HUT71111A - 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives and process for producing them - Google Patents

1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71111A
HUT71111A HU9403393A HU9403393A HUT71111A HU T71111 A HUT71111 A HU T71111A HU 9403393 A HU9403393 A HU 9403393A HU 9403393 A HU9403393 A HU 9403393A HU T71111 A HUT71111 A HU T71111A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oxadiazol
compound
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9403393A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403393D0 (en
Inventor
Samir Jegham
Jean-Jacques Koenig
Frederic Puech
Philippe Burnier
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9403393D0 publication Critical patent/HU9403393D0/hu
Publication of HUT71111A publication Critical patent/HUT71111A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése hidroxil-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-, di(l-4 szénatomos) -alkil-amino- vagy N-(l-4 szénatomos)-alkil-Npropinil-amino-csoport, vagy
R1 jelentése 3-4 szénatomos alkinilcsoport, és
R2 jelentése szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú
1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom és/vagy egy hidroxilcsoport, 1-imidazolil- vagy 3-tetrahidropiranilesöpört, vagy
R2 jelentése trifluor-(3-5 szénatomos)-alkenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savakkal addíciós sókat alkotnak, ezek szintén a találmány körébe tartoznak.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, tehát előfordulhatnak tiszta enantiomer vagy enantiomer keverék formájában. Ezek az alakzatok ugyancsak a találmány körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti -, egy R2X általános képletű vegyülettel • « · · · « ··· ahol R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, meziloxi- vagy tozil-oxi-csoport reagáltatunk, bázis, így kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban.
A vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti -, egy R^-X általános képletű vegyülettel - ahol R1 és X jelentése a fenti reagáltatunk, bázis, így kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, így dimetil-formamidban .
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő, ezek analógok a PCT/FR90/00847. számú szabadalmi leírásban is ismertetett eljárásokkal.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy parahidroxi-benzoesav-észter hidroxilcsoportját védőcsoporttal, például benzilcsoporttal védjük, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő (VI) általános képletű hidrazidszármazékot karbonsav-szármázékkai, például foszgénnel, karbonil-diimidazollal vagy bisz-triklór-metil-karbonáttal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet egy RÍX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1 és X jelentése a fenti, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk. Az olyan (V) általános képletű vegyület, ahol az védőcsoport benzilcsoport, valamint a vegyület előállítása ismert (lásd J. Med. Chem. 36, 9, 1157-1167).
A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk
- 4 elő, hogy egy parahidroxi-benzoesav-észtert egy R2X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 és X jelentése a fenti, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet karbonsav-származékkal, például foszgénnel, karbonil-diimiddazollal vagy bisz-triklór-metil-karbonáttal reagáltatjuk.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. Az előállított vegyületek analízise igazolja a találmány szerinti vegyületek szerkezetét.
1. példa
5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
1.1. 4,4,4-Trifluor-butil—mezilát
250 ml-es háromnyakú lombikba 16,8 g 4,4,4-trifluor-1butanolt és 70 ml diklór-metánt helyezünk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 14,6 g trietil-amint és 15,8 g mezil-kloridot. Az elegyet 30 percig keverjük, közben hagyjuk, hogy hőmérséklete szobahőmérsékletre melegedjen, majd hozzáadunk 100 ml vizet és a szerves fázist dekantáljuk. A vizes fázist kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban 40 ’C-on bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk. 20,8 g terméket kapunk. Forráspont: 145 ’C 1 Hgmm nyomáson.
• «
1.2. 4-(4,4,4-Trifluor-butoxi)-benzoesav-etil-észter ml-es háromnyakú lombikba 0,77 g 50 %-os olajban diszpergált nátrium-hidridet és 10 ml dimetil-formamidot helyezünk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 2,67 g 4hidroxi-benzoesav-etil-észter 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A gázfejlődés befejeződése után hozzáadjuk 3,32 g 4,4,4-trifluor-butil-mezilát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml vízre öntjük, a vizes fázist háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml vizes 1 n nátriumhidroxid oldattal, majd 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 4,40 g vegyületet kapunk. O.p.: 60,7 °C.
1.3. 4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-benzoesav-hidrazid ml-es háromnyakú lombikba argon atmoszférában szobahőmérsékleten 4,4 g 4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-benzoesav-etilészter 26 ml abszolút etanollal készített oldatát helyezzük. Hozzáadunk 19,3 ml hidrazin-hidrátot és a reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután jégfürdőn lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 4,09 g terméket kapunk. O.p.: 130 °C.
1.4. 5-(4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-1,3,4-oxadiazol-
2(3H)-on
100 ml-es háromnyakú lombikba nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 4,09 g 4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-benzoesav
- 6 hidrazidot helyezünk, majd melegen feloldjuk 56 ml toluolban. Ezután cseppenként hozzáadjuk 12,1 ml foszgén 1,93 mólos toluolos oldatát. Az elegyte 1,5 órán keresztül 100-120 °C-on melegítjük, majd a foszgén felesleget nitrogénáramban kiűzzük. A reakcióelegyet lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 4,4 g terméket kapunk. O.p.: 187 °C.
2. példa
5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-3-metoxi-etil-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on ml-es háromnyakú lombikba 1,8 g 5-[4-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ont, 0,77 g 2-klór-etilmetil-étert és 2,15 g kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát helyezzük. Az elegyet 1 óra 45 percig 100 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk, majd etil-acetátban feloldjuk. Az oldatát vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. 1,4 g terméket kapunk, amelyet 10 ml 96 %-os etanolból átkristályosítunk. Végül 1,5 g terméket kapunk. O.p.: 105,6°C.
3. példa
5-[4-(tetrahidropirán-3-il-metoxi)-fenil]-3-metoxi-etil-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on
3.1. 5-(4-Benzil-oxi-fenil)-3-metoxi-etil-l,3,4-oxadiazol-
2(3H)-on
15,2 g nátrium-hidrid (50 %-os olajos szuszpenzió formájában) 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 70,9 g 5-(4-benzil-oxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on 600 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 26,5 ml 2-klór-etil-metil-éter 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 100 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át, majd a dimetil-formamid egy részét lepároljuk, a maradékot leszűrjük, a szűrletet vízre öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist azután lepároljuk, a visszamaradó olajat meleg butanollal felvesszük. Lehűtés után 71 g terméket nyerünk ki. O.p.: 107 ’C.
3.2. 5-(4-Hidroxi-fenil)-3-metoxi-etil-l,3,4-oxadiazol-2(3H) on g 5-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metoxi-etil-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on 700 ml tetrahidrofurán és 300 ml metanollal készített elegyét 8 g 10 %-os 50 % vizet és 5 ml etanolos sósavat tartalmazó csontszénre vitt palládium jelenlétében 4 órán keresztül csökkentett nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szilikagélen leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd a kapott elegyet újra bepároljuk. A kapott terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük és megszárítjuk. 50,7 g terméket kapunk. O.p.: 123 ’C.
3.3. 3-Hidroxi-metil-tetrahidropirán g 3-formil-tetrahidropiránt (amelyet az US 5,149,821.
számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítunk elő) diklór-metán/metanol 60:4 térfogatarányú elegyében feloldunk, majd az oldatot 0 és -5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és nyolc részletben hozzáadunk 0,831 g nátrium-bórhidridet. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet hagyjuk 10 °C-ig emelkedni és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percig. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 20 ml víz és 2 ml sósav elegyét. A hőmérséklet 10 ’C-ra emelkedik. Az elegyet dekantáljuk, a vizes fázist hatszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 4,13 g terméket kapunk. A nátrium-klóriddal telített vizes fázist háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ebből oldatból további 0,270 g terméket kapunk. Összesen tehát 4,4 g vegyületet állítunk elő.
3.4. 3-Tetrahidropiranil-metil-mezilát g 3-hidroxi-metil-tetrahidropiránt feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 4,12 g trietil-amint. Az elegyet 0 és -5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzácsepegtetjük 2,9 ml mezil-klorid és 100 ml diklór-metán elegyét. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 45 percig. A szerves fázist ezután vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 5,9 g terméket kapunk olaj formájában.
♦ · ·
3.5. 5-[4-(tetrahidropirán-3-il-metoxi) -fenil] -3-metoxi-etil-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on g 5-(4-hidroxi-fenil)-3-metoxi-etil-l,3,4-oxadiazol2(3H)-ont acetonitrilben feloldunk, majd hozzáadunk 2,92 g kálium-karbonátot és hozzáadjuk 3,12 g 3-tetrahidropiranilmetil-mezilát acetonitriles oldatát. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd leszűrjük, etilacetáttal hígítjuk és háromszor 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist azután vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer átkristályosítjuk diizopropil-éterből, és így 0,7 g terméket kapunk. O.p.: 77 °C.
4. példa
5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-3-hidroxi-etil-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on
0,70 g 5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-3-metoxi-etil-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,2 g bróm-tribromidot csepegtetünk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 200 mg kívánt terméket kapunk. O.p.: 118 °C.
5. példa
5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-3-metil-tio-etil-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on ml-es háromnyakú lombikba 2 g 5-[4-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ont, 1,14 g 2-klór-etilmetil-szulfidőt, 2,4 g kálium-karbonátot és 30 ml dimetilformamidot helyezünk. A reakcióelegyet 90 °C-ra melegítjük, éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vízre öntjük. A képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, majd etil-acetáttal felvesszük. Az oldatot vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 1,7 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 104,7 °C.
Néhány találmány szerinti vegyületet és fizikai tulajdonságaikat az 1. táblázatban foglaltuk össze.
• *
- 11 (I) általános képletű vegyületek
1. táblázat
Vegyü1et szán RÍ R2 só/bázis F (’C)
1 -ch2ch2och3 -(CH2)3CF3 bázis 105,6
2 -ch2ch2oh -(CH2)3CF3 bázis 118
3 -ch2ch2oc4h9 -(CH2)3CF3 bázis 91,8
4 ,CH„ - (ch2)2—J c CH2C=CH -(CH2)3CF3 bázis 95,3
5 H -(CH2)3CF3 bázis 186,9
6 -ch2ch2oc2h5 -(CH2)3CF3 bázis 111,1
7 ^ch3 - (CH)—< 2 2 CH3 -(CH2)3CF3 HC1 176
8 -ch2och -(CH2)3CF3 bázis 125,1
9 - (CH2>2°·^^ -(CH2)3CF3 bázis 118,1
10 -(CH2)2O(CH2)2och3 -(CH2)3CF3 bázis 92,7
11 -ch2ch2sch3 -(CH2)3CF3 bázis 104,7
12 -ch2ch2och3 OH bázis 125,6
13 -ch2ch2och3 -ch2cf3 bázis 115
14 -ch2ch2och3 -ch2ch=chcf3 bázis 92,6
15 -ch2ch2och3 C«3 bázis 99
16 -ch2ch2och3 -(CH2)5CF3 bázis 84,8
• ··
Vegyületszám RÍ R2 só/bázis F (°c)
17 -ch2ch2och3 OH bázis 114,8
18 -ch2ch2och3 —-C HCl 163
19 -ch2ch2och3 ^0 bázis 77
HC1 = klór-hidrát
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá és meghatároztuk monoamin-oxidáz inhibitor hatásukat.
Ezek a vizsgálatok abból állnak, hogy megmérjük a monoamin-oxidáz-A (rövidítve: MAO-A) és a monoamin-oxidáz-B (rövidítve: MAO-B) in vitro aktivitását.
Az MAO-A és MAO-B aktivitás mérést úgy végeztük, hogy enzimforrásként patkányagy homogenátumot alkalmaztunk. A felhasznált módszer, amely a C. Fowler és M. Strolin Benedetti, Neurochem., 40, 1534-1541 (1983) irodalmi helyről ismert, abból áll, hogy az enzimet 20 percig 37 °C-on a vizsgált inhibitorok jelenlétében vagy anélkül előinkubáljuk. Ezen idő eltelte után a reakciót - az MAO-A aktivitás-méréshez [14C]szerotonin (5-HT, 125 ^mól) hozzáadásával, az MAO-B aktivitásméréshez pedig [14C]-fenil-etil-amin (PEA, 8 gmól) hozzáadásával indítjuk meg. 5 percig inkubálunk 37 °C-on a [14C]5-HT jelenlétében és 1 percig 37 °C-on a [14C]-PEA jelenlétében, »·♦
- 13 majd a reakciót sósav hozzáadásával leállítjuk. Ekkor extraháljuk az aminok metabolitjait és a rádioaktivitást folyadékszcintillációs eljárással megmérjük.
Az MAO-B-vel szembeni gátló hatást a Ki (MAO-B) inhibiciós konstanssal fejezzük ki.
A találmány szerinti vegyületek esetén ezek a Ki (MAO-B) értékek 10“6 és 10”9 mól között találhatók.
Másrészt kiszámítottuk a Ki (MAO-A) / Ki (MAO-B) arányt is. A találmány szerinti vegyületek esetén ez az arány 103 és 104 közötti.
Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erős és szelektív MAO-B inhibitor hatásuk van.
A találmány szerinti vegyületek tehát olyan gyógyszerek előállítására használhatók, amelyek a monoamin-oxidáz-B inhibitorai. Ezeket a gyógyszereket a gyógyászatban lehet felhasználni, elsősorban a patológiai öregedéssel kapcsolatos neurológiai zavarok, emlékezési zavarok, kedélyzavarok, skizofrénia, pszichaszténia, az öregedéssel kapcsolatos pszichés lelassulás, a depresszió bizonyos formái és a Parkinson-kór kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületeket vivőanyagokkal együtt orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas készítményekké szerelhetjük ki, például tabletta, drazsé, kapszula, oldat, szuszpenzió vagy kúp formájában.
Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis elérheti az 50 mg/kg-ot, ezt adagolhatjuk egyszerre vagy több részre elosztva. Parenterális adagolás esetén a dózis 5 mg/kg-ot érhet el, rektális adagolás esetén a dózis legfeljebb 10 mg/kg.

Claims (10)

1. (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-származékok, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése hidroxil-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino- vagy N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-propinilamino-csoport, vagy
R1 jelentése 3-4 szénatomos alkinilcsoport, és
R2 jelentése szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom és/vagy egy hidroxilcsoport, 1-imidazolil- vagy 3-tetrahidropiranilesöpört, vagy
R2 jelentése trifluor-(3-5 szénatomos)-alkenil-csoport, tiszta enantiomer vagy enantiom elegy formájában, beleértve a racém elegyet és gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós sóit is.
2. Az 5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-3-metoxi-etil-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on.
3. Az 5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-3-hidroxi-etil-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on.
4. Az 5-[4-(4,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-3-metil-tioetil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on.
5. Az 5-[4-(4,4,4-trifluor-2-butenil-oxi)-fenil]-3metoxi-etil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on.
I
6. Az 5-[4-(4,4,4-trifluor-3(R)-hidroxi-butoxi)-fenil]-3metoxi-etil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on.
7. Az 5-[4-(tetrahidropirán-3-il-metoxi)-fenil]-3-metoxietil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on.
8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti -, egy R2X általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, mezil-oxivagy tozil-oxi-csoport -, reagáltatunk, bázis, így káliumkarbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, vagy
b) (Hl) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti -, egy R^-X általános képletű vegyülettel ahol R1 és X jelentése a fenti -, reagáltatunk, bázis, így kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, így dimetil-formamidban, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
9. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületből áll.
10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint definiált (I) általános képletű vegyületet és valamely megfelelő vivőanyagot tartalmaz.
HU9403393A 1993-11-26 1994-11-25 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives and process for producing them HUT71111A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9314151A FR2712886B1 (fr) 1993-11-26 1993-11-26 Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403393D0 HU9403393D0 (en) 1995-02-28
HUT71111A true HUT71111A (en) 1995-11-28

Family

ID=9453245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403393A HUT71111A (en) 1993-11-26 1994-11-25 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives and process for producing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5525619A (hu)
EP (1) EP0655445B1 (hu)
JP (1) JPH07196636A (hu)
KR (1) KR950014088A (hu)
CN (1) CN1106395A (hu)
AT (1) ATE157356T1 (hu)
AU (1) AU679127B2 (hu)
CA (1) CA2136669A1 (hu)
CZ (1) CZ291794A3 (hu)
DE (1) DE69405198T2 (hu)
DK (1) DK0655445T3 (hu)
ES (1) ES2107157T3 (hu)
FI (1) FI945562A (hu)
FR (1) FR2712886B1 (hu)
GR (1) GR3025272T3 (hu)
HU (1) HUT71111A (hu)
IL (1) IL111769A (hu)
NO (1) NO944513L (hu)
NZ (1) NZ264991A (hu)
PL (1) PL305999A1 (hu)
RU (1) RU94042230A (hu)
SK (1) SK143594A3 (hu)
TW (1) TW284761B (hu)
ZA (1) ZA949394B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763068B1 (fr) * 1997-05-06 1999-06-04 Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2766485B1 (fr) * 1997-07-23 2002-05-24 Synthelabo Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique
JP2001039954A (ja) * 1999-05-24 2001-02-13 Tomono Agrica Co Ltd ヘテロ環誘導体
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
CN104016939B (zh) * 2014-05-28 2016-06-15 浙江工业大学 一种2-亚乙基-3-乙酰基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备与应用
CN104016938B (zh) * 2014-05-28 2016-08-17 浙江工业大学 一种含苯硒基的噁二唑类化合物及其制备与应用
GB201814151D0 (en) 2018-08-31 2018-10-17 Ucl Business Plc Compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2631827B1 (fr) * 1988-05-27 1992-03-27 Delalande Sa Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0366056A (ja) * 1989-08-03 1991-03-20 Matsushita Electric Ind Co Ltd 回転ヘッド装置
FR2655044B1 (fr) * 1989-11-24 1995-03-03 Delalande Sa Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
NO944513L (no) 1995-05-29
FI945562A0 (fi) 1994-11-25
US5525619A (en) 1996-06-11
IL111769A (en) 1999-04-11
FI945562A (fi) 1995-05-27
CN1106395A (zh) 1995-08-09
SK143594A3 (en) 1995-06-07
DE69405198T2 (de) 1998-01-29
CZ291794A3 (en) 1995-07-12
DE69405198D1 (de) 1997-10-02
RU94042230A (ru) 1996-11-20
TW284761B (hu) 1996-09-01
GR3025272T3 (en) 1998-02-27
ES2107157T3 (es) 1997-11-16
ATE157356T1 (de) 1997-09-15
NZ264991A (en) 1995-07-26
NO944513D0 (no) 1994-11-25
IL111769A0 (en) 1995-01-24
JPH07196636A (ja) 1995-08-01
EP0655445A1 (fr) 1995-05-31
AU679127B2 (en) 1997-06-19
HU9403393D0 (en) 1995-02-28
DK0655445T3 (da) 1998-03-23
KR950014088A (ko) 1995-06-15
FR2712886A1 (fr) 1995-06-02
EP0655445B1 (fr) 1997-08-27
FR2712886B1 (fr) 1996-01-05
CA2136669A1 (en) 1995-05-27
AU7903094A (en) 1995-06-01
PL305999A1 (en) 1995-05-29
ZA949394B (en) 1995-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4812745B2 (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
WO1992012148A1 (fr) Derive de 1,4-benzothiazepine
KR20060133592A (ko) 알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의유도체, 이의 제조 방법 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의용도
IE842476L (en) Antidepressant 1, 2, 4 - triazolone compounds
FR2883000A1 (fr) Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
KR0128288B1 (ko) 나프틸옥사졸리돈 유도체
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
HUT71111A (en) 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives and process for producing them
US5166181A (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof
JP3856829B2 (ja) オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用
US6420566B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
CZ293974B6 (cs) 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem
EP0359790A1 (en) DERIVATIVES OF 1,4-BENZOXAZINE AND 1,4-BENZOTHIAZINE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
RU2156252C2 (ru) Триазолопиридазины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения
JPH0841006A (ja) ジウレア誘導体
HU196776B (en) Process for production of 1,5-benzotiasepin-derivatives and medical compositions containg these substances
EP0451008B1 (en) 8-Sulfamylmethylene-2-amino tetralins
JP2001526257A (ja) ナフタレン誘導体
EP0038298B1 (en) Isoxazolyl indolamines
HU218587B (hu) Oxazolo-kinolin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
FR2655044A1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
AU737924B2 (en) Tetrahydroimidazo(2,1-a)isoquinoline derivatives
WO2024175985A1 (en) Development of trimethyllysine hydroxylase (tmlh) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal