tömb, 1H: NH)].

Az etil-1-[2-(6-fluor-1-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 12,8 g imidazol-2-karbo49 • · · · · · • · · · • · · • · · ·· • · • · · fc · xilát és 10,1 g 2-bróm-6-fluor-indanon keverékét 20 percig 130°C-on melegítjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük, 100 ml metilén-dikloriddal felvesszük, és kétszer 30 ml 1M nátrium-hidroxid—oldattal, majd háromszor 40 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson bepároljuk. Az így kapott 10,6 g nyers terméket szilikagél oszlopon, eluensként metilén-diklorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyének alkalmazásával végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 4,8 g bézs színű habot kapunk [szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával meghatározott Rf értéke: 0,19].

A 2-bróm-6-fluor-indanont a következőképpen állítjuk elő:

g 6-fluor-indanont és 0,05 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid— —oldatot 100 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz 20°C körüli hőmérsékleten 25 perc alatt cseppenként hozzáadunk 6,4 g brómot 30 ml ecetsavban oldva. 5 órás keverés után a reakcióelegyet aprított jégre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és desztillált vízzel, majd petroléterrel mossuk, ily módon 10,1 g bézs színű habot kapunk; olvadáspontja 98°C.

A 6-fluor-indanont az R. Seka és W. Kellermenn, [Chem.

Bér. 75B, 1730 (1942)] által leírt módon állítjuk elő.

26. Példa

0,76 g 1-[2-(1-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxamid és 3 ml vizes 10M sósav-oldat keverékét 20°C körüli hőmérsékleten 10 • · · »

percig keverjük, majd a heterogén közeget 27 ml vízzel hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt felforraljuk. A forralás ideje alatt a szilárd rész teljesen feloldódásáig vizes 1M sósav-oldatot (összesen 200 ml) adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük, így kicsapódik az 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on sósavas sója, amely 350°C-on megolvadás nélkül elbomlik [Infravörös spektrum (kálium-bromiddal): jellemző sávok cm“l-ben: 3550, 3250, 3200,

3140, 3125, 3060, 3020, 3000, 2400, 1705, 1645, 1555, 1460, 1385, 765 és 725].

Az 1-[2-(1-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 25 ml 2,5M metanolos ammónia-oldathoz hozzáadunk 1,35 g etil-1-[2-(1-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot 15 ml metanolban oldva, és az oldatot 20 órán át 20°C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott anyagot 30 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, összesen 20 ml diizopropil-éterrel kétszer mossuk, majd csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. íly módon 1,2 g 1-[2-(1-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában; olvadáspontja 183°C.

Az etil-1-[2-(1-oxo-indanil)]imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 0,4 g 80 %-os nátrium-hidridet 5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában, 20 és 25°C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,4 g imidazol-2-karboxilátnak 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 15 perc keverés után 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3 g 2-bróm-l-indanonnak 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet még 1 órán át keverjük, lassan hozzáadunk 10 ml vizet, 400 ml desztillált vízbe öntjük, és összesen 300 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 35°C-on szárazra bepároljuk. A kapott 3,55 g anyagot 4,1 cm átmérőjű oszlopba töltött 215 g semleges, 0,020-0,045 mm szemcseméretú szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk; az elúciót nyomás alatt, metilén-diklorid és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyével végezzük, és 90 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 16-25. frakciókat egyesítjük, és csökkentett (2 kPa; 15 mm Hg) nyomáson, 35°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 1,89 g etil-1-[2-(1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk szilárd anyag alakjában; olvadáspontja 116°C.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazzák tiszta állapotban vagy egy készítmény alakjában, amely más gyógyászatilag elfogadható, inért vagy fiziológiailag aktív anyagokat is tartalmaz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy helyileg.

Az orális beadásra szánt szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok (zselatinkapszulákban vagy ostyázott készítmények alakjában) vagy granulátumok. Az ilyen készítmények előállítása során a találmány szerinti hatóanyagot argonatmoszférában egy vagy több inért hígítószerrel, például kémé • · · · nyítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal, szilícium-dioxiddal keverjük el. A készítmények a hígítószereken kívül más anyagokat, például egy vagy több csúsztatószert — mint magnézium-sztearát vagy talkum —, színezéket, bevonószert (drazséknál) vagy mázképző anyagot is tartalmazhatnak.

Orális beadásra alkalmas folyékony készítményként alkalmazhatunk gyógyászatilag elfogadható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat vagy elixíreket, amelyek inért hígítószereket — mint például víz, etanol, glicerin, növényolajok vagy paraffinolaj — tartalmaznak. A készítmények a hígítószereken kívül más anyagokat, például lágyító, ízesítő, sűrűségnövelő, aromatizáló- vagy tartósítószereket is tartalmazhatnak.

A parenterális beadásra szánt készítmények lehetnek előnyösen vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként alkalmazható a víz, a porpilénglikol, a polietilénglikol, növényi olajok, különösen az olívaolaj, injektálható szerves észterek, például etil-oleát, vagy egyéb alkalmas szerves oldószerek. A készítmények tartalmazhatnak adalékanyagokat is, nevezetesen tartósítószereket, éspedig lágyítókat, izotoniáló, emulgeáló, diszpergáló és tartósítószereket. A sterilizálást sokféle módon végezhetjük, például aszeptizáló szűréssel, sterilizáló anyagoknak a készítménybe való bevitelével, besugárzással vagy hőkezeléssel. A készítményeket előállíthatjuk továbbá steril szilárd készítmények alakjában, amelyeket a felhasználás pillanatában steril vízben vagy bármilyen más injektálható steril közegben felol dunk .

• · · · · ··· ·· ··· · · · * »· · · · «·

Rektális beadásra szolgáló készítmények a végbélkúpok vagy -kapszulák, amelyek a hatóanyag mellett hordozóanyagokat, például kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy polietilénglikolokat tartalmaznak.

A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek például krémek, lemosó oldatok, collyriumok (szemcseppek), collutoriumok (az ínyre és nyálkahártyára ható szerek), orrcseppek vagy aeroszolok.

A humánterápiában a találmány szerinti készítmények különösen jól használhatók olyan állapototk kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyek egy AMPA receptor antagonista vagy egy NMDA receptor antagonista beadását igénylik. Ezek a készítmények tehát felhasználhatók mindenféle, különösen az agyi ischaemia kezelésére vagy megelőzésére, az anoxia következtében fellépő hatások, neurodegeneratív betegségek, Huntington-chorea, Alzheimer-kór, lateralsclerosis amyotrophica, pontocerebellaris atrophia, Parkinson-kór kezelésére vagy megelőzésére, továbbá epileptogén és/vagy konvulzív manifesztációkkal szemben, cerebrospinális sérülések, szorongás, depresszió kezelésére, fájdalomcsillapításra, étvágyjavító szerként, migrén- és hányinger-ellenes szerként, neurotoxinok vagy más NMDA receptor agonisták által okozott mérgezések, valamint vírusbetegségekkel — mint például rubeola veszettség, kanyaró és tetanusz — kapcsocsolatos neurológiai panaszok kezelésére. Ezen kívül a találmány szerinti készítmények drog- és alkoholelvonási tünetek megelőzésére, valamint kábítószerekhez való hozzászokás és függőség kialakulásának gátlására is használhatók.

A használandó dózis az elérni kívánt hatástól, a kezelés időtartamától és a beadás módjától függően felnőtteknek orálisan napi 10 és 100 mg között, az egységdózisok hatóanyagtartalma pedig 5 és 50 mg között változik.

Az adagolást általában az orvos szabja meg az életkor, a testtömeg és a kezelt személy egy sor egyéb tulajdonságának függvényében.

Az alábbi példák a találmány szerinti készítmények illusztrálására szolgálnak.

A Példa mg hatóanyagot tartalmazó kocsonyaszerú pilulákat készítünk a szokásos módon, az alábbi összetétellel:

- (I) általános képletű vegyület ................. 50mg

- cellulóz ....................................... 18mg

- laktóz ......................................... 55mg

- kolloid eloszlású szilícium-dioxid ............. 1mg

- karboxi-metil-keményítő-nátrium ................ 10mg

- talkum ......................................... 10mg

- magnézium-sztearát ............................. 1mg

B Példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk a szo kásos módon, az alábbi összetétellel:

- (I) általános képletű vegyület ................. 50mg

- laktóz .........................................104mg

- cellulóz ....................................... 40mg

- Polividone ..................................... 10mg

- karboxi-metil-keményító-nátrium ................ 22mg

- talkum ......................................... 10mg

- magnézium-sztearát ............................. 2mg

- kolloid eloszlású szilícium-dioxid ............. 2mg

- hidroxi-metil-cellulóz, glicerin és titán-dioxid

72:3,5:24,5 arányú keveréke 1 filmtablettát 245 mgra kiegészítő mennyiségben

C Példa mg hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot készítünk a szokásos módon, az alábbi összetétellel:

- (I) általános képletű vegyület 10 mg

- benzoesav....................................... 8 0 mg

- benzil-alkohol.................................. 0,06 ml

- nátrium-benzoát 80 mg

- 95 %-os etanol................................. 0,4 ml

- nátrium-hidroxid 24 mg

- propilén-glikol................................. 1,6 ml

- víz............................................. 4 ml-re kiegészítő mennyiség

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (15)

1. (I) általános képletü vegyületek — a képletben

R és R]_ jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénvagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-, fenil-ureido-csoport, -N=CH-N(R2)R3 általános képletü csoport, nitro-, imidazolil-, fenil-, szulfovagy cianocsoport;

R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, éspedig mindegyikük egy alkilcsoportot jelent, ahol az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncban 1-4 szénatomot, az acil-molekularészek pedig 2-5 szénatomot tartalmaznak — , tiszta izomerjeik, az izomerek keverékei — olyan vegyületek esetén, amelyek képletében R és/vagy R]_ jelentése -N=CH-N(R2) R3 általános képletü csoport — és sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében vagy

R jelentése hidrogénatom, és

R^ jelentése a 7-es, 8-as vagy 9-es helyen egy hidrogénvagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-, fenil-ureido-csoport, -N=CH-N(R2)R3 általános képletü csoport, nitro-, imidazolil-, fenil-, szulfovagy cianocsoport;

vagy

R jelentése halogénatom, és

R]_ jelentése halogénatom vagy nitrocsoport;

ahol az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncban 1-4 szénatomot, az acil-molekularészek pedig 2-5 szénatomot tartalmaznak — , tiszta izomerjeik, az izomerek keverékei — olyan vegyületek esetén, amelyek képletében R és/vagy R]_ jelentése -N=CH-N (R2) R3 általános képletű csoport — és sóik.

3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amely képletben

R és R]_ jelentése az 1. igénypontban megadott;

R4 jelentése alkilcsoport; és

Hal jelentése halogénatom — dezalkilezünk és sójából felszabadítunk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — amely képletben R és jelentése az 1. igénypontban megadott — ciklizálunk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

5. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy jelentése nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy R]_ jelentése hidrogénatom, nitrálunk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

6. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános kép- letű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R^ jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy R]_ jelentése nitrocsoport, redukálunk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

7. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R₄ jelentése szulfocsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy R1 jelentése hidrogénatom, szulfonálunk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

8. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R₄ jelentése acil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy jelentése aminocsoport, acilezünk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

9. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R]_ jelentése fenil-ureido-csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy R]_ jelentése aminocsoport, fenil-izocianáttal reagáltatunk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

10. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és/vagy R]_ jelentése -N=CH-N (R2) R3 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyüle59 tét, amelynek képletében R és/vagy R₂ jelentése aminocsoport, egy HCO-N(R2)R3 általános képletü amiddal — amely képletben R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk, a kapott terméket izoláljuk, és adott esetben sójává alakítjuk.

11. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy annak valamilyen sóját tartalmazzák.

12. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy 2. igénypont szerinti vegyületet vagy annak valamilyen sóját tartalmazzák.

13. A 10 és 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek az AMPA receptor antagonistáiként használhatók.

14. A 10 és 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek az NMDA receptor antagonistáiként használhatók.

15. (II) Általános képletü vegyületek — a képletben

R és R]_ jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénvagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-, fenil-ureido-csoport, -N=CH-N(R2)R3 általános képletü csoport, nitro-, imidazolil-, fenil-, szulfovagy cianocsoport;

R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, éspedig mindegyikük egy alkilcsoportot jelent, ahol az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncban 1-4 szénatomot, az acil-molekularészek pedig 2-5 szénatomot tartalmaznak.

A meghatalmazott:

60.245 / BE • ·· ·

COOalk azS.B.