HUT71890A - Diaryl piperazinoacetamide compounds pharmaceutical preparations containing them and process for producing the compounds - Google Patents

Diaryl piperazinoacetamide compounds pharmaceutical preparations containing them and process for producing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT71890A
HUT71890A HU9500664A HU9500664A HUT71890A HU T71890 A HUT71890 A HU T71890A HU 9500664 A HU9500664 A HU 9500664A HU 9500664 A HU9500664 A HU 9500664A HU T71890 A HUT71890 A HU T71890A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
hydrogen
methyl
mmol
formula
Prior art date
Application number
HU9500664A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500664D0 (en
Inventor
Gilbert Marciniak
Marcel Hibert
Luc Hijfte
Mary Richards
Jan Hoflack
Suzanne Trumpp-Kallmeyer
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU9500664D0 publication Critical patent/HU9500664D0/hu
Publication of HUT71890A publication Critical patent/HUT71890A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/07198
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/05648
A találmány tárgya (I) általános képletü vegyületek - ahol
X és X’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, -(CH2)mCOOR1, -(CH2)mCONR2R3, CF3 -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p,Z, -CH2-NR2R3, -NH2, -SO3H, -SO2NR2R3 NHCH(CH3)2, NHCH3 csoport, (a), (b), (c);vagy (g). általános képletü csoport;
Y és Y’ jelentése egymástól függetlenül -C- vagy -N- atom;
p jelentése egész szám, melynek értéke 1,2,3 vagy 4;
p’ jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2,3 vagy 4;
R és R-i jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,.-CH3, -CH2CHy csoport; 4-7 szénatomos cikloalkiLcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek;
-λR4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR2R3, -C(O)OR·! csoport, (d) vagy (e) általános képletű csoport; és
Q jelentése -C(O)R4, -(CH2)p,0(0)(^, -0(0)(0-^0(0)(^,
C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport vagy (f) képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben metil-, metoxi-, CF3 vagy N02 csoporttal szubsztituált; ,azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy Y’ jelentése -N- atom, Y és Y’ szubsztituálatlan, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése -N- atom, X jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y’ jelentése -N- atom, X’ jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, -NR2R3 vagy (d) általános képletű csoport, p’ értéke 2, 3 vagy 4, és azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, akkor X vagy X’ jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomtól eltérő ' - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek antimuszkarin szerek és főként a Parkinson kór, vesztibuláris zavarok kezelésében, valamint gyomorsavszekréció-gátlóként alkalmazhatók.
60.187/SM
60.187/SM
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-3»
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A
Diaril-piperazino-acetamid vegyületek
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc., CINCINNATI, Ohio,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: VAN HIJFTE Luc, MARLENHEIM,
RICHARDS Mary, PFULGRIESHEIM,
HIBERT Marcel, ESCHAU,
HOFLACK Jan, MUTZIG,
TRUMPP-KALLMEYER Suzanne, STRASBOURG,
MARCINIAK Gilbert, STRASBOURG, FRANCIAORSZÁG
A bejelentés napja: 1993. 07. 29.
Elsőbbsége: 1992. 09. 04. (92 402 435.9)
EURÓPA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/07198
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/05648
A találmány tárgya új diaril-piperazino-acetamid-származékok. A találmány szerinti vegyületek antimuszkarin szerek, és jól alkalmazhatók a Parkinson kór, vesztibuláris zavarok kezelésében, valamint a gyomorsavszekréció gátlására.
Egyéb, a találmány szerinti vegyületektől eltérő diaril-piperazino-acetamid-származékokat ismertetnek a következő irodalmak: Chemical Abstract 113 (7) 59226h, 111 (5) 39321, és 81 (5) 25292g, valamint a J. Heterocyclic Chem. 20:1335-1338 (1983) és 20:1339-1349 (1983).
A muszkarin receptorok a kolinerg receptorok egy vagy két általános típusát jelentik és a központi idegrendszer valamint a perifériás szervek között oszlanak meg. A munkarin szerek hatásának gátlása ezen receptorokon a paraszimpatikus és szimpatikus kolinerg ideg-ingerlés megszakadását eredményezheti, azaz, csökkent gasztrointesztinális motilitást, csökkent gyomorsav szekréciót, szájszárazságot, általános nyálkahártya szárazságot, pupillatágulást, a környezethez való alkalmazkodóképesség romlását, a vizeletkiválasztás retencióját, csökkent verítékezést és kompenzációs bőrpirulást, bronchiális és epetágulatot, tachikardiát és bizonyos központi idegrendszeri hatásokat okozhat. Mivel ezen hatások némelyike bizonyos körülmények között kívánatos lehet, az antimuszkarin szereket, melyek általánosan muszkarin antagonistaként ismertek, a gasztrointesztinális traktus, a légzőrendszer, a kardiovaszkuláris traktus, a központi idegrendszer, a genito-uranáris rendszer, és a szemészet bizonyos klinikai kórképeinek kezelése, valamint az anesztéziában alkalmazzák (Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th. ed., Pergamon Press 1990).
Az antimuszkarin szereket például a következő körülmények között alkalmazzák: a pupilla tágítására, a szemfenék vizsgálatának megkönnyítése és az alkalmaz60.187/SM ·· · kodási ellenállás lecsökkentése céljából; az írisz és a lencsék közti tapadás megszakítására; használják akut iritisz, uveitisz, irdiocilitisz és keratitisz esetén, továbbá rosszindulatú glaukoma kezelésére; az anesztézia előtt a túlzott nedvkiválasztódás lecsökkentésére; nyálfolyás, akut nátha, szénanátha és nátha kezelésére; alkalmazzák bronchiális asztma, vagálisan meddiált bradiaritmiák, szívmegállás; vagy szíveredetű kollapszus kezelésére; vizelési nehézségek - gyakoriság, stb. - könnyítésére, enuresis szabályozására; az ureterális görcsök enyhítésére; funkcionális gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére; vesztibuláris zavarok kezelésére; alkalmazzák továbbá a gyomorsavszekréció gátlására és a Parkinson kór kezelésében is.
A pirenzepin, majd a molekulaklónozás felfedezéséig nem volt ismert, hogy a muszkarin receptoroknak öt altípusa van, ezek az MrM5 receptorok. A muszkarin receptor altípusok mindegyike megtalálható a központi idegrendszerben. A muszkarin receptorok egyéb szöveti előfordulási helyei: a szív, simaizomzat, a szekréciós mirigyek és az osztódásos ganglionok.
A pirenzepin, amely egy szelektív M1 antimuszkarin vegyület, szelektíve gátolja a gyomorsavszekréciót olyan koncentráiókban, amelyek más muszkarin agonista választ nem indukálnak. Tehát az antimuszkarin vegyületeknek a nem muszkarin altípus receptorokkal szembeni szelektivitását növelve, lehetséges a nem kívánatos válaszok kiküszöbölése és/vagy a kívánt válaszok szelektivitásának növelése.
A találmány tárgya antimuszkarin szerként alkalmazható új vegyületek. A találmány szerinti új antimuszkarin vegyületek bizonyos esetekben szelektív M-j receptor hatásúak. A vegyületek terápiásán számos területen, főként a Parkinson kór, vesztibuláris zavarok kezelésében és a gyomorsavszekréció-gátlóként alkalmazhatók.
60.187/SM
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek - ahol
X és X’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, -(CH2)mCOOR1, -(CH2)mCONR2R3, CF3 -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p,Z, -CH2-NR2R3, -NH2, -SO3H, -SO2NR2R3, NHCH(CH3)2, NHCH3 csoport, (a), (b) (c) vagy (g) általános képletű csoport;
Y és Y’ jelentése egymástól függetlenül -C- vagy -N- atom; p jelentése egész szám, melynek értéke 1,2,3 vagy 4;
p’ jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;
R és R-ι jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3 csoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR2R3, -C(O)OR·] csoport, (d) vagy (e) általános képletű csoport; és
Q jelentése -C(O)R4, -(CH2)p’C(O)OR1, -CíOXCH^pCÍOjOR!,
0(Ο)0Η=0Η0(Ο)ΟΡ-ι csoport vagy (f) képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben metil-, metoxi-, CF3 vagy NO2 csoporttal szubsztituált; azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy Y’ jelentése -N- atom, Y és Y’ szubsztituálatlan, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése -N- atom, X jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y' jelentése -N- atom, X’ jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, -NR2R3 vagy (d) általános képletű csoport, p' értéke 2, 3 vagy 4, és
60.187/SM azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, akkor X vagy X’ jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomtól eltérő
- és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
A találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek a muszkarin receptor antaginostákkal, előnyösen az M-ι altípusú muszkarin receptor antagonostákkal szemben fogékonyak, ilyenek a vesztibuláris zavarok, a Parkinson kór és az olyan betegségek, amelyek a gyomorsav szekréció gátlással kapcsolatosak, ilyenek a fekély betegségek.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A találmány szerinti vegyületeket felölelő (I) általános képlet egy N-diszubsztituált piperazino vegyületcsoportot foglal magában. A piperazino csoport egyik nitrogén atomja szubsztituált (a szubsztituens = R). Az R szubsztituens vagy hidrogénatom vagy valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet, előnyösen R jelentése metilcsoport. A piperazino csoport másik nitrogén atomja egy acetamido csoporttal szubsztituált, amelyen a nitrogén atom diszubsztituált. A nitrogén atomon elhelyezkedő két szubsztituens nem lehet azonos.
Az acetamido csoport nitrogén atomjához közvetlenül kapcsolódó diaril szerkezetek lehetnek fenilén csoport (Y vagy Y’ = szénatom) vagy piperidin csoport (Y vagy Y’ = nitrogén atom). Ha Y vagy Y’ jelentése nitrogén atom, akkor a nitrogén atom szubsztituálatlan marad, azaz ha egy piperidin csoport van jelen, a molekula megmaradó részéhez való kapcsolódás nem a piridin csoport nitrogén atomján keresztül történik, és a nitrogén atom nem szubsztituált X vagy X’ csoporttal. Emellett, ha Y vagy Y’ jelentése nitrogénatom, az X vagy Y’ szubsztituensek a nitrogén atomhoz képest orto helyzetben vannak és jelentésük hidrogénatom vagy amino csoportra korlátozódik. Ez az orto szubsztitúció nem lehet azon a ponton, ahol a molekula
60.187/SM megmaradó részéhez kapcsolódnak a gyűrűrendszerek. Y vagy Y’ ugyanaz vagy eltérő lehet. Előnyösen Y és Y’ jelentése azonos, még előnyösebben Y és Y’ mindegyikének jelentése szénatom.
X vagy X’ jelentése ugyanaz vagy eltérő lehet és az őket jelentő szubsztituensek a gyűrű rendszerek ugyanazon vagy különböző helyén lehetnek, vigyázva arra az esetre, ahol Y és/vagy Y’ jelentése nitrogén atom. Előnyösen X és Y’ jelentése különböző.
Ha a gyűrűs szerkezetek a molekula maradék részéhez az egyes helyen kapcsolódnak, akkor X és/vagy X’ egymástól függetlenül a 2, 3, 4, 5 vagy 6 helyen lehet. Előnyösen X és/vagy X' a 4-es helyen kapcsolódik, ez a közönségesen para helyzetnek ismert pozíció.
X és X’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, -(CH2)mCN, -(CH2)mCOOR4, -(CH2)mCONR2R3, CF3, -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p’Z, -CH2-NR2R3, NH2, -SO3H, SO2NR2R3 csoport, (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport.
Ha p értéke 1,2, 3 vagy 4, p’ értéke 0, 1,2, 3 vagy 4 és m értéke 0 vagy 1.
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3, 4-7 szénatomos cikloalkil csoport vagy együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR2R3 csoport, (d) általános képletű csoport, -C(O)OR·! csoport vagy (e) általános képletű csoport és
Q jelentése -C(O)R4, -(CH2)p, 0(0)(^, -C(O)(CH2)pC(O)OR1,
-C(O)CH=CHC(O)OR1 vagy -SO2-fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil vagy alkoxi csoporttal, CF3 vagy NO2 csoporttal szubsztituált.
60.187/SM • ··
-7Előnyösen legalább X vagy X’ egyikének jelentése -(CH2)mNR2R3 csoport, hidrogénatom, -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p,Z vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben X és X’ jelentése közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatom, előnyösen m értéke 0. R2 és R3 mindegyikének jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-csoport vagy együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek. Előnyösen R4 jelentése metilcsoport és/vagy Rt jelentése hidrogénatom, metil- vagy terc-butil-csoport. Előnyösen m értéke 0 és/vagy R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom. Ha Z jelentése hidrogénatomtól vagy -C(O)OR1 vagy (d) általános képletű csoporttól eltérő, akkor p’ értéke 2, 3 vagy 4.
A leírásban használt kifejezések jelentése az alábbi:
(1) „1-4 szénatomos alkil” 1,2, 3 vagy 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, normál propil, izopropil, normál butil és terc-butil-csoportot jelent;
(2) „kezelés” a szóban forgó betegség megelőzését jelenti vagy jelenti a páciens betegségének egy része vagy egésze megkönnyítését vagy a betegséggel kapcsolatos szimptómák eltüntetését;
(3) „páciens” melegvérű állatokat, így például patkányokat, egereket, kutyákat, macskákat, tengeri malacokat és a főemlősöket, beleértve az embert is jelentik; és (4) „adott esetben szubsztituált” azt jelenti, hogy a megnevezett szubsztituensek a szóban forgó vegyületen jelen lehetnek vagy nincsenek jelen és ha a fenil gyűrű adott esetben történő szubsztitúcióját tekintjük, ha nincs másként jelölve, a szubsztitúció mono-, di- vagy tri-szubsztitúció lehet a gyűrű bármelyik megfelelő helyén, de előnyösen ez a hely eltérő a molekula megmaradó részéhez való kapcsolódás helyétől.
A leírásban használt „Hal”, „haló” vagy „halogenid” kifejezés klór-, fluor-, brómvagy jódatomot jelent.
60.187/SM
Az (I) általános képletű vegyieteket ismert módon állíthatjuk elő. Egy általános szintézisutat ismertet az A reakcióvázlat. Az A reakcióvázlatban - hacsak más jelölés nincs - a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott.
A reakcióvázlat
N-alkilezés aminálás (4) (1) -----------> (3) --------------> (I) a lépés b lépés
Az a reakciólépésben a megfelelő (1) általános képletű amint valamilyen megfelelő (2) általános képletű halogénezett acetil-halogeniddel acetilezzük, a (3) általános képletű megfelelő halogénezett acetamid származék keletkezése közben.
Például úgy járunk el, hogy az (1) általános képletű megfelelő amint 1-3 molekvivalens (2) általános képletű megfelelő halogénezett acetil-halogeniddel reagáltatjuk valamilyen nem nukleofil bázis, így trietil-amin, trietil-amino-piridin vagy piridin jelenlétében. Általában a reakciópartnereket valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így acetoniltrilben reagáltatjuk. A reakcióidő általában 10-48 óra, a reakcióhőmérséklet pedig 0°C-tól az alkalmazott oldószerben visszafolyató hűtő alatt való forralás hőmérséklete közötti hőmérséklet. A keletkezett (3) általános képletű halogénezett acetamid származékot a reakciózónából ismert extrakciós módszerekkel nyer-jük ki.
A b reakciólépésben a (3) általános képletű megfelelő halogénezett acetamid származékot a (4) általános képletű megfelelő piperazinnal reagáltatjuk az (I) általános képletű piperazin-acetamid-származék keletkezése közben.
Például úgy járunk el, hogy a (3) általános képletű megfelelő halogénezett acetamid-származékot 1-4 molekvivalens (4) általános képletű piperazin vegyülettel
60.187/SM
-9reagáltatjuk. A reakciót általában valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így acetonitrilben vagy kloroformban hajtjuk végre oly módon, hogy a reakciópartnereket 10-48 órán át keverjük, a reakcióhőmérséklet pedig szobahőmérséklettől a visszafolyató hütő alatti forralás hőmérsékletéig terjed. Az (I) általános képletü megfelelő piperazin-acetamid-származékot a reakciózónából az irodalomban ismert valamilyen extrakciós módszerrel nyerjük ki. A célvegyületet kromatográfiával tisztíthatjuk vagy valamilyen megfelelő sóvá alakítjuk és átkristályosítjuk.
Az olyan piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mCOOR1 csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, az olyan (I) általános képletü megfelelő piperazin-acetamid-származékokból állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mCOOR1 csoport, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az átalakítást ismert módon, így savas vagy bázisos hidrolízissel hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletü piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)(CH2)pC(O)OR1 csoport, ahol Rt jelentése hidrogénatom, az olyan (I) általános képletü megfelelő piperazin-acetamid-származékokból állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)(CH2)pC(O)OR1 csoport, ahol R-j jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az átalakítást ismert eljárásokkal, így savas vagy bázisos hidrolízissel hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletü piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a megfelelő olyan (I) általános képletü piperazin-acetamid-származékokból állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az átalakítást ismert módon, így savas vagy bázisos hidrolízissel hajthatjuk végre.
60.187/SM • ·· ··»
-10- .....
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -(CH2)P,C(O)OR-| csoport, ahol R-, jelentése hidrogénatom, a megfelelő olyan (I) általános képletű piperazin-acetamidokból állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -(CH^pXOjOR! csoport, ahol R-j jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az átalakítást ismert módon, így savas vagy bázisos hidrolízissel hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X' jelentése -(CH2)mO(CH2)p,Z csoport, ahol Z jelentése -0(0)01=^ csoport, ahol R-i hidrogénatom, az olyan megfelelő (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokból állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mO(CH2)p,Z csoport, ahol Z jelentése -C(0)0R·! csoport, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az átalakítást ismert módon savas vagy bázisos hidrolízissel hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mC(0)OR1 csoport, ahol Rt jelentése hidrogénatom, a megfelelő (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokból állítjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mC(O)OR1 csoport, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az átalakítást savas vagy bázisos hidrolízissel ismert módon hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mNR2R3 csoport, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az olyan megfelelő (I) általános képletű piperazin-acetamidoktól állíthatjuk elő, ahol X vagy X' jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -(CH2)p,C(0)0R1 csoport, ahol p’ értéke 0 és Rt jelentése terc-butil-csoport. Az átalakítást ismert módon savas hidrolízissel hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamidokat, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(0)R4 csoport, a megfelelő (I) általános képletű piperazin-acetamidokból állít60.187/SM
- 11 hatjuk elő, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNR2R3 csoport, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót ismert módon hajthatjuk végre, így a megfelelő CI-C(O)R4 általános képletű savkloriddal vagy a megfelelő R4-C(O)-O-C(O)-R4 általános képletű savanhidriddel való reagáltatással, valamilyen megfelelő nem nukleofil bázis, így dimetil-amino-piridin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid esetében, ahol R jelentése hidrogénatom és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNR2R3 csoport, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom, a piperazin-amino-csoportot az acilezési reakció előtt védőcsoporttal láthatjuk el. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása és alkalmazása a szakember feladata és a megfelelő kitanítást a következő irodalomban találhatjuk „Protective Groups in Organic Syntheses”, Theodora W. Greene, Wiley (1981). A reakció után a védőcsoport eltávolításával megkapjuk az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid származékokat, ahol R jelentése hidrogénatom és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)R4 csoport.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)(CH2)pC(O)OR1 csoport, ahol R-ι jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan (I) általános képletű piperazin-acetamidokból állíthatjuk elő, ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNR2R3 csoport, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót ismert módon hajthatjuk végre, így valamilyen megfelelő CI-C(O)(CH2)pC(O)OR1 általános képletű, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, megfelelő savkloriddal reagáltatunk, valamilyen nem nukleofil bázis, így dimetil-amino-piridin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékok egyikében, ahol R jelentése hidrogénatom és X vagy X’ -(CH2)mNR2R3 csoport, ahol
60.187/SM
- 12 R2 és R3 jelentése hidrogénatom, a piperazin-amino csoportot az acilezési reakció előtt védhetjük. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása a szakember feladata, megfelelő kitanítást a következő irodalom ad: „Protective Groups in Organic Syntheses”, Theodora W. Greene, Wiley (1981). A reakció lejátszódása után a védőcsoport eltávolításával megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű piperazin-acetamidokat, ahol R jelentése hidrogénatom és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)-(CH2)pC(O)OR1 csoport, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport a megfelelő olyan (I) általános képletű piperazin-acetamidokból állíthatjuk elő, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X vagy X’ jelentése -(CH2)n1NR2R3 csoport, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom. A reakciót ismert módon hajthatjuk végre, így valamilyen CI-C(O)CH=CHC(O)OR1 általános képletű savkloriddal reagáltatva, ahol R·] jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamilyen megfelelő nem nukleofil bázis, így dimetil-amino-piridin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékok esetében, ahol R jelentése hidrogénatom és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNr2R3 csoport, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom, a piperazin-amino-csoportot az acilezési reakció előtt védhetjük. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása és alkalmazása a szakember feladata, megfelelő kitanítást a következő irodalom ad: „Protective Groups in Organic Syntheses”, Theodora W. Greene, Wiley (1981). A megfelelő védőcsoport eltávolítás! reakció után megkapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, R jelentése hidrogénatom és X vagy X’ jelentése -(CH2)mNHQ csoport, ahol Q jelentése -C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
60.187/SM
- 13Αζ X vagy X’ helyen (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű piperazin-acetamid származékokat, az olyan megfelelő (I) általános képletű piperazin-acetamidokból állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mCN csoport. A reakciót ismert módon a következő irodalomban ismertetettek szerint állíthatjuk elő: J. Med. Chem., 33, 317 1990.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése (a) általános képletű csoport, a megfelelő (I) általános képletű olyan vegyületekből állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mCN csoport. A reakciót ismert módon, így nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal történő reagáltatással hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű piperazin-acetamid-származékokat, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mO(CH2)p,Z, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő olyan (I) általános képletű piperazin-acetamidokból állíthatjuk elő, ahol X vagy X’ jelentése -(CH2)mO(CH2)p,Z csoport, ahol Z jelentése (e) általános képletű csoport. A reakciót ismert módon, így bázisos hidrolízissel hajthatjuk végre.
Az A reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhető anyagok.
Az alább következő példák az A reakcióvázlat szerinti szintézisutat illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Az alkalmazott rövidítések a következők:
„g” gramm; „°C” Celsius fok;
„mmol” millimol; „Hgmm” higanymilliméter;
„ml” milliliter; „pl” mikroliter;
„fp” forráspont; „pg” mikrogramm;
„op” olvadáspont; „pM” mikromol.
60.187/SM « · ♦ « « · · · « · * · • · · « · * · * ··· ··· *
-141 Példa
N-(3-dietil-amino-metil-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazino-acetamid-trioxalát a lépés: N-[3-dietil-amino-metil-fenil]-N-fenil-klór-acetamid g (0,11 mól) N-[3-metil-fenil]-N-fenil-amin-t 400 ml acetonitrilben feloldunk és 40 ml (0,33 mól) trietil-amint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és 23 ml (0,165 mól) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk hozzá. Ezt követően eltávolítjuk a hűtőfürdőt és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát között megosztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva N-[3-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot kapunk.
1H NMR (CDCI3) <T2,32 (s, 3H), 6,95-7,5 (m, 9H);
19F NMR cT94,8 (s),
Az előbb kapott N-[3-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamid 4,8 g-ját (1,7 mmol) 250 ml széntetrakloridban feloldjuk és 6 g (3,4 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Egy 175 W-os infralámpával 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk és oszlopkromatográfiával tisztítunk (eluens: ciklohexanon/etil-acetát 80:20 arányú elegye). Ilyen módon 5,5 g (91%) N-[3-bróm-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot kapunk. 1H NMR (CDCI3) tT4,45 (s, 2H), 7,05-7,65 (m, 9H);
19F NMR <F94,8.
2,18 mmol N-[3-bróm-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot feleslegben vett dietil-aminban feloldunk és szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. A dietilamin feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, így N-[3-dietil-amino-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot kapunk.
60.187/SM
- 151,74 mmol N-[3-dimetil-amino-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot 4:1 arányú etanol/víz elegyben elkeverünk és 10 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. 2 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. Etil-acetáttal extrahálunk, magnézium-szulfát felett szárítunk és az oldószert elpárologtatva N-[3-dietil-amino-metil-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
mmol N-[3-dietil-amino-metil-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. Eltávolítjuk az hütőfürdőt és szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 1 éjszakán át keverjük az elegyet. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megoszjuk a maradékot. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatva vákuumban megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-(3-dietil-amino-metil-fenil)-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-trioxalát mmol N-[3-dietil-amino-metil-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 mg (120 mmol) N-metil-pierazint adunk hozzá és egy éjszakán át nitrogén atmoszférában forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megoszjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva N-(3-dietil-amino-metil-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol N-(3-dietil-amino-metil-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 600 mg (4,5 mmol) oxálsav dihidrált 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és etanol-víz elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
60.187/SM • 4 ·
2. példa
N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N,N-difenil-klór-acetamid mmol difenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk a maradékot. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítunk és az oldószert vákuumban eltávolítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát mmol N,N-difenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk a maradékot. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N,N-difenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 ml (3 mmol) oxálsav 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és izopropanol/víz elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
60.187/SM • · · • · · ·
3, Példa
N-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N-[4-t-butoxi-karbamoil-fenil]-N-fenil-klór-acetamid g (54 mmol) 4-amino-difenil-amint 100 ml kloroformban feloldunk 11 ml (81 mmol) trietil-amint adunk hozzá és jeges fürdőn lehűtjük. Lassan 12 g (54 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 50 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, a jeges fürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiával való tisztítás után (eluens: ciklohexán/etil-acetát 80:20 arányú elegye) 12 g (80%) N-[4-t-butoxi-karbamoil-fenilj-N-fenil-amint kapunk.
1H NMR (CDCI3) cfl ,5 (s, 9H), 5,6 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,8-8,35 (m, 9H) g (38 mmol) N-[4-t-butoxi-karbamoil-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk a maradékot. Ezután a szerves fázist elkülönítjük magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiával való tisztítás után (eluens: ciklohexán/etil-acetát 80:20 arányú elegye) 11 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H NMR (CDCI3) <T1,5 (s, 9H), 4 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 9H) b lépés: N-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dioxalát g (30 mmol) N-[4-t-butoxi-karbamoil-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd egy éjszakát át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldó60.187/SM
- 18 • · •·· ··· • · · · • · · ··· ···· szert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva 12 g (94%) N-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1H NMR (CDCI3) cT1 ,5 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,8-2,8 (m, 8H), 3,05 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 9H)
1,5 mmol N-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és izopropanol/víz elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
N-(4-amino-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dimaleát
A módszer:
g (14 mmol) fenti N-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 200 ml metilén-klorid/trifluor-ecetsav 40:60 arányú elegyében feloldunk, jeges fürdó'n lehűtjük és 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megoszjuk a maradékot. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva 3,5 g (78%) N-(4-amino-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1H NMR (CDCI3) cT2,4 (s, 3H), 2,5-2,85 (m, 8H), 3,1 (s, 2H), 3,4-4 (bs, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 5H)
500 mg (1,5 mmol) fenti N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 348 mg (3 mmol) maleinsav 20 ml tetrahidrofu60.187/SM »9 ···· ···· · · · · · · · 1 ·········· . _ · · · · ·
- 1g - ..... .......
rában készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és izopropanol/víz elegyböl való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
B módszer:
a lépés: N-[4-nitro-fenill-N-fenil-klór-acetamid mmol 4-nitro-difenil-amint 450 ml toluolban feloldunk és 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megoszjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dimaleát mmol N-[4-nitro-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá és 1 éjszakán át forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-nitro-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
mmol fenti N-4-nitro-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 100 ml etanolban feloldunk és 16,3 g ón(ll)klorid-dihidrátot adunk hozzá. 65-75°C közötti hőmérsékletre melegítjük 4-5 óra alatt. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet és 300 ml etil-acetát és 200 ml víz keverékébe öntjük. Ezt követően szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá és addig keverjük, amíg a széndioxid felszabadulás abba nem marad. Ezt követően magnézium-szulfát felett szárítunk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
60.187/SM • · ·
500 mg (1,5 mmol) N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofurában feloldunk és 348 mg (3 mmol) maleinsav 20 ml tetrahidforuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és izopropanol/víz elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
5. Példa
N-4-acetamid-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
200 mg (0,6 mmol) N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot, 0,17 ml trietil-amint, 0,045 ml acetil-kloridot, 5 ml dimetil-amino-piridint és 10 ml acetonitrilt összekeverünk. Szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-acetamido-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol N-4-acetamido-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofurában készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és izopropanol/víz elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
6, példa
N-2-(t-butoxi-karbamoil)-feníl-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 3. példában az N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid előállításánál ismertetettek szerint eljárva, de 4-amino-difenil-amin helyett 2-amino-difenil-amint alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
60.187/SM • ·· ···
7. példa
N-3-hidroxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett N-[3-hidroxi-fenil]-fenil-amint és 3 ekvivalens klór-acetil kloridot, 3 ekvivalens piridint és 4 ekvivalens N-metil-piperazint alkalmazunk (lásd 9. példa).
A 4. példában az N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid helyett N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-4’-metoxi-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot alkalmazunk.
8. Példa
N-3-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett N-[3-metil-fenil]-fenil-amint alkalmazunk.
9. példa
N-3-[(4-metil-1-píperazino-metil)-karboxi-metil]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-tetraoxalát a lépés: N-{3-[(klór-metil)-karboxi-metill-fenil}-N-fenil-klór-acetamid g (44 mmol) N-[3-bróm-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamid, 22 g kálium-acetátot és 200 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 50°C-ra melegítjük 48 órán át és 200 ml vizet adunk hozzá, majd a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázist etil-éter/ /ciklohexán 1:1 arányú elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva N-[3-acetoxi-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot kapunk.
60.187/SM ··· ··· ··· mmol N-[3-acetoxi-metil-fenil]-N-trifluor-acetamidot, 20 mg kálium-karbonátot és 300 ml víz/metanol 1:4 arányú elegyét összekeverjük. A keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiával való tisztítás után (eluens: etil-acetát/ciklohexán 2:3 arányú elegye) 2,6 g N-[3-hidroxi-metil-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
ml N-[3-hidroxi-metil-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és
9,2 ml (114 mmol) piridint adunk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és lassan 9 ml (114 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hütöfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverünk nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-3-[(4-metil-1 -piperazino-metil)-karboxi-metil1-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-tetraoxalát mmol N-{3-([(klór-metil)-karboxi-metil]-fenil}-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-3-[(4-metil-1 -piperazino-metil)-karboxi-metil]-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
60.187/SM • · · · « 5 «
1,5 mmol N-3-[(4-metil-1-piperazino-metil)-karboxi-metil]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 800 mg (6 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és etanol/víz elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
10, példa
N-3-hidroxi-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
400 mg (0,48 mmol) N-3-[(4-metil-1-piperazino-metil)-karboxi-metil]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot, 2 g kálium-karbonátot és metanol/víz 4:1 arányú keverékét összekeverjük. Az egészet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-3-hidroxi-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol előbbi N-3-hidroxi-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 300 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
11. Példa
N-3-(1-imidazol-metil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N-[3-(1-imidazol-metil)-fenill-N-fenil-klór-acetamid g N-[3-bróm-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamitot, 1 g imidazoltés 10 ml acetonitrilt összekeverünk, majd 3 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben felvesszük. Ezt követően nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Kromatográfiával való tisztítás után (eluens: etil-acetát/metanol 8:2 arányú elegye) N-[3-(l-imidazoil-metil)-fenilj-N-fenil-trifluor-acetamidot kapunk.
60.187/SM ··« «·* ··*
-24600 mg N-[3-(1-imidazoil-metil)-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot 4:1 arányú etanol/víz elegyben elkeverünk és 10 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 napon át forraljuk visszfolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben felvesszük. Ezután etil-acetáttal extrahálunk, magnézium-szulfát felett szárítunk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-[3-(1 -imidazoil-metil)-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
mmol elölő N-[3-(1-imidazoil-metil)-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml piridint (57 mmol) adunk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-3-( 1 -imidazoil-metil)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazín-acetamid-dioxalát mmol N-[3-(1-imidazoil-metil)-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiával való tisztítás után N-3-(1-imidazoil-metil)-fenil-N-fenil-4-metiI-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol előző N-3-(1-imidazoil-metil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 20 ml
60.187/SM • · 4 tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
12, példa
N-4-ciano-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N-[4-ciano-fenil]-N-fenil-klór-acetamid
7,2 g (0,04 mól) 4-bróm-benzonitril, 11 ml (0,12 mól) anilin, 5,6 g (0,04 mól) kálium-karbonát és 0,76 g (0,004 mól) réz-jodid keverékét 150°C-ra melegítjük 24 órán át. Az elegyet 150 ml vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéles szűréssel tisztítjuk, ahol eluensként ciklohexanon/etil-acetát 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk.
mmol N-[4-ciano-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: 4-ciano-N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-trioxalát mmol a lépés cím szerinti N-[4-ciano-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g N-metil-piperazint (120 mmol) adunk hozzá, majd 1 éjszakán át nitrogén atmoszférában forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpá60.187/SM
-26* · · * « ··· ··· «·« · • · · · · ·· *·· ··* ··»» rologtatjuk. Kromatográfiával való tisztítás után N-4-ciano-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk. 1,5 mmol fenti N-4-ciano-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és izopropanol/víz elegyböl átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
13. Példa
N-(3-metoxi-karbonil-metil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N-[metoxi-karbonil-metil-fenill-N-fenil-klór-acetamid
41.3 mmol N-[3-bróm-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot 40 ml 95%-os etanolban feloldunk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Részletekben a reflux kondenzáltatón át 4,3 g kálium-cianid 6 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Ezt követően további 4 ml vizet adunk az elegyhez, majd 9 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, vízbe öntjük és etil-éterrel extraháljuk. Ezután nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-[3-ciano-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot kapunk.
1.3 g előző N-[3-ciano-metil-fenil]-N-fenil-trifluor-acetamidot és 100 ml koncentrált sósavat összekeverünk és 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután etanol/víz 4:1 arányú elegyével hígítjuk és 10 g kálium-hidroxidot adunk hozzá gondosan. Ezt követően az elegyet 2 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben felveszszük, majd etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-[3-karboxi-metil-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
A kapott N-[3-karboxi-metil-fenil]-N-fenil-amint metil-alkohol és trimetoxi-metán 1:1 arányú elegyében feloldjuk. Sósavat buborékoltatunk át az elegyen 10 percen át, majd 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így N-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-N-fenil-amint kapunk.
60.187/SM
- 27 • · ···« 9999 ·* • · · « · ··· ··· · • · · «4 ·· ··· ·*· ····
A kapott N-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-N-fenil-amin 38 mmol-ját 450 ml acetonitrilben feloldjuk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-3-metoxi-karbonil-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dioxalát mmol N-[metoxi-karbonil-metil-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk, 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá és 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumben elpárologtatjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk a maradékot. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után N-3-metoxi-karbonil-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol N-3-metoxi-karbonil-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
.14, példa
N-3-karboxi-metil-fenil-N-4-metil-1-piperazin-acetamid-dihidroklorid
500 mg N-3-metoxi-karbonil-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot
60.187/SM
0,1 N vizes sósavban feloldunk, 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a vizet vákuumban eltávolítjuk és izopropanolból való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
N-3-dimetil-amino-karbonil-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
0,34 mmol 3-karboxi-metil-N,N-difenil-amint, 120 ml metilén-kloridot és 0,05 ml dimetil-formamidot összekeverünk nitrogén atmoszférában. Ezt követően 3,5 ml (40 mmol) oxalil-kloridot adunk hozzá kb. 5 perc alatt keverés közben. A keverést környezeti hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és 10 percen át dimetil-amint buborékoltatunk az oldatba. Az elegyet 1 órán át keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva 3-dimetil-amino-karbonil-metil-difenil-amint kapunk.
A cím szerinti vegyületet a 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint állítjuk elő, de difenil-amin helyett 3-dimetil-amino-karbonil-metil-difenil-amint alkalmazunk.
N-4-(t-butoxi-karbonil)-fenil-N-4’-metoxi-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 3. példában az N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de 4-amino-difenil-amin helyett N-[4-amino-fenil]-N-[4’-metoxi-fenil]-amint alkalmazunk.
60.187/SM
- 29 • · t
N-4-amino-fenil-N-4’-metoxi-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-1,5-oxalát
A 4. példában az N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid helyett N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-4’-metoxi-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot alkalmazunk.
18, példa
N-fenil-N-(2-piridil)-4-metíl-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett N-fenil-N-(2-piridil)-amint alkalmazunk.
19, Példa
N-3-trifluor-metíl-fenil-N-(2-piridil)-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
Az N-nitro-N-(2-piridil)-3-(trifluor-metil)-anilint Raney-nikkel katalizátor jelenlétében redukáljuk az Organic Synthesis (VI), 542 1988 irodalomban ismertetettek szerint eljárva, így az N-3-trifluor-metil-fenil-N-(2-piridil)-amint kapjuk meg.
A cím szerinti vegyületet a 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint állítjuk elő, de difenil-amin helyett N-3-trifluor-metil-fenil-N-(2-piridil)-amint alkalmazunk.
20, Példa
N,N-di-í4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil1-4-metil-1-piperazin-acetamid-dimaleát a lépés: N,N-dí-í4-t-butoxi-karbamoil-feniH-klór-acetamid mmol 4,4’-diamino-difenil-amint 100 ml kloroformban feloldunk és 22 ml (162 mmol) trietil-amint adunk hozzá, majd jeges fürdőn lehűtjük. Lassan 24 g (108 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 100 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, a
60.187/SM
-30jeges fürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiával való tisztítás után N,N-4,4’-di-t-butoxi-karbamoil-difenil-amint kapunk.
mmol fenti N,N-4,4'-di-t-butoxi-karbamoil-difenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan
4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N,N-di-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenill-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dimaleát mmol N,N-di[4-t-butoxi-karbamoil-fenil]-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatt és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N,N-di-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N,N-di-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 350 mg (3 mmol) maleinsav 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
60.187/SM « « ·
21. példa
N,N-di-[4-amino-fenil]-4-metil-1-piperazin-acetamid-dimaleát mmol N,N-di-[4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil]-4-metil-1-piperazin-acetamidot 200 ml 40:60 arányú metilén-klorid/trifluor-ecetsav elegyben feloldunk, jeges fürdőn lehűtjük és 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N,N-di-[4-amino-fenil]-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N,N-di-[4-amino-fenil]-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 350 mg (3 mmol) 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és etanolból való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-1-piperazin-acetamid-dioxalát b lépés: N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-1 -piperazin-acetamid-dioxalát g (30 mmol) N-[4-t-butoxi-karbamoil-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldjuk, 120 mmol piperazint adunk hozzá és 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
60.187/SM
23, példa
N-4-amino-fenil-N-fenil-1-piperazin-acetamid-dimaleát mmol N-4-(t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-1 -piperazin-acetamidot 200 ml 40:60 arányú metilén-klorid/trifluor-ecetsav elegyben feloldjuk, jeges fürdőn lehűtjük és 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-amino-fenil-N-fenil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
500 mg (1,5 mmol) N-4-amino-fenil-N-fenil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 350 mg (3 mmol) maleinsav 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
24, Példa
N-3-klór-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett 3-klór-N,N-difenil-amint használunk.
N-2-metoxi-karbonil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 13. példában az N-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de N-(3-metoxi-karbenil-metil-fenil)-N-fenil-amin helyett N-(2-metoxi-karbonil-fenil)-N-fenil-amint alkalmazunk.
60.187/SM
-33N-2-karboxi-metil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dihidroklorid
A 14. példában az N-(3-karboxi-metil-fenil-N-fenil)-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de N-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid helyett N-(2-metoxi-karbonil-metil-fenil)-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot alkalmazunk.
27, példa
N,N-di-í4-metoxi-fenil]-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett 4,4’-dimetoxi-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
N-3-trifluor-metil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett 3-trifluor-metil-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
29, példa
N-4-szulfofenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dihidroklorid a lépés: N-4-szulfofenil-N-fenil-klór-acetamid mmol difenil-amin-4-szulfonsavat 100 ml acetonitrilben feloldunk és 40 mmol piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 3,7 ml (40 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverünk nitrogén atmoszférában. Ezt követően telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk az elegyhez és erőteljesen keverjük 3 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1N sósavval megsavanyítjuk és etil
60.187/SM
- 34 -acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-4-szulfofenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dihidroklorid ml N-4-szulfofenil-N-fenil-klór-acetamidot 75 ml acetonitrilben feloldunk és
1,2 g (12 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük és izoncserélö gyantával töltött oszlopra tesszük. Először vízzel, majd 1N sósavval eluálunk. A vizet a savas fázisból elpárologtatjuk és etanolból való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
30. példa N-3-metoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett 3-metoxi-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
N-2-fluor-fenil-N-(2-piridil)-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett N-2-fluor-fenil-N-(2-piridil)-amint alkalmazunk.
32, példa
N,N-di-[4-metil-fenill-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett 4,4’-dimetil-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
60.187/SM
N-4-propionil-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett 4-propion-amino-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
N-4-malein-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-diformiát
Az 5. példában a 4-acetamido-N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de acetil-klorid helyett maleinsav-anhidridet alkalmazunk.
35, példa
N-4-izopropil-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
Az előzőekben az N-4-metil-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de N-[4-metil-amino-fenil]-N-fenil-amin helyett 4-izopropil-amino-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
N-4-(p-toluol-szulfamido)-fenil-N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
A 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint járunk el, de difenil-amin helyett 4-(p-toluol-szulfamido)-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
Hasonlókképen eljárhatunk úgy is, hogy az 5. példában az Ν-4-acetamid-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetettek szerint végezzük a reakciót, de acetil-klorid helyett para-tolol-szulfonil-kloridot alkalmazunk.
60.187/SM • · ·
37, példa
N-4-(2-tetrazoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
59,4 mmol N-4-ciano-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot, 3,9 g (59,4 mmol) nátrium-azidot, 3,2 g (59,4 mmol) ammónium-kloridot és 30 ml dimetil-formamidot összekeverünk, majd 115-120°C-ra melegítjük 4 órán át. Ezt követően lehűtjük és további 3 ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-kloridot adunk hozzá. Még 18 órán át melegítjük 115-120°C hőmérsékleten. Ezután az elegyet 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után N-4-(2-tetrazoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-4-(2-tetrazoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet fordított fázisú HPLC-vel (H2O, CH3CN, HCOH), majd átkristályosítással tisztítunk.
38, példa
N-3-(t-butoxi-karbonil)-metoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazín-acetamid-dioxalát a lépés: N-[3-(t-butil-oxi-karbonil-metoxi)-fenill-N-fenil-klór-acetamid
3,7 g (20 mmol) 3-hidroxi-difenil-amint, 8,3 g kálium-karbonátot, 3,22 ml (22 mmol) alfa-bróm-terc-butil-acetátot és 40 ml acetont összekeverünk. 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vizet és etil-étert adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett szárítunk és az oldószert vákuumban elpárologtatva 3-(t-butoxi-karbonil-metoxi)-difenil-amint kapunk.
60.187/SM * · · · · ·········· • · · · · ·« ··* ·«« ·»»«,
- 37 38 mmol fenti 3-(t-butoxi-karbonil-metoxi)-difenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Ezután jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-3-(t-butoxi-karbonil)-metoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dioxalát mmol N-[3-(t-butoxi-karbonil-metoxi)-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá és az elegyet 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-3-(t-butoxi-karbonil)-metoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-3-(t-butoxi-karbonil)-metoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
39· példe
N-4-karboxi-metoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
500 mg N-3-(t-butoxi-karbonil)-metoxi-fenil-N-fenil-4-metil 1 -piperazin-acet60.187/SM
amidot és 200 mg oxálsavat vízzel összekeverünk és 2 órán át melegítjük. A vizet vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
40. példa
N-3-(2-dietil-amino)-etoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-trioxalát a lépés: N-[3-(2-dietil-amino-etoxi)-fenill-N-fenil-klór-acetamid
2,3 g (60 mmol) lítium-aluminium-hidridet 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és cseppenként 15 g (50 mmol) 3-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-difenil-amin 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. 1 órán át forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és lassan 15 g Na2SO4.10H2O és 15 g szűrési segédanyag keverékét adjuk hozzá. A keveréket egy éjszakán át keverjük, szűrési segédanyagon átszűrjük és az oldószert vákuumban bepárolva N-[3-(t-hidroxi-etoxi)-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
869 mg (2,62 mmol) széntetrabromidot 7 ml metilén-kloridban feloldunk és 687 mg (2,62 mmol) trifenil-foszfin 6 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. 15 percig keverjük az elegyet és 500 mg (2,18 mmol) N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-N-fenil-amin 7 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük és további 2,62 mmol trifenil-foszfint, valamint 2,62 mmol széntetra-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük és 20%-os etil-acetát/hexánnal eluálva kromatografáljuk, így N-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
A fenti N-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-N-fenil-amint dimetil-aminban feloldjuk és szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. A dimetil-amint vákuumban elpárologtatjuk, etil-acetáttal extrahálunk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-[3-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
60.187/SM
- 39 38 mmol fenti N-[3-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-3-(2-dietil-amino)-etoxi-feníl-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-trioxalát mmol N-[3-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva N-3-(2-dietil-amino)-etoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-3-(2-dietil-amino)-etoxi-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofurában feloldunk és 600 mg (4,5 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
60.187/SM
41. Példa
N-3-[2-((4-metil-1-piperazino-metil)-karboxi)-etoxí]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-tetraoxalát a lépés: N-{3-[2-((4-metil-1 -piperazíno-metil)-karboxi)-etoxi1-fenil}-N-fenil-klór-acetamid mmol N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 9,2 ml (114 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 9 ml (114 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük az elegyet. Ezt követően az elegyet vákuumban eltávolítjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-3-[2-((4-metil-1-piperazino-metil)-karboxi)-etoxi]-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-tetraoxalát mmol N-{3-[2-((4-metil-1 -piperazino-metil)-karboxi)-etoxi]-fenil}-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk, 24 g (240 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá és 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-3-[2-((4-metil-1-piperazino-metil)-karboxi)-etoxij-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-3-[2-((4-metil-1-piperazino-metil)-karboxi)-etoxi]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 800 mg (6
60.187/SM • · · ·*·
-41 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
42. példa
N-3-(2-hidroxi-etoxi)-N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát mmol N-3-[2-((4-metil-1 -piperazino-metil)-karboxi)-etoxi]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot, 20 g kálium-karbonátot és 300 ml 1:4 arányú víz/metanol elegyet összekeverjünk, szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer vákuumban való eltávolítása után N-3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofurában készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
N-4-metil-qlutáramid-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
200 mg (0,6 mmol) N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot, 0,17 ml trietil-amint, 0,6 mmol metil-glutaril-kloridot, 5 mg dimetil-amino-piridint és 10 ml acetonitrilt összekeverünk, szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk a keverést, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-metil-glutáramido-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
60.187/SM
-42 • · · ··· ··« · * · « · · • · ··· ««· *·| ·
1,5 mmol fenti N-4-metil-glutáramido-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofurában készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
44· példa N-4-metil-szukcinamido-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát 200 mg (0,6 mmol) N-4-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot,
0,17 mmol trietil-amint, 0,6 mmol metil-szukcinil-kloridot, 5 mg dimetil-amino-piridint és 10 ml acetonitrilt összekeverünk, szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk a keverést, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumben bepárolva N-4-metil-szukcinamido-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-4-metil-szukcinamido-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és izopropanol/ víz elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
45. példa
N-4-pirrolidino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-trioxalát a lépés: N-4-pirrolidino-fenil-N-fenil-klór-acetamid
500 mg (2,7 mmol) 4-amino-difenil-amint, 0,32 ml (2,7 mmol) 1,4-dibróm-butánt, 2 g kálium-karbonátot és dimetil-formamidot összekeverünk. 80°C-ra melegítve 1 éjszakán át hagyjuk áll, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 20 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően a vizes fázist elkülönítjük és etil-éter/ciklohexán 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk
60.187/SM ··· ·*· ··« • · V »4 ·* ··♦ ·4· ···«
-43 és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után (eluens: etil-acetát/ciklohexán 20:80 arányú elegye) 400 mg 4-pirrolidino-difenil-amint kapunk.
mmol fenti 4-pirrolidino-difenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. Ezt követően eltávolítjuk a hütőfürdőt és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Ezután az oldószert vákuumban elpároljuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-4-pirrolidino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-trioxalát mmol 4-pirrolidino-N,N-difenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilban feloldunk, 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá és 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-pirrolidino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-4-pirrolidino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 600 mg (4,5 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és etanol/víz elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
46, példa
N-4-(2-1 H-imidazoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát
113 mmol N-4-ciano-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot, 1,9 g (0,06 mól) ként, 100 ml 2-metoxi-etanolt és 8,4 g (0,14 mól) etilén-diamint összekeverünk,
60.187/SM • · · V ♦ ··· ··· ··· · • · · V ♦ ·· ··· ··· ····
-44 majd 130°C-ra melegítjük 5 órán át. Ezt követően 1N sósavval meghigítjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Ezután magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való elpárologtatósa után N-4-[2-(4,5-dihidro)-1 H-imidazol]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
7.5 g (85 mmol) mangán-oxid (MnO2) és 50 ml benzol keverékét 2 órán át melegítjük, összegyűjtjük a jelenlévő vizet egy Dean-Stark csapdában. Ezután az elegyet lehűtjük, a benzolt dekantáljuk és 7,2 mmol N-4-[2-(4,5-dihidro)-1H-imidazol]-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid 30 ml metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá. 6 napon át folytatjuk a keverést, szűrünk és metilén-kloriddal extrahálunk egy Soxhlet berendezésben 24 órán át. Ezután a szerves extraktumokat egyesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-4-(2-1 H-imidazol)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1.5 mmol fenti N-4-(2-1 H-imidazol)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
47, példa
N-6-(t-butoxi-karbamoil-3-piridil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N-[6-(t-butoxi-karbamoil)-3-piridil1-N-fenil-klór-acetamid mmol 2-amino-5-bróm-piridint 100 ml kloroformban feloldunk, 11 ml (81 mmol) trietil-amint adunk hozzá és jeges fürdőn lehűtjük. Ezt követően lassan 12 g (54 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 50 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, a jeges fürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiás tisztítás után 2-(t-butoxi-karbamoil)-5-bróm-piridint kapunk.
60.187/SM
-45 208 mmol nátrium-amidot 20 ml anilinben szuszpendálunk és cseppenként terc-butanolt adunk hozzá szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 45-50°C-ra melegítjük 2 órán át, majd 54 mmol fenti 2-(t-butoxi-karbamoil)-5-bróm-piridin 20 ml anilinben készült oldatát adjuk hozzá és 40°C-on 5 órán át keverjük az elegyet. Ezután a reakcióelegyet összetört jégre öntjük, etil-éterrel extrahálunk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva N-6-[t-butoxi-karbamoil-3-piridilJ-N-fenil-amint kapunk.
mmol előző N-6-[t-butoxi-karbamoil-3-piridil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 1,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-6-[t-butoxi-karbamoil-3-piridill-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dioxalát mmol N-[6-(t-butoxi-karbamoil)-3-piridil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk és 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint adunk hozzá, majd 1 éjszakát át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk a maradékot. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-6-[(t-butoxi-karbamoil)-3-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
60.187/SM
1,5 mmol fenti N-6-[(t-butoxi-karbamoil)-3-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
48. példa
N-[6-amino-3-piridill-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-trioxalát mmol N-6-[t-butoxi-karbamoil-3-piridil]-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 200 ml 40:60 arányú metilén-klorid/trifluor-ecetsav elegyben feloldunk, jeges fürdőn lehűtjük és 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézum-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-6-[amino-3-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot kapunk.
1.5 mmol fenti N-[6-amino-3-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 600 mg (4,5 mmol) oxálsav-dihidrát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
49. példa
N-[6-(t-butoxi-karbamoil-2-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N-[6-(t-butoxi-karbamoil)-2-piridil]-N-fenil-klór-acetamid
5.5 g (50 mmol) 2,6-diamino-piridint, 1,05 ml (10 mmol) bróm-benzolt, 1,5 g kálium-karbonátot és 0,2 g réz-jodidot (Cul) összekeverünk, 180°C-ra melegítjük 24 órán át nitrogén atmoszférában. Ezt követően kromatográfiás tisztítás után (eluens: etil-acetát/ciklohexán 3:1 arányú elegye) megkapjuk az N-[6-amino-2-piridil]-N-fenil-amint.
60.187/SM mmol fenti N-[6-amino-2-piridil]-N-fenil-amint 100 ml kloroformban feloldunk és 11 ml (81 mmol) trietil-amint adunk hozzá, majd jeges fürdőn lehűtjük. Lassan 12g (54 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 50 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, a jeges fürdőt eltávolítjuk és 1 éjszakát át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiás tisztítás után N-[6-(t-butoxi-karbamoil)-2-piridil]-N-fenil-amint kapunk.
mmol fenti N-[6-(t-butoxi-karbamoil)-2-piridil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-6-[t-butoxi-karbamoil-2-piridil]-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dioxalát mmol N-[6-(t-butoxi-karbamoil)-2-piridil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk, 12 g (120 mmol) N-metil-pierazint adunk hozzá és 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer vákuumban való eltávolítása után megkapjuk az N-6-[t-butoxi-karbamoil-2-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot.
1,5 mmol fenti N-6-[t-butoxi-karbamoil-2-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofurában feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát
60.187/SM
-4815 ml tetra hidrofil rá n bán készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
N-[6-amino-2-piridill-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-trioxalát mmol N-6-[t-butoxi-karbamoil-2-piridil]-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot 200 ml 40:60 arányú metilén-klorid/trifluor-ecetsav keverékében feloldjuk, jeges fürdőn lehűtjük és 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumben eltávolítjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-6-[amino-2-piridil]-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-[6-amino-2-piridil]-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránbán feloldunk és 600 mg (4,5 mmol) oxálsav-dihidrát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
51, Példa
N-3-dimetil-amino-szulfonil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát mmol N,N-difenil-amino-3-szulfonsav-piperazin-acetamidot 200 ml metilén-kloridban feloldunk, lehűtjük 0°C-ra, nitrogén atmoszférába helyezzük és cseppenként 5,28 g (44 mmol) tionil-kloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatva 3-klór-szulfonil-N,N-difenil-amint kapunk.
0,67 mmol dimetil-amin-hidrokloridot 3 ml telített nátrium-hidrogénkarbonátban feloldjuk és 0,34 mmol előző 3-klór-szulfonil-N,N-difenil-amin 3 ml acetonban készült oldatát adjuk hozzá, majd szobahőmérsékleten argon atmoszférában 30 percig keverjük. A pH-t 6 értékre állítjuk be telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és etil60.187/SM
-éterrel extrahálunk. Ezt követően magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való elpárologtatósa után 3-dimetil-amino-szulfonil-N,N-difenil-amint kapunk.
A cím szerinti vegyületet a 2. példában az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát előállításánál ismertetett módon állítjuk elő, de difenil-amin helyett 3-dimetil-amino-szulfonil-N,N-difenil-amint alkalmazunk.
52, példa
N-4-metil-amino-feníl-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát a lépés: N-[4-(N’-metil-t-butoxi-karbamoil)-fenill-N-fenil-klór-acetamid
170 mg lítium-aluminium-hidridet tetrahidrofuránban szuszpendálunk és cseppenként 500 mg N-[4-t-butoxi-karbamoil-fenil]-N-fenil-amin 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, majd 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük 0°C-ra és Na2SO4.10H2O-t és szűrési segédanyagot adunk hozzá, amíg további reakció nem megfigyelhető. Az elegyet 1 éjszakán át keverjük, szűrési segédanyagon átszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatva N-[4-metil-amino-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
mmol fenti N-[4-metil-amino-fenil]-N-fenil-amint 100 ml kloroformban feloldunk, 11 ml (81 mmol) trietil-amint adunk hozzá és jeges fürdőn lehűtjük. Ezt követően lassan 12 g (54 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 50 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, a jeges fürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakát át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiás tisztítás után (eluens: ciklohexán/etil-acetát 80:20 arányú elegye) N-[4-(N’-metil-t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-amint kapunk.
mmol fenti N-[4-(N’-metil-t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-amint 450 ml acetonitrilben feloldunk és 4,6 ml (57 mmol) piridint adunk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és lassan 4,5 ml (57 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá. Ezután a
60.187/SM hűtőfürdöt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 1 éjszakát át keverjük az elegyet nitrogén atmoszférában. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: N-4-metil-amino-fenil-N-feníl-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dioxalát mmol N-[4-(N’-metil-t-butoxi-karbamoil)-fenil]-N-fenil-klór-acetamidot 150 ml acetonitrilben feloldunk, 12 g (120 mmol) N-metil-piperazint aduk hozzá és 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázit elkülönítjük, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva N-4-(N’metil-t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
mmol fenti N-4-(N’-metil-t-butoxi-karbamoil)-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 200 ml 40:60 arányú metilén-klorid/trifluor-ecetsav elegyben feloldunk, jeges fürdőn lehűtjük és 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer vákuumban való elpárologtatósa után Ν-4-metil-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1 -piperazin-acetamidot kapunk.
1,5 mmol fenti N-4-metil-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamidot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 400 mg (3 mmol) oxálsav-dihidrát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot szűrjük és átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
60.187/SM • *· • · · · • · · · · · · • · · ··· · · · · · · ·
- 51 A találmány szerinti vegyületek antimuszkarin szerek, bizonyos képviselőik M-j receptor szelektivitást mutatnak. Az „M., szelektivitás” körülbelül ötször nagyobb hatást jelent a szelektíve kötött ligandumoknak a klónozott M1 receptorokról való kiszorításában, az egyéb klónozott muszkarin receptor altípusokkal összehasonlítva előnyösen 50-szeres, még előnyösebben 100-szoros különbség van a hatásban.
A találmány szerinti vegyületek közül jó M·, szelektivitású vegyületek a 4-amino-N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid és az N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid.
Az (I) általános képletű vegyületek muszkarin receptorokhoz vagy a specifikus muszkarin receptor altípusokhoz való affinitását a következő módon határozzuk meg. A9L-m1, A9L-m2, A9L-m3, A9L-m4, vagy CHO-m5 sejtekből származó, πη, m2, m3, m4 vagy m5 receptor altípusokat jelentő, -80°C-ra fagyasztott pelleteket felolvasztottunk és 10 ml jéghideg 50 mM K/NaPO4 pufferben (pH = 7,4) homogenizáltuk őket egy Polytron alkalmazásával. A homogenizátumot 18,000 perc fordulatszámmal (40,000 g) centrifugáltuk Beckman centrifugában, 10 percig, 4°C hőmérsékleten. A pelletet ugyanabban a pufferben újra szuszpendáltuk, így 0,5-2 mg protein/ml koncentrációjú puffért kapunk. Az inkubációs csövek 700 μΙ puffért, 100 μΙ atropinszulfátot (0,10'6M) vagy vizsgálandó vegyületet, 100 μΙ 3H-NMS-t ([3H]-N-metil-szkopolamin) (0,3 nM) és 100 μΙ homogenátumot tartalmaztak. Szobahőmérsékleten, 1 órán át tartó inkubálás után minden inkubációs elegyet Whatman GF/B üvegszálas szűrőn átszűrve megszakítottuk az inkubálást, majd a szűrőket vízzel átitattuk. A szűrőket háromszor 5 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatba merítettük, majd szcintillációs fiolákba tettük őket és 10 ml szcintillációs folyadékot (Quicksafe A) adtunk hozzájuk. A szűrőket szcintillációs spektrometriával vizsgáltuk. A 3H-NMS specifikus kötődését a 2,10’6 M atropin-szulfát jelenlétében mért értékhez hasonlítva mértük. A membránok proteintartalmát a J. Bioi. Chem. 193:265-275 (1951)-ben ismertetettek
60.187/SM • ·» • ·· · ♦ · · · ··· ··· * • · ·
- 52 szerint határoztuk meg. A kiszorítási görbéket EBDA/LIGAND (Elsevier Biosoft) program segítségével analizáltuk, így megkaptuk a Hill deriváltakat és az IC50 értékeket. A K, értéket a Cheng-Prusoff egyenlettel (Bio- chem. Pharmacol. 22:30993108 (1973) kaptuk meg.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a Parkinson kór kezelésében alkalmazhatók. A Parkinson kór egy klinikai szindróma, amelyet lassú mozgáskészség, izommerevség, remegés, valamint a testtartás és a járás abnormalitása jellemez. A 65. éven felüli felnőtteknek körülbelül 1%-át érinti és általában az 55. életév után manifesztálódik. Kezelés nélkül a beteg belehal a betegségbe a mozdulatlanság okozta komplikációk, így tüdöembólia, aspiráció vagy hiposztatikus tüdőgyulladások következtében. A betegség oka ismeretlen, de antikolinerg és dopaminerg szerekkel általában befolyásolható. Kimutatták, hogy a legtöbb napjainkban alkalmazott antikolinerg Parkinson kór elleni szer különböző muszkularin receptorokhoz kötődik [Pharmacology & Toxicology 62:90-94 (1988)].
Az (I) általános képletű vegyületek Parkinson kór kezelésére való alkalmazását ismertetik a következő irodalmak: Pycock, C. J. Neuroscience, 5:461-514 (1980) és Ungerstedt, J., Acta Physiol. Scand. 367-69-93 (1971).
Az (I) általános képletű vegyületek Parkinson kór elleni alkalmazásában a vegyületet hatásos mennyiségben a páciensnek önmagában, vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal keverve beadjuk. Ez a hatásos mennyiség a betegségi állapottól, a páciens kondíciójától, életkorától, az egyéb beadott gyógyszerektől és az egyéb létező betegségektől, stb. függ. Általában a Parkinson kór kezelésében az (I) általános képletű vegyületeket a körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 15 mg/kg közötti dózistartományban adjuk be.
60.187/SM •·* *·«
-53 A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a vesztibuláris zavarok kezelésében is alkalmazhatók. A vesztibuláris zavar olyan rendellenesség, amelyet az ismétlődő anguláris, lineáris vagy vertikális mozgás okoz és elsősorban olyan tünetekben manifesztálódik, mint a hányinger és hányás. Az antimuszkarin szerek ilyen terápiás területen való alkalmazhatóságát vizsgálva [Neuropharmacology 27(9): 949-956 (1988)] azt találták, hogy azok hatásosaknak bizonyultak a hányás meggátolásában. Az antimuszkarin szerek operáció utáni hányinger és hányás, valamint gyógyszer - például opiátok - indukálta hányinger és hányás kezelésében is hatásosaknak látszanak (Mitchelson, F., Drugs 43(3):295-315 (1992).
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek vesztibuláris zavarok esetén való alkalmazhatóságának bizonyítására például a következő irodalomban ismertetett módszer alkalmas: J. Pharm. Biochem & Behavior, 32:207-210 (1989). Egy másik módszer szerint [Ueno és társai, Life Sciences 43:413-420 (1988)] eljárva felnőtt suncus murinus-t lassú horizontális forgó mozgással terheltünk 10 percen át. Megszámoltuk az émelygések és/vagy hányások számát a találmány szerinti vizsgálandó vegyület beadása esetén és ennek hiányában is. A vizsgálandó vegyületet a mozgatás megkezdése előtt 30 perccel adtuk be. A kapott értékek összehasonlítása illusztrálja a találmány szerinti vegyületek hatékonyságát.
A találmány szerinti vegyületek vesztibuláris zavar kezelése esetében való alkalmazásakor a vegyületet vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal készített keverékét hatásos mennyiségben beadjuk a kezelendő betegnek. A „hatásos mennyiség” a betegségi állapottól, a páciens kondíciójától, korától, súlyától, az egyéb szedett gyógyszerektől, stb. függően változik. Általában az (I) általános képletü vegyületeket vesztibuláris zavar esetében körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 15 mg/kg tartományon belül alkalmazzák. Általánosan alkalmazott gyakorlat a vesztibuláris zavarok profilaktikus kezelése, előnyösen transzdermális úton.
60.187/SM • · · · · • ·· ··· ··· · • · · · ·
-54A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyomorsavszekréció gátló hatással is rendelkeznek.
A „gyomorsavszekréció gátlás” a gyomor savasságának csökkentését jelenti, a páciens gyomra által kiválasztott gyomorsav mennyiségének csökkentésével. Például az emésztéses fekély tipikusan olyan betegség, ahol a gyomorsavszekréció gátlás kívánatos. Az emésztéses fekélyben szenvedő betegnek általában megnövekedett perietális sejttömege, megnövekedett bazális és stimulált gyomorsav - valamint pepszinkiválasztódása van, és a gyomortartalom savassága esetén a gasztrin felszabadulás elfojtása elégtelen, a beteg gyomrának kiürülése, gyors és/vagy savasabb duodenális bulbáris pH mutatható ki. Mivel az emésztéses fekélybetegség tipikusan sokfaktorú betegség, a gyomorsavszekréció-gátló kezelés hatékony. Az antimuszkarin szerek, főként az M.) antimuszkarin szerek gyomorsavszekréció gátló hatásúak, amint az a következő irodalomban ismertetettekből látható: European Journal of Pharmacology, 112:211-224 (1985). A hatást az említett irodalomban leírtak szerint úgy bizonyították, hogy izolált egér gyomrokon pylorus kanülön keresztül pufferolatlan nyálkahártya oldattal áramoltattak át, az áramoltatott folyadék pH értékét egy pH mérővel folyamatosan detektálták. A carbacholnak a pH értékre gyakorolt hatását antagonista jelenlétében és anélkül nmol H7min értékben fejezték ki.
A gyomorsavszekréció gátló hatás szükségessége esetén a kezelendő páciensnek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be, célszerűen valamilyen, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal összekeverve. A „hatásos mennyiség” a betegség stádiuma, a beteg állapota, kora, testsúlya, az egyéb szedett gyógyszerek, stb. függvényében változik. Általában, a hatásos mennyiség körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 15 mg/kg/nap között változik.
60.187/SM • · ···· ···· ·· • · · · · ··· ··· ··· · • · · · ·
- 55 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel való kezelés tartalmának meghatározása a szakember feladata. A beadás előnyösen orális úton történhet. Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szilárd egységdózis forma lehet például kemény vagy lágy zselatin kapszula, amely például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szaccharózt, kálcium-foszfátot és kukoricakeményítőt is tartalmazhat. Egy másik kikészítési forma szerint a találmány szerinti vegyületeket tablettázzuk, közismert tablettázó anyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, kukoricakeményítővel. A tabletták kötőanyagok, így akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint; szétesést elősegítő anyagokat, így burgonyakeményítőt, alginsavat, kukoricakeményítőt vagy guár kaucsukot; kenőanyagokat, így például talkumot, sztearinsavat vagy magnézium-, kalcium- vagy cink-stearátot; festékanyagokat, színezőanyagokat és ízesítőszereket is tartalmazhatnak. Orális folyékony dózisegységformák esetén a készítmények higítószereket, így vizet és alkoholokat, például etanolt, benzil-alkoholt és polietilén-alkoholokat tartalmazhatnak, adott esetben gyógyászatilag alkalmazható felületaktív szerek, szuszpendálószerek vagy emulziós szerek társaságában.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan is beadhatjuk, ilyen esetben a vegyületet valamilyen fiziológiásán elfogadható higítószerben, valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt készítjük ki. Hordozóanyag lehet valamilyen steril folyadék vagy folyadék keverék, így víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukoroldatok, lehet valamilyen alkohol, így etanol, izopropanol vagy hexa-decilalkohol, glikolok, így propilén-glikol vagy poli-etilén-glikol, glicerin-ketálok, így 2,2-dimetil-1,3-dioxoalán-4-metanol, éterek, így polietilén-glikol 400, valamilyen
60.187/SM • · · · · , ········«· • · · · · • · ·*« ··· ····
- 56 olaj, zsírsav, zsírsav-észter vagy gliceríd vagy egy acetilezett zsírsav glicerid. A készítmények adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható felületaktív szert, így valamilyen szappant vagy detergenst, szuszpendálószert, így pektint, karbomereket, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy karboxi-metil-cellulózt, vagy emulgeáló szereket és más gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagokat is tartalmazhatnak. A parenterális készítményekben alkalmazható olajok lehetnek állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, így szójaolaj, szezámolaj, gyapotmag olaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványolaj. Megfelelő zsírsavak lehetnek az olajsav, stearinsav és az izostearinsav. Megfelelő zsírsav észterek például az etil-oleát és izopropil-mirisztát. A készítményekben alkalmazható szappanok lehetnek zsírsavak, alkálifém, ammónium és trietanol-amin sói és a megfelelő detergensek kationos detergensek, például dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek, anionos detergensek, például alkil-, aril- és olefin-szulfonátok, alkil-olefein éter és monoglicerid-szulfátok és szulfoszukcinátok, nem ionos detergensek, például zsír-amin-oxidok, zsírsav alkanol-amidok és polioxi-etilén-polipropilén-kopolimerek. Lehetnek amfoter detergensek, például alkil-béta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin kvaterner ammónium sók, valamint ezek keverékei. A találmány szerinti parenterális készítmények általában kb. 0,5 és kb. 75 tömeg% (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak oldatban. A készítményekhez puffereket és konzerváló szereket is adhatunk előnyösen. Az injekció beadásának helyén bekövetkező irritáció kiküszöbölése vagy minimumra csökkentése céljából ezek a készítmények valamilyen nem ionos felületaktív szert is tartalmazhatnak, amelynek HLB értéke kb. 12-17 (HLB = hidrofil-lipofil-balance). Az ilyen készítményekben alkalmazott felületaktív szer mennyiség kb. 5 és kb. 15 tömeg%. A felületaktív szer lehet egy komponens a megfelelő HLB értékkel vagy lehet kettő vagy több olyan komponens keveréke, amelyek együtt adják a megfelelő kívánt HLB értéket. A parenterális ké60.187/SM • · · · · < ··· ··· ··· c • · · · * • · ··· ··· ·*··
-57szítményekben alkalmazott felületaktív szerek lehetnek polietilén-szorbit-zsírsav észterek, például szorbit monooleát és etil-oxidnak valamilyen hidrofób bázissal alkotott nagymolekula sójú adduktjai.
A találmány szerinti vegyületeket topikálisan is beadhatjuk. Ilyen esetben egyszerűen a találmány szerinti vegyület egy oldatát készítjük el, előnyösen olyan oldószer alkalmazásával, amely képes a transzdermális abszorpcióra, ilyen oldat például az etanol vagy a dimetil-szulfoxid (DMSO), az oldatok adott esetben egyéb adalékanyagot is tartalmazhatnak. Egy előnyös topikális beadási forma lehet egy tapasz, amely lehet porózus membrán típusú vagy szilárd mátrix alapú.
Megfelelő transzdermális készítményeket ismertet a 3,742,951, 3,797,494, 3,996,933 és a 4,031,894 számú USA-beli szabadalmi leírás.
Transzdermális beadásra alkalmas másik berendezés, amikor a vegyületeket egy mátrix tartalmazza. Ilyen membránt nem igénylő rendszert ismertet a 3,921,636 számú amerikai szabadalmi leírás.
A célfelhasználás szempontjából a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik formájában adjuk be. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savval képeznek gyógyászatilag alkalmazható sókat. Megfelelő sók képzésére alkalmas szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, valamint a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek a mono-di és -trikarbonsavak. Például ilyen az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, almasav, borostyánkősav, ciktromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, valamint a szulfonsavak, így a metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav és para-toluol-szulfonsav.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
    X és X’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, -(CH2)mCOOR1, -(CH2)mCONR2R3, CF3 -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p,Z, -CH2-NR2R3, -NH2, -SO3H, -SO2NR2R3 csoport, (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport;
    Y és Y’ jelentése egymástól függetlenül -C- vagy -N- atom; p jelentése egész szám, melynek értéke 1,2, 3 vagy 4;
    p’ jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3 csoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek;
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR2R3, -0(0)(^ csoport, (d) vagy (e) általános képletű csoport; és
    Q jelentése -C(O)R4, -(CHJp’CÍOjOR!, -0(0)(0142^0(0)(^,
    C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport vagy (f) képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben metil-, metoxi-, CF3 vagy NO2 csoporttal szubsztituált; azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy Y’ jelentése -N- atom, Y és Y' szubsztituálatlan, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése -N- atom, X jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y’ jelentése -N- atom, X’ jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom,
    60.187/SM • · ♦
    -59azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, -NR2R3 vagy (d) általános képletű csoport, p’ értéke 2, 3 vagy 4, és azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, akkor X vagy X’ jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomtól eltérő
    - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése hidrogénatom és X’ jelentése NH2 csoport.
  3. 3. Az 1. igényont szerinti vegyületek, ahol X jelentése hidrogénatom és X’ jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti vegyület, ahol R jelentése metilcsoport.
  5. 5. (I) általános képletű vegyületek - ahol
    X és X’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, -(CH^COORv -(CH2)mCONR2R3, CF3 -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p,Z, -CH2-NR2R3, -NH2, -SO3H, -SO2NR2R3 NHCH(CH3)2, NHCH3 csoport, (a), (b), (c) vagy (g) általános képletű csoport;
    Y és Y’ jelentése egymástól függetlenül -C- vagy -N- atom;
    p jelentése egész szám, melynek értéke 1,2,3 vagy 4;
    p’ jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;
    R és Rt jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3 csoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek;
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    60.187/SM
    -60Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR2R3, -C(O)OR·! csoport, (d) vagy (e) általános képletű csoport; és
    Q jelentése -C(O)R4, -(CH^p’CÍOjOR,, -0(0)(01-^0(0)(^,
    C(0)CH=CHC(0)0R1 csoport vagy (f) képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben metil-, metoxi-, CF3 vagy N02 csoporttal szubsztituált; azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy Y’ jelentése -N- atom, Y és Y’ szubsztituálatlan, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése -N- atom, X jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y’ jelentése -N- atom, X’ jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, -NR2R3 vagy (d) általános képletű csoport, p’ értéke 2, 3 vagy 4, és azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, akkor X vagy X' jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomtól eltérő - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyhatású vegyületként való alkalmazása.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóval kombinálva.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása Parkinson kór, vesztibuláris zavarok kezelésére vagy gyomorsav szekréció gátlásra.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal kombinálva Parkinson kór, vesztibuláris zavarok vagy gyomorsavszekréció-gátló készítmény előállítására.
    60.187/SM
  10. 10. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - ahol
    X és X’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, -(CH2)mCOOR1, -(CH2)mCONR2R3, CF3 -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p,Z, -CH2-NR2R3, -NH2, -SO3H, -SO2NR2R3 csoport, (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport;
    Y és Y’ jelentése egymástól függetlenül -C- vagy -N- atom; p jelentése egész szám, melynek értéke 1,2,3 vagy 4;
    p’ jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;
    R és Rt jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3 csoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek;
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR2R3, -C(O)OR1 csoport, (d) vagy (e) általános képletü csoport; és
    Q jelentése -C(O)R4, -(CHJp’CÍOjOR^ -0(0)(0^0(0)(^,
    C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport vagy (f) képletü csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben metil-, metoxi-, CF3 vagy N02 csoporttal szubsztituált; azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy Y’ jelentése -N- atom, Y és Y' szubsztituálatlan, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése -N- atom, X jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y’ jelentése -N- atom, X’ jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, -NR2R3 vagy (d) általános képletü csoport, p’ értéke 2, 3 vagy 4, és
    60.187/SM ··· ··«
    - 62 azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, akkor X vagy X’ jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomtól eltérő
    - és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen halogénezett acetil-halogenidet, egy (1) általános képletü vegyülettel, ahol X és X’, Y és Y’ jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk és a kapott (3) általános képletü halogénezett acetamid-származékot, ahol X, X’, Y, Y’ és Hal jelentése az 1. igénypontban megadott, valamilyen (4) általános képletü vegyülettel N-alkilezünk.
  11. 11.(1) általános képletü vegyületek - ahol
    X és X’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, -(CH2)mCOOR1, -(CH2)mCONR2R3, CF3 -(CH2)mNHQ, -(CH2)mO(CH2)p,Z, -CH2-NR2R3, -NH2, -SO3H, -SO2NR2R3 NHCH(CH3)2, NHCH3 csoport, (a), (b), (c) vagy (g) általános képletü csoport;
    Y és Y’ jelentése egymástól függetlenül -C- vagy -N- atom;
    p jelentése egész szám, melynek értéke 1,2,3 vagy 4;
    p’ jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;
    R és Rt jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3 csoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt jelentenek;
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR2R3, -C(O)OR.| csoport, (d) vagy (e) általános képletü csoport; és
    60.187/SM • · e * ·
    -> ··· ··· ··« « • _ · · · ·· ··· ··· ····
    - 63 Q jelentése -C(O)R4, -(CH^p’CÍOjORí, -C(O)(CH2)pC(O)OR1,
    C(O)CH=CHC(O)OR1 csoport vagy (f) képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben metil-, metoxi-, CF3 vagy NO2 csoporttal szubsztituált; azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy Y’ jelentése -N- atom, Y és Y’ szubsztituálatlan, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése -N- atom, X jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y’ jelentése -N- atom, X’ jelentése orto helyzetű -NH2 csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, -NR2R3 vagy (d) általános képletű csoport, p’ értéke 2, 3 vagy 4, és azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, akkor X vagy X’ jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomtól eltérő - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti N-4-izopropil-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát, N-4-pirrolidino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-trioxalát, N-4-metil-amino-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid-dioxalát.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti N,N-difenil-4-metil-1-piperazin-acetamid.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti N-(4-amino-fenil)-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetamid.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti N-2-metoxi-karbonil-fenil-N-fenil-4-metil-1-piperazin-acetaid.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése szénatom és Y’ jelentése szénatom.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése hidrogénatom és X’ jelentése CO^ csoport.
    60.187/SM ·· ··«« «0Α* 1 ··· ··· ··· · ,· • · · · · ·· ··· ··· ····
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése szénatom, Y’ jelenté- se szénatom, X jelentése hidrogénatom és X’ jelentése hidrogénatom.
HU9500664A 1992-09-04 1993-07-29 Diaryl piperazinoacetamide compounds pharmaceutical preparations containing them and process for producing the compounds HUT71890A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92402435A EP0585500A1 (en) 1992-09-04 1992-09-04 Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500664D0 HU9500664D0 (en) 1995-04-28
HUT71890A true HUT71890A (en) 1996-02-28

Family

ID=8211704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500664A HUT71890A (en) 1992-09-04 1993-07-29 Diaryl piperazinoacetamide compounds pharmaceutical preparations containing them and process for producing the compounds

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP0585500A1 (hu)
JP (1) JPH08501096A (hu)
AU (1) AU668413B2 (hu)
CA (1) CA2143744A1 (hu)
FI (1) FI951009A0 (hu)
HU (1) HUT71890A (hu)
IL (1) IL106878A0 (hu)
MX (1) MX9305248A (hu)
NZ (1) NZ255176A (hu)
TW (1) TW281674B (hu)
WO (1) WO1994005648A1 (hu)
ZA (1) ZA936362B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
GB9513972D0 (en) * 1995-07-08 1995-09-06 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical compositions
US6331553B1 (en) * 1996-12-24 2001-12-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aromatic amine derivatives having NOS inhibiting action
GB9709972D0 (en) * 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
CN1268938A (zh) * 1997-07-24 2000-10-04 三菱东京制药株式会社 氨基环烷烃化合物
BR9909555A (pt) * 1998-04-08 2000-12-19 Novartis Ag Novartis S A Novar Herbicidas
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
TW200301701A (en) 2002-01-02 2003-07-16 Ardent Pharmaceuticals Inc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
FR2840609A1 (fr) * 2002-06-05 2003-12-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu'antioxydants et donneurs spontanes d'oxyde nitrique
MXPA05003054A (es) * 2002-09-20 2005-05-27 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos.
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
WO2011000945A2 (en) 2009-07-03 2011-01-06 Nensius Research A/S Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
BR112018071093A2 (pt) * 2016-04-15 2019-01-29 Epizyme Inc composto de fórmula, composição farmacêutica, e método para prevenir ou tratar um distúrbio sanguíneo
AU2018254577B2 (en) 2017-04-21 2024-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
JPWO2022145408A1 (hu) * 2020-12-28 2022-07-07
CN117980302A (zh) * 2021-08-10 2024-05-03 德克萨斯心脏研究所 Lfa-1和vla-4的基于哌嗪的激动剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU209723B (en) * 1990-10-31 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing of piperazine derivatives
US5276155A (en) * 1991-12-20 1994-01-04 G. D. Searle & Co. Process for the resolution of (±)-α-[2-[acetyl(1-methylethyl)amino]ethyl]-α-(2-chlorophenyl)-1-piperidinebutanamide
DE4314962A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Substituierte Piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2143744A1 (en) 1994-03-17
EP0585500A1 (en) 1994-03-09
HU9500664D0 (en) 1995-04-28
AU4795393A (en) 1994-03-29
IL106878A0 (en) 1993-12-28
NZ255176A (en) 1996-02-27
FI951009A (fi) 1995-03-03
EP0658157A1 (en) 1995-06-21
ZA936362B (en) 1994-03-28
TW281674B (hu) 1996-07-21
WO1994005648A1 (en) 1994-03-17
AU668413B2 (en) 1996-05-02
FI951009A0 (fi) 1995-03-03
JPH08501096A (ja) 1996-02-06
MX9305248A (es) 1995-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71890A (en) Diaryl piperazinoacetamide compounds pharmaceutical preparations containing them and process for producing the compounds
JP4669836B2 (ja) ピペリジニル−およびピペラジニル−アルキルカルバメート誘導体、その製造法および治療用途
US4886803A (en) Benzimidazole derivatives
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu&#39;inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
IE55798B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
FR2729951A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE3435745A1 (de) 2-(3-(4-(3-phenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-on verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
Chapleo et al. Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine
JP2006522036A (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
US5179108A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US6166020A (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
JP4648544B2 (ja) （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
WO2000024716A1 (fr) Derives de dihydropyridine et compositions medicamenteuses contenant ces derives
KR100696340B1 (ko) 신규 모르폴린 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 제제
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
JP2003514792A (ja) トリプターゼインヒビターとしてのビス−塩基性化合物、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
JPH01275585A (ja) ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
WO1999064396A1 (en) Substituted 1-aryl-3-benzylaminopyrrolidine: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH04288077A (ja) チアゾール誘導体およびその製造法
JPH0967347A (ja) 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP0382216A1 (en) Novel substituted acetamide compounds
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal