CN117980302A - Lfa-1和vla-4的基于哌嗪的激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N,N‑二取代氨基羰基化合物及其作为整合蛋白激动剂用于增强表达整合蛋白的细胞与整合蛋白结合配体或受体的结合的用途。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请要求由Market等人于2021年8月10日提交的题为“LFA-1和VLA-4的基于哌嗪的激动剂”(PIPERAZINE-BASED AGONISTS OF LFA-1AND VLA-4)的美国临时申请系列号63/231,549的优先权,所述临时申请整体通过引用并入本文。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明在由美国国立癌症研究院(National Cancer Institute)和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)分别授予的资助号为2 R42 CA203456-02A1和1R41 AI145507-01的政府支持下做出。美国政府在本发明中具有一定权利。
技术领域
本公开总的来说涉及N,N-二取代氨基羰基化合物,并涉及它们作为整合蛋白激动剂用于增强表达整合蛋白的细胞与整合蛋白结合配体或受体的结合的用途。这些化合物可能在基于细胞的疗法以及疫苗佐剂和癌症疗法等中有用。对VLA-4的效力通常与以前报道的其他更亲脂性类别的整合蛋白激动剂化合物在相同范围内。化合物还表现出增强的对抗淋巴细胞功能相关抗原-1或LFA-1激动作用的活性。
背景技术
已知现有技术的整合蛋白激动剂通过增强内部细胞机制或上调整合蛋白基因表达或永久性损伤或化学改变整合蛋白来激活整合蛋白。然而,在本领域中对不永久性损伤或化学改变其靶整合蛋白的整合蛋白活化化合物存在着需求。这种整合蛋白的永久性损伤或化学改变的缺少对于干细胞、免疫细胞和用于细胞基疗法的其他细胞至关重要。因此,在本领域中对促进细胞在患者体内的活化、引发、归巢、运输、渗透、靶向和/或其他运动的整合蛋白活化化合物存在着需求,其中所述细胞的天然功能不被永久性损伤或化学改变,而只是被增强。
发明内容
在一个实施方式中,本文公开了一种式I的化合物。
其中R1是芳基环;R2选自芳基、芳烷基或低级烷基;L1选自-(CH2)n-、-O(CH2)n-;L2选自-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-;R3选自芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6;X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;n是1至4的整数;m在存在时是1至2的整数;R4和R5在存在时独立地选自基本上由低级烷基和芳烷基组成的组;R6在存在时是杂环;在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中,公开了一种组合物,其包含式I的化合物,其中R1选自基本上由以下组成的组:取代的苯基和取代或未取代的噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和吡啶基。
在另一个实施方式中,R3选自基本上由以下组成的组:
其中星号*表示附连到L2;每个M选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素和烷基;并且每个n是1-2的整数。
在另一个实施方式中,所述式I的化合物选自基本上由以下组成的组:2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐;4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯;2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);和2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺)。在某些实施方式中,本文公开了一种药物组合物,其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
具体实施方式
下面的讨论针对各种示例性实施方式。然而,所公开的实施方式不应被解释为或以其他方式用于限制包括权利要求书在内的本公开的范围。此外,本领域技术人员将会理解,下面的描述具有广泛的应用,并且对任何实施方式的讨论仅意味着是该实施方式的示例,并且包括权利要求书在内的本公开的范围不限于该实施方式。
附图不一定是按比例绘制的。本文中的某些特点和组件可能在比例上夸大或以稍微示意性形式示出,并且为清楚和简洁起见,可以省略传统要素的某些细节。
在下面的讨论和权利要求书中,术语“包括”和“包含”以开放性方式使用,因此应当被解释为意指“包括但不限于……”。本文所使用的术语“约”在与百分率或其他数值量相结合使用时,意指该百分率或其他数值量的正负10%。例如,术语“约80%”将涵盖80%加减8%。本文中引用的参考文献通过引用整体并入。
定义
除了具有其习惯和通常的含义之外,下述定义在本说明书和权利要求书中上下文允许的情况下适用:
“药物组合物”是指一种或多种化学物质或其药学上可接受的盐与适合的载体的混合物,用于作为药物给药到哺乳动物。
“治疗有效量”是指所给药的化合物的量,所述量将至少在一定程度上缓解所治疗的障碍的一种或多种症状。例如,所述化合物的有效预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗的受试者的生存期的量。
就疾病或障碍而言,术语“治疗”是指预防所述疾病或障碍,阻止其发生,阻止、消退或缓解其症状或副作用,和/或延长所治疗的受试者的生存期。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指C1-C12直链或支链、取代或未取代的饱和链基,其从饱和烃通过去除一个氢原子而衍生。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。
单独或组合的术语“烯基”是指含有2至10个碳原子的取代或未取代的直链烯基或取代或未取代的支链烯基。此类基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
修饰“烷基”、“烯基”或“烷氧基”的术语“低级”是指特定官能团的C1-C6单元。例如,低级烷基意指C1-C6烷基。
本文中单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子和1至3个环的取代或未取代的脂族环系统,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片基和金刚烷基等。环烷基可以是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺。该术语旨在涵盖环烯基。“环烷基”包括顺式或反式形式。此外,取代基可以在桥接双环系统中的内或外位置中。
本文中单独或组合使用的术语“环烯基”是指含有4至8个碳原子和一个或多个双键的环状碳环。此类环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。
本文所使用的术语“环烷基烷基”是指附连到低级烷基的环烷基,包括但不限于环己基甲基。
本文所使用的术语“卤”或“卤素”是指I、Br、Cl或F。
本文所使用的术语“卤代烷基”是指附连有至少一个卤素取代基的低级烷基,例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
单独或组合的术语“烷氧基”是指式烷基-O-的基团,其中术语“烷基”如上文所定义。适合的烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基,正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
单独或组合的术语“烯氧基”是指式烯基-O-的基团,其中术语“烯基”如上文所定义。适合的烯氧基的实例包括但不限于烯丙氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
单独或组合的术语“炔氧基”是指式炔基-O-的基团,条件是所述基团不是-炔醇醚。适合的炔氧基的实例包括但不限于炔丙氧基、2-丁炔氧基等。
本文所使用的术语“羧基”是指-CO2H。
术语“硫代烷氧基”是指式烷基-S-的硫醚基团,其中“烷基”如上文所定义。
本文所使用的术语“甲醛基”是指-C(O)R,其中R是氢。
本文所使用的术语“甲酰胺”是指-C(O)NR2,其中R是氢、烷基或任何其他适合的取代基。
本文所使用的术语“烷氧基烷氧基”是指RbO-RcO-,其中Rb是如上所定义的低级烷基,Rc是亚烷基,其中亚烷基是-(CH2)n'-,其中n'是1至6的整数。烷氧基烷氧基的代表性实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲酰基和叔丁氧基甲氧基等。
本文所使用的术语“烷基氨基”是指RdNH-,其中Rd是低级烷基,例如乙基氨基、丁基氨基等。
单独或组合使用的术语“烯基氨基”是指式烯基-NH-或(烯基)2N-的基团,其中术语“烯基”如上所定义,条件是所述基团不是烯胺。此类烯基氨基的实例是烯丙基氨基。
本文所使用的术语“二烷基氨基”是指ReRfN-,其中Re和Rf独立地选自低级烷基,例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
本文所使用的术语“氨基”是指H2N-。
本文所使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基附连到母体分子部分的如前所定义的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。
本文中单独或组合使用的术语“芳基”或“芳族”是指取代或未取代的具有约6至12个碳原子的碳环芳族基团,例如苯基、萘基、茚基、茚满基、薁基、芴基和蒽基;或杂环芳族基团,其选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基,苯并[b]硫苯基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯噁嗪基、吡唑并[1,5-c]三嗪基等。“芳基烷基”和“烷基芳基”使用如上所定义的术语“烷基”。环可以被多重取代。芳香环可以与其他芳香环或非芳香环稠合以形成多环,并且也被本文中使用的术语“芳族”涵盖。
单独或组合的术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基,其中术语“烷基”和“芳基”如上所定义。适合的芳烷基的实例包括但不限于苯基甲基、苯基乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。
单独或组合的术语“芳烯基”是指芳基取代的烯基,其中术语“芳基”和“烯基”如上所定义。
单独或组合的术语“芳基氨基”是指式芳基-NRg-的基团,其中“芳基”如上所定义。Rg可以选自H、低级烷基、芳基和芳烷基等。芳基氨基的实例包括但不限于苯基氨基(苯胺基)、萘基氨基、2-、3-和4-吡啶基氨基等。
单独或组合的术语“联芳基”是指式芳基-芳基的基团,其中术语“芳基”如上所定义。
单独或组合的术语“硫芳基”是指式芳基-S-的基团,其中术语“芳基”如上所定义。硫芳基的实例是硫苯基。
单独或组合的术语“芳酰基”或“芳族酰基”是指式芳基-CO-的基团,其中术语“芳基”如上所定义。适合的芳族酰基的实例包括但不限于苯甲酰基、4-卤代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶基羰基等。
单独或组合的术语“脂族酰基”是指式烷基-CO-的基团,其中术语“烷基”如上所定义。适合的烷基酰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丁酰基等。
单独或组合的术语“杂环基”是指含有至少一个内环N、O或S原子的非芳族3至10元环。杂环可以任选是芳基稠合的。杂环也可以任选地被至少一个取代基取代,所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、芳基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等。
本文所使用的术语“烷基杂环基”是指通过杂环基附连到母体分子部分的先前所定义的烷基。
本文所使用的术语“杂环基烷基”是指通过烷基附连到母体分子部分的先前所定义的杂环基。
本文所使用的术语“缩醛胺”是指结构RCH(NH2)(OH)的半缩醛。
术语“吸电子”或“供电子”是指取代基相对于氢在分子中占据相同位置时的氢的吸电子或供电子的能力。这些术语被本领域技术人员很好地理解,并且在通过引用并入本文的《高级有机化学》(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,J.March,1985,pp.16-18)中进行了讨论。吸电子基团包括卤素、硝基、羧基、甲醛、甲酰胺基、芳基、季铵、三氟甲基和芳基低级烷酰基等。供电子基团包括诸如羟基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基和二硫化物的基团。本领域技术人员将会理解,上述取代基在不同化学条件下可能具有供电子或吸电子性质。此外,本发明涵盖了选自上述基团的取代基的任何组合。
最优选的供电子或吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、甲醛、芳基烷酰基、芳氧基、羧基、甲酰胺、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、胺、低级烷基巯基、巯基烷基、烷硫基和烷基二硫基。
上述术语的使用意在涵盖取代和未取代的部分。取代可以由一个或多个基团进行,例如醇、醚、酯、酰胺、砜、硫化物、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基,或前述段落的任何取代基,或直接或通过适合的连接基附连的任何这些取代基。所述连接基通常是1-3个原子的短链,含有-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-的任何组合。环可以被多次取代。
术语“哺乳动物”包括人类和其他动物。
本文所使用的术语“杂原子”包括氮、硫和氧。
本文所使用的术语“α”指示与所描述的位置紧邻的位置。
术语“一个或多个”和“至少一个”意指一个项目或多个项目(两个或更多个)。
术语“约”意指给定量的值在陈述值的±20%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±15%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±10%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±5%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±2.5%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±1%以内。
术语“实质上”意指给定数量的值在陈述值的±10%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±5%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±2.5%以内。在其他实施方式中,所述值在陈述值的±1%以内。对于某些应用来说,公开的化合物以脂质体的形式给药。正如本领域中已知的,脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒、生理上可接受且可代谢的脂质。在某些实施方式中,采取脂质体形式的组合物除了公开的激动剂化合物外,还含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成磷脂以及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见例如Prescott主编,《细胞生物学方法》(Methods in cell Biology),第XIV卷,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33等。
本文中使用的术语“药学上可接受的前体药物”表示所公开的化合物的那些在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等,与合理的利益/风险比相称,并且对于它们的预期用途有效的前体药物,以及在可能的情况下所公开的化合物的两性离子形式。根据某些实施方式,前体药物可能在体内快速转化为上式的母体化合物,例如通过在血液中水解。详尽的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella,《作为新型递送系统的前体药物》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems),V.14,A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche主编,《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversable Carriers in Drug Design),American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press(1987)中,通过引用并入本文。
缩略语
本文中使用了下述缩略语:
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
Bn 苯甲基
Boc 叔丁氧基羰基
Cbz 苯甲氧基羰基
CDI N,N’-羰基二咪唑
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷(亚甲基氯)
二噁烷 1,4-二噁烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
Et 乙基
EtOH 乙醇
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸脲
LogP 辛醇-水分配系数的对数
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱术
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
OAc 乙酸根
Ph 苯基
RT室温
tBu叔丁基
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
Tol甲苯
Z苯甲氧基羰基
在本文公开的某些实施方式中,增强整合蛋白介导的黏附的小分子作为治疗剂可能是有益的,并且在其他实施方式中所述化合物可以被证明在适合细胞基疗法的疾病或病症的治疗中是有用的。此类疾病或病症的非限制性实例是心肌梗死、心力衰竭、外周动脉疾病、糖尿病、肾衰竭、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、肺纤维化、肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征、阿兹海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、脊髓损伤、不孕症和骨髓移植。因此,已合成了一组化学化合物,其增强细胞与其相应配体的整合蛋白介导的结合。这些化合物靶向的整合蛋白包括但不限于α4β1、α4β7、α5β1和αLβ2。相应的配体包括但不限于VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和ICAM-2。
如下所述进一步描述了激动剂化合物、代表性化合物增强表达整合蛋白的细胞的结合的能力以及经激动剂处理的细胞的治疗应用。
尽管不受任何作用理论束缚,但据信本发明的整合蛋白激动剂与某些整合蛋白结合,并影响所述整合蛋白从其无活性状态到其活性状态的变化。所述变化据认为涉及整合蛋白的构象从闭合构型到开放构型的变化。本发明的整合蛋白激动剂尽管激活整合蛋白,但在所述整合蛋白与其参与细胞间黏附的天然配体结合时从所述整合蛋白中被置换出来。与通过增强内部细胞机制或上调整合蛋白基因表达或永久性损伤或化学改变整合蛋白来激活整合蛋白的整合蛋白激活化合物相反,本发明的整合蛋白激活化合物不永久性损伤或化学改变它们的靶整合蛋白。整合蛋白的这种永久性损伤或化学改变的缺乏对于干细胞、免疫细胞、用于基于细胞的疗法的其他细胞来说是关键的,因为本发明的整合蛋白激活化合物仅促进细胞在患者体内的激活、引发、归巢、运输、渗透、靶向和/或其他细胞运动,其中所述细胞的天然功能不被永久性损伤或化学改变,而是仅仅被增强。
激动剂预处理的细胞
首先用本文所述的具有通式I的激动剂化合物处理(预处理)一种或多种表达整合蛋白的细胞,以在细胞表面上形成激动剂结合的整合蛋白分子。所述表达整合蛋白的细胞可以是例如胚胎干细胞、成体干/祖细胞或诱导多能干细胞。在某些实施方式中,所述细胞表达整合蛋白α4β1、α5β1、α4β7和αLβ2中的一者或多者。所述细胞的处理通常包括将所述表达整合蛋白的细胞与激动剂在体外接触。在大多数应用中,所述激动剂化合物以约100nM至约30μM范围内的浓度存在于处理介质中。在某些实施方式中,所述激动剂的浓度在约1μM至约10μM的范围内。在暴露于激动剂后,所述得到的经激动剂处理的细胞具有增强的与同源配体结合的能力。整合蛋白在所述细胞的表面上表达,并且可以是天然存在的,也可以由已被转化以表达外源整合蛋白基因的细胞进行转基因表达。整合蛋白所结合的蛋白质或其他同源配体被表达在细胞表面上,或者是细胞外基质的一部分。
预处理的细胞与整合蛋白结合配体的增强的结合
将溶解在药学上可接受的稀释剂中的本文所述的激动剂添加到细胞培养基或细胞悬液中并混合。所述得到的经激动剂处理的细胞被引入整合蛋白结合配体或结合位点,随后所述处理的细胞结合、附着或黏附到溶液中或表面或靶组织上的同源配体。在某些实施方式中,整合蛋白结合蛋白是血管细胞黏附分子-1(VCAM 1)、纤连蛋白、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)或细胞间黏附分子-2(ICAM-2)。作为激动剂处理的结果,与未用激动剂处理的表达整合蛋白的细胞的结合相比,所述经激动剂处理的细胞与配体的结合被增强或提高。在某些实施方式中,与未处理的表达整合蛋白的细胞相比,所述经激动剂处理的细胞与配体包被的表面的结合高至少3倍。在某些实施方式中,与未处理的细胞相比多高达3倍的经激动剂处理的细胞与整合蛋白结合蛋白结合。
预处理的细胞在表达整合蛋白结合配体的组织中的增强的保留
无论细胞类型、作用机制或它们的递送方式如何,对于许多应用来说,重要的是细胞归巢到相关损伤组织并保留在其中。在动物模型和临床试验中观察到的低的细胞保留水平被认为是细胞疗法进展的主要障碍之一。即使在局部注射细胞时,通常在一小时后不到10%的注射细胞保留,并且在传统的基于细胞的疗法中,这一数字随着时间的推移而降低。在系统递送时,保留率甚至更低。相比之下,本公开的方法的许多实施方式提高了外源递送的细胞的保留率,并且将潜在地大大进一步致力于再生医学。
增强外源引入的细胞在哺乳动物体内靶位点处的保留的方法通常包括(a)用整合蛋白的激动剂在体外处理表达整合蛋白的细胞,其中所述激动剂是如本文所述的具有通式I的化合物;(b)将经激动剂处理的细胞引入到哺乳动物体内的靶位点;和(c)相对于未用所述激动剂处理的表达整合蛋白的细胞被引入到所述靶位点时保留的细胞数量,使更多数量的所述引入的经激动剂处理的细胞保留在所述靶位置处。所述靶位点包括整合蛋白结合蛋白,例如血管细胞黏附分子-1(VCAM 1)、纤连蛋白、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)或细胞间黏附分子-2(ICAM-2)。
受损或患病血管组织的治疗性治疗
将如上所述制备的经激动剂处理的细胞给药到哺乳动物血管中受损或患病的血管部位。将细胞直接注射到受损或患病的血管组织中或其周围,这通常发生在由于心脏病发作后或外周动脉疾病中引起的缺血导致的组织中。或者,在某些实施方式中,将所述经激动剂处理的细胞静脉内注射,用于归巢到需要治疗的受损或患病部位。所述受损或患病的组织含有表达VCAM-1并且其中VCAM-1存在于细胞表面上的细胞(例如内皮细胞)。在某些实施方式中,VCAM-1的表达由炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α、白介素-4和白介素-1β诱导。在某些情况下,在治疗部位处或附近的细胞或细胞外基质在其表面上表达并带有一种或多种其他整合蛋白结合蛋白,例如纤连蛋白、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)或细胞间黏附分子-2(ICAM-2)。在这些情况下,所述注射的经激动剂处理的细胞黏附到受损或患病组织部位处的同源配体上,导致与如果改为给药未处理的整合蛋白表达细胞时将会保留的细胞数量相比,更多数量的给药的经激动剂处理的细胞保留在治疗部位处。所述保留在治疗部位处经的激动剂处理的细胞可以生长和/或释放旁分泌因子,以在受损或患病部位(例如由于缺血、自身免疫反应或机械损伤引起的损伤)处再生血管组织。旁分泌因子是从细胞释放的对邻近细胞有影响的物质,例如生长因子或细胞因子。
用于治疗其他疾病和病症的细胞疗法
在各种实施方式中也设想了使用上述激动剂处理的细胞治疗适合于细胞疗法的多种疾病或病症。例如,心肌梗死、外周动脉疾病、糖尿病、肾衰竭、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、肺纤维化、肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征、阿兹海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、脊髓损伤、不孕、骨髓移植、脐带血移植和癌症免疫疗法,包括CAR-T细胞疗法,在某些实施方式中通过静脉内、动脉内或直接在损伤区域中或周围注射上述细胞悬液来治疗。新组织通过所述注射的细胞的增殖和分化和/或所述注射的细胞释放的诱导邻近宿主细胞的增殖和分化的旁分泌因子而产生。
整合蛋白激动剂治疗组合物
本公开的实施方式包括组合物,其包含一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物,用于治疗癌症,特别是治疗实体肿瘤,其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物增强天然T细胞和/或处理和/或未处理的效应细胞的归巢、浸润、植入和侵袭,并且以约1fM至约300μM之间的有效浓度存在于患者血液中和/或治疗部位处。
整合蛋白激动剂和干细胞/祖细胞治疗组合物
本公开的实施方式包括组合物,其包含一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种干细胞/祖细胞,用于干细胞疗法,特别是治疗实体肿瘤,其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物增强天然T细胞和/或处理和/或未处理的效应细胞的归巢、浸润、植入和侵袭,并且以约1fM至约300μM之间的有效浓度存在于患者血液中和/或治疗部位处,并且其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种干细胞/祖细胞可以被单独、集体和/或同时给药。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种干细胞/祖细胞给药之前、期间和之后给药。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种干细胞/祖细胞给药之前以分开给药的给药时间表给药,与所述一种或多种干细胞/祖细胞给药同时给药,和/或在所述一种或多种干细胞/祖细胞给药之后以分开给药的给药时间表给药,其中所述给药时间表可以相同或不同。在其他实施方式中,所述给药时间表可以包括在所述一种或多种干细胞/祖细胞给药之前给药几天,并且在所述一种或多种干细胞/祖细胞给药之后给药几天。
整合蛋白激动剂和治疗性抗体治疗组合物
本公开的实施方式包括组合物,其包括一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种治疗性抗体,用于治疗癌症,特别是治疗实体肿瘤,其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物增强天然T细胞和/或处理和/或未处理的效应细胞的归巢、浸润、植入和侵袭,并且以约1fM至约300μM之间的有效浓度存在于患者血液中和/或治疗部位处,并且其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种治疗性抗体可以被单独、集体和/或同时给药,以及给药所述组合物的方法。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种治疗性抗体给药之前、期间和之后给药。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种治疗性抗体给药之前以分开给药的给药时间表给药,与所述一种或多种治疗性抗体给药同时给药,和/或在所述一种或多种治疗性抗体给药之后以分开给药的给药时间表给药,其中所述给药时间表可以相同或不同。在其他实施方式中,所述给药时间表可以包括在所述一种或多种治疗性抗体给药之前给药几天,并且在所述一种或多种治疗性抗体给药之后给药几天。
整合蛋白激动剂和免疫调节剂治疗组合物
本公开的实施方式包括组合物,其包括一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种免疫调节剂,用于治疗癌症,特别是治疗实体肿瘤,其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物增强天然T细胞和/或处理和/或未处理的效应细胞的归巢、浸润、植入和侵袭,并且以约1fM至约300μM之间的有效浓度存在于患者血液中和/或治疗部位处,并且其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种免疫调节剂可以被单独、集体和/或同时给药,以及给药所述组合物的方法。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种免疫调节剂给药之前、期间和之后给药。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种免疫调节剂给药之前以分开给药的给药时间表给药,与所述一种或多种免疫调节剂给药同时给药,和/或在所述一种或多种免疫调节剂给药之后以分开给药的给药时间表给药,其中所述给药时间表可以相同或不同。在其他实施方式中,所述给药时间表可以包括在所述一种或多种免疫调节剂给药之前给药几天,并且在所述一种或多种免疫调节剂给药之后给药几天。
整合蛋白激动剂和抗原治疗组合物
本公开的实施方式包括组合物,其包括一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种抗原,用于治疗癌症,特别是治疗实体肿瘤,其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物增强天然T细胞和/或处理和/或未处理的效应细胞的归巢、浸润、植入和侵袭,并且以约1fM至约300μM之间的有效浓度存在于患者血液中和/或治疗部位处,并且其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种抗原可以被单独、集体和/或同时给药,以及给药所述组合物的方法。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种抗原给药之前、期间和之后给药。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种抗原给药之前以分开给药的给药时间表给药,与所述一种或多种抗原给药同时给药,和/或在所述一种或多种抗原给药之后以分开给药的给药时间表给药,其中所述给药时间表可以相同或不同。在其他实施方式中,所述给药时间表可以包括在所述一种或多种抗原给药之前给药几天,并且在所述一种或多种抗原给药之后给药几天。
整合蛋白激动剂和疫苗治疗组合物
本公开的实施方式包括组合物,其包括一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种疫苗,用于治疗癌症,特别是治疗实体肿瘤,其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物增强天然T细胞和/或处理和/或未处理的效应细胞的归巢、浸润、植入和侵袭,并且以约1fM至约300μM之间的有效浓度存在于患者血液中和/或治疗部位处,并且其中所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物和一种或多种疫苗可以被单独、集体和/或同时给药,以及给药所述组合物的方法。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种疫苗给药之前、期间和之后给药。在某些实施方式中,所述一种或多种式I的整合蛋白激动剂化合物可以在所述一种或多种疫苗给药之前以分开给药的给药时间表给药,与所述一种或多种疫苗给药同时给药,和/或在所述一种或多种疫苗给药之后以分开给药的给药时间表给药,其中所述给药时间表可以相同或不同。在其他实施方式中,所述给药时间表可以包括在所述一种或多种疫苗给药之前给药几天,并且在所述一种或多种疫苗给药之后给药几天。
独立于细胞递送的激动剂
对于上述基于细胞的疗法而言,激动剂也可以独立于细胞递送。在这些情况下,激动剂将在细胞治疗之前和/或之后递送一次或多次,以促进细胞归巢、黏附和植入。本文所述的激动剂也可用于增强与基于细胞的疗法无关的治疗,包括作为疫苗的佐剂,以及作为单一疗法或与其他疗法(包括检查点阻断抗体、放射或其他小分子抗癌药物)组合作为癌症的治疗。
结合下述合成方案,本文描述的化合物和方法将被更好地理解,所述合成方案说明了可用于制备所公开的化合物的方法。在实施例中阐述了代表性激动剂化合物的制备的详细描述。应当理解,相同或相似的合成方法也可用于合成本文公开的其他激动剂化合物。提供这些实施例是为了描述所述化合物和激动剂处理的细胞的优选实施方案和用途,并且其范围是非限制性的。免疫调节剂靶向CTLA-4、PD-1、PDL-1、4-1BB、TIM-1、LAG-3、IDO-1、TIGIT、STING、白介素、干扰素、电离辐射、Toll样受体和其他受体。
PD-1抑制剂的示例性商业化实例包括但不限于派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Libtayo)、任何其他PD-1抑制剂及其混合物或组合。
PD-L1抑制剂的示例性商业化实例包括但不限于阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)、任何其他PD-L1抑制剂及其混合物或组合。
CTLA-4抑制剂的示例性商业化实例包括但不限于伊匹单抗(Yervoy)、任何其他CTLA-4抑制物及其混合物或组合。
干扰素的示例性商业化实例包括但不限于干扰素α(Roferon-A、Intron A、Alferon)、任何其他干扰素及其混合物或组合。
白介素的示例性实例包括但不限于白介素-2(IL-2)或阿地白介素(Proleukin)及其混合物或组合。
溶瘤病毒的示例性实例包括但不限于Talimogene laherparepve(Imlygic)、任何其他溶瘤病毒及其混合物或组合。
治疗性抗体的示例性实例包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、纳武单抗、利妥昔单抗,阿仑单抗、atumumab、托西莫单抗、任何其他类似的治疗性抗体及其混合物或组合。
疫苗的示例性实例包括但不限于Covid19疫苗、抗癌疫苗、腺病毒疫苗;炭疽疫苗,例如AVA(BioThrax);霍乱疫苗,例如Vaxchora;白喉疫苗,例如DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac、仿制药)、DT(-仿制药)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP IPV(Kinrix、Quadracell)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTa P-IPV/Hib(Pentacel);甲型肝炎疫苗,例如HepA(Havrix、Vaqta)、HepA-HepB(Twinrix);乙型肝炎疫苗,例如HepB(Engerix-B、Recombivax HB、Heplisav-B)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix、HepA-HepB);丙型肝炎疫苗;乙型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗,例如Hib(ActHIB、PedvaxHIB、Hiberix)、DTaP IPV/Hib(Pentacel);人乳头瘤病毒(HPV)疫苗,例如HPV9(Gardasil 9)(对于科学论文而言,优选缩写为9vHPV);仅季节性流感(Flu)疫苗,例如IIV*(Afluria、Fluad、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluarix、Fluvirin、Fluzone、高剂量Fluzone、真皮内Fluzone)、LAIV(FluMist);灭活流感疫苗,例如IIV3、IIV4、RIV3、RIV4和ccIIV4;日本脑炎疫苗,例如JE(Ixiaro);麻疹疫苗,例如MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad);脑膜炎球菌疫苗,例如MenACWY(Menactra、Menveo)、MenB(Bexsero、Trumenba);腮腺炎疫苗,例如MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad);百日咳疫苗,例如DTaP(Daptacel、Infanrix)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel);肺炎球菌疫苗,例如PCV13(Prevnar13)、PPSV23(Pneumovax 23);脊髓灰质炎疫苗,例如Polio(Ipol)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel);狂犬病疫苗,例如狂犬病疫苗(Imovax Rabies、RabAvert);轮状病毒疫苗,例如RV1(Rotarix)、RV5(RotaTeq);风疹疫苗,例如MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad);带状疱疹疫苗,例如RZV(Shingrix);天花疫苗,例如牛痘(ACAM2000);破伤风疫苗,例如DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac、仿制药)、DT(仿制药)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel);结核病疫苗;伤寒疫苗,例如口服伤寒疫苗(Vivotif)、伤寒多糖(Typhim Vi);水痘疫苗,例如VAR(Varivax)、MMRV(ProQuad);和黄热病疫苗,例如YF(YF-Vax)。
附加公开内容
下面是根据本公开的非限制性特定方面:
第一实施方式是式I的化合物,
其中R1是芳基环;R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;n是1至4的整数;m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;R6在存在时是杂环;在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;及其药学上可接受的盐。
第二实施方式是第一实施方式所述的化合物,其中R1选自基本上由以下组成的组:取代的苯基和取代或未取代的杂芳族化合物,所述杂芳族化合物选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡啶基。
第三实施方式是第一至第二实施方式中任一者所述的化合物,其中R3选自基本上由以下组成的组:
星号*表示附连到L2;;
其中每个M在存在时基本上选自羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素和烷基;并且每个r在存在时是1-2的整数。
第四实施方式是第一至第三实施方式中任一者所述的化合物,其选自基本上由以下组成的组:2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐;4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯;2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲3-甲氧基苯甲酸酯;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺),其溶剂化物、其前体及其水合物。
第五实施方式是第一至第四实施方式中任一者所述的化合物,其中所述log P小于约6。
第六实施方式是一种药物组合物,其包含式I的化合物,
其中R1是芳基环;R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;n是1至4的整数;m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;R6在存在时是杂环;在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;及其药学上可接受的盐。
第七实施方式是一种药物,其用于治疗易于通过整合蛋白受体的选择性占据而改善或预防的任何病症,所述药物包含式I的化合物,
其中R1是芳基环;R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;n是1至4的整数;m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;R6在存在时是杂环;在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;及其药学上可接受的盐。
第八实施方式是第七实施方式所述的药物,其中所述整合蛋白基本上选自α4β1、α5β1、α4β7和αLβ2。
第九实施方式是第七至第八实施方式中任一者所述的药物,其进一步包含药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或两者。
第十实施方式是一种脂质体,其包含选自基本上由下述组成的组的化合物:2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐;4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯;2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺),其溶剂化物、其前体及其水合物。
第十一实施方式是一种眼科制剂,其包含淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)激动剂,所述激动剂包括式I的化合物,
其中R1是芳基环;R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;n是1至4的整数;m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;R6在存在时是杂环;在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;及其药学上可接受的盐。
第十二实施方式是第十一实施方式所述的眼科制剂,其中R3选自基本上由以下组成的组:
星号*表示附连到L2;;
其中每个M在存在时选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素和烷基;并且每个r在存在时是1-2的整数。
第十三实施方式是一种复合物,其在(i)表达整合蛋白的细胞和VLA-4整合蛋白激动剂与(ii)整合蛋白结合蛋白之间形成,其中所述VLA-4整合蛋白激动剂具有通式I,
其中R1是芳基环;R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;n是1至4的整数;m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;R6在存在时是杂环;在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;及其药学上可接受的盐。
第十四实施方式是第十三实施方式所述的复合物,其中R3选自基本上由以下组成的组:
星号*表示附连到L2;;
其中每个M在存在时选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素和烷基;并且每个r在存在时是1-2的整数。
第十五实施方式是第十三至第十四实施方式中任一者所述的复合物,其中所述整合蛋白结合蛋白包括血管细胞黏附分子-1(VCAM 1)、纤连蛋白、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、细胞间黏附分子-2(ICAM-2)或其组合。
第十六实施方式是第十三至第十五实施方式中任一者所述的复合物,其中所述表达整合蛋白的细胞包括胚胎干细胞、成体干细胞、祖细胞、诱导多能干细胞或其组合。
第十七实施方式是一种增强外源引入的细胞在哺乳动物中的体内靶位点处的保留的方法,所述方法通常包括:用整合蛋白的激动剂在体外处理表达整合蛋白的细胞,以产生经激动剂处理的细胞;和将至少一部分经激动剂处理的细胞引入到哺乳动物中的体内靶位点;其中当与未处理并引入到体内靶位点的相同的表达整合蛋白的细胞的保留的细胞数量相比时,更多数量的经激动剂处理的细胞保留在体内靶位点处,并且其中所述整合蛋白的激动剂是VLA-4整合蛋白激动剂。
第十八实施方式是第十七实施方式所述的方法,其中所述整合蛋白的激动剂是选自基本上由下述组成的组的化合物:2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐;4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯;2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺),其溶剂化物、其前体及其水合物。
第十九实施方式是第十七至第十八实施方式中任一者所述的方法,其中所述表达整合蛋白的细胞包括胚胎干细胞、成体干细胞、祖细胞、诱导多能干细胞或其组合。
第二十实施方式是第十七至第十九实施方式中任一者所述的方法,其中将所述处理的细胞直接注射到受损血管组织、患病血管组织的位点或其组合处或所述位点附近。
第二十一实施方式是第十七至第二十实施方式中任一者所述的方法,其中所述靶位点包含血管细胞黏附分子-1(VCAM 1)、纤连蛋白、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)或细胞间黏附分子-2(ICAM-2)。
实施例
黏附测定法
试剂和细胞系
对于体外细胞黏附测定来说,将化合物溶解在DMSO中以制备一系列储用溶液,使得在测定缓冲液中1:100稀释将在1%DMSO(载体)中产生所需的最终工作浓度。人VCAM-1和ICAM-1购自R&D Systems(Minneapolis,MN)。Jurkat(VCAM-1测定)和HSB(ICAM-1测定)细胞系从美国典型培养物保藏中心(Manasus,VA)获得,并在推荐的培养基中维持。
静态细胞黏附测定
测定如以前在下述文献中所述来进行:1.Vanderslice,P.,Woodside,D.G.,Caivano,A.R.,Decker,E.R.,Munsch,C.L.,Sherwood,S.J.,Lejeune,W.S.,Miyamoto,Y.J.,McIntyre,B.W.,Tilton,R.G.和Dixon,R.A.,(2010),通过选择性靶向整合蛋白α4β1的高亲和力构象在体内有效抑制炎症(Potent in vivo suppression of inflammationby selectively targeting the high affinity conformation of integrinalpha4beta1),Biochem Biophys Res Commun 400,619-624;和2.Vanderslice,P.,Biediger,R.J.,Woodside,D.G.,Brown,W.S.,Khounlo,S.,Warier,N.D.,Gundlach,C.W.t.,Caivano,A.R.,Bornmann,W.G.,Maxwell,D.S.,McIntyre,B.W.,Willerson,J.T.和Dixon,R.A.,(2013),极晚期抗原-4(VLA-4)整合蛋白的小分子激动剂诱导祖细胞黏附(Small molecule agonist of very late antigen-4(VLA-4)integrin inducesprogenitor cell adhesion),J Biol Chem 288,19414-19428。向96孔板的孔添加50μL50mM Tris-HCl(pH7.4)、150mM NaCl(TBS)中的VCAM-1或ICAM-1配体,并允许其在4℃下包被过夜。为了使评估激动剂活性的窗口最大化,使用次优的配体包被浓度,通常在50μL TBS中在0.5和5μg/mL之间,分别用于VCAM-1和ICAM-1。该配体浓度近似对应于通过剂量响应曲线所确定的将产生≤5%的黏附的浓度。简单来说,将2×106个细胞用钙黄绿素-AM(Molecular Probes)标记30分钟,清洗,重悬浮在结合缓冲液中,并添加到已用2%BSA阻断的配体包被板的一式三个孔中(2×105个细胞/孔)。在37℃下温育30分钟后,将板用结合缓冲液清洗3次,将黏附的细胞裂解,并且在Tecan Safire2读板器上测量荧光。结合缓冲液是含有1mM MgCl2、50%FBS的PBS(对于α4β1/VCAM-1测定而言)和含有2mM MgCl2、5mM EGTA、50%FBS的PBS(对于αLβ2/ICAM-1测定而言)。EC50被定义为达到最大响应的50%所需的化合物浓度。
实施例1:(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯)(5)的合成
步骤1:将噻吩-2-甲醛(100.1g,0.892mol)和2-噻吩甲胺(94.49g,0.834mol)在甲苯(300mL)中的溶液在氩气下回流3小时,利用Dean-Stark阱除去水。将混合物在冰浴中冷却至0℃,然后在搅拌的同时添加无水乙醇(250mL),然后在40分钟的过程中将硼氢化钠(34.79g,0.92mol)分成近似相等的6份添加。每一份都在前一份的发泡消退后加入。允许得到的混合物升温至室温并搅拌过夜,然后冷却至0℃,并在快速搅拌下小心地倒入含有HCl水溶液(4M,500mL)和乙酸乙酯(50mL)的烧瓶中。形成白色固体,通过真空过滤收集,用丙酮洗涤。将所述白色固体在真空下干燥,给出1(162.7g)。
这个程序可用于:从3-甲氧基苯甲醛和3-甲氧基苯甲胺制备双(3-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐;从4-二甲基氨基苯甲醛和4-甲氧基苯甲胺制备4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺二盐酸盐;从4-羟基氧基苯甲醛和4-甲氧基苯甲胺制备4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)苯酚盐酸盐;从4-二甲基氨基苯甲醛和4-羟基氧基苯甲胺制备4-(((4-(二甲基氨基)苯甲基)氨基)甲基)苯酚二盐酸盐;从4-羟基苯甲醛和4-羟基苯甲胺制备4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯酚盐酸盐;从4-甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯甲胺制备双(4-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐(6);和从4-甲氧基苯甲胺和异丁醛制备N-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基丙-1-胺盐酸盐。
在某些情况下,通过将所述盐酸盐在二氯甲烷或乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液之间分配,分离作为游离碱的产物。这种修改可用于制备4-(((4(二甲基氨基)苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺和4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺。
步骤2:在室温和氩气下,向(1)(46.44g,0.189mol)在二氯甲烷(472mL)中的溶液添加三乙胺(31.6mL,0.227mol)。将得到的混合物搅拌15分钟,然后将N,N’-羰基二咪唑(36.8g,0.227mmol)分成两部分相隔10分钟添加。将得到的混合物搅拌6小时,然后用乙酸乙酯(800L)稀释,并用水(两次)和盐水洗涤。将有机层在MgSO4上脱水,然后通过1英寸硅胶垫过滤,用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残留物转移到热乙酸乙酯(120mL)中,并在搅拌和间歇加热下从加液漏斗逐滴添加己烷(225mL)。在己烷添加完成后,将反应搅拌,同时逐渐冷却。在搅拌过夜后,将混合物过滤,用3:1的己烷:乙酸乙酯洗涤,并在真空下干燥,给出作为白色晶体的(2)(46.02)。
这个程序也可用于:从双(3-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐制备N,N-双(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺;从4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺制备N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺;从4-(((3-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺盐酸盐制备N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺;从4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯;从(6)制备N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺;和从哌嗪-2-酮制备4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-2-酮。
步骤3:在室温和氩气下,向哌嗪-2,5-二酮(1.00g,8.76mmol)在DMF(30mL)中的悬液添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(4.1g,19.1mmol)。将混合物搅拌5分钟,然后添加氢化钠(在矿物油中的60%分散体,770mg,19.3mmol)。将混合物搅拌过夜,然后在真空下除去DMF。将残留物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用水(5次)和盐水洗涤,在硫酸钠上脱水,过滤并浓缩。向得到的油状物添加热己烷(75mL)。将混合物在旋转下短暂加热,然后倾倒出己烷。重复这个过程,并将残留的油状物在减压下干燥,给出(3)(2.48g)。
这一程序也可用于烷基化醇类。在某些情况下,将氢化钠用作碱,以消耗在一种或多种伯胺或仲胺的烷基化过程中形成的溴化氢。在某些情况下,它用于使酰胺去质子化,并消耗在胺的烷基化后形成的溴化氢。这一程序也被修改以制备只有一个位点被烷基化的化合物。这个程序或这些修改之一可用于:从2-溴-N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和1,4-双(2-羟基乙基)哌嗪制备2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺)[MS(m/z):337.20(M+2H)2+];从甘氨酸酐和2-溴-N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺制备2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺)[MS(m/z):613.24(M+H)+];从甘氨酸酐和2-溴-N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺制备2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):368.49(M+2H)2+];从甘氨酸酐和2-溴-N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺制备2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):709.41(M+H)+];从哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯盐酸盐和7制备4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯[MS(m/z):548.38(M+H)+];从2-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺和N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺制备2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):695.47(M+H)+];从2-溴-N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺和3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯制备4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯[MS(m/z):575.29(M+H)+];从2-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺和4-(3-甲氧基苯甲基)哌嗪-2-酮制备N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺[MS(m/z):518.37(M+H)+];从2-溴-N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺和4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-2-酮制备N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺[MS(m/z):545.34(M+H)+];从4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-2-酮和2-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺制备2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺[MS(m/z):532.29(M+H)+];从2-溴-N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺和哌嗪制备2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):553.47(M+H)+];从哌嗪-2-酮和2-溴-N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺制备2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):567.45(M+H)+];从甘氨酸酐和2-溴-N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺制备2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):581.46(M+H)+];从哌嗪-2-酮和2-溴-N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺制备2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):259.32(M+3H)3+];从甘氨酸酐和2-溴-N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺制备2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):259.32(M+3H)3+];和从2-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺和4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-2-酮制备N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺[MS(m/z):546.36(M+H)+]。
步骤4:在室温和氩气下向(3)(2.48g)在无水甲醇(50mL)中的溶液添加碳载钯(Degussa型E101 NE/W,以干重计10%Pd,50%水,700mg)。将气氛与来自气球的氢气交换(在真空和氢气之间切换多次),并将混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤,并将滤液浓缩,给出作为白色固体的(4)(810mg)。
这一程序也可用于从2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)二乙酸二苯甲酯制备2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)二乙酸。
步骤5:在室温和氩气下,向(4)(83mg,0.41mmol)和(2)(374mg,1.23mmol)在DMF(3mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物添加氢化钠(在矿物油中的60%分散体,51mg,1.28mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3天,然后在减压下浓缩。将残留物转移到二氯甲烷中,用水:盐水(4:1,5次)和盐水洗涤,在硫酸钠上脱水,过滤并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化,用己烷中的丙酮洗脱,给出作为白色固体的(5)[170mg;MS(m/z):673.26(M+H)+]。
在某些情况下,从单官能醇形成单个氨基甲酸酯基团。这一程序也可用于:从2,2'-(哌嗪-1,4-二基)二乙醇和N,N-双(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺制备哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯)[MS(m/z):741.53(M+H)+];从2,2'-(哌嗪-1,4-二基)二乙醇和N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺制备哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯)[MS(m/z):384.50(M+2H)2+];从4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和3-甲氧基苯甲醇制备哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁基4-(3-甲氧基苯甲基)酯;从4-甲氧基苯乙醇和4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁基4-(4-甲氧基苯乙基)酯(8);从4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-2-酮和3-甲氧基苯甲醇制备3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;从1,4-双(2-羟基乙基)哌嗪-2,5-二酮和N,N-双(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺制备(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯)[MS(m/z):769.40(M+H)+];从N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺和1,4-双(2-羟基乙基)哌嗪-2,5-二酮制备(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯)[MS(m/z):769.40(M+H)+];从1,4-双(2-羟基乙基)哌嗪-2,5-二酮和N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺制备(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯)[MS(m/z):398.46(M+2H)2+];和从1,4-双(2-羟基乙基)哌嗪-2,5-二酮和N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺制备(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯)[MS(m/z):398.46(M+2H)2+]。
实施例2:4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯(10)的合成
步骤1:在氩气下将双(4-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐(6,1.00g,3.89mmol)在二氯甲烷(15.6mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.49mL,4.3mmol)中的混合物冷却至0℃,通过注射器逐滴添加溴乙酰氯(0.36mL,4.3mmol)。允许得到的混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将混合物用HCl水溶液(2N,两次)、水和盐水洗涤,在硫酸钠上脱水,过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱进行纯化,给出(7)(634mg)。
这一程序也可用于:从(1)制备2-溴-N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺;从双(3-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐制备2-溴-N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺;从4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺二盐酸盐制备2-溴-N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;从N-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基丙-1-胺盐酸盐制备2-溴-N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;和从4-(((4-(二甲基氨基)苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺制备2-溴-N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺。
步骤2:在室温和氩气下,向含有(8)(480mg,1.32mmol)的烧瓶添加二噁烷中的HCl(4.0M,13.2mmol)。将烧瓶旋转,直至所有起始原料溶解,然后搅拌过夜。在氩气流下吹掉过量的HCl,然后将混合物在减压下浓缩,给出(9)(403mg)。
这个程序也可用于从哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁基4-(3-甲氧基苯甲基)酯制备哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯盐酸盐。
步骤3:在室温和氩气下向(7)(200mg,0.53mmol)和(9)(160mg,0.53mmol)在DMF(2.12mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.80mmol)。将混合物加热至80℃过夜,然后冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,并用水(几次)和盐水洗涤。将有机层脱水,过滤并浓缩,将残留物通过硅胶层析进行纯化,给出(10)[25mg;MS(m/z):562.40(M+H)+]。
这一程序也可用于:从哌嗪-1-甲酸苯甲酯和溴乙酸乙酯制备4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;从1-Z-哌嗪和4-溴丁酸甲酯制备4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;从1-Z-哌嗪和5-溴戊酸甲酯制备4-(5-甲氧基-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(11);从3-甲氧基苯甲基溴和哌嗪-2-酮制备4-(3-甲氧基苯甲基)哌嗪-2-酮;和从2-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺和哌嗪-2-酮制备N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺。
实施例3:4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(13)的合成
步骤1:在室温下向(11)(640mg,2.0mmol)在甲醇(2mL)中的溶液添加氢氧化钠水溶液(2N,3mL,6mmol)。将混合物搅拌过夜,然后用水稀释,并用HCl(2N)将pH调节到4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取两次,将有机相合并,用盐水洗涤,在硫酸钠上脱水,过滤并在减压下浓缩,给出(12)(410mg)。
这一程序也可用于:从4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯制备2-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙酸;和从4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯制备4-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)丁酸。
步骤2:在室温和氩气下向(12)(50mg,0.15mmol)和1(41.8mg,0.17mmol)在DMF(0.6mL)和DIPEA(0.20mL,1.1mmol)中的溶液添加HBTU(64.5mg,0.17mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌过夜,然后冷却至室温,并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取,并将有机层用水和盐水洗涤,在硫酸钠上脱水,过滤并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(Biotage,SNAP10,KP-sil,用己烷中的50-100%乙酸乙酯、然后是乙酸乙酯中的0-25%甲醇洗脱),给出(13)[23mg;MS(m/z):512.32(M+H)+]。
在某些情况下,使用反相色谱纯化产物,所述产物作为单盐酸盐或二盐酸盐分离。包括这种修改的这种程序也可用于:从4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯胺二盐酸盐和2-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙酸制备4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[NMR(300MHz,DMSO-d6{显示出两种旋转异构体}):δ7.28-7.42(m,5H),7.07-7.16(两个d,2H),6.96-7.06(两个d,2H),6.86-6.95(两个d,2H),6.73-6.75(两个d,2H),5.07(s,2H),4.42和.39(两个s,2H),4.31和4.27(两个s,2H),3.74和3.73(两个s,3H).3.37(宽m,部分重叠H2O,4H),3.25和3.20(两个s,2H),2.45(宽m,4H)];从4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)苯酚盐酸盐和2-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙酸制备4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[MS(m/z):504.34(M+H)+];从4-(((4-(二甲基氨基)苯甲基)氨基)甲基)苯酚二盐酸盐和2-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙酸制备4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐[MS(m/z):259.32(M+2H)2+];从4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯酚盐酸盐和2-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙酸制备4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[MS(m/z):490.36(M+H)+];从(6)和2-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙酸制备4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[MS(m/z):518.37(M+H)+];从双(3-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐和2-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙酸制备4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[MS(m/z):518.40(M+H)+];从(6)和4-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)丁酸制备4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[MS(m/z):546.41(M+H)+];从(12)和双(3-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐制备4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[MS(m/z):560.31(M+H)+];和从(6)和5-(4-((苯甲基氧基)羰基)哌嗪-1-基)戊酸制备4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯[MS(m/z):560.41(M+H)+]。
在某些实施方式中,使用具有两个羧酸官能团的中间体作为起始原料,使用各2.2当量的胺盐酸盐和HBTU制备二酰胺。这种修改可用于:从2,2'-(哌嗪-1,4-二基)二乙酸二盐酸盐和双(4-甲氧基苯甲基)胺盐酸盐制备2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺)[MS(m/z):681.52(M+H)+];和从(1)和2,2'-(哌嗪-1,4-二基)二乙酸二盐酸盐制备2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺)[MS(m/z):585.30(M+H)+]。
实施例4:4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-2-酮(14)的合成
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步骤1:在室温和氩气下向哌嗪-2-酮(500mg,5.0mmol)在DMF(2mL)中的混合物顺序添加DIPEA(1.13mL,6.5mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(938mg,5.5mmol)。将混合物搅拌过夜,然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并,用盐水洗涤,在硫酸钠上脱水,过滤并在减压下浓缩,给出作为黄色固体的(14)(1.93g)。
这一程序也从哌嗪-2-酮和2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯制备4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-2-酮。
Lipinski的五规则(Lipinski,A.,Drug Discovery Today:Technologies,Volume1,Issue 4,2004,Pages 337-341)公开了为了实现口服利用度和最佳水溶性的更大可能性,分子量小于500且LogP小于5的优点。就此而言,作为VLA-4整合蛋白激动剂的其他已发表的化合物具有不太理想的性质。
THI0019具有合理的LogP,但其分子量明显高于Lipinski规则规定的分子量。目前正在临床开发中的THI00349同样具有超过600的分子量和6.5或更大的LogP。这里的THI0019和THI00349(平均11uM)的报告值是在本文报道的测定条件下获得的,并且在血清存在下的值高于在不同测定条件下的值。下述化合物说明了本文公开的化合物类别具有类似于Lipinski的五规则所建议的性质的性质,而不牺牲效力。相对于作为针对CS1的对照的THI0019(平均33uM),(化合物活性/对照)的比率如下:组I<1或=1。组II比率至少>1,直至在同一平板上运行的THI0019的比率的2倍;组III大于THI0019的2倍但小于5倍;组IV>THI0019的5倍(上限约为200mM)。关于LAD(白细胞黏附缺陷),LFA-1比率通过用每种化合物的相对荧光单位(RFU)除以参比标准品THI349的相对荧光单位(化合物的RFU/THI349的RFU)来确定。针对LFA-1,将3uM THI349的信号与相同浓度的要求保护的化合物进行比较。增加的原始响应(荧光单位)证实了针对LFA-1的更有效的激动剂,并且所述比率将大于1(1.0):
化合物列表
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所有Log P值均使用Chemdraw12.0版获得,除非结构超出所述程序计算logP的能力。**表示在其他情况下不能使用Chemdraft Ultra计算时,作为选择可使用12.00版12.01版来计算Log P值。
与THI 0019化合物或THI00349的Log P相比,上述示例性结构(图表)的Log P值通常小于约6,其中许多在2-5范围内,以期望改善水溶性曲线。在一个实施方式中,log P值在约2至约5的范围内。还应当注意的是,在log P值超过7的少数实施方式中,这些化合物中的大多数具有可电离基团(其未反映在log P计算中)。通常,观察到与THI0019相比更大的效力,同时增加了水溶性改善的预期。
尽管所公开的激动剂化合物的许多实施方式是式I的合成化合物,但在某些实施方式中,激动剂化合物通过前体化合物在体内转化为所公开的化合物而形成。例如,所公开的化合物可以作为立体异构体存在,其中存在不对称或手性中心。取决于所述手性碳原子周围的取代基的构型,这些立体异构体是“R”或“S”。本发明设想了各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体,以及对映异构体或非对映异构体的混合物。某些激动剂化合物的单个立体异构体可以从含有不对称或手性中心的可商购起始材料合成制备,或通过制备外消旋混合物,然后进行本领域普通技术人员公知的拆分来制备。这些拆分方法的实例是:(1)将对映异构体的混合物附连到手性助剂,通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物,并从所述助剂上释放光学纯产物,或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构物混合物。
所公开的激动剂化合物的各种实施方式可能以非溶剂化或溶剂化形式存在,包括水合形式,例如半水合物。通常,出于本公开的目的,与药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。下面描述含有所公开的激动剂化合物的药物组合物。
非限制性地,所公开的激动剂的其他实施方式也可以使用中心环的相关替代物,例如:
其中*指示附着点。
药物组合物
本文描述的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指那些在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等,并且与合理的收益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域是公知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1等中详细描述了药学上可接收的盐。所述盐可以在所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或者通过将游离碱官能团与适合的无机或有机酸反应而分开地制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外,碱性含氮基团可以用例如下述试剂季铵化:低级烷基卤化物,例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸盐,例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐;长链卤化物,例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤化物,例如苯甲基和苯乙基溴化物等。由此获得水或油溶性或可分散的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
在某些实施方式中,碱加成盐在所公开的化合物的最终分离和纯化过程中,通过将含有羧酸的部分与适合的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应,原位制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子,例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等,以及无毒的季氨和胺阳离子,包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
所公开的激动剂化合物的用于局部给药的剂型包括粉剂、喷剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。在某些实施方式中也设想了眼科制剂、眼科软膏、粉剂和溶液。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化,以获得对于特定患者、组合物和给药方式而言有效实现所需治疗响应的活性化合物的量。所选的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、正在治疗的病症的严重程度以及正在治疗的患者的状况和既往病史。然而,以低于实现所需治疗效果所需的水平开始给药化合物,并逐渐提高剂量直至实现所需效果,也在本领域的技术范围之内。
在某些实施方式中,式I的整合蛋白激动剂和其他组分(当存在时)可以通过任何胃肠外或非胃肠外给药程序单独、集体或同时给药,其中所述其他组分包括但不限于治疗性抗体、检查点抑制剂、处理和/或未处理的效应细胞、抗原、佐剂、赋形剂、干细胞、祖细胞、其他表达整合蛋白的细胞或其任何组合。
在其他实施方式中,所述式I的整合蛋白激动剂和其他组分被非肠胃外给药。
在其他实施方式中,所述式I的整合蛋白激动剂和其他组分被肠胃外给药。
在其他实施方式中,所述式I的整合蛋白激动剂在其他组分给药之前、期间和/或之后非肠胃外给药,其中所述其他组分的给药可以通过任何可接受的给药程序进行,例如但不限于系统性给药、口服给药、IV给药、动脉给药、直接给药到组织中、任何其他给药程序或其任何组合。
当用于各种治疗性治疗时,治疗有效量的一种或多种所公开的化合物可以以纯形式使用,或者以药学上可接受的盐、酯或前体药物形式(在存在此类形式的情况下)使用。在某些实施方式中,所述化合物作为含有所述感兴趣的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合的药物组合物给药。短语所公开的激动剂化合物的“治疗有效量”意指所述化合物的足以以适用于任何医学治疗的合理收益/风险比治疗障碍的量。然而,应当理解,所公开的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者而言,具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包括正在治疗的障碍和所述障碍的严重程度,所使用的具体化合物的活性,所使用的具体组合物,患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食,所使用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率,治疗的持续时间,与所使用的具体化合物组合使用或同时使用的药物,以及在医学领域中公知的类似因素。例如,以低于实现所需治疗效果所需水平的水平开始给药化合物并逐渐增加剂量直至实现所需效果,这完全在本领域的技术范围之内。
给药到人类或低等动物的所公开的化合物的每日总剂量可在约0.0001至约1000mg/kg/天的范围内。出于口服给药的目的,在某些实施方式中,剂量在约0.001至约5mg/kg/天的范围内。如果需要,出于给药的目的,可以将每日有效剂量分为多个剂量;因此,单剂组合物可以包含这样的量或其约数以构成每日剂量。
在其他实施方式中,式(I)的整合蛋白激动剂的剂量适于在患者的血液中或在患者的作用部位例如肿瘤基质、骨髓基质或任何其他可治疗疾病或病症的部位处产生以整合蛋白激动剂的摩尔浓度为单位的有效浓度度量。所述有效浓度通常在约1fM至约300μM之间、约1nM至约300μM之间、约10nM至约300μM之间或约25nM至300μM之间。
在某些情况下,药物组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体配制在一起的一种或多种所公开的化合物。所述药物组合物可以被具体配制成用于以固体或液体形式口服给药、用于肠胃外注射或用于直肠给药。
所公开的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、软膏或滴剂)、颊或作为口腔或鼻喷剂给药到人类和其他哺乳动物。本文所使用的术语“肠胃外”是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给药方式。在某些实施方案中,药物组合物包含所公开的化合物和生理上可耐受或可接受的稀释剂、载体、佐剂或载体,它们在本文中统称为稀释剂,用于肠胃外注射、鼻内递送、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等。
在某些情况下,组合物通过导管递送,用于在靶位点处局部递送,通过冠状动脉内支架(由细丝网组成的管状装置)或通过可生物降解的聚合物递送。在某些实施方式中,将激动剂化合物与配体例如抗体复合,用于靶向递送。
适用于胃肠外注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬液或乳液,以及用于重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄榄油)、可注射有机酯例如油酸乙酯及其适合的混合物。这些组合物还可以含有佐剂,例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分配剂。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可能希望包括等渗剂例如糖类、氯化钠等。注射药物形式的延长吸收可以通过使用延迟吸收的试剂来实现,例如单硬脂酸铝和明胶。
除了活性化合物之外,悬液还可以含有悬浮剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶,或这些物质的混合物等。可以保持适当的流动性,例如通过使用诸如卵磷脂的涂层材料,在分散体的情况下通过维持所需的粒子尺寸,以及通过使用表面活性剂。
在某些实施方式中,为了延长药物的效果,希望减缓药物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速率,而溶解速率又可能取决于晶体尺寸和晶形。或者,通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。可注射贮库形式通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微包封基质来制备。取决于药物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质,可以控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。贮库型注射制剂也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
可注射制剂可以被灭菌,例如通过经保留细菌的过滤器过滤,或通过并入采取无菌固体组合物形式的消毒剂,所述消毒剂可以在即将使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中,可以将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合,例如柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或a)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)黏合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂,例如甘油;d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)溶液阻滞剂,例如石蜡;f)吸收加速剂,例如季铵化合物;g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂,例如高岭土和膨润土粘土;以及i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂,使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备,如肠溶包衣和药物配制领域中公知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂,并且也可以是组合物,使得它们仅仅或优选地在肠道的某些部分中,任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适合的话,活性化合物也可以采取具有一种或多种上述赋形剂的微包封形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外,液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外,口服组合物还可包括佐剂,例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂,其可以通过将一种或多种所公开的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备,所述赋形剂或载体在室温下为固体但在体温下为液体,因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
对于某些应用来说,所公开的化合物以脂质体的形式给药。正如本领域中已知的,脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒、生理上可接受且可代谢的脂质。在某些实施方式中,除了所公开的激动剂化合物之外,脂质体形式的组合物还含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成磷脂以及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见例如Prescott主编,《细胞生物学方法》(Methodsin cell Biology),Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33等。
本文所使用的术语“药学上可接受的前体药物”表示所公开的化合物的那些在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等,与合理的收益/风险比相称,并且对于它们的预期用途有效的前体药物,以及(在可能的情况下)所公开的化合物的两性离子形式。根据某些实施方案,前体药物可能在体内快速转化为上式的母体化合物,例如通过在血液中水解。
尽管已经示出和描述了优选实施方式,但在不偏离所公开的主题内容的精神和教导的情况下,本领域技术人员可以对其做出修改。本文描述的实施方式是示例性的并且是非限制性的。本文公开的主题内容的许多变化和修改是可能的,并且在本公开的范围之内。因此,保护范围不受上面阐述的描述的限制,而仅受权利要求的限制,该范围包括权利要求的主题内容的所有等价物。本文中引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用并入本文,只要它们提供了补充本文所述内容的材料、方法和解释性细节即可。
Claims (21)
1.一种式I的化合物,
其中R1是芳基环;
R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;
L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;
L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;
R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;
X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;
n是1至4的整数;
m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;
R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;
R6在存在时是杂环;
在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;
R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自基本上由以下组成的组:取代的苯基和取代或未取代的杂芳族化合物,所述杂芳族化合物选自基本上由噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和吡啶基组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R3选自基本上由以下组成的组:
星号*表示附连到L2;
其中每个M在存在时选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素和烷基;并且
每个r在存在时是1-2的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物,其选自基本上由以下组成的组:2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐;4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲基酯;4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯;2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲基酯;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺),其溶剂化物、其前体及其水合物。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中所述log P小于约6。
6.一种药物组合物,其包含:式I的化合物,
其中R1是芳基环;
R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;
L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;
L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;
R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;
X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;
n是1至4的整数;
m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;
R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;
R6在存在时是杂环;
在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;
R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;
和药学上可接受的载体。
7.一种药物,其用于治疗易于通过整合蛋白受体的选择性占据而改善或预防的任何病症,所述药物包含式I的化合物,
其中R1是芳基环;
R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;
L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;
L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;
R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;
X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;
n是1至4的整数;
m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;
R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;
R6在存在时是杂环;
在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;
R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;
及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物,其中所述整合蛋白选自基本上由α4β1、α5β1、α4β7和αLβ2组成的组。
9.根据权利要求7所述的药物,其进一步包含药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或两者。
10.一种脂质体,其包含选自基本上由以下组成的组的化合物:2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐;4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲基酯;4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯;2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲基酯;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺),其溶剂化物、其前体及其水合物。
11.一种眼科制剂,其包含淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)激动剂,所述激动剂包括式I的化合物,
其中R1是芳基环;
R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;
L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;
L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;
R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;
X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;
n是1至4的整数;
m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;
R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;
R6在存在时是杂环;
在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;
R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;
及其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中R3选自基本上由以下组成的组:
星号*表示附连到L2;
其中每个M在存在时选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素和烷基;并且
每个r在存在时是1-2的整数。
13.一种复合物,其在(i)表达整合蛋白的细胞和整合蛋白激动剂和/或(ii)整合蛋白结合蛋白之间形成,其中所述整合蛋白激动剂具有通式I,
其中R1是芳基环;
R2包括芳基、芳烷基或低级烷基;
L1是选自基本上由-(CH2)n-、-O(CH2)n-和-(CH2)nO(CH2)p-组成的组的接头;
L2是选自基本上由-CO-、-CO(CH2)m、-COO(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mO(CH2)q-组成的组的接头;
R3选自基本上由芳基、杂环基、CONR4R5和-COR6组成的组;
X和Y独立地选自-CH2-和-C(O)-;
n是1至4的整数;
m、p和q中的每一者在存在时独立地是1至2的整数;
R4和R5在存在时独立地选自基本上由氢、低级烷基和芳烷基组成的组;
R6在存在时是杂环;
在存在时,每个R1和R2可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:低级烷基、烷氧基、羟基烷基、-OH、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基和杂环基烷基;
R3、R4、R5和R6可以是未取代的或者被取代基取代,所述取代基选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素、低级烷基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、氧代、-CN、烷氧基烷基、(C1-C3烷基)2氨基、烷氧基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基;
及其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的复合物,其中R3选自基本上由以下组成的组:
星号*表示附连到L2;
其中每个M在存在时选自基本上由以下组成的组:羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素和烷基;并且
每个r在存在时是1-2的整数。
15.根据权利要求13所述的复合物,其中所述整合蛋白结合蛋白包括血管细胞黏附分子-1(VCAM 1)、纤连蛋白、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、细胞间黏附分子-2(ICAM-2)或其组合。
16.根据权利要求13所述的复合物,其中所述表达整合蛋白的细胞包括免疫细胞、胚胎干细胞、成体干细胞、祖细胞、诱导多能干细胞或其组合。
17.一种增强外源引入的细胞在哺乳动物中的体内靶位点处的保留的方法,所述方法通常包括:
用整合蛋白的激动剂在体外处理表达整合蛋白的细胞,以产生经激动剂处理的细胞;和
将至少一部分经激动剂处理的细胞引入到哺乳动物中的体内靶位点;
其中当与未处理并引入到体内靶位点的相同的表达整合蛋白的细胞的保留的细胞数量相比时,更多数量的经激动剂处理的细胞保留在体内靶位点处,并且其中所述整合蛋白的激动剂是VLA-4整合蛋白激动剂。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述整合蛋白的激动剂是选自基本上由以下组成的组的化合物:2,2'-((哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基))双(氧基))双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-((4-羟基苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯二盐酸盐;4-(2-(双(4-羟基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;哌嗪-1,4-二基双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(3-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(3-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(噻吩-2-基甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(噻吩-2-基甲基)乙酰胺);4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;4-(5-(双(3-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(5-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-氧代戊基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯;4-(2-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-甲氧基苯乙酯;2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);4-(2-((4-(二甲基氨基)苯甲基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸3-甲氧基苯甲酯;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺;N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺;(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(3-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(4-(二甲基氨基)苯甲基(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸酯);(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(乙-2,1-二基)双(双(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯);2,2'-(哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-异丁基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2-氧代哌嗪-1,4-二基)双(N-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺);2,2'-(2,5-二氧代哌嗪-1,4-二基)双(N,N-双(4-(二甲基氨基)苯甲基)乙酰胺),其溶剂化物、其前体及其水合物。
19.根据权利要求17所述的方法,其中所述表达整合蛋白的细胞包括胚胎干细胞、成体干细胞、祖细胞、诱导多能干细胞或其组合。
20.根据权利要求17所述的方法,其中将经处理的细胞直接注射到受损血管组织、患病血管组织的位点或其组合处或所述位点附近。
21.根据权利要求17所述的方法,其中所述靶位点包含血管细胞黏附分子-1(VCAM 1)、纤连蛋白、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)或细胞间黏附分子-2(ICAM-2)。
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