HUT70511A - New leukotriene-b4 antagonists, process for preparing the same and pharmaceutical comns. contg. them - Google Patents
New leukotriene-b4 antagonists, process for preparing the same and pharmaceutical comns. contg. them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70511A HUT70511A HU9500587A HU9500587A HUT70511A HU T70511 A HUT70511 A HU T70511A HU 9500587 A HU9500587 A HU 9500587A HU 9500587 A HU9500587 A HU 9500587A HU T70511 A HUT70511 A HU T70511A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- leukotriene
- title compound
- antagonists
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- ζ X egy közvetlen kötés, egytől hatig terjedő számú metiléncsoport, egy 2-, 3- vagy 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, vagy egy 3- vagy 4-helyzetben szubsztituált piridilcsoport;
Y egy kötés egy hidrogénatomhoz és egyidejűleg egy hidroxicsoporthoz, egy kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatom vagy egy etilén-dioxi-csoport;
R1 és R2 hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, 7-12 szénatomos aralkil-oxi-csoport, 6-10 szénatomos arilacetil-oxi-csoport vagy egy -NHR 3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható bázisokkal képezett sói és ciklodextrin-klatrátjai képezik.
A találmány szerinti vegyületek a leukotrién-B^-antagonistái és gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók az olyan gyulladásos megbetegedések kezelésére, amelyekben a leukotriének és különösen a leukotrién-B4 kóroki szerepet játszik, valamint antifungális hatásuk is van.
• · • · · • · ·
Η-1062 Budapest, Andrássy út 113
Telefon: 34-24-950, Fax: 3124-323
I.....}
-iS B.G. Se K
NemzetköziSzabadalmi Iroda
Új leukotrién-B^-antagonisták, eljárás az előállításukra és gyégyssexfcéniz va-ló-xtifealffiaxásúk k / c Jt . , / u . [
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók:
| BUCHMANN, Bernd, | Berlin |
| SKUBALLA, Werner, | Berlin |
| HEINDL, Josef, | Berlin |
| FRÖHLICH, Wolfgang, | Berlin |
| EKERDT, Roland, | Berlin |
| GIESEN, Claudia, | Berlin NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG |
A bejelentés napja:
1993.
08. 19.
Elsőbbsége:
1992. 08. 25. (P 42 28 201.2)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A nemzetközi bejelentés száma
PCT/EP93/02225 z'
A nemzetközi közzététel száma:
A találmány tárgyát új leukotrién-B^-antagonisták, az előállításukra szolgáló eljárás és gyógyszerként való alkalmazásuk képezik.
A leukotrién-B^-et (LTB^) Samuelsson és munkatársai fedezték fel 1979-ben, mint az arachidonsav metabolitját. Bioszintézise az 5-lipoxigenáz által létrehozott központi meraboliton, a leukotrién-A^-en át vezet, amit egy specifikus hidroláz alakít át LTBj-gyé.
lipoxigenáz
hidrotóz glutationS-transzferáz
leukotrién-B4 (LTB^
A leukotriének nevezéktanát az alábbi közleményekben találhatjuk meg:
a) Samuelsson, B. és munkatársai, Prostaglandins ±9. 645 (1980); 11. 785 (1979).
b) Serhan, C.N. és mtsai, Prostaglandins 34. 201 (1987) .
A leukotrién-B^ élettani és különösen kórélettani hatásai az alábbi néhány újabb munkában vannak összefoglalva:
a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology. Eds. : Chakrin, L.W. és Bailey, D.M.; Academic Press, 1984
b) Gillard, J.W. és munkatársai, Drugs of the Future 12.
453 (1987)
c) Samuelsson, B. és munkatársai, Science 237. 1171 (1987)
d) Parker, C.W; Drug Development Research 10. 277 (1987)
Ezekből a művekből kitűnik, hogy a LTB4 egy fontos mediátor a gyulladásos betegségekben, amelynek hatására a fehérvérsejtek a megbetegedett szövetbe vándorolnak. A LTB^ sejtszinten egy specifikus receptorhoz kötődve fejti ki hatását.
Ismert, hogy a LTB^ hatására a fehérvérsejtek a véredények falához tapadnak. A LTB^ kemotaxis útján hat, azaz a fehérvérsejtek irányított vándorlását váltja ki egy emelkedő koncentráció-grádiens irányába. Ezen kívül közvetve képes megváltoztatni az érfalak permeabilitását, amely folyamatban a prosztaglandin-Eg szinergistájának tekinthető. Nyilvánvaló, hogy a LTB^ döntő szerepet játszik a gyulladásos, az allergiás és az immunfolyamatokban .
A leukotriéneknek és különösen a LTB^-nek az olyan bőrbetegségekben van szerepük, amelyek gyulladásos folyamatokkal (az • ·
- 4 érfalak fokozott permeabilitása és ödéma-képződés, sejtes beszűrődés), a hámsejtek fokozott szaporodásával és viszketési ingerrel járnak, így például az ekcémákban, az eritémákban, a pikkelysömörökben, a viszketésekben és a pattanásokban. Kórosan emelkedett leukotrién-koncentráció figyelhető meg számos bőrgyulladás kialakulásánál, akár mint kóroki tényezőé, akár azért, mert összefüggés van a bőrgyulladás fennállása és a leukotriének között. Jelentősen megemelkedett leukotrién-koncentráció mérhető például a pikkelysömörben vagy a veleszületett allergiás bőrgyulladásban szenvedők bőrében.
A leukotriéneknek és különösen a LTB^-nek a belső szervek olyan megbetegedéseiben is szerepük van, amelyeket akut vagy krónikus gyulladásos tünetek kisérnek; igy például ízületi gyulladásokban, a légutak megbetegedéseiben (asztma, orrnyálkahártya-gyulladások, allergiás folyamatok), gyulladásos bélbetegségekben (kolitisz), valamint a szív, belek és vese szöveteinek vérellátási zavarait követő szövetkárosodásokban.
A leukotrién és különösen a LTB4 részt vesznek a szklerózis multiplex körfolyamatában és a megégés, a művese-kezelés vagy más extrakorporális perfúziók által kiváltott sokk klinikai képének kialakulásában.
A leukotriének és különösen a LTB4 ezeken kívül befolyásolják a fehérvérsejtek képződését a csontvelőben, valamint a simaizomsejtek, a keratinociták és a B-limfociták növekedését. A LTB4 tehát a gyulladásos folyamatokkal és a sejtek kórosan fokozott szaporodásával és növekedésével járó megbetegedésekben játszik szerepet.
• ·
- 5 Az ilyen kórképpel járó betegségek közé tartozik például a fehérvérűség (leukémia) vagy az artériafalak elmeszesedése (ateroszklerózis) .
A találmány szerinti vegyületek és azok adagolási formái tehát ezen hatások és különösen a LTB^ hatásának antagonizálásával specifikus gyógyszerei lehetnek az ember és az állatok azon betegségeinek, amelyekben különösen a leukotriének játszanak kóroki szerepet.
Az LTB4 hatásának egy LTB^-analóggal való antagonizálásából levezethető terápiás lehetőségek mellett kimutatták az LTB/j-agonisták hasznosságát és potenciális használhatóságát a bőr gombabetegségeinek kezelésében is [Katayama H., Prostaglandins 34. 797 (1988) ] .
Az EP 405 116 számú európai szabadalmi leírás fenil-propionsav szerkezetű vegyületeket ismertet, amelyeknek LTB^-antagonista tulajdonságaik vannak.
Kutatásaink során olyan vegyületeket találtunk, amelyeknek a természetes LTB^-et meglepően erősen antagonizáló hatásuk van.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű leukotrién-B^ antagonisták,
ahol • · · ·
n egy 2 és 5 közötti egész szám;
X egy közvetlen kötés, egytől hatig terjedő számú metiléncsoport, egy 2-, 3- vagy 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, vagy egy 3- vagy 4-helyzetben szubsztituált piridilcsoport;
Y egy kötés egy hidrogénatomhoz és egyidejűleg egy hidroxicsoporthoz, egy kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatom vagy egy etilén-dioxi-csoport;
Rf és R2 hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, 7-12 szénatomos aralkil-oxi-csoport, 6-10 szénatomos arilacetil-oxi-csoport vagy egy -NHR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható bázisokkal képezett sói és ciklodextrin-klatrátjai.
Ha Rf és R2 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, úgy jelenthetnek metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportot.
Ha Rf és R2 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok, úgy jelenthetnek ciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoportot.
Ha Rf és R2 6-10 szénatomos aril-oxi-csoportok, úgy jelent hetnek fenoxi-, 1-naftil-oxi- vagy 2-naftil-oxi-csoportot.
• · ·
- 7 Ha R-j- és R2 6-10 szénatomos aril-acetil-oxi-csoportok, úgy jelenthetnek például fenacil-oxi-cscportot.
Végül, ha R-^ és R2 7-12 szénatomos aralkil-oxi-csoportok, úgy jelenthetnek benzil-oxi-, fenil-oxi-, 3-fenil-propoxi-, 4fenil-butoxi-, 4-fenil-but-2-oxi-, 3-fenil-prop-2-oxi-, stb. csoportot.
Sóképzéshez az olyan szervetlen és szerves bázisok a megfelelőek, amelyeket a szakemberek élettanilag elfogadható sók képzéséhez használhatónak ismernek. így lehetnek például alkálifémhidroxidok, mint a nátrium- és a kálium-hidroxid, alkáliföldfémhidroxidok, mint a kalcium-hidroxid, ammónium-hidroxid, aminok, mint az etanol-amin, a dietanol-amin, a trietanol-amin, az N-metil-glükamin, a morfolin, a trisz-(hidroxi-metil)-metil-amin, stb.
A ciklodextrin-klatrátok előállításához az (I) általános képletű vegyületeket α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel egyesítjük. Előnyösek a β-ciklodextrin-klatrátok.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű leukotrién-B^-antagonisták előállítási eljárása, amely azzal jellemezhető, hogy ismert módon egy (II) általános képletű vegyületet
(II) ·♦· · ahol X, Rf és R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, egy
ahol n és Y jelentése megegyezik a fent egy halogénatom, vagy egy szulfoncsoport, például tozil-, mezil vagy trifluor-szulfon-csoport lehet, cézium-, lítium- vagy káli um-karbonát jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben a védő csoportot lehasítjuk, a metil-ketont redukáljuk, az észtercso portot elszappanositjuk, a karboxicsoportot észteresítjük, vagy vagy szervetlen bázisokkal vagy ciklodextrinekkel egyesítjük.
szerves oldószerekben, például dimetil-formamidban, 0 °C és
100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben,
5-24 óra alatt, cézium-, lítium- vagy kálium-karbonát jelenlétében vitelezhető ki.
A karbonil-csoport (Y = 0) redukciója előnyösen nátrium éi szokásos körülmények között. A kapott hidroxivegyületeket kívánt esetben optikai izomerjeikre választ juk szét.
·♦· · · · «· · • « · · · · • ·· ·· · · ·
Az (I) általános képlet szerinti észterek elszappanosítása a szakemberek által ismert módszerekkel, így például bázikus katalizátorok jelenlétében végezhető el.
A -COR]_ észtercsoport, amelyben R^ egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, kialakítása a szakemberek számára ismert módszerekkel történhet. A karboxivegyületeket például ismert úton diazoszénhidrogénekkel reagáltathatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel történő észteresítés például úgy végezhető, hogy a diazo-szénhidrogéneknek egy inért oldószerben, például dietil-éterben készült oldatát a karboxivegyületeknek ugyanazon oldószerben, vagy egy másikban, például metilén-dikloridban készült oldatával öszszekeverjük. Az 1-30 perc alatt befejeződő reakció után az oldószert eltávolítjuk és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel [Org. Reactions, S... 389-394 (1954)] előállíthatok.
A -COR]_ észtercsoport, amelyben R^_ egy aril-oxi-csoport, kialakítása a szakemberek számára ismert módszerekkel történhet, így például a karboxivegyületeket a megfelelő aril-hidroxi-vegyületekkel, diciklo-hexil-karbodiimidekkel, egy alkalmas bázis, például piridin, 4-dimetil-amino-piridin (DMAP), trietil-amin, diaza-biciklo-nonán (DBN), diaza-biciklo-undekán (DBU) jelenlétében, egy ismert oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként metílén-diklorid, etilén-diklorid, kloroform, etil-acetát, tetrahidrofurán, előnyösen kloroform jöhet szóba. A reakciót -30 °C és 50 °C között, előnyösen 10 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű leukotrién-B4-antagonisták, amelyekben R-^ jelentése karboxicsoport, a megfelelő szervetlen
bázisok elégséges mennyiségeivel közömbösítve sóikká alakíthatók. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő savat feloldjuk vízben, ami a bázis sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza, majd a vizet elpárologtatva vagy egy vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont hozzáadva kapjuk meg a szilárd szervetlen sót.
Az aminsók előállításához az LTB^-savakat egy megfelelő oldószerben, például etanolban, acetonban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy benzolban feloldjuk, és az aminoknak legalább sztöchiometrikus mennyiségeivel egyesítjük. Ekkor a sók általában szilárd alakban kiválnak, vagy az oldószerek elpárologtatósa után szokásos módon izolálhatok.
A -CONHR3 karboxamidcsoport létrehozása a szakemberek számára ismert módszerekkel történhet. Az (I) általános képletű karbonsavakat, amelyekben Rf jelentése hidroxicsoport, egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasav-izobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridek kicserélése a megfelelő aminok alkálisóival vagy ammónium-hidroxiddal egy inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban, etilénglikol-dimetil-éterben, dimetil-formamidban, hexametilfoszforil(V)-amidban, -30 °C és 60 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten történhet.
A (II) általános képletű, kiindulási anyagként szolgáló vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a 2,6-dimetoxibenzaldehidet ismert módon, Wittig-reakcióval egyesítjük (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal, majd a kapott köztiterméket aktív szénre felvitt palládium jelenlétében, hidrogén ·· « · • · • · • ♦
- 11 atmoszférában hidrogénezve kapjuk a (IV) általános képletű észtert.
(IV)
A (IV) általános képletű vegyület metilcsoportjainak 48 %os hidrogén-bromid oldattal való reagáltatása és in situ laktonizálás után kapjuk az (V) általános képletű fenolokat.
(V)
Az (V) általános képletű fenolt végül egy (VI) általános képletű halogeniddel
(VI) ahol Z klór-, bróm- vagy jódatom lehet, X és R2 jelentései pedig megegyeznek a fent megadottakkal, lúgos körülmények között, például cézium- vagy kálium-karbonát jelenlétében egy (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
Végül a (VII) általános képletű lakton felnyitásával, amit a kívánt alkoholban savas katalízissel, például kénsavval (VII) • « érhetünk el, jutunk el a kívánt (II) általános képletű vegyületekhez.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása az alábbi szintézisút követésével érhető el:
1) 2-hidroxi-3-propil-4-(3-klór-propoxi) -acetofenon
7,5 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon 45 ml dimetil-formamidban készült oldatához argongáz atmoszférában 6,68 g kálium-karbonátot, majd azt követően 3,8 ml l-bróm-3-klór-propánt adunk és az elegyet 24 °C hőmérsékleten, 16 órán át keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, és 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Hexán/0-30 % etil-acetáttal 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3005, 2965, 2935, 2873, 1627, 1583, 1498, 1470, 1418, 1371, 1268, 1120, 1057 cm1
Az előzőekben előállított klórvegyület 3,9 g-ját 40 ml acetonban feloldjuk és argongáz atmoszférában 17,27 g nátrium-jodidot adunk hozzá, majd 50 °C hőmérsékleten, 10 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bekoncentráljuk és a maradékot víz/dietil-éter elegyben újra feloldjuk. A fázisok elválasztása után a szerves fázist telített nátrium-klorid * · ·· · « • ······ ··· ·« · · 9 • 9 · « · · ··· ·« ·· ··«*
- 13 oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott 5,05 g sárga, szilárd cím szerinti vegyületet minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. IR(CHC13): 3005, 2963, 2935, 2875, 1627, 1585, 1499, 1467, 1419, 1371, 1270, 1119, 1048 cm-1
3) 2-me.t.oxi-3-propil-4-(3-jód-propoxi) -acetofenon
Az előzőekben előállított jódvegyület 3,9 g-ját 25 ml dimetil-formamidban feloldjuk és argongáz atmoszférában, 24 °C hőmérsékleten 2,97 g kálium-karbonátot és 3 ml metil-jodidot adunk hozzá, majd 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, egyszer vízzel, kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/0-20 % etil-acetáttal 2,41 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3005, 2968, 2938, 2878, 1673, 1593, 1468, 1416, 1363, 1265, 1118, 1052, 1018 cm”1
4) 2=m.e toxizdr.propi 1-4 -3-jód-p-rQpoxi.l_-_aoe.t q f enon- elil.éiin.acefál
Az előzőekben előállított 5,25 g acetofenon származékot 50 ml toluolban feloldjuk, majd 3,1 ml etilénglikolt és 50 mg 4toluol-szulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alatt 6 órán át forraljuk,, majd 80 ml dietil-éterrel felhígítjuk, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát • ·
- 14 oldattal és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk.
Nátrium-szülfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen krcmatografálva megtisztítjuk. Hexán/0-40 % dietil-éterrel 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3005, 2970, 2942, 2880, 1597, 1468, 1413, 1376, 1265, 1185, 1115, 1046 cm-1
Az (I) általános képletű vegyületeknek gyulladás-ellenes, allergia-ellenes és sejtszaporodás-ellenes hatásuk van; emellett gombagátló hatást is mutatnak. Következésképpen az (I) általános képletű, új leukotrién-B^ származékok értékes gyógyszer-hatóanyagok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek különösen helyileg történő alkalmazásra megfelelőek, mert így a kívánatos helyi hatásaik elkülönülnek a nem kívánatos általános mellékhatásaiktól .
Az (I) általános képletű, új leukotrién-B^ származékok a galenuszi gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segéd- és hordozóanyagokkal kombinálva alkalmasak az olyan bőrbetegségek helyileg történő kezelésére, amelyekben a leukotriének fontos szerepet játszanak, mint például a kontakt bőrgyulladások, a különböző ekcémák, a neurodermatózisok, a kóros bőrpír, a nagyajkak és a végbélnyílás viszketegsége, az arc gyulladásos bővérűsége (rosacea), a bőrfarkas (lupus erythematosus), a pikkelysömör, a lichen ruber planus et verrucosus és a hasonló bőrbetegségek.
♦ · · · · · • ««·««· ··« ·♦ · · · •·« ·« 9· ··*W
- 15 Az új leukotrién-B4-antagonisták ezen, kívül alkalmasak a szklerózis multiplex és a sokk-szindróma kezelésére is.
A gyógyszerkészítmények elkészítése a szokásos módon, úgy történhet, hogy a hatóanyagokat a megfelelő adalékanyagokkal a kívánt alkalmazási formává, például oldattá, kenőccsé, krémmé vagy tapasszá dolgozzuk fel.
Az így készített gyógyszerek hatóanyag-tartalma az alkalmazási formától függ. A lemosó folyadékokban és kenőcsökben a hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,0001 - 3 %.
Mindezek mellett az új vegyületek a megfelelő hordozó- és segédanyagokkal kombinálva inhalációs formák készítésére is jók, amelyek a légutak allergiás megbetegedéseinek, mint például a hörgőasztma vagy az orrnyálkahártya-gyulladás, kezelésére használhatók.
Az új leukotrién-B4 származékok alkalmazhatók továbbá kapszulák, tabletták vagy drazsék alakjában, amelyek előnyösen 0,1 - 100 mg hatóanyagot tartalmaznak és szájon át alkalmazhatók, vagy szuszpenziók alakjában, amelyek dózisonként 1 - 200 mg hatóanyagot tartalmaznak és végbélen keresztül alkalmazhatók a belső szervek olyan betegségeinek kezelésére is, amelyekben a leukotriének fontos szerepet játszanak, például a bélcsatorna allergiás megbetegedéseiben, mint amilyen a fekélyes és a sarjdaganatos vastagbél-gyulladás.
Az új LTB^-származékok ezekben az új alkalmazási formákban a belső szervek gyulladásos folyamatokkal járó megbetegedései mellett a fokozott sejtszaporodással és sejtképződéssel járó olyan betegségekben is alkalmazhatók, amelyekben a leukotriének ···· ·· t, « • ···«·· ··· ·· * * * • · · ·« ·· ··«V
- 16 fontos szerepet játszanak. Példaként említjük a fehérvérűséget (a fehérvérsejtek fokozott képződése) vagy az ateroszklerózist (a simaizomsejtek fokozott szaporodása az érfalakban).
Az új leukotrién-B^-származékok alkalmazhatók kombinációkban is, például lipoxigenáz-gátlókkal, ciklooxigenáz-gátlókkal, glükokortikoidokkal, prosztaciklin-agonistákkal, tromboxán-antagonistákkal, leukotrién-D^-antagonistákkal, leukotrién-E^-antagonistákkal, leukotrién-F^-antagonistákkal, foszfodiészterázgátlókkal, kalcium-antagonistákkal, PAF-antagonistákkal vagy más ismert gyógymódokkal kombinálva, a mindenkori betegségnek megfelelően.
A következő példák a találmány szerinti eljárás további magyarázatául szolgálnak.
1... .példa^-.-S.rJ.Z-.Í.Zrfi-tQKi.-:karbonil-£til) r.3-13.- (.4.-. í2-jaé.til-l,.3dioxolán.r-.2-il).-.3.-inet.QXÍv2nprQp.il-£.£n.Qxi.l.7-pro.p.Qxil-: fenoxi.}.pentánaav.-.etil-.észter., .előállítása
1,37 g 5-[2-(2-etoxi-karbonil-etil)-3-hidroxi-fenoxi]-pentánsav-etil-észter 15 ml dimetil-formamidban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában, 24 °C hőmérsékleten 1,45 g céziumkarbonátot és 1,80 g 2-metoxi-3-propil-4-(3-jód-propoxi)-acetofenon-etilén-acetált adunk és 24 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet végül 50 ml jeges vízre öntjük. Háromszor extraháljuk 50-50 ml etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban • * · « · · · • ·· ·· · · * «·< «· «· ·*·* bekoncentráljuk. Az igy kapott maradékot szilikagélen kromatografálval tisztítjuk. Hexán/0-30 % etil-acetáttal 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3035, 2985, 2965, 2940, 2880, 1730, 1596, 1463, 1257,
1183, 1108, 1042 cm-1
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:
la. (2E)-3-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-propénsav-metil-észter
8,48 g 2,6-dimetoxi-benzaldehid 450 ml tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában 35,6 g (metoxikarbonil-metilén)-trifenil-foszforánt adunk és 16 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntjük, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografalva megtisztítjuk. Hexán/0-40 % etil-acetáttal egy szilárd anyagot kapunk, amit hexán/toluol elegyből kikristályosítunk. Ezen a módon 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként (olvadáspont: 76-78 °C).
IR(CHC13) : 3038, 3010, 2.970, 2958, 2912, 2.850, 1705, 1627,
1598, 1585, 1478, 1438, 1320, 1260, 1183, 1172, 1115 cm-1
1b. 3-(2, 6-dimetoxi-fenil)-propionsav-metil-észter ···· *· • · • ·· · ··· ··· φ · • · · «· * ··· ·« ··«·Λ|
- 18 Az la. példa szerint előállított észter 10,6 g-ját 300 ml metanolban feloldjuk, 1,12 g palládium/szén (10 %) katalizátort adunk hozzá és hidrogéngáz atmoszférában keverjük 6 órán át. A reakcióelegyet szilikagélen szűrjük, a szűrőt etil-acetáttal mossuk. Bekoncentrálás után 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3038, 3003, 2957, 2910, 2841, 1730, 1598, 1475, 1450, 1438, 1279, 1255, 1191, 1173, 1112 cm-1 le. 5-hidroxi-3,4-dihidro-kumarin
Az 1b. példa szerint előállított észter 10,4 g-ját 144 ml %-os vizes hidrogén-bromid oldatban, 140 °C fürdőhőmérsékleten, 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízre öntjük és a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük. Háromszor extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot toluol/etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. 4,38 g cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga kristályok alakjában (olvadáspont: 172-176 °C) .
IR(CHC13): 3603, 3300, 3025, 2990, 2920, 2860, 1768, 1625, 1607, 1469, 1290, 1266, 1252, 1170, 1151, 1042, 1018 cm-1 ld. 5-(4-etoxi-karbonil-butoxi)-3,4-dihidro-kumarin
Az le. példa szerint előállított fenol 965 mg-ját 16 ml dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogéngáz atmoszférában, 22 ·· · · · · * ·♦♦··· ··« ·· · · Μ • · « · · ♦ • ·· 4« ·« « *«(
- 19 °C hőmérsékleten 3,83 g cézium-karbonátot, majd 1,87 ml 5bróm-pentánsav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 22 °C hőmérsékleten, 8 órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízre öntjük. Háromszor extraháljuk 40-40 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Hexán/0-30 % etil-acetáttal 1,42 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3035, 2990, 2945, 2920, 2878, 1767, 1729, 1613, 1597, 1463, 1350, 1273, 1255, 1163, 1149, 1087 cm-1 le. 5-[2-(2-etoxi-karbonil-etil)-3-hidroxi-fenoxi]-pentánsavetil-észter
Az ld. példa szerint előállított észter 1,42 g-ját 20 ml etanolban feloldjuk és nitrogéngáz atmoszférában 0,45 ml tömény kénsavat adunk hozzá, 65 °C hőmérsékleten melegítjük négy órán át, majd 22 °C hőmérsékleten keverjük 16 órán át. A reakcióelegyet 50 ml jeges vízre öntjük, négyszer 30-30 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, és félig telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Ezen a módon 1,37 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában, amit minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
- 20 IR(CHC13): 3330, 3035, 2985, 2960, 2943, 2878, 1728, 1Ή2, 1610, 1594, 1470, 1378, 1277, 1185, 1161, 1092 cm-1
2..„példa...·3-{2- (.3.-.m.e.tQxi.mkarbonil.-fenil-metil-.QZÍ.) -6r 13- (4m (2metil-1, 3-άίοχο1ήη-2-ί1)-3-metoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]fenil)-propionsav-metil-észter előállítása
3,31 g 3-[2-(3-metoxi-karbonil-fenil~metil-oxi)-6-hidroxifenil]-propionsav-metil-észter 35 ml dimetil-formamidban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában, 24 °C hőmérsékleten 3,44 g cézium-karbonátot és 4,44 g 2-metoxi-3-propil-4-(3-jód-propoxi) acetofenon-etilén-acetált adunk és ezen a hőmérsékleten keverjük 24 órán át. A reakcióelegyet végül 120 ml jeges vízre öntjük. Háromszor extraháljuk 120-120 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Hexán/0-40 % etil-acetáttal 4,6 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3035, 3000, 2957, 2878, 1720, 1593, 1462, 1435, 1290, 1255, 1182, 1106, 1041 cm-1
A cim szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:
2a. 5-(3-metoxi-karbonil-fenil-metil-oxi)-3,4-dihidro-kumarin ···· ·· ·· ··· ·* · · · • 9 9 9 9 · ··· «» ·< «4·«
Az le. példa szerint előállított fenol 2,42 g-ját 40 ml dimetil- formami dban feloldjuk és nitrogéngáz atmoszférában, 22 °C hőmérsékleten 9,52 g cézium-karbonátot, majd 6,68 g 3-brómmetil-benzoesav-metil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 22 °C hőmérsékleten, 17 órán át keverjük, majd 200 ml jeges vízre öntjük. Négyszer extraháljuk 150-150 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist félig telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografalva megtisztítjuk. Hexán/0-33 % etil-acetáttal 3, 05 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3020, 2952, 2910, 1768, 1720, 1613, 1596, 1463, 1291, 1266, 1253, 1169, 1146, 1109, 1077 cm’1
2b. 3-[2-(3-metoxi-karbonil-fenil-metil-oxi)-6-hidroxi-fenil]propionsav-metil-észter
A 2a. példa szerint előállított észter 3,0 g-ját 31 ml metanolban feloldjuk és nitrogéngáz atmoszférában 0,62 ml tömény kénsavat adunk hozzá, 65 °C hőmérsékleten melegítjük hat órán át, majd 22 °C hőmérsékleten keverjük 16 órán át. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntjük, négyszer 150-150 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, és félig telített nátrium-klorid oldattal háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Ezen a módon 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj ···· ·4
- 22 alakjában, amit minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
IR(CHC13): 3605, 3340, 3035, 3010, 2968, 2880, 1718, 1612, 1592, 1470, 1440, 1370, 1293, 1273, 1181, 1082 cm1
3... „példa. 3-12-( l-jnetoxi-rXarbonil-f enil.rme.til-.axiL-.6.r L3-.Í4- (2metil-1,3-dioxolán-2-il)-3-metoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]fenil}-propionsav-etil-észter előállítása
A 2. példában leírt eljárással analóg módon 440 mg, a 3a. példa szerint előállított fenolból és 590 mg 2-metoxi-3-propil-
4-(3-jód-propoxi)-acetofenon-etilén-acetálból 583 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3035, 3005, 2957, 2878, 1719, 1593, 1462, 1434, 1290, 1256, 1180, 1105, 1040 cm1
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:
3a. 5-(4-metoxi-karbonil-fenil-metil-oxi)-3,4-dihidro-kumarin
A 2a. példában leírt eljárással analóg módon 605 mg le. példa szerint előállított fenolból és 1,67 g 4-bróm-metil-benzoesav-metil-észterből 421 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3012, 2952, 2910, 1767, 1720, 1612, 1597, 1465, 1437, 1282, 1252, 1170, 1147, 1110, 1072 cm1 ···· ··· *
»·
V
3b. 3-[2-(4-metoxi-karbonil-fenil-metil-oxi)-6-hidroxi-fenil]propionsav-metil-észter
A 2b. példában leírt eljárással analóg módon 410 mg, a 3a. példa szerint előállított észterből 442 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3608, 3340, 3035, 3010, 2958, 2877, 1719, 1612, 1595, 1470, 1440, 1416, 1370, 1313, 1283, 1180, 1162, 1112, 1088 cm-1
4,».. példa. 5- f2.-.(2-etoxi-karbQnil-etil) -3- Γ3- (4-acetil-3-nietoxi2.-rpropil.-7 fenoxi) -projzoxá. 1-f enoxi }-pentánsav-etil-éaz,ten elűáJJJXása.
Az 1. példa szerint előállított cím szerinti vegyület 1,0 g-jához 30 ml etil-acetát : víz : tetrahidrofurán - 65 : 35 : 10 elegyet adunk és 22 °C hőmérsékleten,. 20 órán át keverjük. A reakcióelegyhez toluolt adva vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografalva megtisztítjuk. Hexán/0-40 % etil-acetáttal 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3035, 3005, 2965, 2940, 2880, 1728, 1672, 1590, 1462, 1270, 1183, 1164, 1108 cm-1
... .3- {.2c í..3.-jae±uQXi.~karüionllníeni i-me t il-oxilr-J?I.3mL4zi • ·
- 24 A 4. példában leírt eljárással analóg módon 4,3 g, a 2.
példa szerint előállított cím szerinti vegyületből 3,22 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3035, 3005, 2958, 2875, 1721, 1670, 1590, 1462, 1435,
1290, 1267, 1183, 1165, 1110 cm1 .6.. példa. 5-Í2-(2-karboxi-etil)-3,-Γ3-í..4racatil.-3-metoxi-2propil-fenoxi)-propoxi]-fenoxi)-pentánsav előállítása
280 mg, a 4. példa szerint előállított diészter 2,5 ml metanol és 4,5 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához 5 ml 0,5 n lítium-hidroxid oldatot és 120 mg szilárd lítium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 22 °C hőmérsékleten, 20 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és pH-ját 4,5-re állítjuk 1 n kénsav oldattal. Háromszor 70-70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az igy kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Metilén-diklorid/0-25 % izopropanollal 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3520, 3095, 3035, 3005, 2960, 2933, 2870, 1710, 1668, 1588, 1460, 1412, 1257, 1182, 1106 cm-1 .1*—pálda^_3-Í2- (3-karboxi-fenil-metil-oxi) — 6— f3,— (4-.acetil-3metoxi-2-prQpil-fenoxi)-propoxi]-fenil}-propionsav előállítása
A 6. példában leirt eljárással analóg módon 339 mg, az 5. példa szerint előállított cím szerinti vegyületből, metilén-dikloridból való átkristályosítás után, 264 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos alakban (olvadáspont: 125 °C). IR(CHC13): 3410, 3100, 3035, 3005, 2963, 2935, 2873, 1700, 1672, 1590, 1462, 1412, 1289, 1173, 1111 cm-1 példa.- 3-12- O-karboxi-feniL-metil-oxi)-6^·-Ι3ζζί4τ .(2-metil-l, 3.dioxolán-2-il) -3-metoxi-2-propil-fenoxi) -propoxil-fenil IpxQpiQiLsav-.. előállítása
300 mg, a 2. példa szerint előállított diészter 2,3 ml metanol és 4,1 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához 4,6 ml 0,5 n lítium-hidroxid oldatot és 111 mg szilárd lítium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 22 °C hőmérsékleten, 20 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és pH-ját 4,5-re állítjuk 1 n kénsav oldattal. Háromszor 70-70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Hexán/0-40 % etil-acetáttal 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR(KBr): 3410, 3090, 2960, 2935, 2890, 2875, 1717, 1700, 1595, 1465, 1410, 1386, 1376, 1262, 1255, 1218, 1188, 1112, 1044 cm-1
3... példa. 3-(2- (6-metoxi-karbonil-piridin-2-il-metil-oxi)-6-r3.14-( 2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-3-metQXÍ-2-propil-fenoxi)propoxi 1 -fenil}-ρχ.ορϊαη5αν-πΐ6ί1Ι--έ^ζί£Γ. .alőállitása
386 mg 3- [2-(6-metoxi-karbonil-piridin-2-il-metil-oxi)-6hidroxi-fenil]-propionsav-metil-észter 4,1 ml dimetil-formamidban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában, 24 °C hőmérsékleten 0,46 g cézium-karbonátot és 0,53 g 2-metoxi-3-propil-4-(3jód-propoxi)-acetofenon-etilén-acetált adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 4,5 órán keresztül. A reakcióelegyet négyszer 100-100 etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az igy kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Hexán/0-40 % etil-acetáttal 6,15 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3036, 3005, 2955, 1728, 1588, 1410, 1257, 1110, 1057 cm-1
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:
9a. 6-(difenil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-2-hidroxi-metilpiridin
7,83 g nátrium-hidrid (55 %-os szuszpenzió ásványolajban)
350 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 25 g, 125 ml tetrahidrofurán •··· ♦· ·· ·· « ··♦··· ··· ·♦ · · · • · · · · · ··< ·· ·· ·♦··
- 27 dimetil-formamid =1:1 keverékben oldott 2,6-bisz-(hidroximetil) -piridint csepegtetünk. 45 perc keverés után 46,8 ml terc-butil-difenil-szilil-kloridot csepegtetünk hozzá és 24 °C hőmérsékleten, 2 órán át keverjük tovább. A reakcióelegyet 1 1 dietil-éterrel felhígítjuk, félig telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Hexán/20-60 % etil-acetáttal 42,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(film): 3412, 3071, 2931, 2857, 1739, 1596, 1428, 1242, 1113, 998, 824, 740 cm1
9b. 6-(difenil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-2-piridinkarbaldehid
20g 6-(difenil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-2-hidroxi-metil-piridin 236 ml toluolban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában, 24 °C hőmérsékleten 100 g mangán-dioxidot adunk és 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet kovaföldön átszűrjük, toluollal alaposan utánmossuk és vákuumban bekoncentráljuk. 19,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadékként, amit minden további tisztítás nélkül felhasználunk.
IR(fílm): 3070, 2931, 2857, 1715, 1593, 1428, 1210, 1113, 998, 824, 741 cm-1
9c. 6- (difenil-terc-butil-szilil-oxi-metil) -2-p.iridin-karbonsav-metil-észter • · ·
..·* *··' *·»· ····
- 28 18,29 g 6-(difenil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-2-piridinkarbaldehid és 7,22 g kálium-hidroxid 593 ml metanolban készült oldatába nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 8,15 g, 148 ml metanolban feloldott jódot csepegtetünk. Egy óra keverés után további jódoldatot adunk hozzá és keverjük, és ezt addig ismételjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfia a reakció teljes lezajlását jelzi. Ezután a reakcióelegyet vákuumban körülbelül 60 ml térfogatra koncentráljuk, 100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal elegyítjük és négyszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázist 60 ml nátrium-tioszulfát oldattal egyszer, majd félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. 19,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit minden további tisztítás nélkül felhasználunk.
IR(CHC13): 3070, 2998, 2957, 2857, 1727, 1593, 1426, 1314, 1110, 980, 822, 700 cm-1
9d. 6- (hidroxi-metil) -2-pir.idinkarbonsav-metil-észter
3,52 g 6-(difenil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-2-piridinkarbonsav-metil-észter 87 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogéngáz atmoszférában, 24 °C hőmérsékleten 13,6 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal egyesítjük és két órán át keverjük. A reakcióelegyhez 32 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk és négyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és • · · · ···
szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Hexán/50-100 % etil-acetáttal 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3663, 3072, 3008, 2932, 2859, 1727, 1589, 1428, 1114, 821, 703 cm-1
9e. 6-(klór-metíl)-2-piridinkarbonsav-metil-észter
2,50 g 6-(hidroxi-metil)-2-piridinkarbonsav-metil-észterhez nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, lassan 5 ml tionil-kloridot adunk és egy órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, és háromszor 25-25 ml toluollal extraháljuk. Nátrium-szulfát feletti szárítás és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit minden további tisztítás nélkül felhasználunk.
IR(CHC13): 3033, 3008, 2954, 1727, 1591, 1439, 1322, 1264, 1133, 1086, 994, 701 cm-1
9f. 5-(6-metoxi-karbonil-piridin-2-il-metil-oxi)-3,4-dihidrokumarin
A 2a. példában leírt eljárással analóg módon 2,10 g, az le. példa szerint előállított fenolból és 2,37 g 6-(klór-metil)-2piridinkarbonsav-metil-észterből 3,00 g cím szerinti vegyületet kapunk (olvadáspont: 198 °C).
• ·
- 30 IR: 3072, 3001, 2953, 1742, 1725, 1591, 1438, 1321, 1261, 1228, 1197, 1169, 1133, 1085, 994, 888, 835, 799, 747 cm_1
9g. 3-[2-(6-metoxi-karbonil-piridin-2-il-metil-oxi)-6-hidroxifenil]-propionsav-metil-észter
A 2b. példában leirt eljárással analóg módon 350 mg, a 9f. példa szerint előállított észterből 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk barnás olaj alakjában.
IR(CHC13): 3331, 3033, 3007, 2955, 1727, 1592, 1470, 1441, 1369, 1317, 1237, 1180, 1161, 1139, 1103, 1046, 996, 827 cm1
10..példa..3-Í2-(6-metoxi-karbonil-piridin-2-il-metil-oxi)-6-F3.(4-.ac.e.tll.-3-met.Qxl.-2zprQpllr.f.en.Qxi) rprop.QXÍ].-fenll·}-prop.lonsavmetilrészter előállítása
A 4. példában leírt eljárással analóg módon 615 mg, a 9.
példa szerint előállított cím szerinti vegyületből 479 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3037, 3008, 2956, 1728, 1670, 1590, 1464, 1412, 1360, 1269, 1184, 1113, 1062, 811 cm-1 példa. 3-(2- (6-karboxi-piridin-2-il-metilrQXi.)-6-[3- (4ac.etil-3rmetoxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -fenil }-propionsav
A 6. példában leírt eljárással analóg módon 159 mg, a 10.
példa szerint előállított cím szrinti vegyületből 159 mg cím ♦ *»·
- 31 szerinti vegyületet kapunk, ami tisztítás nélkül egy gyengén sárgás olaj.
IR(fílm): 3450, 3180, 3097, 2963, 2937, 2873, 1735, 1710, 1672, 1590, 1465, 1411, 1360, 1269, 1218, 1184, 1113, 1062, 999, 812 cml
12.. példa.__(E/Z) -3-(2- (3-metoxi-karbonil-fenil-metil-oxi)-6- Γ3- .L4r.(.l-metoxi-propén-2-il) -3-metoxi-2-propil-fenoxi) -propoxil fenill-prQpiQnsavTme.tilrészLter. .előállítása
0,46 g metoxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid 2 ml dimetilszulfoxid : tetrahidrofurán =2:1 elegyben készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 0,14 g káliumterc-butoxidot adunk és 30 percen át keverjük. Ezután 200 mg,
3,7 ml tetrahidrofuránban oldott, az 5. példa szerint előállított cím szerinti vegyületet adunk hozzá és tovább keverjük 24 °C hőmérsékleten, 16 órán át. A reakcióelegyet félig telített nátrium-klorid oldattal felhígítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Nátrium-szulfát feletti szárítás és szűrés után vákuumban bekoncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megtisztítjuk. Hexán/0-40 % dietil-éterrel 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR(fílm): 2954, 2871, 1727, 1655, 1595, 1464, 1410, 1374, 1285, 1219, 1109, 982 cm'1 • ··
- 32 13. példa. 3-f2-(3-metoxi-karbonil-fenil-metil-oxi)-6-Γ3-(4DtQ.pén-2-il.) -3-metoxi-2-propil-fenoxi) -propoxil-fenillpropionsav-metii-észter. előállítása
A 12. példában leírt eljárással analóg módon 200 mg, az 5. példa szerint előállított cím szerinti vegyületből és 300 mg metil-trifenil-foszfónium-bromidból 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(film): 2954, 2871, 1727, 1595, 1464, 1372, 1288, 1203, 1113, 975, 898 cm-1·
-14..,...példa,__í£ZZ)..~3-l^.mL3-Xarboxi-fenil-metil-oxi) -6-f3-(4-(lmetQxi.zprQp.én-Zmm^S-itietQxi-Z-propil-fenoxi) -propoxi]-fenil!propionsav előállítása
A 6. példában leírt eljárással analóg módon 97 mg, a 12. példa szerint előállított cím szerinti vegyületből 83 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ami oszlopkromatográfiával, szilikagélen, hexán/0-100 % etil-acetáttal tisztítva egy színtelen olaj .
IR(CHC.l3): 3508, 3077, 3037, 2950, 2930, 1702, 1594, 1464, 1411, 1256, 1183, 1110 cm1
ü.l-.3-7m.etoxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -feniü-propionsav • ♦ ·
| - 33 - |
A 6. példában leírt eljárással analóg módon 100 mg, a 13. példa szerint előállított cím szerinti vegyületből 23 mg cím
| szerinti vegyületet | kapunk, ami oszlopkromatográfiával, szili- |
| kagélen, hexán/0-10 | % etil-acetáttal tisztítva egy szilárd anyag |
| (olvadáspont: 86-88 | °C) . |
IR(KBr): 3440, 3078, 2950, 2938, 1702, 1595, 1472, 1412, 1258, 1123, 895 cm-1
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű leukotrién-B^-antagonisták, (I) ahol n egy 2 és 5 közötti egész szám;X egy közvetlen kötés, egytől hatig terjedő számú metiléncsoport, egy 2-, 3- vagy 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, vagy egy 3- vagy 4-helyzetben szubsztituált piridilcsoport;Y egy kötés egy hidrogénatomhoz és egyidejűleg egy hidroxicsoporthoz, egy kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatom vagy egy etilén-dioxi-csoport;Rf és R2 hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport,7-12 szénatomos aralkil-oxi-csoport, 6-10 szénatomos arilacetil-oxi-csoport vagy egy -NHR3 általános képletű csoport, aholR3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, ·· · · ·· • · • ·· ··«·· • «· • · ···4»Η- 35 valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható bázisokkal képezett sói és ciklodextrin-klatrátjai.
- 2. Gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű leukotrién-B4-antagonistákat tartalmazzák.
- 3. Eljárás az (I) általános képletű leukotrién-B^-antagonisták előállítására, azzal jellemezve, hogy ismert módon egy (II) általános képletű vegyületet (II) ahol X, Rf és R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, egy (III) általános képletű vegyülettel, (III) ahol n és Y jelentése megegyezik a fent megadottakkal, és Z vagy egy halogénatom, vagy egy szulfoncsoport, például tozil-, mezilvagy trifluor-szulfon-csoport lehet, cézium-, lítium- vagy káli um-karbonát jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk, a metil-ketont redukáljuk, az észtercso portot elszappanosítjuk, a karboxicsoportot észteresitjük, vagy • · ·«··- 36 a kapott, (I) általános képletű savakat szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy ciklodextrinekkel egyesítjük.A Meghatalmazott
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4228201A DE4228201A1 (de) | 1992-08-25 | 1992-08-25 | Neue Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500587D0 HU9500587D0 (en) | 1995-04-28 |
| HUT70511A true HUT70511A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=6466382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500587A HUT70511A (en) | 1992-08-25 | 1993-08-19 | New leukotriene-b4 antagonists, process for preparing the same and pharmaceutical comns. contg. them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5559134A (hu) |
| EP (1) | EP0656896B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08500585A (hu) |
| AT (1) | ATE161255T1 (hu) |
| AU (1) | AU684724B2 (hu) |
| CA (1) | CA2142821A1 (hu) |
| DE (2) | DE4228201A1 (hu) |
| ES (1) | ES2112428T3 (hu) |
| GR (1) | GR3026251T3 (hu) |
| HU (1) | HUT70511A (hu) |
| WO (1) | WO1994004522A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6342510B1 (en) | 1995-06-12 | 2002-01-29 | G. D. Searle & Co. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist |
| ATE296114T1 (de) | 1996-02-13 | 2005-06-15 | Searle & Co | Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2- inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor- antagonisten |
| DE10121252A1 (de) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Christos C Zouboulis | Behandlung der Akne |
| CN1606552A (zh) * | 2001-12-21 | 2005-04-13 | H.隆德贝克有限公司 | 氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂 |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US7507531B2 (en) * | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| WO2005027886A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| US7851486B2 (en) * | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| EP1579010A4 (en) * | 2002-10-17 | 2010-07-21 | Decode Genetics Ehf | SUSCEPTIBILITY GENE FOR MYOCARDIAL INFARCTION AND METHODS OF TREATMENT |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| TW200819426A (en) * | 2006-08-31 | 2008-05-01 | Lundbeck & Co As H | Novel indane compounds |
| US8202686B2 (en) * | 2007-03-22 | 2012-06-19 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Enzyme assays for a droplet actuator |
| US8093253B2 (en) * | 2008-03-06 | 2012-01-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leukotriene B4 inhibitors |
| US8088936B2 (en) * | 2009-03-23 | 2012-01-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Leukotriene B4 inhibitors |
| EP2516669B1 (en) | 2009-12-21 | 2016-10-12 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Enzyme assays on a droplet actuator |
| US9513253B2 (en) | 2011-07-11 | 2016-12-06 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet actuators and techniques for droplet-based enzymatic assays |
| TW201328692A (zh) * | 2011-10-11 | 2013-07-16 | Univ Osaka | 脫髓鞘疾病之治療劑及預防劑 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL69691A (en) * | 1982-09-23 | 1988-01-31 | Merck Frosst Canada Inc | Leukotriene antagonists,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0819041B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1996-02-28 | 杏林製薬株式会社 | フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法 |
| GB8927287D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-31 | Ici Plc | Cyclic ether derivatives |
-
1992
- 1992-08-25 DE DE4228201A patent/DE4228201A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-08-19 CA CA002142821A patent/CA2142821A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-19 AT AT93919109T patent/ATE161255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 JP JP6505909A patent/JPH08500585A/ja not_active Ceased
- 1993-08-19 HU HU9500587A patent/HUT70511A/hu unknown
- 1993-08-19 EP EP93919109A patent/EP0656896B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 AU AU49505/93A patent/AU684724B2/en not_active Ceased
- 1993-08-19 WO PCT/EP1993/002225 patent/WO1994004522A1/de active IP Right Grant
- 1993-08-19 ES ES93919109T patent/ES2112428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 DE DE59307863T patent/DE59307863D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 US US08/387,863 patent/US5559134A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-27 GR GR980400427T patent/GR3026251T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4950593A (en) | 1994-03-15 |
| CA2142821A1 (en) | 1994-03-03 |
| US5559134A (en) | 1996-09-24 |
| EP0656896A1 (de) | 1995-06-14 |
| DE59307863D1 (de) | 1998-01-29 |
| GR3026251T3 (en) | 1998-05-29 |
| DE4228201A1 (de) | 1994-03-03 |
| ATE161255T1 (de) | 1998-01-15 |
| WO1994004522A1 (de) | 1994-03-03 |
| ES2112428T3 (es) | 1998-04-01 |
| HU9500587D0 (en) | 1995-04-28 |
| AU684724B2 (en) | 1998-01-08 |
| JPH08500585A (ja) | 1996-01-23 |
| EP0656896B1 (de) | 1997-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70511A (en) | New leukotriene-b4 antagonists, process for preparing the same and pharmaceutical comns. contg. them | |
| JP4510919B2 (ja) | リポキシンａ４類似体 | |
| KR880002001B1 (ko) | 1,3-디옥산-5-일 알케논산의 제조방법 | |
| HU198474B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CH647520A5 (fr) | Derives du nortropane, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| CA2185192C (fr) | Nouveaux acides et esters 2,2- dimethyl-w-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU208960B (en) | Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives | |
| HU209293B (en) | Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK163579B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| US5254549A (en) | New BHT ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| HUT60457A (en) | Process for producing leukotriene-beta under 4 derivative | |
| HUT63372A (en) | Process for producing leukotrine-b4-antagonists and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
| AU643125B2 (en) | Quinone derivatives | |
| US7109242B2 (en) | Carboxylic compound and medicine comprising the same | |
| JP2885901B2 (ja) | ジアリールエーテルシクロアルカン、その製造方法、これを含有する酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤 | |
| WO1999002527A1 (fr) | Derives de naphthyridine | |
| EA010020B1 (ru) | Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее | |
| HU201749B (en) | Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| KR100596370B1 (ko) | 이소옥사졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| JPH07258144A (ja) | 新規フェニル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| IE913453A1 (en) | Novel p-oxybenzoic acid derivatives, process for the preparation thereof and use thereof as drug | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| DE4341470A1 (de) | 2,4,5-tri- und 2,2,4,5-tetrasubstituierte I,3-Dioxolan-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |