HUT72050A - Process for producing pharmaceutical compositions containing bhap compounds in combination with other non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of hiv infection - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás HIV-1 pozitiv egyének kezelésére először egy szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral, majd folyamatosan vagy váltakozva HÍV ellenes szerekkel (HÍV kezelésére alkalmas nem-nukleozid típusú szerekkel).

A 484 071, 462 800 és a 462 808 sz. európai közrebocsátási iratokban, az 5,124,327 sz., 481,802 sz. USA-beli szabadalmi leírásokban és az Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36, 1019 (1992) [MERCK] cikkben olyan különféle piridin-származékokat ismertetnek, amelyek felhasználhatók HIV-1 infekciók kezelésére önmagukban vagy más antivirális szerekkel kombinálva.

A 393 529, 393 530, 393 604, 410 148, 415 304, 429987 és a 498 290 sz. európai közrebocsátási iratokban olyan dipirido-diazepinon-származékokat ismertetnek, amelyek önmagukban vagy egyéb antivirális szerekkel együtt felhasználhatók HIV-1 infekciók kezelésére. Ezek közé tartozik a nevirapin (BI-RG-587) 6,ll-dihidro-ll-ciklopropil-4-metildipirido [2,3-b: 2', 3'-e] [1, 4] diazepin-6-on, a Boehringer Ingelheim vegyülete [BOEHRINGER].

A WO 92/00952 és a WO 92/00979 sz. PCT-beli közrebocsátási iratokban, valamint a 417 840, 384 522, 336 466 és 430 334 sz. európai közrebocsátási iratokban [JANSSEN] különféle vegyületeket írnak le, melyek szintén alkalmasak önmagukban vagy más antivirális szerekkel együtt HIV-1 infekciók kezelésére. Ilyen vegyületek közé tartozik a (+)(5S)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimid• · τ

azo[4,5,1-jk] [1, 4]benzodiazepin-2(lH)-tion, a ( + ) —(5S)—5— metil-6-(3-metil-2-butenil)-9-klór-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodizepin-2(1H)-tion, az ( — )—oc—[(2— -nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, az (-)-a- [ (5-metil-2-nitro-fenil) -amino] -2, 6-diklór-fenil'-acetainid, az (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, az (-)-a-[(2-acetil-5-metil-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid, az a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, az a-[(5-klór-2-nitro-fenil)-amino]-2,6diklór-fenil-acetamid és az a-[(2-acetil-5-fluor-fenil)-amino] -2,6-diklór-fenil-acetamid.

A HIV-vel fertőzött egyének nukleozidokkal és nem-nukleozidokkal történő kezelésében az a legnagyobb probléma, hogy a vírus rezisztenssé válik a kezelés során alkalmazott vegyületekre /lásd J. Virol. 65, 4887 (1991) és Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 88, 11241 (1991)/.

A HIV-rezisztencia fogalmát úgy definiálták, hogy megváltozik az érzékenység a különböző szerekre ugyanazon kémiai osztályon belül /Science 353, 1557 (1991)/.

A Virology 190, 269 (1992) helyen három BHAP vegyület vírusellenes tulajdonságait és szer-rezisztens vírusok kifejlődését ismertetik. Továbbá leírnak olyan mutációkat az RT génben, amelyek a rezisztens törzsek reverz transzkriptázában aminosav-változásokhoz vezetnek.

A Bioorganic & Medicinái Chemistry Letters 2(12), 1745 (1992) cikke különböző nevirapin-szerű vegyületet, köztük különböző imidazo[2',3’:6,5]dipirido[3,2-b:2’, 3’-e]-1,4• · • · · • · · · · · · • · ·

-diazepineket ismertet, amelyek nagyobb enzim-affinitással rendelkező reverz transzkriptáz inhibitorok, mint a nevirapin (BI-RG-587).

A jelen találmány eljárást nyújt HIV-fertőzött egyének kezelésére, amely megnöveli a HÍV vírusok érzékenységét a különféle nem-nukleozid típusú szerekkel történő kezelésre.

A találmány tárgya tehát eljárás egy HÍV pozitív személy kezelésére, amely magában foglalja (1) egy szenzibilizáló HIV-1 inhibitor fogékonnyá tevő hatásos mennyiségének a beadását a HÍV pozitív egyénnek mindaddig, amíg egy HÍV kezelésére alkalmas nem-nukleozid típusú szer iránti fogékonyság kifejlődik, és (2) egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer hatékony mennyiségének beadását a HÍV pozitív egyénnek.

A találmány tárgya egy HÍV pozitív személy kezelésére szolgáló olyan eljárás is, amely magában foglalja egy vagy több szenzibilizáló HIV-1 inhibitor szenzibilizálóan hatékony mennyiségének beadását a HÍV pozitív egyénnek egyidejűleg egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer hatékony mennyiségével.

A találmány tárgya továbbá egy nem-nukleozid típusú HÍV kezelésére alkalmas szer gyógyszerkészítmény előállításához olyan HÍV pozitív egyének kezelésére, akiknek a HÍV törzsei megnövekedett szenzitivitást mutatnak a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor beadása folyamán.

• ·

A találmány még továbbá egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer felhasználására is vonatkozik gyógyszerkészítmény előállításához olyan HÍV pozitív személyek kezelésére, akik egyidejűleg egy szenzibilizáló HIV-1 inhibitort kapnak.

Különböző nukleozid (AZT) és nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok ismertek, amelyek felhasználhatók HIV-vel fertőzött egyének kezelésére. A nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokat tekintve lásd például: 484 071, 462 808, 481 802, 393 529, 393 530, 393 604, 410 148, 415 304, 429 987, 498 290, 417 840, 0384 522, 336 466, 430 334 sz. európai közrebocsátási iratok, 5,124,327 USA-beli szabadalmi leírás, WO 91/09849, WO 92/00952, WO 92/00979 sz. PCT-beli közrebocsátási iratok és Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36, 1019 (1992).

A nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerekről nyilvánvalóvá vált, hogy a gyógyszerek iránti rezisztencia gyorsan kifejlődik csökkentve vagy megszüntetve a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerek hatékonyságát.

A találmány szerinti szenzibilizáló HIV-1 inhibitor vegyületek fogékonnyá teszik a HIV-vel fertőzött személyek HÍV vírusait egy nem-nukleozid HIV-ellenes szerrel történő kezelésre. Előnyös, ha a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor egy BHAP vegyület, de más HIV-1 RT inhibitorok, melyek szenzitivvé teszik a HIV-vel fertőzött egyéneket a nem-nukleozid HIV-ellenes szerrel való kezelésre, szintén felhasználhatók A BHAP vegyületek a WO 91/09849 sz. PCT-beli közrebocsátási iratból ismertek. Előnyös szenzibilizáló HIV-1 inhibitor az

1-[2-(5-metoxi-indolil)-karbonil]-4-[3-(N-etil-amino)-2piridinil]piperazin (WO 91/09849 sz. irat 16. példája) vagy az 1-[2-(5-metánszulfonamido-indolil)-karbonil]-4-[3-(N-izopropil-amino)-2-piridil]piperazin (WO 91/09849 sz. irat 105·' példája).

A HÍV kezelésére alkalmas nem-nukleozid típusú szerek közé tartoznak a MERCK-, BOEHRINGER-, JANSSEN- és PFIZERvegyületek, azonban más nem-nukleozid HIV-1 reverz transzkriptáz inhibitorok is alkalmasak.

Előnyös, ha a MERCK-vegyületeket az alábbi csoportból választjuk ki:

3-{[(4,7-diklór-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(4,7-dimetil-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metil-piridin-2 (lH)-on,

3-[2-(benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

5-etil-6-metil-3-(2-ftálimido-etil)-piridin-2(1H)-on és

3-{[(1,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on.

Előnyös BOEHRINGER-vegyület a 6,11-dihidro-ll-ciklopropil-4-metil-dipirido [2,3-b: 2', 3'-e] [1,4] diazepin-6-on.

Előnyös, ha a JANSSEN-vegyületeket az alábbi csoportból választjuk ki:

( + )-(5S)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5, 6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion, ( + )-(5S)-5-metil-6- (3-metil-2-butenil)-9-klór-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodizepin-2(1H)-tion, • · ···· · · ·· • · · · · · · • · ♦·····» • · · · · · · ··· ··« · · · · · (-)-α-[(2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(5-metil-2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(2-acetil-5-metil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid, a-[(5-klór-2-nitro-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid, a-[(2-acetil-fluor-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid. Előnyösebb, ha a JANSSEN-vegyületet a következő csoportból szelektáljuk:

(-)-a-[(2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(5-metil-2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(2-acetil-5-metil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid a-[(5-klór-2-nitro-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid, a-[(2-acetil-5-fluor-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenil-acetamid.

Előnyös PFIZER-vegyület az alábbi képletű

• ·

A találmány szerinti szenzibilizáló eljárásnak sokféle módját alkalmazhatjuk a HIV-vel fertőzött egyének (mind a szimptóma nélküliek mind az AIDS szimptómások) kezelésére. Egyik módszer szerint a HIV-fertőzött egyént először egy szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral, majd ezt követően egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel kezeljük. Egy másik módszer a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer egyidejű beadását jelenti.

Az első módszer magában foglalja a HIV-vel fertőzött egyénnek egy szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral való kezelését követően egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelését is. Ennek a módszernek az alkalmazásakor a HIV-fertőzött egyénnek egy vagy több szenzibilizáló HIV-1 inhibitor szenzibilizálás szempontjából hatékony mennyiségét adjuk be, amíg kifejlődik a megnövekedett érzékenység egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerre. Ezt azután követi a HÍV pozitív egyénnek egy hatékony mennyiségű nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelése. A nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer iránti érzékenységet meghatározhatjuk klinikailag és/vagy in vitro. A klinikai módszer alkalmazásakor a HÍV pozitív egyén akkor fog megnökedett szenzitivitással rendelkezni a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerre, amikor rezisztenssé válik a szenzibilizáló HIV-1 inhibitorra. Ezért, amikor az orvos észleli a szenzibilizáló HIV-1 inhibitorra a rezisztencia kifejlődését, megnövekedett érzékenység lép fel a nem-nukleozid HIV-ellenes szer iránt és akkor lehet a szenzibilizáló HIV-1 • · · · • 4 inhibitor adását leállítani és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer adását elkezdeni.

Hasonlóképpen, mérhetjük a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer iránti érzékenységet a p24 antigén szintjének mérésével, enzim-kapcsolt immunszorbens módszerrel.- (ELISA) meghatározva bármely a kereskedelemben kapható ELISA reagenskészlet segítségével. A szenzibilizáló HIV-1 inhibitor adásának kezdetekor a p24 szintje csökkenni fog. Amikor a p24 szintje többé már nem csökken, hanem el kezd emelkedni, a HÍV pozitív egyén kezd rezisztenssé válni a szenzibilizáló HIV-1 inhibitorra és érzékenysége kezd növekedni a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerre.

A HÍV pozitív egyén megnövekedett érzékenységének meghatározására egy másik módszer szerint a HÍV pozitív egyén reverz transzkriptázát vizsgáljuk egy mutációra abban a régióban, melyről ismert, hogy a szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral szembeni rezisztenciáért és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel szembeni érzékenységért felelős. Ha a prolin-leucin mutáció megjelenik a HIV-1 reverz transzkripáz 236. aminosavának helyén, akkor az az egyén megnövekedett szenzitivitású lesz a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerre. Ehhez hasonlóan más mutációk a reverz transzkriptáz ezen régiójában, igy például változások a mintegy 200. és mintegy 275. aminosavak között, még előnyösebben a 233., 234. és 238. helyeken, a szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral szembeni rezisztenciát és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerek iránti fogékonyságot fognak kölcsönözni. Ezek a változások • · ·· • · · · · · · • · ······· • · · · · · · ··· ··· · · · · ♦ monitorizálhatók és detektálhatok a szakember számára ismert módszerek segítségével, lásd például J. Virol. 65, 4887 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 88, 11241 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 89, 1934 (1992); Journ. of Medical Virology 37, 241 (1992) .

A fogékonnyá tevő hatásos mennyiség azt a mennyiséget jelenti, amely egy állandó vérszintet biztosit, mely a HÍV vírus MIC értéke alatti vagy a HÍV vírus MIC értéke feletti lehet. Előnyös, ha ez a mennyiség a HÍV vírus MIC értékét felülmúlja, mivel a szenzibilizált törzsek szelekciója sokkal gyorsabban fog bekövetkezni, ha az organizmus MIC értékét a legtöbb napon felülmúlja. A szakember számára ismeretes, hogy hogyan lehet a vérszintet mérni annak meghatározására, vajon az adott mennyiség a HÍV vírus MIC értéke alatt vagy felett van-e és képes-e az akkor adott mennyiség egy állandó vérszintet biztosítani. A szenzibilizáló HIV-1 inhibitort mintegy 50 - 3000 mg/nap dózistartományban adjuk be egyszeri vagy osztott dózisokban, előnyösen mintegy 600 - 2100 mg/nap osztott dózisokban. A szenzibilizáló HIV-1 inhibitort kb. 2 16 héten át adagoljuk, előnyösen kb. 8-12 héten át, mielőtt a HIV-vel fertőzött egyént nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel kezelnénk. Még előnyösebben, a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor adagolásáról az áttérést a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerre mérjük vagy klinikailag vagy in vitro, amint azt a fentiekben kifejtettük. így például, ha a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor az 1-[2-(5-metoxi-indolil)-karbonil]-4-[3-(N-etil-amino)-2-piridinil]piperazin, akkor a HÍV··· • · · • · · · ♦ · · • · · · • · · · vei fertőzött egyént lehetne 3-10 mg/kg dózissal orálisan naponta háromszor vagy négyszer kezelni 8-12 héten át; ha a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor a 1-[2-(5-metánszulfonamidoindolil)-karbonil]-4-[3-(N-izopropil-amino)-2-piridinil]piperazin, akkor a HIV-vel fertőzött egyént mintegy 0,5-5 mg/kg dózissal orálisan, naponta két-három alkalommal lehetne kezelni, majd ezt követheti a nem-nukleozid HIV-ellenes szer. Egy következő kezelés szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral a szenzibilizált törzseket még fogékonyabbá teheti a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerre.

A HÍV kezelésére alkalmas nem-nukleozid típusú szerek dózisai a területen jártas szakember számára ismertek. A dózistartomány mintegy 50 - mintegy 4000 mg/nap egyetlen vagy osztott dózisban az adott vegyületektől függően, előnyösen mintegy 50 - mintegy 2000 mg. Ha a nem-nukleozid típusú HÍV ellenes szer egy MERCK-vegyület, akkor a szert előnyösen orálisan mintegy 50 - mintegy 2000 mg, még előnyösebben mintegy 200 - mintegy 800 mg dózistartományban, naponta egyszer - háromszor adjuk be. Ha a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer egy BOEHRINGER-vegyület, akkor a beadás előnyösen orálisan mintegy 50 - mintegy 2000 mg, még előnyösebben mintegy 50 - mintegy 500 mg/nap dózistartományban, egyszeri vagy osztott dózisokban, legelőnyösebben mintegy 100 - 200 mg/nap egyszeri dózisban történik. Ha a nem-nukleoztid típusú HIVellenes szer egy JANSSEN-vegyület, akkor előnyösen a beadást mintegy 50 - mintegy 2000 mg, még előnyösebben mintegy 100 mintegy 2000 mg/nap dózisban orálisan, osztott dózisokban

vagy folyamatos IV infúzióban végezzük az adott vegyülettől függően. Még közelebbről, ha a JANSSEN-vegyület a ( + )- (5S)— -5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-9-klór-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion, akkor a beadást folyamatosan IV mintegy 50 - mintegy 1000 mg napi'dózisban végezzük. Még közelebbről, ha a JANSSEN-vegyület a ( — )—cc—[(2 — acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, abban az esetben a szert orálisan adagoljuk és a teljes napi dózis mintegy 100 - mintegy 2000 mg osztott dózisokban naponta kéthat alkalommal. Ezzel a módszerrel egy vagy több szenzibilizáló HIV-1 inhibitort, és hasonlóképpen egy vagy több nemnukleozid típusú HIV-ellenes szert alkalmazhatunk.

Ez a módszer magában foglalja a kezelési ciklusok megszokszorozását, mint az a szakember számára jól ismert. Továbbá ennek a módszernek egy módosított formája szerint, a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor kezdeti adása által a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer iránti érzékenység megnövekedése után a szenzibilizáló HIV-1 inhibitort és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert egyidejűleg adagoljuk, még a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor adásának befejezése előtt. Ezen eljárás egy másik alternatív módja szerint, a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor kezdeti adása által a HÍV pozitív egyénben a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer iránti érzékenység megnövekedése után a szenzibilizáló HIV-1 inhibitort és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert váltakozva adagoljuk, hogy csökkentsük annak valószínűségét, hogy a megnövekedett szenzitivitás eltűnik.

• · ·*

Az eljárás egy másik módja kezdetben a HIV-vel fertőzött egyén egyidejű kezelését jelenti egy szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral és egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel. Ennek a módszernek az alkalmazásakor a HIV-vel fertőzött egyénnek a szenzibilizáló HIV-1 inhibitort' és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert szimultán adagoljuk. Mind a szenzibilizáló HIV-1 inhibitornak mind a nem-nukleozid HIV-ellenes szernek a terápiás dózistartománya és a beadás időköze ugyanaz, mint ami a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor adását követő nem-nukleozid HIV-ellenes szer adására megadott, egyetlen eltéréssel, hogy különbség van az egymásutániságban .

Ennek a módszernek egy változata abban áll, hogy egy idő után, amikor a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer iránti érzékenység megnövekedett, a szenzibilizáló HIV-1 inhibitort inkább váltakozva adagoljuk a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel, mint folyamatosan.

Egy adott betegnél használandó előnyös módszer számos faktortól függ, melyek a szakember számára jól ismertek. Ezen faktorok közé tartozik az, hogy vajon a beteg tünetmentes-e vagy tünetei vannak. Továbbá, ha vannak tünetei, azok enyhék-e vagy súlyosak. Ezen túlmenően, egyéb betegségek/körülmények, amelyek a betegre hatnak, beleszólhatnak abba, hogy melyik módszert alkalmazzuk az adott esetben, mint az a szakember számára jól ismert.

Az egzakt dózis és a beadás gyakorisága az éppen alkalmazott szenzibilizáló HIV-1 inhibitortól és a nem-nukle• * ··

• · · • ♦ · · · · • « · · • · · · ozid típusú HIV-ellenes szertől, az adott kezelendő betegségtől, az adott betegség súlyosságától, a kezelendő beteg korától, súlyától, általános.fizikai kondiciójától függ, egyéb gyógyszeres kezelést is figyelembe kell venni, mint az a szakember számára jól ismert, és még pontosabban meghatározható a vérszint vagy a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor koncentrációjának mérésével a beteg vérében és/vagy a kezelt betegségre a beteg által adott válaszban.

A teljes dokumentumban - beleértve mind a leírást mind az igénypontokat - használt kifejezések definícióit és magyarázatait az alábbiakban adjuk meg.

A KÉPLETEK KONVENCIÓI ÉS A VARIÁCIÓK DEFINÍCIÓI

A leírásban és az igénypontokban előforduló különböző vegyületeket vagy molekula-fragmenseket bemutató kémiai képletek variálható szubsztituenseket tartalmazhatnak a kifejezetten definiált szerkezeti tulajdonságok mellett. Ezeket a variálható szubsztituenseket egy betűvel vagy egy betűvel és ezt követő numerikus alsó indexszel azonosíthatjuk, például Zg” vagy Rg”, ahol i egy egész szám. Ezek a variálható szubsztituensek vagy egyértékűek vagy kétértékűek, azaz olyan csoportot jelentenek, amely egyes vagy kettős kémiai kötéssel kapcsolódnak a képletben. Például a Zg csoport egy kétértékű variálhatóságot jelenthet, ha a CH3~C(=Zg)H képlethez kapcsolódik. Az Rg és Rj egyéruékű variálható szubsztituenseket jelenthetnek, ha a CH3-CH2-C(Rg)(Rj)-H képlethez kapcsolódnak. Amikor a kémiai képleteket lineáris formában ir15 « · ···> · · ·« ·· ·· · · * • « · ·«· ·«« juk, mint a fentiekben, a zárójelekben lévő variálható szubsztituensek közvetlenül ahhoz az atomhoz kötődnek, amely a zárójelben lévő szubsztituens baloldalán áll. Ha két vagy több egymást követő variálható szubsztituens van a zárójelekben, akkor az egymást követő variálható szubsz'tituensek mindegyik kötődik a közvetlenül balra mellette álló atomhoz, amely nincs zárójelben. így a fenti képletben mind az Rj_ és mind az Rj kötődik az őket megelőző szénatomhoz. Tehát bármely, számozott szénatomok megalapozott rendszerével bíró molekulában, ilyenek pl. a szteroidok, ezeket a szénatomokat Cj_-vel jelöljük, ahol i a szénatom számozásának megfelelő egész szám. így például Cg jelenti a 6-os pozíciót vagy a szénatom számát a szteroid magban a szteroid-kémiában jártas személyek által tradicionálisan jelölve. Hasonlóképpen az Rg jelölés egy variálható szubsztituenst reprezentál (vagy egyértékű vagy kétértékű) a Cg pozícióban.

A kémiai képletek vagy azok részei lineáris formába széthúzva atomokat jelentenek egy lineáris láncban. A szimbólum általában két atom közötti egyes kötést jelent a láncban. így a CH3-O-CH2-CH (Rj_) -CH3 egy 2-szubsztituált-l-metoxi-propán vegyületez jelent. Hasonlóképpen a = szimbólum egy kettőskötést reprezentál, pl. CH3=C (Rj_) -0-CH3, és a ξ. szimbólum egy hármaskötést reprezentál, pl. HC=C-CH(Rj_ )-CH2^-CH3· A karbonilcscportokat kétféleképpen jelöljük:-COvagy -C(=0)-, az előző előnyösebb az egyszerűség miatt.

A ciklusos (gyűrűs) vegyületek vagy molekuláiragmensek kémiai képleteit is megadhatjuk lineáris formában. így a 4• ·

klór-2-metilpiridint jelentheti lineáris formában N*=C(CH3)CH=CC1-CH=C*H azzal a megállapodással, hogy a csillaggal jelölt atomok egymáshoz kapcsolódnak, ezáltal egy gyűrűt képezve. Hasonló módon a ciklusos molekulátragmenst, 4-etilpiperazinil ábrázolhatjuk az -N*-(0¾) (C2H5)-CH2-C*H2~vel.

Egy merev ciklusos (gyűrűs) szerkezetet bármely vegyület esetén a szubsztituenseknek - melyek a merev ciklusos vegyület egyes szénatomjaihoz kapcsolódnak - a gyűrű sikjához viszonyított orientációja definiálja. Telitett vegyületek esetén, amelyekben két szubsztituens kapcsolódik egy szénatom hoz, mely a gyűrűrendszer tagja,' a C(Xj_) (X2)“ szubsztituensek vagy axiális vagy ekvatoriális helyzetűek lehetnek a gyűrűhöz képest és átmehetnek egyikből a másikba (axiális/ekvatoriális Azonban a két szubsztituens helyzete relativ a gyűrűhöz képest és egyik a másikat iixen tartja. Mig olykor valamelyik szubsztituens inkább a gyűrű síkjában (ekvatoriálisan), mint íölötte vagy alatta (axiálisan) helyezkedhet el, az egyik szubsztituens mindig a másik íölött van.Az ilyen vegyületeket ábrázoló kémiai szerkezeti képletekben a szubsztituenst (X]_) , amely alatta van a másik szubsztituensnek (X2), alia-( )koniigurációjúnak deiiniáljuk és tört, szaggatott vagy pontozott vonallal jelöljük a kapcsolódást a szénatomhoz, pl. a - vagy ... szimbólummal. A megielelő szubsztituenst (X2) amely telette van a másiknak (Xy), béta-koníigurációban levőként deiiniáljuk és íolyamatos vonallal jelöljük a kapcso lódást a szénatomhoz.

·

V·· ··· • · · · • · · s

Amikor a variálható szubsztituens bivalens, a vegyértékeket jelölhetjük együtt vagy külön-külön vagy mindkettőt a variábilitás definíciójában. Például, egy szénatomhoz kapcsolódó variábilis Rp mint -C(=Rj_)- lehet bivalens és jelenthet oxo- vagy ketocsoportot (igy formálva egy -CO- karbonilcsoportot) vagy jelenthet két függetlenül kapcsolódó egyértékű variábilis a-Rj__j és β-szubsztituenst. Amikor egy kétértékű variálható R£-et úgy definiálunk, hogy két egyértékű monovalens variálható szubsztituensből áll, a konvenció szerint ezt az oc-Rj__ j : p-Rp-k· formulával vagy ennek néhány variánsával jelöljük. Ebben az esetben mind az a-R₄_j mind a β-Rp-^ a szénatomhoz kapcsolódik -C (a-Rp_ j ) (β—-t adva. így például, amikor a kétértékű variálható szubsztituens Rg -C(=Rg)-t úgy definiáljuk, hogy két egyértékű variálható szubsztituensből áll, akkor a két egyértékű variábilis szubsztituens oc-Rg_g: p-Rg_p, · · .oc-Rg-9: β-Rg-io stb. megadva -C(a-Rg_i)(β-Rg_2 ) , - - · ~C (oc-Rg-g) (P-Rg_]_o) ~f stb. formulát. Hasonlóképpen, a kétértékű variálható Rpp_re, -C(=Rgg)-, a két égyértékű variálható szubsztituens a-R^i-i:P“Rll-2· Egy gyűrű szubsztituensre, amelynél külön az alfa és béta orientáció nem létezik (pl. egy kettőskötésű szénatom van a gyűrűben), és ahhoz a szénatomhoz kapcsolódó szubsztituensre is, mely nem része a gyűrűnek, a fenti konvenciót alkalmazzuk, de az a és β megjelöléseket elhagyjuk.

Amikor a kétértékű variálható csoportot két független egyértékű variálható szubsztituensként adjuk meg, a két füg getlen egyértékű szubsztituenst megadhatjuk úgy is, hogy

együttesen egy kétértékű variálható csoportot képeznek. Például a -Ci (Rj_) H-Cg (Rj ) H- képletben (Ci és Cp tetszés szerint egy első illetve egy második szénatom) Rj_ és Rj jelenthetnek együttesen (1) egy kettőskötést a Ci és C2 között vagy (2) egy kétértékű csoportot, mint pl. oxa (-0-) és a ‘képlet ezáltal egy epoxidot ábrázol. Ha R_a és Rj együtt egy még komplexebb dolgot jelentenek, mint pl. -X-Y- csoportot, akkor ennek a csoportnak az orientációja olyan, hogy a fenti képletben C]_ kötődik az X-hez és C2 az Y-hoz. így a konvenció szerint az a megjelölés, hogy R^ és Rj együtt.a -CHg-CHg-O-CO-t képezi” egy laktont jelent, amelyben a karbonil kötődik a C2~höz. Azonban, az a megjelölés, hogy Rj_ és Rj együtt a -CO-O-CHgCHg-t képezi” a konvenció szerint egy olyan laktont jelent, amelyben a karbonil a C₄-hez kötődik.

A variálható szubsztituensek szénatom tartalmát kétféleképpen jelöljük. Az első módszer egy előképzőt használ a variálható szubsztituens nevének a teljessé tételére, mint pl. C1-C4 alkil, ahol 1 és 4 egész számok és a variálható szénatomok számának minimumát és maximumát jelentik. Az előképzőt egy szóközzel választjuk el a szubsztituenstől. Például a C1-C4 alkil 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent (beleértve az izomer formákat is, hacsak a kifejezett jelentés nem ellentétes ezzel).

Amikor egyetlen előképzőt adunk meg, az előképző a teljes szénatom-tartalmat jelzi a megadott szubsztituensben. így a C2^-C4 alkoxi-karbonil a CH3-(CHg)_n-0-C0- csoportot jelenti, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2. A második módszer szerint a de’ 19 finició csak egyes részeinek szénatom-tartalmát jelöljük elkülönítve zárójelben a Cj_-Cj megjelölést és behelyezve közvetlenül (szóköz nélkül) a definíció adott része elé. Ennél a tetszőleges konvenciónál a (Cq-C₃)alkoxi-karbonil ugyanolyan jelentéssel bír, mint a C2-C4 alkoxi-karbonil, mert a C1-C3 csak az alkoxicsoport szénatomszámára vonatkozik. Hasonlóképpen míg mind a C2~Cg alkoxi-alkil mind a (C]_-C₃) alkoxi (Cq-C₃) alkil a 2-6 szénatomos alkoxi-alkilcsoportot jelenti, addig a két definíció különbözik egymástól, mivel az előbbi megengedi hogy vagy az alkoxi- vagy az alkil-rész 4 vagy 5 szénatomot tartalmazzon, addig az utóbbi ezen csoportok szénatomszámát

3-ra limitálja.

Noha a BHAP-vegyületek definiálására a variálható szubsztituensek és a különböző csoportokban a szénatomok számának a meghatározására a fenti módszert használjuk, le kell szögezni, hogy alternatív módszerek is léteznek, melyek ugyan azt valósítják meg.

Kétségkívül a leírásban és az igénypontokban különböző forrásokból elektronikusan kapott információk készlete szerepel és ezért különböző stílusokat reprezentálnak. Mindazonáltal, a területen jártas szakember számára bizonyára ismert, amit kitanitunk és/vagy igényelünk.

Timikor az igénypontok egy meglehetősen komplex (ciklusos) szubsztituenst tartalmaznak, a konkrét szubsztituenst elnevező/megjelölő frázis végén lesz egy megjelölés zárójelben, amely ugyanannak a névnek/megjelölésnek felel meg a táb• · · lázatok egyikében, mely bemutatja a konkrét szubsztituens kémiai szerkezeti képletét.

DEFINÍCIÓK

A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg.'

-φ fenilt jelent.

Farmakológiailag elfogadható olyan tulajdonságokra és/ /vagy anyagokra vonatkozik, amelyek farmakológiai/toxikológiai szempontból nézve elfogadhatók a beteg számára és fizikaikémiai szempontból, tekintve a kompozíciót, formulázást, stabilitást, a beteg tolarenciáját és biológiai felhasználhatóágot, elfogadhatók a gyártó gyógyszer vegyész számára.

MIC a minimális gátló koncentrációt jelenti.

BHAP biszheteroaril-piperazinokat jelent.

BHAP-vegyületek olyan biszheteroaril-piperazinokra vonatkoznak, melyeket a (I) általános képletű vegyületek csoportjából választunk ki

[Arii/Heteroaril] ahol R₂ jelentése -CH₂-,

-CO-,

-co-ch₂-,

-so₂-,

-CH=CH-CO-;

ahol· Z jelentése

ahol (I) R₂ jelentése =0 vagy R₂_₂:R₂_₂ ^a41ol R₂-l és R₂_₂ közül az egyik -H és a másik -H vagy metilcsoport,

R3 jelentése =0 vagy R3-1 R3-2 ahol R3-1 és R3_₂ közül az egyik -H és a másik -H vagy metilcsoport,

R4 jelentése R4-1 R4-2 ®s R5_₂ R5-2 ahol R4-1 és R4-₂ közül az egyik -H és a másik -H vagy metilcsoport és ahol R5-1 és R5-₂ közül az egyik -H és a másik -H vagy metilcsoport, továbbá (II) R4 jelentése R4_3:R4_4 és R5 jelentése R5-3 R5-4 ahol R4-3 és R4-4 közül az egyik és R5-3 és R5-4 közül az egyik metilén és a másik -H, R₂ és R3 -H:-H, (III) R₂ jelentése R₂-5 R₂-6 ®s R5 jelentése R5-5 R5-6 ahol R₂_5 és R₂-6 közül és R5-5 és R5-6 közül az egyik együttesen -CH₂ ^_CH₂-t és a másik -H-t jelent, és R3 és R4 -H:-H, (IV) R3 jelentése R3-5 R3-6 és R4 jelentése R4-5 R4-6 ahol R3-5 és R3-6 közül az egyik és R4-5 és R₄_g közül az egyik együttesen -CH₂-CH₂t képez és a másik -H, és R₂ és R5

-Yl- (CH₂) Π11-Ζ2- (^c«2) Π26-Υ2 ahol ri]_i 1-5, ⁿ26 1-5, _Y1 _₀_, __S-,

-N(Y_Y_i)- ahol Υχ-i jelentése 1-4 szénatomos alkil,

-C(Y]__₂) (Y|_3) ahol Yj-₂ és ^1-3 ^azonos vagy különböző és -H vagy 1-4 szénatomos alkil,

Y₂ -0-, -S-,

-C(Y₂_₂) (Y₂-3) ahol Y₂-2 és Y₂-3 azonos vagy különböző és -H vagy 1-4 szénatomos alkil,

Z₂ nem lehet (egy kötés), -0-, -S-,

-N(Z₂-i)~ ahol Z₂_2_ -H vagy 1-4 szénatomos alkil,

-C=C,

-C(Z₂_₂) (Z₂_3> — ahol Z₂_₂ és Z₂-3 azonos vagy különböző és -H vagy 1-4 szénatomos alkil, cisz és transz -C(Z₂_₂)=C(Z₂_3)- ahol Z₂-₂ és Z₂-3 azonos vagy különböző és -H vagy 1-4 szénatomos alkil, azzal a megkötéssel, hogy (1) amikor Y₂ -0-, -S- vagy -N(Y]__]j_ akkor ημ csak 1 amikor Z₂ nem lehet (egy kötés), -C=C, -C(Z₂_₂) (Z2-3)^- vagy -C(Z₂_₂)=C(Z₂-3)- és hogy (2) amikor Z₂ nem lehet (egy kötés), -C=C-, -C(Z₂-₂) (Z₂ —3)~ vagy -C(Z₂-₂)(Z₂_₃)-, (Ζ-ΙΠ)

ahol Π]_2 jelentése 1 vagy 2 és n^3 jelentése 1 vagy 2,

(Z-IV) ahol n^2 és n^_3 jelentése a fenti,

VZ-V) ahol Y3 -N(Y3_i)- ahol Y3-1 1-4 szénatomos alkil és n^2 és n]_3 jelentése a fenti;

Rg jelentése -N=,

-CH=,

-N(O)=,

R7 jelentése -C00-R7_n, ahol R7-11 jelentése a fenti, -CO-N(R7_3)(R7_4) ahol R7-3 és R7-4 azonos vagy különböző és -H-t vagy 1-6 szénatomos alkilt jelent,

-N(R7_5)(R7_g) ahol R7-5 jelentése

1-6 szénatomos alkil,

-C(R7-15) (R7-I6)“(^r7-17) ^{aho1 R}7-15 és R7-I6 azonos vagy különböző és jelentésük -H vagy 1-3 szénatomos alkil és ahol R7-17 2-5 szénatomos alkenil 1 vagy 2 kettőskötéssel vagy 2-5 szénatomos alkinil 1 hármaskötés sel, • « • ·

-ch₂-ch₂-oh,

-ch₂-ch₂-ch₂-oh,

-CH(CH₃)CH₂-O-CH₃,

-CH(CH₃)CH₂-OH,

-ch₂-cf_3/

-CH₂-ciklopropil,

-ch₂-ch₂f,

-ch₂-ch₂-c=n,

-C⁺R7_2q-(CH2)nl4^-c+H2 ahol R7-18 jelentése -H vagy -CH3, nl4 jelentése 1-5 és a csillaggal jelölt szénatomok egymáshoz kötődnek egy gyűrűt formálva,

-(CH₂)n₃-N(R7_7)(R7_q) ahol ny jelentése 2 vagy 3 és ahol R7J7 és R7-g azonos vagy különböző és jelentésük -H vagy 1-4 szénatomos alkil, és ahol Ry.j és R7-q a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt képez, melyet az alábbi csoportból választunk ki: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil, 1-aziridinil, és ahol R7-6 jelentése -H,

1-6 szénatomos alkil,

-C(R7-15)(^r7_ig)-(R7-17) ahol R7-15, R7-76 és R7_27 jelentése a fentiekben megadott,

-CH₂-CH₂-OH,

-ch₂-ch₂-ch₂-oh,

-ch₂-cf₃

-ch₂-ch₂f,

-ch₂-ch₂-c=n, * · · · · · · • · ·····*· • · » · · · · ♦♦ · ··« « ·_a 4 « vagy ahol R7-5 és R7-6 a szomszédos nitrogénatommal együttesen egy, az alábbi csoportból kiválasztott heterociklusos gyűrűt képez: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil,

N-morfolinil vagy 1-aziridinil,

-(0Η₂)_n4~N(R7-9)(R7-10) ahol n4 jelentése 1 vagy és ahol R7-9 és R7_₂q jelentése azonos vagy különböző és -H vagy 1-4 szénatomos alkil lehet, és ahol R7-9 és R7_₂q együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt egy, az alábbi csoportból kiválasztott heterociklusos gyűrűt alkot: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil,

Rg jelentése -N=,

-CRg_g= ahol Rg-ι jelentése -H,-F,-Cl,-Br,-CF3,

-no₂, -cocf₃,

1-6 szénatomos alkil,

1-3 szénatomos alkiltio,

-OH,

-O-Rq_2 ahol Rg_2 jelentése 1-6 szénatomos alkil, fenil, -CO-Rq-3 ahol Rg_3 1-6 szénatomos alkilt vagy fenilt jelent,

-NH(Rg_4) ahol R8-4 jelentése

1-6 szénatomos alkil,

-c(Rg_7)(R₈_g)-(Rg-g) ahol Rg_7 és Rg_g azonos vagy különböző és jelentése -H vagy 1-3 szénatomos alkil, és ahol Rg-9 a 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal együtt 1 vagy 2 kettőskötést tartalmaz vagy a 2-5 szénatomos alkinil egy hármaskötést tartalmaz, • ···· ·· ·· • · · · • · ··· ··· • * · ♦ · ·

-NRg_₃-CO-Rg_g ahol Rg_5 “H vagy 1-6 szénatomos alkil és Rg_g -H vagy 1-6 szénatomos alkil vagy 1-3 szénatomos alkoxi;

R₉ -N=,

-CR₉_₁= ahol R94 -H, -F, -Cl, -Br,

-N0₂, -COCF₃,

1-6 szénatomos alkil,

1-3 szénatomos alkiltio,

-OH,

-O-R₉_2 ahol R₉-2 szénatomos alkil, fenil,

-CO-R₉_3 ahol R₉_₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil vagy fenil,

-N(R₉_4)(R₉_5) ahol R₉_4 és R₉-5 jelentése azonos vagy különböző és

-H,

1-6 szénatomos alkil,

-C(R₉_g)(R₉_₉)-(R₉_₃q) ahol R₉-8 és R₉_₉ azonos vagy különböző és -H vagy 1-3 szénatomos alkil ahol R₉-üo 2^_5 szénatomos alkenil 1 vagy 2 kettőskötéssel vagy 2-5 szénatomos alkinil 1 hármaskötéssel,

R₉_4 és R9-5. ^a szomszédos nitrogénatommal együttesen egy heterociklusos gyűrűt képez, melyet az alábbi csoportból választunk ki: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil,

-NR₉_g-C0-R₉_7 ahol R₉_g -H vagy 1-6 szénatomos alkil és R9J7 -H, 1-6 szénatomos alkil vagy 1-3 szénatomos alkoxi;

R]_0 jelentése -N=, • · • ·

-C=^Rio-l ahol ^Rio-i “H, -F, -Cl, -Br, -CF3,

-N0₂, -cocf₃,

1-6 szénatomos alkil,

1-3 szénatomos alkiltio,

-OH,

-O-R₄q_2 ahol Rio-2 szénatomos alkil, fenil, -CO-R]_q-3 ahol R]_o-3 jelentése 1-6 szénatomos alkil vagy fenil,

-N (R₄o-4 HR10-5) ahol Riq-4 és Rqo-5 jelentése azonos vagy különböző és

-H,

1-6 szénatomos alkil,

-C(Riq_₈)(R₁₀-₉)-(^Rio_io) ^{aho1 r}10-8 ^és

R₄q_9 azonos vagy különböző és -H vagy 1-3 szénatomos alkil ahol Rjo-lO 2-5 szénatomos alkenil 1 vagy 2 kettős-kötéssel vagy 2-5 szénatomos alkinil 1 hármaskötéssel,

-NRio-6-C°-^Rio9_7 ahol Riq-6 ^-h vagy 1-6 szénatomos alkil és Ryo-7 1-6 szénatomos alkil vagy 1-3 szénatomos alkoxi;

azzal a megkötéssel, hogy Rg, Rg, ^R9 és

R₄q közül legaz Aril/Heteroaril szubsztituenst let szubsztitunseinek csoportjából választjuk ki

• · • ·«

ahol X]_	jelentése -H,	1-6	vagy n	szénatomos	alkil,
x2	jelentése -H,	1-6	vagy n	szénatomos	alkil,
*3	jelentése 1-6	szénatomos	alkil,

-CO-X3-1 ahol X3-1 1-4 szénatomos alkil vagy fenil, benzil, fenil;

...a (2) általános képletű szubsztituensek csoportjából

ahol X4 és X5 jelentése azonos vagy különböző és -H,

1-4 szénatomos alkil,

-(CH₂)_n5~N(X4-1)(X4-2) ahol n5 2 vagy 3 és ahol X4_]_ és X4-2 azonos vagy különböző és -H vagy 1-4 szénatomos alkil vagy X4-g és X4-2 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy, az alábbi csoportból kiválasztott heterociklusos gyűrűt képez: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy Nmorfolinil, és ahol X4 és X5 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy, az alábbi csoportból kiválasztott heterociklusos gyűrűt alkot: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy Nmorfolinil, és ahol X]_ és X₂ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy X4 és X5 egyidejűleg nem lehet -H;

• «

...a (3) általános képletű szubsztituensek csoportjából

ahol Xg jelentése -H,

1-6 szénatomos alkil,

-F, -Cl, -Br,

-OH, -O-CH2~COOXg_]_4 ahol Xg-14 -H, 1-6 szénatomos alkil, fenil, benzil,

-CHO,

1-3 szénatomos alkoxi,

1-3 szénatomos alkiltio,

-0-CO-Xg-i ahol Xg-q ~H, 1-4 szénatomos alkil vagy fenil,

-0-S02“Xg-3_2 ahol ^x6-12 l^-4 szénatomos alkil,

-C00-Xg_]_3 ahol Xg-]_3 -H, 1-4 szénatomos alkil, fenil vagy benzil,

-C-N,

-no₂, -n₃,

-NXg_ioXg-ll ahol Xg-iQ és Xg-n jelentése azonos vagy különböző és

-H vagy 1-5 szénatomos alkil vagy Xg.gg és Xg-n a szomszédos nitrogénatommal együttesen egy heterociklusos gyűrűt alkot az ···· «·· ··« alábbiak közül: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, N-morfolinil vagy 1-aziridinil,

-N(Xg_2) (0¾) n3~N (Xg_3) (Xg_4) ahol 113 jelentése 2-5, Xg_2 -H vagy 1-4 szénatomos alkil, Xg_3 ~H vagy 1-4 szénatomos alkil, Xg-4 -H vagy 1-4 szénatomos alkil, vagy ahol Xg-3 és Xg-4 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkot az alábbiak közül: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, N-morfclinil vagy 1-aziridinil,

-O-CO- (CH2)_n3^-COOH ahol n3 jelentése a fenti,

-C0- (CH₂)_n3-N(Xg_₃) (Xg_₄) ahol n₃, Xg.j és Xg_₄ jelentése a fentiekben megadott,

- (CH2)_n24“OH, ahol Π24 jelentése 1-5,

- (CH2)_ng-N(Xg_5) (Xg_g) ahol ng jelentése 1-5 és Xg-5 és Xg-6 azonos vagy különböző és -H, 1-4 szénatomos alkil vagy ahol Xg-5 és Xg-g a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkot az alábbiak közül: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil,

-NH-SO2-X6-7 ahol Xg-7 1-4 szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil, fenil vagy benzil,

-N=C(Xg_4)-N (Xg_7) (Xg-θ) ahol (a) Xg_g 1~4 szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil vagy fenil és ahol Χθ-4 és Xg_7 jelentése a fenti, (b) Xg-7 és Xg-θ a szomszédos nitrogénatommal együttesen egy heterociklusos gyűrűt alkot az alábbiak közül: 1-pirrolidinil, 1-piperadinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil, (c) Χς-4 és X6-7 a szomszédos nitrogénatommal égyüttesen egy heterociklusos gyűrűt alkot az alábbiak közül: 1-pirroldinil vagy 1-piperidinil,

-NXg_4-CO-Xg_9 ahol Xg_9 jelentése -H, 1-4 szénatomos alkil vagy fenil és ahol Xg-4 jelentése a fenti, ’’

-O-prodrog, ahol a prodrog

-P0₂-0 kation ,

-CO-CH₂-CO-NH-CH₂-SO₂-O kation ,

-C0-(CH2)_n21-R51 ahol n₂g jelentése 1-7 és R54 jelentése -C00 kation , ”NR5i_gR5g_2 ahol R51-1 és R51-2 azonos vagy különböző és jelentése -H vagy 1-3 szénatomos alkil,

-N R51-l^R51-2^R51-3^{halid aho1 r}51-1, ^r51-2 ^{és R}51-3 azonos vagy különböző és jelentésük -H vagy 1-3 szénatomos alkil, és ahol a halid -Cl vagy -Br,

-CO-CH(aminosav)-NH₂ ahol az aminosav -H,

-CH3, -CH(CH₃)₂, -CH₂-CH (CH₃) ₂, -CH₂-OH, -CH(OH) (CH₃) , -CH₂-<Í) -CH₂-[p-hidroxi-fenil], -CH₂-[3-indolil], -CH₂-S-S-CH₂CH (NH₂)-COOH, -ch₂-sh, -ch₂-ch₂-s-ch₃, -CH₂-COOH, -CH₂-CO-NH₂, -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-CO-NH₂, -CH₂-[2-hisztidil], - (CH₂)₃-NH-C (NH)-NH₂, -(CH₂)4-NH₂, -CH₂-CH₂-CH(OH) -ch₂-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂, - (CH₂)₃-NH-CO-NH₂-CH2-CH2-OH,

-C0-CH=CH-C0-0 kation , -CO-N*-CH=CH-N=CH* ahol a csillaggal jelzett atomok egymáshoz kötődve egy gyűrűt eredményeznek,

-CO-C*=C [ (CH₂)_n22-NH₂] -CH=CH-CH=CH* ahol n₂₂ jelentése 1 vagy 2 és ahol a *-gal jelzett atomok egymásβ · · * ♦ · « · · ··· • · » · · · · • · · ··· · ·· ·· hoz kötődve egy gyűrűt képeznek,

-CO-C*=CH-CH=C(-NR5₂)-CH=CH* ahol R52 jelentése -H vagy 1-3 szénatomos alkil és ahol a *-gal jelölt atomok egymáshoz kötődve egy gyűrűt képeznek,

-C0- (CH2)_n21^-CO-O- [CgHj^Ogcukrok] -CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2 ahol a két R53 jelentése azonos vagy különböző és 1-18 szénatom,

-C0- (CH₂)g-CO-N (CH3) -CH₂-CH₂-S03^_kation⁺, -CH2-O-CO- (CH₂)_n2l“^^-51-l^F51-2 ahol n^i, R5I-I és R51-2 jelentése a fenti,

-CO-NH-CgH4_R55 ahol R55 -H vagy 1-3 szénatomos alkil, -N02,

-NR52_gR5i_₂ ahol R51-1 és R51-2 jelentése a fenti, -NXg_4~prodrog ahol Χθ-4 és a prodrog jelentése a fentiekben megadott, kivéve, hogy a prodrog nem lehet -PO2-O , n₂ jelentése 1-3, Xg-ok lehetnek azonosak vagy különbözőek és ahol amikor n₂ jelentése 2 és a két Xg csoport orto helyzetű egymáshoz képest, együttesen formálhatják -O-CH2-Ocsoportot; azzal amegkötéssel, hogy ha n jelentése 2 vagy 3, akkor Xg közül az egyik prodrog lehet,

...a (4) általános képletű szubsztituensek csoportjából

ahol Qg jelentése -NX33, ahol X33 -H, -SO2^_4>_f -SO2-CH3,

-CO-Xgg-g ahol Xgi-1 1-4 szénatomos alkil, -CF3 vagy fenil;

·· •

• 99 ς>2 -Ν= feltéve, hogy R]_ nem -CH2^-,

-CX]_2⁼ ahol X]_2

-C00-X]_2_i ahol X]_2-l vagy C]_-4

-CO-N (X]_2_2) (^χ12-3)' ^ahol Χχ2-2 ®s alkil, ^x12-3 ^a~ zonos vagy különböző és jelentése -H, 1-4 szénatőmos alkil vagy Xy2-2 ®s ^x12-3 ^a szomszédos nitrogénatommal együttesen egy heterociklusos gyűrűt képez, melyet az alábbiak közül választunk ki: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazi nil vagy N-morfolinil,

-CO-COO-X]_2-1 ahol X]_2-l jelentése a fenti,

1-3 szénatomos alkil, benzoil,

-CO-X12-I ahol Χχ2-1 jelentése a fenti,

-CO-CO-N(X₁₂-2)(^χ12-3) ahol X12-2 és ^x12-3 jelentése a fenti,

- (CH2)_n3^-OH ahol Π23 1 vagy 2, és ahol Xg és Π2 jelentése a fenti,

(6) (7) általános képletű ^X14

(7) • ••r »» ♦ »· ···

ahol egy egyes vagy kettőskötés,

X14 jelentése -H,

-O-CH₂-<|), -O-CF₃,

-0-CH2-COORq4_]_o ahol R14-10 “H, 1-4 szénatomos alkil, fenil vagy benzil,

1-6 szénatomos alkil,

-F, -Cl, -Br

-O-SO2-X14-H ahol X14-11 1-4 szénatomos alkil,

-C=N,

-CHO,

-(CH2)_n25~OH ahol n25 jelentése 1-5,

-no₂, -nh₂, -n₃,

-NH-CH2~(|), -NH-SO2-X14-1 ahol X14-1 1-6 szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil vagy fenil,

-NXp4_2 (CH2)_n3-N (X]_4_₃) (X]_4_4) ahol n jelentése 2-

5, X14-2 -H vagy 1-4 szénatomos alkil, X]_4_₃ -H vagy 1-4 szénatomos alkil, X14-4 ^-H vagy 1-4 szénatomos alkil, vagy Xp4_3 és X₄4_4 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkot, mely a következők egyike lehet: 1pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil,

-N(X]_4_3) (X14-4) ahol X14-3 és X34-4 azonos vagy különböző és -H vagy 1-5 szénatomos alkil lehe.t vagy X14-3 és Xq4_4 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy, az alábbi csoportból kiválasztott heterociklusos gyűrűt alkot: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil,

-N=C(X₁₄-₄)-N(Xi4-7)(Χ14-8) ^aho1 (a) X14-7 és Χ₄₄_θ 1-6 szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil vagy fenil, ahol X]_₄-₄ a fenti (b) X]_₄_7 és X]_₄_g a szomszédos nitrogénatommal együtt egy, az alábbi csoportból kiválasztott heterociklusos gyűrűt képez: 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil, (c) X14-4 és X₄₄_7 a szomszédos nitrogénatommal együtt 1-pirrolidinil vagy 1-piperidinil csoportot alkot,

-CO-O-X3_₄_7 ahol X14-7 a fentiekben megadott, -CO-N (Xg_4-7) (^χ14-8) ahol X14-7 és Χι₄-θ a fenti, -N (X14-2) -CO-X]_₄_9 ahol X14-9 -H, 1-4 szénatomos alkil vagy fenil, ahol X14-2 ^a fentiekben megadott,

-N(X14-2)-prodrog, ahol a prodrog a fentiekben megadott kivéve a -PO2-O csoportot, és ahol Χχ₄-2 ^a fenti, n jelentése 0-2,

Xg és Q₄ jelentése a fentiekben megadott;

... a (8) általános képletű szubsztituensek csoportjából

(8) ahol X21 -H, 1-4 szénatomos alkil, -C0-(l-4 szénatomos alkil) benzil, benzoil vagy prodrog, ahol a prodrog a fentiekben megadott, :♦··· «·9· • ·* • · · ······ • · 9 · a ♦· ♦ »· ··· · ♦ · *·

X₂₂r ^x23 ^x24 azonos vagy különböző és jelentése

-F,	-Cl, -Br,
-OH,	-Ο-ΟΗ2-φ, -O-CF3, -O-CH2-COOH,
1-3	szénatomos alkoxi,
1-3	szénatomos alkiltio,

-O-CO-X22-I ahol X22-I ^-H' ^4-4 szénatomos alkil vagy fenil,

-no₂, -nh₂, -n₃, -C=N,

-NX₂₂-₂ (CH₂)_n9“N (X₂₂-3) (X₂2-4) ahol ng jelentése

2-5, X₂₂-₂ vagy 1-4 szénatomos alkil, X₂₂-3 “H vagy 1-4 szénatomos alkil, X₂₂-4 ~H vagy 1-4 szénatomos alkil, és ahol X₂₂-3 ®^{s x} ₂₂-4 ^a szomszédos nitrogénatommal együtt egy, az alábbi csoportból kiválasztott heterociklusos gyűrűt alkot: 1pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil,

-0-C0-(CH₂)_ng-COOH, ahol ng a fentiekben megadott

-0-(CH₂)_ng-N(X₂₂_3) (X₂₂_₄) ahol ng, X₂₂-3 és

X₂₂-4 a fentiekben megadott,

- (CH₂)_nl0-N (X₂₂_₅) (X₂₂_₆) ^{aho1 n}10 ^{4-5 és x}22-5 és Χ₂₂-β azonos vagy különböző és -H, 1-4 szénatomos alkil és ahol X₂₂-5 ^{as x}22-6 ^a szomszédos nitrogénatommal együtt egy, az alábbiakból kiválasztott heterociklusos gyűrűt képez: 1pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil vagy N-morfolinil,

-N(X₂₂_7)(X₂₂_g) ahol X₂₂-7 ^{as x}22-8 ^4-θ szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil vagy fenil, és ahol ^-0^-x21, ^x22' ^x23 ^vagy X₂4 közül bármely két szomszédos együttesen metiléndioxi-csoportot képez,

Q1 ··· jelentése a fentiekben megadott;

• · ····«· • ·V • ··· ··· • · · · · • * ··· ·

... a (9) általános képletű szubsztitunensek csoportjából

ahol X₂q jelentése -H, -F, -Cl vagy -Br,

Q3 -CH= vagy Q₂ ahol Q₂ jelentése a fenti,

Xg és Χχχ a fenti;

...a (10) általános képletű szubsztituensek csoportjából

(10) ahol Xg, Χχχ és Q3 jelentése a fenti;

...a (11) általános képletű szubsztituensekből

(11) ahol X7 -H, —SO₂~-SO₂-CH₃, -ΟΟ-Χγ-^ ahol X7-1 1~4 szénatomos alkil vagy fenil,

Χθ -H, 1-6 szénatomos alkil, -Οί₂-φ, -3Ο₂-φ, -SO₂-CH3, -CO-Xg_₂ ahol Χθ-χ 1-4 szénatomos alkil vagy fenil, • ··· «

------ jelentése a fenti;

...a (15) képletű csoportból

*11 (15) ahol Q3 és

X12 jelentése a fenti;

... a (16) képletű csoportból

*11 (16) ahol

Q3 és

Xll jelentése a fenti;

(17) képletű csoportból

ahol Q3 és Xj_i jelentése a fenti;

...a (18) képletű csoportból ahol Q3 és X]_2 jelentése a fenti;

(17)

(18)

...a (19) képletű csoportból

(19) ahol Q3 és Xgg jelentése a fenti;

... a (20) képletű csoportból

(20) ahol Q3 és Xgq jelentése a fenti;

... a (21) képletű csoportból

ahol Qg és Xg és n₇ jelentése a fenti;

azzal a megkötéssel, hogy R7-5 vagy R7_g közül az egyik mindenképpen -H amikor Rg nem -N=,

• · · a fenti vegyületek enantiomerjei, farmakológiailag alkalmazható sói, hidrátjai és szolvátjai és AIDS-ellenes piperazinok (II), melyeket az alábbi csoportból választunk ki:

1-[4-metoxi-3,5-dimetil-benzoil] -4-[3-(etil-amino)-2piridinil]piperazin,

1-[4-metoxi-3,5-dimetil-benzil]-4-[3-(etil-amino)-2piridinil]piperazin,

1-[4-hidroxi-3,5-dimetil-benzil]-4-[3-(etil-amino)-2piridinil]piperazin,

1-[4-metoxi-3,5-dimetil-benzil]-4-[3-(propil-amino)-2piridinil]piperazin,

1-[4-metoxi-benzil]-4-[3-(etil-amino)-2-piridinil]piperazin,

1-[5-metoxi-indolil-2-karbonil] -4-[2-etoxi-fenil]piperazin,

1-[5-metoxi-indolil-2-karbonil]-4-[3-(etil-amino)-2-piridinil]piperazin,

1-[5-metoxi-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]piperazin,

1-[5-metoxi-indolil-2-karbonil] -4-[3-(etil-amino)-fenil] piperazin,

1-[5-hidroxi-indolil-2-karbonil]-4-[3-(etil-amino)-2piridinil]piperazin,

1-[5-hidroxi-indolil-2-karbonil] -4-[3-(1-metil-etilamino)-2-piridinil] piperazin,

1-[5-metoxi-4,6,7-trimetil-indolil-2-karbonil]-4-[3(etil-amino)-2-piridinil]piperazin, • · ···· ·· ·· • « ♦ · « · ·

1-[5-metoxi-indolil-2-karboni1]-4-[3-(1,1-dimetil-etilamino)-2-piridinil]piperazin,

1-[5-metoxi-indolil-2-karbonil]-4-[3-(metil-amino)-2piridinil]piperazin,

1-[3, 5-dimetil-4-metoxi-benzoil]-4-[3-(etil-amino)-2fenil]piperazin,

1-[3,5-dimetil-4-metoxi-benzoil]-4-[3-(1-metil-etilamino)-2-piridinil]piperazin,

1-[5-metoxi-indolil-2-karbonil]-4-[3-(etil-amino)-2piridinil]piperazin,

1-[5-fluor-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-1,4-diazepin,

N,N'-dimetil-N-(5-metoxi-indolil-2-karbonil)-N’-[3-(1metiletil-amino)-2-piridil]-etilén-diamin,

1-[4-metoxi-3,4-dimetil-benzil]-4-[3-(2-propenii-amino) -2-piridinil]piperazin,

N,N’-dimetil-N-(5-metoxi-indolil-2-karbonil)-Ν’-[3-(1metiletil-amino)-2-piridil]-2E-butilén-diamin,

N,N'-dimetil-N-(5-metoxi-indolil-2-karboni1)-N’-[3-(1metiletil-amino)-2-piridil]-2Z-butilén-diamin,

1-(5-metoxi-indolil-2-karbonil)-4-[3-metil-amino)-2piridil]-piperazin,

1-(5-metoxi-indolil-2-karboni1)-4-[3-propil-amino)-2piridil]-piperazin,

1-(5-metoxi-indolil-2-karbonil)-4-[3-(ciklopropil-metil-amino)-2-piridil]-piperazin,

1-(5-metoxi-indolil-2-karbonil)-Ν'-[3-(1,1-dimetiletilamino)-2-pirazinil]-piperazin és ezek enantiomerjei, gyógyászatilag felhasználható sói, hidrátjai és szolvátjai.

MERCK 1 a 484 071 sz. európai közrebocsátási irat 1. igénypontja szerinti aminopiridinon vegyületekre vonatkozik:

3-{[(4,7-diklór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-

6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(4,7-dimetil-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-

6-etil-piridin-2 (lH)-on,

3-{[(7-klór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-{[(7-metil-benzoxazol-2-il)-metil]-amino]-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(4-fluor-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(7-fluor-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-on,

3-{[(4-klór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(4-fluor-7-klór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[2-(benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin2(lH)-on,

3-[Ν-(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridil-metil)-amino]-

5-etil-6-metil-2(1H)-piridinon,

3-[N-(5,6-dimetil-2-metoxi-3-piridil-metil)-amino]-5etil-6-metil-2(1H)-piridinon,

3- [N- (5-etil-2-metoxi-benzil) -amino] -5-etil’-6-metil2(1H)-piridinon,

3-[N-(2-metoxi-4,5-dimetilbenzil)-amino]-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinon,

3-[N-(2,6-dimetoxi-benzil)-amino]-5-etil-6-metil-2(1H)piridinon,

3’-azido-2,3’-didezoxi-timidin,

2’,3’-didezoxi-citidin,

2', 3'-didezoxi-inozin,

2', 3’-didehidro-2’,3’-didezoxi-timidin, [(2-hidroxi-etoxi)-etil]-6-fenil-tiotimin,

3'-fluor-2',3’-didezoxi-timidin vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói, hidrátjai és észterei.

A MERCK 2 a 462 800 sz. európai közrebocsátási irat 1. igénypontja szerinti, az alábbi képlettel jellemezhető piridinon vegyületekre vonatkozik:

R⁵ f · ahol X jelentése -NR, -0-, -S-, -CHR-, -SO-, -SO₂~, -CO-, -CH(OR)-, -CH₂CH(OH)~, -CH₂-CO-, -RC=CR-, -N(-CO-R)-, -N(CH₂-CO₂R)-, -NR-(SO)-, -NR-(SO₂)- vagy -NR-CO-, ahol R -H, 1-8 szénatomos alkil,

Z jelentése 0, S vagy NR_X ahol NR_X -H vagy Cg-Cg alkil, n jelentése 0—4;

Rg, ^r2, és ^R4 azonos vagy különböző és jelentésük egymástól függetlenül (i) H;

(ii) 1-8 szénatomos alkil, 1-8 szénatomos alkenil, 3- szénatomos cikloalkil, mely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(l-4 szénatomos alkil)amino-, 1-3 szénatomos alkiltio-, hidroxi-, amino-, karbonil-, aminokarbonil-, oximidocsoporttal vagy 1-5 halogénatommal helyettesített;

(iii) 1-6 szénatomos alkiltio;

(iv) 1-5 szénatomos alkilszulfinil;

(v) 1-5 szénatomos alkilszulfonil;

(vi) 1-5 szénatomos alkoxi;

(vii) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil;

(viii) ciano;

(ix) halogén; vagy (x) aril;

vagy Rg és R4 együttesen képezhet egy 5-7-tagú cikloalkil gyűrűt;

vagy Rg és R₂ együttesen alkothat egy 5-7-tagú cikloalkil gyűrűt;

• · · * · ··· és R3 és R5 azonos vagy különböző lehet és jelentése (i) H;

(ii) 1-8 szénatomos alkil;

(iii) 1-8 szénatomos alkenil;

(iv) 3-8 szénatomos cikloalkil;

jelentése aril vagy heterociklus, mely helyettesitetlen vagy helyettesített egy vagy több csoporttal az alábbiak közül:

(i) helyettesitetlen vagy egy vagy több A-val helyettesített 1-6 szénatomos alkil, ahol A halogén, hidroxi, hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkil, amino, 1-6 szénatomos alkilamino, di(1-6 szénatomos alkil)-amino, 1-6 szénatomos alkoxi vagy aril;

(ii) helyettesitetlen vagy egy vagy több A-val helyettesített 1-6 szénatomos alkenil;

(iii) 3-6 szénatomos cikloalkil, mely helyettesitetlen vagy egy vagy több A-val helyettesített;

(iv) helyettesitetlen vagy egy vagy több A-val helyettesített 1-6 szénatomos alkoxi;

(v) aril;

(vi) amino;

(vii) 1-6 szénatomos alkilamino;

(viii) di(l-6 szénatomos alkil)-amino;

(ix) amino-(1-8 szénatomos)-alkil;

(χ) (1-8 szénatomos alkil)-amino-(1-8 szénatomos alkil);

(xi) di(l-6 szénatomos alkil) amino (1-8 szénatomos alkil);

(xii) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil;

(xiii) amino-karbonil;

(xiv) (1-6 szénatomos alkil) -amino-karbonil;

(xv) di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil;

(xvi) 1-6 szénatomos alkiltio;

(xvii) 1-6 szénatomos alkilszulfinil;

(xviii) 1-6 szénatomos alkilszulfonil;

(xix) hidroxi;

(xx) halogén;

(xxi) CN vagy (xxii) N0₂ azzal a megkötéssel, hogy (I) R₂ vagy R₂ vagy mindkettő OH-val nem lehet helyettesítve; és (ii) a heterociklus nem lehet ftálimid;

vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója, hidrátja vagy észtere; és az alábbi vegyületek:

3-{[(4,7-diklór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-

6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-{[(4,7-dimetil-benzoxazol-2-il)-metil]-amino]-5-etil-

6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(7-klór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino]-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(7-metil-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on, • · · · • · • · · • · · · · · • · · · • · · · ♦ · · • ·· ·»· · ·· «·

3-{[(4-fluor-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(7-fluor-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(7-fluor-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-on,

3-{[(4-klór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(4-fluor-7-klór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5etil-6-metil-piridin-2(iH)-on,

3-[2-(4,7-diklór-benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-on,

3-[2-(4,7-diklór-benzoxazol-2~il)-etil]-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-on,

3-[2-(benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin2(lH)-on,

3-[2-(benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin2(1H)-on,

3-[2-(4,7-dimetil-benzoxazol~2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-[2-(4-metil-benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[2-(7-metil-benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on, • · • · · ······ • · · · · · · • · · · · · · · · · ·

3-[Ν-(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridilmetil)-amino]-5etil-6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-[N-(5- (2-hidroxi-etil)-2-metoxi-6-metil-3-piridilmetil)-amino]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[N-(5-(1-hidroxi-etil)-2-metoxi-6-metil-3-piridilmetil)-amino]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[N-(5,6-dimetil)-2-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-5etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

- [N- ( 5-etil-2-metoxi-benzil) -amino] -^x5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[N-(2-metoxi-4,5-dimetil-benzil)-amino]-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-[N-(2,6-dimetoxi-benzil)-amino]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-{ [(4,7-diklór-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-metiltio-6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-{[(4,7-diklór-benzoxazol-2-il)-metil]-tio]-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on,

3-[N-(2-metoxi-5-metil-benzil)-amino]-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-on,

3-[5-eti1-2-metoxi-6-metil-3-piridinil-metil)-amino]-Sciklopropil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[N-(2-metoxi-4-metil-benzil)-amino]-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-on,

3-{N-[(4,7-diklór-benzoxazol-2-il)-metil]-N-metil-amino}-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on, *

• ·· * · • «

3-[2-(4,7-diklór-benzoxazol-2-il) -etil]-5-propil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[2-(4,7-diklór-benzoxazol-2-il) -etil]-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-tion vagy

3-[2-(7-fluor-benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-tion, vagy ezek gyógyászatilag felhasználható észterei.

A MERCK 3 a 462 808 sz. európai közrebocsátási irat 1.

igénypontja szerinti alábbi képletű vegyületekre vonatkozik:

			R’\^/XzA
		1 1 vagy	T A
	R2 X	H
ahol A		Ϊ3	r3 1
		-X-(CH)n-Pht vagy	-(CH)n-X-Pht
B	jelentése 1-6 szénatomos	alkoxi,
Z	jelentése 0, S vagy C2,
n	1-4,

R]_ jelentése (i) helyettesitetlen vagy 1-3 szénatomos alkoxi-, halogén, 1-4 szénatomos alkilamino-, 1-4 szénatomos dialkilamino vagy 1-3 szénatomos alkiltio-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkil;

(ii) 1-3 szénatomos alkiltio;

(iii) 1-3 szénatomos alkoxi vagy (iv) halogénatom;

• ·

R-2 jelentése (i) H;.

(ii) helyettesitetlen vagy egy vagy több metoxi-, metilamino-, dimetilamino vagy metiltio-csoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkil;

R3 jelentése H vagy 1-8 szénatomos alkil;

Pht jelentése az alábbi képlet szerinti ftaloil

ahol m 0-2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése NHCH2Pht, sem R]_ sem FL·? nem lehet 1-2 szénatomos alkil.

A MERCK 4 az 5,124,327 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. igénypontja szerinti, alábbi képletű indolokra vonatkozik:

ahol R

A MERCK 5 a 481802 sz. európai közrebocsátás! irat 1. igénypontja szerinti, alábbi képletü hidroxi-piridinonokra vonatkozik:

ahol mind Ry mind R₂ legalább egyszeresen OH-val szubsztituált;

ahol X jelentése -NR, -0-, -S-, -CHR-, -S0-, -S0₂ ^_, -C0-CH(OR)-, -CH₂CH(0H)-, -CH₂-C0-, -RC=CR-, -N(-CO-R)-, -N(CH₂-CO₂R)-, -NR-(SO)-, -NR-(S0₂)- vagy -NR-CO-, ahol R -H, 1-8 szénatomos alkil, 1-8 szénatomos alkenil vagy 3-8 szénatomos cikloalkil;

Z jelentése 0, S vagy NR_X ahol NR_X -H vagy-Cy-Cg alkil, n jelentése 0-4;

Ry, R₂ és R4 azonos vagy különböző és jelentésük egymástól függetlenül (i) H;

• · « (ii) 1-8 szénatomos alkil, 1-8 szénatomos alkenil, 3- szénatomos cikloalkil, mely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxi-, .1-4 szénatomos alkilamino-, di(l-4 szénatomos alkil)amino-, 1-3 szénatomos alkiltio-, hidroxi-, amino-, karbonil-, aminokarbonil-, oximidocsoporttal vagy 1-5 halogénatommal helyettesített;

(iii) 1-6 szénatomos alkiltio;

(iv) 1-5 szénatomos alkilszulfinil;

(v) 1-5 szénatomos alkilszulfonil;

(vi) 1-5 szénatomos alkoxi;

(vii) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil;

(viii) ciano;

(ix) halogén; vagy (x) aril;

vagy R]_ és R4 együttesen képezhet egy 5-7-tagú cikloalkil gyűrűt;

vagy R₂ és R₂ együttesen alkothat egy 5-7-tagú cikloalkil gyűrűt;

és R3 és R5 azonos vagy különböző lehet és jelentése (i) H;

(ii) 1-8 szénatomos alkil;

(iii) 1-8 szénatomos alkenil;

(iv) 3-8 szénatomos cikloalkil;

jelentése aril vagy heterociklus, mely helyettesitetlen vagy • · ··*« ·· «« ♦· «· » · · * · *«····· • · · · « · · ··· ··· · ·· ·» helyettesített egy vagy több csoporttal az alábbiak közül:

(i) helyettesitetlen, egy vagy több A-val helyettesített 1-6 szénatomos alkil, ahol A halogén, hidroxi, hidroxi(1-4 szénatomos)-alkil, amino, 1-6 szénatomos alkilamino, di( 1-6 szénatomos alkil)-amino, 1-6 szénatomos alkoxi vagy aril;

(ii) helyettesitetlen vagy egy vagy több A-val helyettesített 1-6 szénatomos alkenil;

(iii) 3-6 szénatomos cikloalkil, mely helyettesitetlen vagy egy vagy több A-val helyettesített;

(iv) helyettesitetlen vagy egy vagy több A-val helyettesített 1-6 szénatomos alkoxi;

(v) aril;

(vi) amino;

(vii) 1-6 szénatomos alkilamino;

(viii) di(l-6 szénatomos alkil)-amino;

(ix) amino-(1-8 szénatomos)-alkil;

(x) (1-8 szénatomos alkil)-amino-(1-8 szénatomos alkil) (xi) di(l-6 szénatomos alkil)amino(1-8 szénatomos alkil;

(xii) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil;

(xiii) amino-karbonil;

(xiv) (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil;

(xv) di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil;

(xvi) 1-6 szénatomos alkiltio;

(xvii) 1-6 szénatomos alkilszulfinil;

(xviii) 1-6 szénatomos alkilszulfonil;

(xix) hidroxi;

(xx) halogén;

•··· «· ·

(xxi) CN vagy (xxii) NO2; azzal a megkötéssel, hogy a heterociklus nem lehet ftálimid;

vagy ezek gyógyászatilag felhasználható sói és észterei.

A MERCK 6 az Antimicrobial Agents and Chemo'therapy 36, 1019 (1992) cikkben leirt vegyületre, a 3-[2-(benzoxazol-2il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-ónra vonatkozik.

A MERCK-vegyületek alatt a Merek 1, Merek 2, Merek 3 ...Merek 6-ot értjük.

A BOEHRINGER 1 a 393 529 sz. európai közrebocsátási irat 1. igénypontja szerinti, alábbi képletű 5,ll-dihidro-6Hdipirido [2,3-b: 2', 3'-e] [1,4 ] diazepin-6-onokra vonatkozik:

ahol Rq és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója.

A BOEHRINGER 2 a 393 530 sz. európai közrabocsátási irat 1. igénypontja szerinti alábbi képletű.5,ll-dihidro-6Hdipirido [2,3-b: 2', 3'-e] [1, 4] diazepin-6-onokra és -tionokra vonatkozik:

• 1 «·*· ** ·* ·· ·· · V · • · · β·ν ··* • · · * · · f ·· · ··« · <· ♦ · ahol Ζ jelentése oxigén- vagy kénatom;

RÍ jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil vagy fluoralkil, ciklopropil, 3-4 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2halo-propén-l-il, arilmetil (ahol az arilcsoport ‘fenil vagy tienil, amely szubsztituálatlan vagy metil-, metoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesitett), acetil vagy 2-3 szén atomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil;

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkil vagy fluoralkil, 3-5 szénatomos cikloalkil, 2-4 szénatomos alkenil vagy alkinil,

2-3 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, 2-3 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil, arilmetil (ahol az arilcsoport fenil, tienil vagy furanil, amely helyettesitetlen vagy 1-3 szénatomos alkil vagy alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesitett) vagy alkoxi-karbonilmetil, ahol az alkoxi-rész 1-5 szénatomos;

R³, R⁴ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-3 szénatomos alkil, azzal a megkötéssel, hogy ezen szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogén; vagy R³, R⁴ és R³ egyike butil, 2-4 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil, alkoxikarbonil-alkil, ahol az alkoxi- és alkil-rész 1-2 szénatomos, halogén, trihalo-metil, hidroxil, 1-3 szénatomos alkoxi, 1-3 szénatomos alkiltio, 2-3 szénatomos alkanoiloxi, 1-3 szénatomos alkanoil-amino, 1-3 szénatomos aminoalkil, mono- vagy dialkil-amino, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, 2-3 szénatomos karboxi-alkil, ciano, nitro, karboxil, karbamil, ««94

4« ·· ·· »4 « • · 4 ··· ··· • · * 4 4 « » ··· »·* « ·· «« amino, azido, mono- vagy dialkilamino-alkil, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, azzal a megkötéssel, hogy a maradék két szubsztituens hidrogén vagy metil; vagy ha Z oxigén, R³, és R³ egyike 1-3 szénatomos alkilszulfinil vagy alkilszulfonil, azzal a megkötéssel, hogy a maradék két szubsztituens hidrogén vagy metil; és r6, R⁷, R⁸ és r9 jelentése hidrogén; vagy

R⁶, R⁷, R⁸ és R^ egyike 1-4 szénatomos alkil, 2-4 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil, alkoxi-karbonil-alkil, ahol az alkoxi- és alkil-részek 1-2 szénatomot tartalmaznak, halogén, trihalometil, hidroxil, 1-3 szénatomos alkoxi, 1-3 szénatomos alkiltio, 2-3 szénatomos alkanoiloxi, 1-3 szénatomos alkanoil-amino, 1-3 szénatomos aminoalkil, mono- vagy di-alkil-amino, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, 2-3 szénatomos karboxi-alkil, ciano, nitro, karboxil, karbamil, amino, azido, mono- vagy dialkilamino-alkil, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, azzal a megkötéssel, hogy a maradék három szubsztituens hidrogén vagy a maradék három szubsztituens közül kettő hidrogén és egy metil, etil vagy halogén, vagy ezek gyógyászatilag felhasználható savaddiciós sói.

A BOEHRINGER 3 a 393 604 sz. európai közrebocsátási irat 1. igénypontja szerinti, az alábbi képlet alá tartozó 6, ll-dihidro-5H-pirido[2,3-bj [1,5]benzodiazepin-5-onokra és tionokra vonatkozik:

• · ···♦ *· ** ·· 99 9 9· • 99··* • · · 9 · 99 ··· *·» *» ··9»

R\ z)	>—N	R6 /
	Y	7
n R3	p R2 R9		'r8
ahol Z oxigén vagy kén;
R3 hidrogén, 1-5 szénatomos alkil	vagy fluoralkil, cik-

lopropil, 3-5 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-halo-propén1-il, arilmetil (ahol az arilcsoport fenil, tienil vagy fur'anil, amely helyettesitetlen vagy metil-, metoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített) , 2-3 szénatomos alkanoil vagy 2-4 szénatomos alkoxi-alkil vahy alkiltio-alkil;

R² 1-5 szénatomos alkil vagy fluoralkil, 3-5 szénatomos cikloalkil, 2-5 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, 2-4 szénatomos alkanoil, 2-5 szénatomos hidroxi-alkil, arilmetil (ahol az arilcsoport fenil, tienil vagy furanil, amely helyettesitetlen vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített) vagy alkoxi-karbonil-metil, ahol az alkoxi-rész 1-5 szénatomot tartalmaz;

R³, R⁴ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-3 szénatomos alkil, azzal a megkötéssel, hogy ezen szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogén; vagy R³, R⁴ és R³ egyike butil, 2-4 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil, alkoxikarbonil-alkil, ahol az alkoxi- és alkil-rész 1-2 szénatomos, • · ···· ·· · · • · · · · · · • · ·· · ··· • · · · · · • · · · · · · · · ·· halogén, trihalo-metil, hidroxil, 1-3 szénatomos alkoxi, 1-3 szénatomos alkiltio, 2-3 szénatomos alkanoiloxi, 1-3 szénatomos alkanoil-amino, 1-3 szénatomos aminoalkil, mono- vagy dialkil-amino, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, 2-3 szénatomos karboxi-alkil, ciano, nitro, karboxil,·' karbamil,' amino, azido vagy mono- vagy dialkilamino-alkil, ahol az alkil-részek 1-2 szénatomosak, és a maradék két szubsztituens hidrogén vagy metil; vagy ha Z oxigén, R³, R⁴ és R³ egyike 1-3 szénatomos alkilszulfinil vagy alkilszulfonil, azzal a megkötéssel, hogy a maradék két szubsztituens hidrogén vagy metil; és r6, R⁷, R⁸ és R^ jelentése hidrogén; vagy

R⁶, R⁷, R⁸ és R^ egyike 1-4 szénatomos alkil, 2-4 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil, alkoxi-karbonil-alkil, ahol az alkoxi- és alkil-részek 1-2 szénatomot tartalmaznak, halogén, trihalometil, hidroxil, 1-3 szénatomos alkoxi, 1-3 szénatomos alkiltio, 2-3 szénatomos alkanoiloxi, 1-3 szénatomos alkanoil-amino, 1-3 szénatomos aminoalkil, mono- vagy di-alkil-amino, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, 2-3 szénatomos karboxi-alkil, ciano, nitro, karboxil, karbamil, amino, azido, mono- vagy dialkilamino-alkil, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, azzal a megkötéssel, hogy a maradék három szubsztituens hidrogén vagy a maradék három szubsztituens közül kettő hidrogén és egy metil, etil vagy halogén;

vagy ezek gyógyászatilag felhasználható savaddiciós sói.

• · · · • · ·

A BOEHRINGER 4 a 410 148 sz. európai közrebocsátás! irat 1. igénypontja szerinti, az alábbi képlet alá tartozó

5, ll-dihidro-6H-dipirido [2,3-b: 2', 3'-e] [1,4] diazepin-6-on-okra és tion-okra vonatkozik:

ahol Z oxigén vagy kén;

R⁴ hidrogén, adott esetben fluorral szubsztituált 1-5 szénatomos alkil, trihalo-metil, 3-5 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-halo-propén-l-il, arilmetil (ahol az arilcsoport fenil, tienil vagy furanil, amely adott esetben metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált), 2-3 szénatomos alkanoil vagy 2-4 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil;

R^ hidrogén, adott esetben fluorral szubsztituált 1-5 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, 2-4 szénatomos alkanoil, 2-5 szénatomos hidroxi-alkil, arilmetil (ahol az arilcsoport fenil, tienil vagy furanil és adott esetben 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált), adott esetben 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített vagy (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-metil; és

R³, R⁴, R³, R³, R³ és R³ mindegyike hidrogén, vagy közülük az egyik 1-4 szénatomos alkil, alkoxi, alkitio, alkoxikarbonil, hidroxi-alkil, alkanoil, alkanoil-alkoxi, alkanoilamino, karboxi-alkil vagy amino-alkil, vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-2 szénatomos alkil), mono- vagy di(l-2 szénatomos alkil)-amino-(1-2-szénatomos alkil) vagy azidocsoport vagy halogénatom és a R³, R⁴, R³, R³, R³ és R³ közül a maradék öt mindegyike hidrogén, vagy

R³, R⁴ és R³ egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-3 szénatomos alkil, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyik hidrogén, vagy R³, R⁴ és R³ egyike butil, mig a másik kettő hidrogén, és R³, R³ és R³ egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-3 szénatomos alkil, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyik hidrogén, vagy R³, R³ és R³ közül az egyik butil, mig a másik kettő hidrogén; azzal a megkötéssel, hogyha R⁴ és R² egymástól függetlenül hidrogén vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil és R³, R⁴' R³' R³, R³ és R³ mindegyike hidrogén, akkor Z kénatom), vagy ezek savaddiciós sói.

A BOEHRINGER 5 a 415 304 sz. európai közrebocsátási irat 1. igénypontja szerinti, az alábbi képlet alá tartozó dipirido [3,2-b: 2', 3'-e] [1, 4] oxazepin (és tiazepin)-β (5H)-on-okra vonatkozik:

	R4 r N—	7 R=
R\	rí	W
R2'

• · · · • · • · • · · ahol X oxigén vagy kén;

Z oxigén vagy kén;

Rí 1-5 szénatomos alkil, 3-5 szénatomos cikloalkil, 1-3 fluor- és 2-4 szénatomos fluor-alkil-metil, 2-4 szénatomos mono- vagy dihaloalkenil, ahol a halogénatomok a .vinilcsoport szénatomjaihoz kapcsolódnak, 2-4 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, aminokarbonil-metil, acetil, 1-3 szénatomos cianoalkil vagy 2-4 szénatomos hidroxialkil-metil;

hidrogén, metil, etil, halogén, nitro vagy amino;

R^ hidrogén, metil vagy halogén;

R⁴ hidrogén, 1-4 szénatomos alkil, 2-3 szénatomos alkenil vagy alkinil, trihalometil, 2-3 szénatomos alkanoil, ciano, azido, amino, nitro, halogén, hidroxil, 1-2 szénatomos alkoxi vagy alkiltio, mono- vagy dialkil-amino, ahol az alkil-részek 1-2 szénatomosak, aminoalkil vagy mono- vagy diamino-alkil, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, 1-3 szénatomos hidroxi-alkil vagy 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil; azzal a megkötéssel, hogy ha R⁴ hidrogéntől eltérő, akkor hidrogén, metil vagy klóraton és R^ hidrogén;

r5 hidrogén, metil vagy halogén;

r6 hidrogén, metil, halogén vagy amino; és

R⁷ hidrogén, metil vagy halogén; azzal a megkötéssel, hogy rH, r6 és R⁷ közül legalább kettő hidrogén, vagy ezek farmakológiailag felhasználható sói.

A BOEHRINGER 6 a 429 987 sz. európai közrebocsátás! irat 1. igénypontja szerinti, az alábbi képlet alá tartozó

5, ll-dihidro-6H-dipirido [2, 3-b: 2', 3'-e] [1, 4] diazepinekre vo natkozik:

ahol Z oxigén, kén, =NCN, vagy az =NOR⁹ képlet szerinti csoport, ahol R⁹ 1-3 szénatomos alkil;

R1 hidrogén, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos és 13 fluoratomos fluoralkil, 3-6 szénatomos cikloalkil, 2-6 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-halo-2-propén-l-il, mono- vagy di-halovinil, aril vagy aril-metil (ahol az aril-rész fenil, tienil vagy furanil, amely szubsztituálatlan vagy metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált), 2-4 szén atomos alkanoil, aminoetil, mono- vagy dialkil-aminoetil, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, 2-4 szénatomos alkiloxi-alkil vagy alkiltio-alkil, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil, alkeniloxi- vagy alkiniloxi-karbonil, ahol az egyes alkenil- vagy alkinil-részek 2-4 szénatomosak, hidroxil, 1-4 szénatomos alkiloxi, amino, mono- vagy di-alkilamino, ahol az egyes alkil-részek 1-4 szénatomosak, amino-karbonil-metil vagy 1-4 szénatomos ciano-alkil;

R² hidrogén (azzal a megkötéssel, hogy R^· nem lehet hidrogén) , 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos és 1-3 fluoratomos fluoralkil, 3-6 szénatomos cikloalkil, oxetanil, tieta• · · • · · nil, tetrahidrofuranil vagy tetrahidrotienil, 2-6 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-5 szénatomos alkiloxi-alkil vagy alkiltio-alkil, 2-5 szénatomos alkanoil, ciano, 2-6 szénatomos· hidroxi-alkil, aril vagy aril-metil (ahol az aril-rész fenil, tienil vagy furanil, amely szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált) vagy (1-5 szénatomos alkiloxi)-karbonil-metil; és

R³, R⁴ és r5 közül az egyik 1-6 szénatomos alkil, 3-6 szénatomos cikloalkil, 2-6 szénatomos alkenil vagy alkinil, trihalometil, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil, 2-5 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, alkiloxi-karbonil-alkil, ahol az alkil-részek 1-2 szénatomosak, hidroxil, 1-5 szénatomos alkiloxi vagy alkiltio, 2-4 szénatomos hidroxi-alkiloxi,

2-4 szénatomos alkanoiloxi, 1-4 szénatomos alkilszulfinil vagy alkilszulfonil, 2-6 szénatomos alkanoil, alkil részében 1-3 szénatomos alkiloxi-karbonil, mono- vagy di-alkil-aminokarbonil, ahol yazegyes alkil-részek 1-3 szénatomosak, 1-4 szénatomos amino-alkil, mono- vagy di-alkilamino-alkil, ahol az egyes alkil-részek 1-3 szénatomosak, aril vagy aril-metil (ahol az aril-rész fenil, tienil vagy furanil, amely szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal, hidroxil vagy halogénatommal szubsztituált), egy -NR^4<2R⁴⁴ képlet szerinti csoport, halogén, ciano, nitro, azido vagy karboxil, a másik két szubsztituenssel, mely hidrogén, metil vagy klór; vagy R³, R⁴ és R² közül kettő egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkil vagy hidroxi-alkil, trihalometil, 12 szénatomos alkiloxi vagy alkiltio, halogén vagy az -NR^OrII • · • · · ··· ··· • · · · · · · ··« ··· · ·· ·· képletű csoport, a maradék szubsztituenssel, mely hidrogén vagy metil; vagy

R³, R⁴ és R³ hidrogén;

r6, R⁷ és r8 közül az egyik 1-4 Szénatomos alkil,

2-6 szénatomos alkenil vagy alkinil, trihalometil, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, alkiloxi-karbonil-alkil, ahol az alkil-részek 1-2 szénatomosak, hidroxil, 1-4 szénatomos alkiloxi vagy alkiltio, 2-4 szénatomos hidroxi-alkiloxi, 2-4 szénatomos alkanoiloxi, 1-4 szénatomos alkilszulfinil vagy alkilszulfonil,

2-6 szénatomos alkanoil, alkil részében 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-4 szénatomos aminoalkil, mono- vagy di-alkilamino-alkil, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak, egy -NR^2r13 képlet szerinti csoport, halogén, ciano, nitro, azido vagy karboxil, a másik két szubsztituenssel, mely hidrogén; vagy R®, R⁷ és R³ közül kettő egymástól függetlenül 12 szénatomos alkil, trihalometil, 1-2 szénatomos alkiloxi vagy alkiltio, halogén vagy az -NR³³rA³ képletű csoport, a maradék hidrogén szubsztituenssel; vagy

R³, R⁷ és R³ mindegyike hidrogén; és

Rio, _Rll, _r12 és R·^-³ egymástól függetlenül hidrogén,

1-4 szénatomos alkil, 2-4 szénatomos alkenilmetil vagy alkinilmetil, aril vagy arilmetil (ahol az aril-rész szubsztituálatlan fenil, tienil vagy furanil, vagy metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált), mono- vagy 2-4 szénatomos dihidroxi-alkilmetil, 1-3 szénatomos alkoxi, hidroxil, 3-4 szénatomos alkiloxi-etil vagy alkiltio-etil, 2-4 • · szénatomos aminoalkil-metil, mono- vagy dialkilamino-alkilmetil, ahol az egyes alkil-részek 1-2 szénatomosak vagy 1-4 szénatomos alkanoil; vagy

R10 és Rll, illetőleg R³^ és _R13 a szomszédos nitrogénatommal együtt és egymástól függetlenül azetidin-l-il-csoportot vagy egy 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt képez, amely telitett vagy telítetlen és adott esetben tartalmaz egy további heteroatomot, amely 0, S vagy N lehet, vagy adott esetben egyik szénatom helyén az =NR^4 csoportot tartalmazza, ahol R-'-⁴ hidrogén vagy 1-2 szénatomos alkil, és a gyűrű adott esetben és egymástól függetlenül hidroxi-metil, amino-metil, 1-4 metil és 1-2 hidroxil-csoporttal szubsztituált; azzal a megkötéssel hogy ha

a) Z oxigén- vagy kénatom

b) R³ hidrogén, 1-5 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, 2-4 szénatomos alkanoil, 2-5 szénatomos hidroxi- . alkil, fenil (adott esetben 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva) vagy alkoxi-karbonil-metil, amely alkil-részében 1-5 szénatomos.

A BOEHRINGER 7 a 498 290 sz. európai közrebocsátási irat 1. igénypontja szerinti, az alábbi képletü vegyületekre vonatkozik:

• ·

amelyben X és Y közül az egyik -N= és a másik

ahol A egy alábbi képletű a gyűrűbe zárva

or

A az alábbi csoport is lehet

R⁷

R⁸

R⁴ ciano, klór, bróm, imidazolil, foszfetanil, foszfolanil vagy foszforinanil vagy egy -OR⁴⁴, -SR⁴⁴, -SOR⁴⁴, -NH2, -NHR⁴⁴, -NR⁴⁴R⁴⁵-PR⁴⁴R⁴⁵, -P(OR⁴⁴)(OR⁴⁵), -P(0)(OR⁴⁵)(OR⁴⁵), -PO3H, -P(NR⁴⁴R⁴⁵) (NR⁴⁴) (R⁴⁵), vagy -P(0) (NR⁴⁴R⁴⁵) (NR⁴⁴R⁴⁵), ahol R⁴⁴ és R⁴⁵ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben helyettesítve lehet ciano vagy 2-4 szénatomos alkoxikarbonil, cikopropil vagy ciklobutilcsoporttal, vagy -NR⁴⁴R⁴⁵ csoporttal, amely pirrolidin, piperidin vagy morfolin lehet.

R³ hidrogén, 1-6 szénatomos alkil vagy fluoralkil, 3-6 szénatomos cikloalkil, 2-6 szénatomos alkenil vagy alkinil,

2-5 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, 2-5 szénatomos alkanoil, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil, aril vagy arilmetil (ahol az aril helyettesitetlen tiazolilt, oxazolilt vagy izoxazolt jelent, vagy helyettesitetlen vagy helyettesített fenilt, tienilt vagy furanilt, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkil vagy alkoxi, hidroxil vagy halogén), (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil, oxetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, ciano;

R³, R⁴ és R³ egymástól függetlenül hidrogén, 1-3 szénatomos alkil vagy klór, azzal a megkötéssel, hogy a szubsztituensek egyike legalább hidrogén vagy metil; vagy

R³, R⁴ és R⁵ egyike 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkanoil, 3-6 szénatomos cikloalkil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 2-6 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-5 szénatomos alkoxi-alkil vagy alkiltio-alkil, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil, alkoxi-karbonil-alkil, ahol az alkoxi- és al• · · · * · · » kil-rész 1-2 szénatomos, halogén,trihalometil, hidroxil, 1-5 szénatomos alkoxi, 1-5 szénatomos alkiltio, aril vagy arilalkil (ahol az alkil 1-3 szénatomos és az arilcsoport fenil, tienil, furanil, piridil vagy imidazolil, amely helyettesitetlen vagy helyettesített, ahol a helyettesítő 1-3 szénatomos alkil vagy alkoxi, hidroxil vagy halogén), 2-6 szénatomos alkanoil, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil, 2-4 szénatomos alkanoiloxi, 1-4 szénatomos alkilszulfinil vagy alkilszulfonil, 1-3 szénatomos alkanoilamino, 1-4 szénatomos aminoalkil, mono- vagy di-alkilamino vagy mono- vagy di-alkilamino-karbonil, ahol az egyes alkilrészek 1-3 szénatomosak, az -NrA6r17 képletű csoport, N-pirrolidino, N-piperidino, N-morfolino, 2-3 szénatomos karboxialkil, ciano, nitro, karboxil, karbamil, amino, azido, monovagy di-alkilamino-alkil, ahol az egyes alkilrészek 1-3 szénatomosak,. azzal a megkötéssel, hogy a maradék két szubsztituens hidrogén, metil vagy klór; vagy

R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ mindegyike hidrogén; vagy rG, R⁷, r8 és R⁹ közül az egyik 1-4 szénatomos alkil,

2-4 szénatomos alkenil vagy alkinil, 2-4 szénatomos alkoxialkil vagy alkiltio-alkil, 1-6 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil, alkoxikarbonil-alkil, ahol az alkoxi- és alkilrészek 1-2 szénatomosak, halogén, trihalometil, hidroxil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiltio, 2-4 szénatomos hidroxi-alkiloxi, 2-4 alkanoiloxi, 1-4 alkilszulfinil vagy alkilszulfonil, 1-3 szénatomos alkanoil-amino, 1-3 szénatomos aminoalkil, mono- vagy • · ···» ·· ·· · · · · * • · « » · « · • · · · · · ··· <·· · «· di-alkilamino vagy mono- vagy di-alkilamino-karbonil, ahol az egyes alkilrészek 1-2 szénatomosak, halogén, ciano, nitro, karboxil, karbamil, amino, azido, 1-4 szénatomos aminoalkil,. mono- vagy di-alkilamino-alkil, ahol az egyes alkilrészek 1-2 szénatomosak, egy -NR³⁸R³ csoport,⁸ képletű és a maradék két vagy három szubsztituens hidrogén vagy a maradék háromból két szubsztituens hidrogén és egy metil, etil vagy halogén;

amikor csak R⁸, R⁷ és R⁸ vannak jelen, közülük kettő egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkil, trihalometil, 1-2 szénatomos alkiloxi vagy alkiltio, halogén, vagy egy -NR³⁸R³⁸ képletű csoport, a maradék szubsztituens pedig hidrogén;

R10 és R³³ lehet hidrogén, 1-4 szénatomos alkil, halogén, ciano, nitro és 1-3 szénatomos alkanoil, és _R12 és R³³ egymástól függetlenül hidrogén, 1-4 szénatomos alkil, halogén vagy nitro;

R³⁸, R³⁷, R³⁸ és R³⁸ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil, 2-4 szénatomos alkenilmetil vagy alkinilmetil, aril vagy arilmetil (ahol az arilrész fenil, tienil vagy furánál, amely helyettesitetlen vagy metil-, metoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesitett), 2-4 szénatomos monovagy di-hidroxi-alkilmetil, 1-3 szénatomos alkiloxi, hidroxi,

3-4 szénatomos alkiloxi-etil vagy alkiltio-etil, 1-4 szénatomos aminoalkil-metil, mono- vagy di-alkilamino-alkil-metil, ahol az egyes alkilrészek 1-2 szénatomosak, vagy 1-4 szénatomos alkanoil; vagy R³⁸, R³⁷, R³⁸ és R³⁸ a közöttük lévő nitrogénatommal együtt és egymástól függetlenül azetidinil-l-il vagy 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely telitett vagy telítetlen

és adott esetben egy további heteroatomot tartalmaz, mely 0, S vagy N lehet, vagy amely adott esetben egy szénatom helyén az -NR³³ képletü csoportot tartalmazza, ahol R³*³ hidrogén vagy 1-2 szénatomos alkil, és a gyűrű adott esetben szubsztituált lehet hidroximetil-, aminometil-, 1-4 metil- és 1-2 hidroxicsoporttal;

vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A BOEHRINGER-vegyületek a BOEHRINGER 1, BOEHRINGER 2, BOEHRINGER 3, ...BOEHRINGER 7 vegyületeket jelentik.

A JANSSEN 1 a 92/00952 sz. PCT-beli közrebocsátási 1. igénypontjában definiált HIV-ellenes, alábbi képletü fenilacetamidokra vonatkozik:

ezek gyógyászatilag felhasználható savaddiciós sójára vagy egy sztereokémiái izomerjére, ahol

R1 és R³ egymástól függetlenül hidrogén, 1-6 szénatomos alkil vagy 3-6 szénatomos cikloalkil; vagy

R¹ és R³ a szomszédos nitrogénatommal együtt egy pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil vagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazinil-csoportot képez;

X jelentése 0 vagy S;

R³ hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

• V ···· · ·· ·

9 ·9 9 99 » 9 9 «9999 9 • * 9 · 9 99 «·· 999 9 «9· 9

R⁴, R³ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogén, halogén,

1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkiloxi, nitro, trifluor-metil, ciano, aminometil, karboxil, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil, 1-4 szénatomos alkilkarbonil, aminokarbonil vagy hidroxil;

R⁸, R⁹ és R10 egymástól függetlenül hidrogén, halogén, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkiloxi, nitro, hidroxil, trifluor-metoxi, 2,2,2-trifluor-etoxi, (trifluormetil)-karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)-karbonil vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-(C=Y)-, ahol =Y jelentése =0, =N-OH, =N-0CH₃, =N-NH₂ vagy =N-N(CH₃)₂;

azzal a megkötéssel, hogy:

(1) R¹ más mint n-propil, amikor R², R³, R⁴, R³, R⁶, R⁷, R⁹ és R⁴-⁸ hidrogénatomot, R⁸ 4-etoxi-csoportot és X oxigént jelent, és (2) X más mint kén, amikor R⁴-, R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ és RIO hidrogénatomot és R⁴ és R³ 3,4-dimetoxi-csoportot jelent.

A JANSSEN 2 a 92/00979 sz. PCT-beli közrebocsátási irat 1. igénypontja szerinti, alábbi képletű vírusellenes tetrahidro-imidazo[1,4]benzodiazepin-2-(tion)okra vonatkozik:

ezek gyógyászatilag felhasználható sójára vagy sztereokémiái izomerjére, ahol

X jelentése 0 vagy S;

R¹ egy alábbi képletű gyök:

/R⁷ —Alk-c=c^

I d8 r₆ R

-Alk—S(O)_m—R¹³

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil;

R^ hidrogén, halogén vagy 1-4 szénatomos alkil;

RÍ és r8 egymástól függetlenül hidrogén, halogén,

3-6 szénatomos cikloalkil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, adott esetben 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil;

Rg hidrogén, halogén vagy 1-4 szénatomos alkil;

mindegyik R⁴^ egymástól függetlenül hidrogén vagy

1-4 szénatomos alkil; vagy mindkét R⁴⁽⁴ együttesen egy 1-6 szénatomos alkándiil-gyököt képez;

n jelentése 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R⁴⁴ hidrogén vagy 2-6 szénatomos alkenil;

mindegyik R⁴^ egymástól függetlenül hidrogén vagy

1-4 szénatomos alkil; vagy mindkét R^·² együttesen egy 1-6 szénatomos alkándiil-gyököt képez;

m jelentése 0, 1 vagy 2;

R^a 1-6 szénatomos alkil, aril, arilmetil, 3-6 szénatomos cikloalkil vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil);

R² hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

R^J hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

R⁴ és R³ egymástól függetlenül hidrogén, 1-6 szénatomos alkil, halogén, ciano, nitro, trifluormetil, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, amino, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil) -amino, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino vagy arilkarbonil-amino; az aril adott esetben 1-6 szénatomos alkil, halogén, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, amino, nitro vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenil;

azzal a megkötéssel, hogy ha R⁴ és R³ más mint 1-6 szén atomos alkil-karbonil-amino vagy aril-karbonil-amino, akkor R1 jelentése 3-6 szénatomos alkenil-től vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-tói eltérő.

A JANSSEN 3 a 417 840 sz. európai közrebocsátási irat

1. igénypontja szerinti, alábbi képletű, vírusellenes tetrahidro-imidazo[1,4]-benzodiazepinekre vonatkozik:

• « ezek gyógyászatilag felhasználható sójára vagy sztereokémiái izomerjéré, ahol

RÁ 1-6 szénatomos, adott esetben arilcsoporttal helyettesített alkil; 3-6 szénatomos cikloalkil; vagy egy alábbi képletű gyök

(a-2);

(a-3);

(a-4);

Alk jelentése alkándiil;

R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogén, halogén, 3-6 szénatomos cikloalkil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1-4 szénatomos, adott esetben 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituált alkil;

RIO hidrogén, halogén vagy 1-4 szénatomos alkil;

mindegyik egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil; vagy mindkét RÜ együttesen egy 1-6 szénatomos alkándiil-gyököt képez;

R12 hidrogén, halogén vagy 1-4 szénatomos alkil;

n 2, 3, 4, 5 vagy 6;

• · mindegyik R³³ egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkil; vagy mindkét R³³ együttesen egy 1-6 szénatomos alkándiil-gyököt képez;

R³⁴ hidrogén vagy 2-6 szénatomos alkenil;

m 0, 1 vagy 2;

R³³ 1-6 szénatomos alkil, aril, arilmetil, 3-6 szénatomos cikloalkil vagy (3-5 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil);

R² hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

R³ hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

R⁴ és R³ egymástól függetlenül hidrogén, 1-6 szénatomos alkil, halogén, ciano, nitro, trifluormetil, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, amino, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil) -amino, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino vagy arilkarbonil-amino;

R^ 1-6 szénatomos alkil;

R⁷ hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

X OH, SH vagy NR¹⁶R¹⁷;

R³^ hidrogén, 1-6 szénatomos alkil, aril, ciano, hidroxil, amino, nitro, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-6 szénatomos alkil-karbonil, 1-6 szénatomos alkilszulfonil vagy aril szulfonil;

R³⁷ hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil· vagy aril; és minden egyes aril fenil, mely adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve az alábbiak közül: 1-6 szénatomos alkil, halogén, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, amino, nitro és trifluormetil.

• · ·

A JANSSEN 4 a 384 522 sz. európai közrebocsátási irat

1. igénypontja szerinti, az alábbi képletű, vírusellenes tet- rahidro-imidazol[1,4]-benzodiazepin-2-tionokra vonatkozik:

egy gyógyászatilag felhasználható sójára vagy egy sztereokémiái izomerjére, ahol

R^d 1-6 szénatomos alkil, 3-6 szénatomos alkenil, 3-6 szénatomos alkinil, 3-6 szénatomos cikloalkil vagy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált alkil;

R² hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

R³ hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

R⁴ és R³ egymástól függetlenül hidrogén, 1-6 szénatomos alkil, halogén, ciano, nitro, trifluormetil, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, amino vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos) alkilamino; és az aril fenil, mely adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve az alábbiak közül: 1-6 szénatomos alkil, halogén, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, amino, nitro és trifluormetil.

A JANSSEN 5 a 336 466 sz. európai közrebocsátási irat

1. igénypontja szerinti, alábbi képletű, vírusellenes tetrahidro-imidazo[1,4]-benzodiazepin-2-onokra vonatkozik:

ezek egy gyógyászatilag felhasználható sójára vagy sztereokémiái izomerjére, ahol

RÁ hidrogén, 1-8 szénatomos alkil, 3-6 szénatomos alkenil, 1-6 szénatomos alkinil, 1-6 szénatomos alkil-karbonil, 1-4 szénatomos cikloalkil, vagy aril·-, hidroxil-, ciano vagy

3-6 szénatomos cikloalkillal helyettesített;

R² hidrogén, 1-4 szénatomos alkil vagy 3-6 szénatomos alkenil;

R³ hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil;

R⁴ hidrogén, 1-6 szénatomos alkil, mely adott esetben hidroxil-, ciano-, hidroxi-karbonil vagy karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal szubsztituált; 3-6 szénatomos alkenil; 3-6 szénatomos cikloalkil; 5-6 szénatomos cikloalkenil;

R³ hidrogén, 1-6 szénatomos alkil vagy halogén; és az aril adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, mely egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil, halogén, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, amino, nitro és trifluormetil lehet.

A JANSSEN 6 a 430 334 sz. európai közrebocsátási irat

1. igénypontja szerinti, alábbi képletű, immunstimuláns 678 aril-5,6-dihidro-imidazo[2,1-b]-tiazolokra vonatkozik:

ezek egy gyógyászatilag felhasználható sójára vagy egy sztereokémiái izomerjére, ahol

Ar jelentése fenil, mely adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, melyek egymástól függetlenül halogén, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, merkapto, 1-6 szénatomos alkiltio, 1-6 szénatomos alkil, nitro, amino, mono- és di(l-6 szénatomos alkil)-amino, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino, aril-karbonil-amino, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-amino, trifluormetil, ciano, amino-karbonil, mono- és di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil, hidroxi-karbonil, 16 szénatomos alkiloxi-amino, karboxaldehid és hidroxi-metil; piridinil; tienil, furanil vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált furanil;

RÍ és R^ egymástói függetlenül 1-20 szénatomos alkil, (3-7 szénatomos cikloalkil), 1-5 szénatomos alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil, aril vagy (aril)-(1-6 szénatomos alkil); és R¹ és r2 közül az egyik hidrogén is lehet; vagy RÍ és R⁷ együttesen egy 3-6 szénatomos alkándiil-gyököt is alkothat; mindegyik aril egymástól függetlenül fenil, mely adott esetben 1-3 helyettesitót hordozhat, melyek egymástól függetlenül halogén, hidroxil, 1-6 szénatomos alkiloxi, 1-6 szénatomos alkil, nitro, amino, trifluormetil vagy ciano lehetnek.

• · • · · · • · · • · · · · · ·

A JANSSEN-vegyületek a JANSSEN 1, JANSSEN 2, JANSSEN 3,

...JANSSEN 6 lehetnek.

A PFIZER 1 az alábbi képletű vegyületekre vonatkozik,

^R1 ahol X és Y azonos vagy különböző és jelentésük -N=, -CR4= ahol R4 hidrogén vagy -CH3;

ahol Rg 1-3 szénatomos alkil vagy ciklopropil;

ahol R₂ -H vagy -CH3;

ahol R3 -H vagy -OR3_g ahol R3-1 Cg-Cg alkil, -N(R3_₂)( R3_3), ahol R3-2 és R3-3 jelentése azonos vagy különböző és -H vagy Cg_4 alkil.

A PFIZER-vegyületek a PFIZER 1 vegyületekre vonatkoznak

A nem-nukleozid tipusú HÍV kezelésére alkalmas (HlV-el lenes) szer a MERCK-vegyületekre + BOEHRINGER-vegyületekre + JANSSEN-vegyületekre + PFIZER-vegyületekre vonatkozik.

PÉLDÁK

Úgy véljük, hogy a területen jártas szakember további részletezés nélkül, felhasználva az előzőkben leírtakat, képes megvalósítani a találmányt teljes terjedelmében. Az alábbi részletes példák csupán annak illusztrálására szolgálnak, hogy hogyan preparáljuk a különböző vegyületeket és/vagy hogyan végezzük a találmány szerinti különböző eljárásokat, de

semmilyen módon nem korlátozzák a fenti kitanitást. A szakember számára azonnal nyilvánvalóak lesznek az eljárások alkalmas variációi mind a reaktánsokat mind a reakciókörülményeket és technikákat tekintve.

1. Példa: Szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral, majd nem-nukleo- zid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelés

Egy 21 éves, HIV-pozitiv, tünet-mentes férfibeteget kezeltünk 500 mg 1-[2-(5-metoxi-indolil)-karbonil]-4-[3-(Netil-amino)-2-piridinil]piperazin-nal orálisan, háromszor naponta, három hónapig. A beteg' vérét folyamatosan vizsgáltuk annak biztosítására, hogy olyan állandó vérszintet érjünk el, mely a HÍV vírus MIC értéke feletti. Ezt a kezdeti szenzibilizáló folyamatot követte a 6,ll-dihidro-ll-ciklopropil-4metil-dipirido[2,3-b:2', 3'-e]-[1,4]diazepin-6-on-nal (BI-RG587, nevirapine) történő kezelés orálisan 200 mg dózisban naponta egyszer.

2. Példa: Szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral, majd nem-nukleo- zid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelés

Egy 45 éves, HÍV pozitív, tünetekkel rendelkező férfi beteget kezeltünk orálisan 8 héten át, naponta háromszor 50 mg 1-[2-(5-metánszulfonamido-indolil)-karbonil]4-[3-(N-izopropil-amino)-2-piridinil]piperazin-nal, majd ezt követően

3-{[(4,7-diklór-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6metil-piridin-2(1H)-on-nal orálisan, naponta háromszor 250 mg dózisban.

3. Példa: Szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral, majd nem-nukleo- zid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelés

Egy kéthónapos HÍV pozitív csecsemőt, aki tünetmentes volt, kezeltünk 1-[2-(5-metoxi-indolil)-karbonil]-4-[3-(Netil-amino)-2-piridinil]piperazin-nal 1 mg/kg dózisban, orálisan naponta négyszer 3 hónapon át, majd ezt követően 50 mg ( + )-(5S)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on-nal intravénásán folyamatosan naponta.

4. Példa: Szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral és egyidejűleg nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelés

Egy 29 éves, HÍV pozitív, tünetmentes nőt kezeltünk 400 mg 1-[2-(5-metoxi-indolil)-karbonil]-4-[3-(N-etil-amino)-2piridinil]piperazin-nal szájon át naponta négyszer, 2 hónapig egyidejűleg 500 mg 3-[2-(benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on-nal orálisan, naponta kétszer beadva.

5. Példa: Szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral és egyidejűleg nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelés

Egy 17 éves, HÍV tüneteket mutató férfit kezeltünk egyidejűleg 150 mg l-[2-(5-metánszulfonamido-indolil)-karbonil]-4[3-(N-izopropil-amino)-2-piridinil]piperazin-nal, minden 8. órában orálisan és 400 mg 6,ll-dihidro-ll-ciklo-propil-4-me-

til-dipirido[2,3-b:2', 3'-e] [1,4] diazepin-6-on-nal orálisan naponta .

6. Példa:

Szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral és egyidejűleg nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szerrel történő kezelés

Egy 6 éves, HÍV tüneteket mutató gyereket kezeltünk 0,5 mg/kg dózisban, négyszer naponta 1-[2-(5-metoxi-indolil)-karbonil] -4-[3-(N-etil-amino)-2-piridinil]piperazin-nal és egyidejűleg 150 mg (-)-a-[ (2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamiddal orálisan naponta háromszor.

Claims (5)

1. HÍV fertőzés kezelésére alkalmas nem-nukleozid típusú szer alkalmazása szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral kezelt «

és emiatt megnövekedett szenzibi1itást mutató HIV-törzsekkel fertőzött HIV-pozitív egyének kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor a BHAP-vegyületek csoportjába tartozik.

3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a BHAP-vegyület l-£2-(5-metoxi-indolil)-karbonilJ-4- 3-(N-etil-amino)2-piridinilJpiperazin és l-£2-(5-metápszulfonamido-indolil)-karbonilJ -4- 3 - (Nizopropil-amino)-2-piridinilJ piperazin.

4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor fogékonnyá tevő hatékony mennyisége mintegy 50 - mintegy 3000 mg/nap.

’5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol több mint eg szenzibilizáló HIV-1 inhibitort alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol több mint egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleeozid típusú HIV-ellenes szerrel szembeni megnövekedett fogékonyságot a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor iránti klinikai rezisztenciával mérjük.

• · ·

8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szerrel szembeni megnövekedett fogékonyságot In vitro a p24 antigén mennyiségének növekedésével mérjük.

9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szerrel szembeni megnövekedett fogékonyságot ín vltro egy olyan méréssel mérjük, amely detektálja a változást a 236. aminosavban a reverz transzkriptázban.

10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert a MERCK-vegyületek, BOEHRINGER- vegyületek , JANSSEN-vegyületek és a PFIZER-vegyületek csoportjából választjuk ki.

11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert a MERCK-vegyületek közül választjuk ki.

12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szer egy MERCK-vegyület az alábbiak közül:

3-{[(4,7-diklór-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5etil-6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-{[(4,7-dimetil-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino]-5etil-6-metil-piridin-2(lH)-on,

3-[2-(benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin2 (lH)-on,

5-etil-6-metil-3-(2-ftálimido-etil)-piridin-2(1H)-on,

3-([(1,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-on.

13. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert a BOEHRINGER-vegyületek közül választjuk ki.

14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer a 6,11-dihidro-ll-ciklopropil-

4-metil-dipirido [2,3-b: 2', 3'-e] [1,4] diazepin-6-on.

15. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid tipusú HIV-ellenes szert a JANSSEN-vegyületek közül választjuk ki.

16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid tipusú HIV-ellenes szer egy JANSSEN-vegyület az alábbiak közül:

( + )-(5S)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-j k] [1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion, ( + ) -(5S)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-9-klór-4,5, 6,7tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodizepin-2(1H)-tion, (-)-a-[(2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(5-metil-2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid_z (-)-a-[(2-acetil-5-metil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, « · · • « α-[(5-klór-2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-fluor-fenil)-amino]-2, 6-diklór-fenilacetamid.

17. A 10. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szert a PFIZER-vegyületek közül választjuk ki.

18. A 17. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szer az alábbi képletű

19. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szer hatékony mennyisége mintegy 50 - mintegy 4000 mg/nap.

20. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szer beadását a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor beadása követi.

21. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor kezdeti beadása után, a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert a szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral egyidejűleg adjuk be.

22. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor kezdeti beadása után, a nem-nukle itt · · · ozid típusú HIV-ellenes szert a szenzibilizáló HIV-1 inhibitorral váltakozva adjuk be.

23. Egy nem-nukleozid típusú HÍV kezelésére szolgáló szer alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására olyan HÍV pozitív egyének kezelésére, akik egyidejűleg szenzibilizáló HIV-1 inhibitort kapnak.

24. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szenzi bilizáló HIV-1 inhibitort a BHAP- vegyületek c söpörtjából vá lasztj uk ki. 25. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a BHAP vegyület a

1-[2-(5-metoxi-indolil)-karbonil]-4-[3-(N-etil-amino)-2piridinil]piperazin és a

1-[2-(5-metánszulfonamido-indolil)-karbonil]4-[3-(Nizopropil-amino)-2-piridinil]piperazin.

26. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor fogékonnyá tevő hatékony mennyisége mintegy 50. - mintegy 3000 mg/nap.

27. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol több mint egy szenzibilizáló HIV-1 inhibitort alkalmazunk.

28. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol több mint egy nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert alkalmazunk.

29. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert a MERCK-vegyületek, BOEHRINGER-vegyületek, JANSSEN-vegyületek és a PFIZER-vegyületek csoportjából választjuk ki.

• · 4 «

• · • · «4 · ·

30. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert a MERCK-vegyületek közül választjuk ki.

31. A 30. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szer egy MERCK-vegyület az alábbiak közül:

3-{[(4,7-diklór-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-{[(4,7-dimetil-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5etil-6-metil-piridin-2(1H)-on,

3-[2-(benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin2(lH)-on,

5-etil-6-metil-3-(2—ftálimido-etil)-piridin-2(1H)-on,

3-{[(1,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-on.

32. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert a BOEHRINGER-vegyületek közül választjuk ki.

33. A 32. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer a 6,11-dihidro-ll-ciklopropil-

4-metil-dipirido [2,3-b: 2', 3'-e] [1,4] diazepin-6-on.

34. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid tipusú HIV-ellenes szert a JANSSEN-vegyületek közül választjuk ki.

35. A 34. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem-nukleozid tipusú HIV-ellenes szer egy JANSSEN-vegyület az alábbiak közül:

V ··· 144

A V « ·« · · (+)-(5S)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1—jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion, ( + )-(5S)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-9-klór-4,5,6, 7- .

tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodizepin-2(1H)-tion, (-)-a-[(2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[ (5-metil-2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(2-acetil-5-metil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(5-klór-2-nitro-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-fluor-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid.

36. A 23. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szert a PFIZER-vegytiletek közül választjuk ki.

37. A 36. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nem- nukleozid típusú HIV-ellenes szer az alábbi képletű ··«· ·· • « » ··♦ » · • ·♦ ν

• ·· • ♦ • I

38. A 23. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nemnukleozid típusú HIV-ellenes szer hatékony mennyisége mintegy 50 - mintegy 4000 mg/nap.

39. A 23. igénypont szerinti felhasználás, ahol a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor és a nem-nukleozid típusú HlV-ellenes szer kezdeti egyidejű beadását a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szer egyidejű beadása követi.

40. A 23. igénypont szerinti felhasználás, ahol a szenzibilizáló HIV-1 inhibitor és a nem-nukleozid típusú HlV-ellenes szer kezdeti egyidejű beadása után a szenzibilizáló HIV-1 inhibitort és a nem-nukleozid típusú HIV-ellenes szert váltakozva adjuk be.

Á P p