HUT70217A - Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof - Google Patents
Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70217A HUT70217A HU9403792A HU9403792A HUT70217A HU T70217 A HUT70217 A HU T70217A HU 9403792 A HU9403792 A HU 9403792A HU 9403792 A HU9403792 A HU 9403792A HU T70217 A HUT70217 A HU T70217A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- salts
- formula
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány egy ipari eljárással kapcsolatos, mely olyan pirrolidon származékok és azok sóinak előállításával kapcsolatos, melyek szerkezetét az (I) általános képlet írja le, ahol
R1 jelentése heterociklusos (kis szénatomszámú) alkil-csoport,
R2 jelentése acil-csoport és
R3 jelentése karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy protektált karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, és amelyek alkalmazhatók a gyógyászatban.
Tudományos háttér
A 2-152960 számú japán szabadolomból ismertek az (I) általános képlettel jellemezhető szerkezettel rendelkező pirrolidon származékok és azok sói, és ugyancsak ismert egy, e vegyületek előállítására vonatkozó módszer is.
A találmány leírása
A fent említett szabadalomban leírt, az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó módszer előnytelen abból a szempontból, hogy sok lépésből áll, ami bonyolulttá teszi a termelést és ami csak nagyon alacsony átlagos hozamot eredményez, míg a termelés költségei magasak.
A találmány tárgya egy olyan ipari szempontból kiváló előállítási módszer az (I) általános képletű vegyületekre és azok sóira vonatkozólag, mely jobb a fent említett eljárásnál mind egyszerűségét, mind hozamát tekintve.
Az említett (I) általános képletű pirrolidon származékok előállítására vonatkozó új módszer lényege az 1. reakcióvázlaton látható, ahol
t
R4, R2 és R3 jelentése a fenti, R4 aril-csoport és Y“ egy anion.
A (II) kiindulási vegyület egy újszerű vegyület, ami az (A), a (B) és a (C) folyamatok során állítható elő, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R5 jelentése karboxi-csoport vagy protektált karboxi-csoport,
R5 a jelentése protektált karboxi-csoport,
R8 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport,
M jelentése egy alkálifém,
X1 és X2 jelentése egy távozó csoport és X3 jelentése egy halogén.
A találmány definícióira vonatkozó példák részletes leírását a fenti felsorolás sorrendjében a következőkben adjuk meg.
A kis szénatomszámú kifejezés 1-6 szénatomra vonatkozik, hacsak nem mondunk mást.
A heterociklusos (kis szénatomszámú) alkil-csoport, a karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport és a protektált karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport kifejezések esetében a megfelelő kis szénatomszámú alkil-csoportok és kis szénatomszámú alkil részletek közé tartoznak az 1 - 6 szénatomot tartalmazó egyenesláncú vagy elágazásos csoportok, mint például a metil-csoport, az etil-csoport, a propil-csoport, az izopropilcsoport, a butil-csoport, az izobutil-csoport, a szek-butil-csoport, a tert-butil-csoport, a pentil-csoport, a tert-pentil-csoport, a hexil-csoport, valamint más hasonló csoportok; előnyösen olyan csoportok, melyek 1-4 szénatomot tartalmaznak.
Az alkalmas aril-csoportok közé tartozik például a fenilcsoport, a naftil-csoport, valamint más hasonló csoportok.
• · · · ·
A heterociklusos (kis szénatomszámű) alkil-csoport kifejezésben a heterociklusos részlet egy olyan telített vagy telítetlen hetero-monociklusos vagy hetero-policiklusos csoportot jelöl, mely legalább egy heteroatomot tartalmaz, például oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot. A különösen előnyben részesített heterociklusos csoportok közé tartoznak az olyan telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, melyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, így például a pirrolil-csoport, a pirrolinil-csoport, az imidazolil-csoport, a pirazolil-csoport, a piridil-csoport és annak N-oxidja, a pirimidil-csoport, a pirazinil-csoport, a piridazinil-csoport, a triazolil-csoport (például a 4H-1,2,4-triazolil-csoport, az 1H-1,2,3-triazolil-csoport, a 2H-1,2,3-triazolil-csoport, stb.), a tetrazolil-csoport (például az 1H-tetrazolil-csoport, a 2H-tetrazolil-csoport, stb.), a dihidro-triazinil-csoport (például a 4,5-dihidro-1,2,4-triazinil-csoport, a 2,5-dihidro-1,2,4-triazinil-csoport, stb.), stb;
az olyan telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, melyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, így például a pirrolidinil-csoport, az imidazol-idinil-csoport, a piperidino-csoport, a piperazinil-csoport, stb.;
az olyan telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, melyek 1-5 nitrogénatomot tartalmaznak, így például az indolil-csoport, az izoindolil-csoport, az indolizinil-csoport, a benzimidazolil-csoport, a kinolil-csoport, az izokinolil-csoport, az andazolil-csoport, a benzotriazolil-csoport, a tetrazolo-piridil-csoport, a tetrazolo-piridazinil-csoport (például a tetrazolo-[1,5-b]piridazinil-csoport, stb.), a dihidro-triazolo• · ···· ·· « · · · · • · · · ·
-piridazinil-csoport, stb.;
az olyan telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, melyek 1 vagy 2 oxigénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmaznak, így például az oxazolil-csoport, az izoxazolil-csoport, az oxadiazolil-csoport 8például az 1,2,4-oxadiazolil-csoport, az 1,3,4-oxadiazolil-csoport, az 1,2,5-oxadiazolil-csoport, stb.), stb.;
az olyan telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, melyek 1 vagy 2 oxigénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmaznak, így például a morfolinil-csoport, stb. ;
az olyan telítetlen, kondenzált heterociklusos csoportok, melyek 1 vagy 2 oxigénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmaznak, így például a benzoxazolil-csoport, a benzoxadiazolil-csoport, stb.;
az olyan telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, melyek 1 vagy 2 kénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmaznak, így például a tiazolil-csoport (például az 1,2-tiazolil-csoport, stb.), a tiazolinil-csoport, a tiadiazolil-csoport (például az 1,2,4-tiadiazolil-csoport, az 1,3,4-1iadiazolil-csoport, az 1,2,5-tiadiazolil-csoport, az 1,2,3-tiadiazolil-csoport, stb.), stb.;
az olyan telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, melyek 1 vagy 2 kénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmaznak, így például a tiazol-idinil-csoport, stb. ;
az olyan telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, melyek 1 kénatomot tartalmaznak, így
3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) például a tienil-csoport, az olyan telítetlen, heterociklusos csoportok, melyek 1 oxigénatomot tartalmaznak, így például a furil-csoport, az olyan telítetlen, kondenzált heterociklusos csoportok, melyek 1 vagy kénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmaznak, így például a benzotiazolil-csoport, a benzo-tiadiazolil-csoport, stb.; valamint más hasonló csoportok.
tartoznak például a kis szénatomszámú alkanoil-csoportok, mint például a formil-csoport, az acetil-csoport, a propionil-csoport, a butiril-csoport, az izobutiril-csoport, a valeril-csoport, az izovaleril-vegyület, a pivaloil-csoport, stb.; a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, mint például a metoxi-karbonil-csoport, az etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, az izopropoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, a tert-butoxi-karbonil-csoport, pentiloxi-karbonil-csoport, a tert-pentiloxi-karbonil-csoport, a hexiloxi-karbonil-csoport, stb.; a kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoportok, mint például a metil-szulfonil-csoport, az etil-szulfonil-csoport, a propil-szulfonil-csoport, az izopropil-szulfonil-csoport, a butil-szulfo nil-csoport, a tert-butil-szulfonil-csoport, a pentil-szulfonil-csoport, a tért-pentil-szulfonil-csoport, a hexil-szulfonilcsoport, stb.; az aril-szulfonil-csoportok, mint például a fenil-szulfonil-csoport, a naftil-szulfonil-csoport, stb.; az aroil-csoportok, mint például a benzoil-csoport, a naftoil-csoport, stb.; az ar-(kis szénatomszámú)alkanoil-csoportok, mint például a fenil-acetil-csoport, a fenil-propionil-csoport, stb.;
a ciklo-(kis szénatomszámú)alkil-(kis szénatomszámú)alkanoil-csoportok, mint például a ciklohexil-acetil-csoport, a ciklopentil-acetil-csoport, stb.; az ar-(kis szénatomszámú)alkoxi-karbonil-csoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport, a fenetiloxi-karbonil-csoport, stb.; az aril-karbamoil-csoportok, mint például a fenil-karbamoil-csoport, a naftil-karbamoil-csoport , stb.; a heterociklusos szulfonil-csoportok, mint például a heteromonociklusos szulfonil-csoport (például a tienil-szulfonil-csoport, a furil-szulfonil-csoport, a piridil-szulfonil-csoport, stb.), stb.; valamint más hasonló csoportok.
A fent említett acil-csoportok szubsztituálva lehetnek 1-3 megfelelő szubsztituenssel, például halogén atommal (például klórral, brómmal, fluorral vagy jóddal), kis szénatomszámú alkil-csoporttal (például metil-csoporttal, etil-csoporttal, propil-csoporttal, izopropil-csoporttal, butil-csoporttal, izobutil-csoporttal, szek-butil-csoporttal, tért-butil-csoporttál, hexil-csoporttal, stb.), kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal (például metoxi-csoporttal, etoxi-csoporttal, propoxi-csoporttal, izopropoxi-csoporttal, butoxi-csoporttal, tert-butoxi-csoporttal, pentiloxi-csoporttal, tert-pentiloxi-csoporttal, hexiloxi-csoporttal, stb.), nitro-csoporttal, mono-(vagy di- vagy tri-)halo-(kis szénatomszámú)alkil-csoporttal (például klór-metil-csoporttál, bróm-metil-csoporttal, klór-propil-csoporttal, 1,2-diklór-etil-csoporttal, 1,2-dibróm-etil-csoporttal, 2,2-diklór-etil-csoporttal, trifluoro-metil-csoporttal, 1,2,2-triklór-etilcsoporttal, stb.), valamint más hasonló csoportokkal.
A protektált karboxi-(kis szénatomszámú)alkil-csoport kifejezés esetén a megfelelő protektált karboxi-csoportok és
protektált karboxi-részletek közé tartozik például a karbamoil-csoport, az acil-karbamoil-csoportok, mint például az alkil-szulfonil-karbamoil-csoportok (például a metil-szulfonil-karbamoil-csoport, az etil-szulfonil-karbamoil-csoport, a propil-szulfonil-karbamoil-csoport, az izopropil-szulfonil-karbamoil-csoport, a bútil-szulfonil-karbamoil-csoport, a tert-butil-szulfonil-karbamoil-csoport, a pentil-szulfonil-karbamoil-csoport, a tért-pentil-szulfonil-karbamoil-csoport, a hexil-szulfonil-karbamoil-csoport, stb.), az aril-szulfonil-karbamoil-csoportok (például a fenil-szulfonil-karbamoil-csoport, a naftil-szulfonil-karbamoil-csoport, stb.), valamint más hasonló csoportok; az olyan észterezett karboxi-csoportok, melyekben az észter-részlet például egy kis szénatomszámú alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, tért-bútil-észter, pentil-észter, tert-pentil-észter, hexil-észter, stb.), kis szénatomszámú alkenil-észter (például vinil-észter, allil-észter, stb.), kis szénatomszámú alkinil-észter (például etinil-észter, propinil-észter, stb.), mono- (vagy di- vagy tri-)haló-(kis szénatomszámú)alkilészter (például 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter, stb.), kis szénatomszámú alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)alkil-észter (például acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észter,
1- acetoxi-propil-észter, valeriloxi-metil-észter, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, 1-acetoxi-etil-észter,
2- propioniloxi-etil-észter, 1-izobutiriloxi-etil-észter, stb.), kis szénatomszámú alkil-szulfonil-(kis szénatomszámú)alkil-észter (például mezil-metil-észtér, 2-mezil-etil-észtér, stb.), ar- (kis szénatomszámú)alkil-észter, mint például a fenil-(kis szén• · «· «··« ·· ·· ·«·· ··· « · ·« · · · atomszámú)alkil-észter, mely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva lehet (például benzil-észter,
4-metoxi-benzil-észter, 4-nitro-benzil-észter, fenetil-észter, tritil-észter, difenil-metil-észter, bisz-(metoxi-fenil)-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi- 3,5-di-tért-butil-benzil-észter, stb., valamint más hasonló észterek, kis szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-(kis szénatomszámú)alkil-észter (például metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, stb.), aroiloxi-(kis szénatomszámú)alkil-észter (például benzoiloxi-metil-észter, benzoiloxi-etil-észter, toluoil-oxi-etil-észter,stb.), olyan aril-észter, mely adott esetben egy vagy több megfelelő szubsztituenssel szubsztituálva lehet (például fenil-észter, tolil-észter, tért-bútil-fenil-észter, xilil-észter, mezitil-észter, kumenil-észter, stb.), valamint más hasonló észterek.
A megfelelő halogének közé tartozik a klóratom, a brómatom, a fluóratom és a jódatom.
A megfelelő távozó csoportok közé tartoznak például a savmaradékok és más hasonló csoportok; például a halogénatomok (például a klóratom, a brómatom, a fluóratom, stb.), a szulfoniloxi-csoportok (például a metil-szulfoniloxi-csoport, a fenil-szulfoniloxi-csoport, stb.), valamint más hasonló csoportok.
A megfelelő anionok közé tartoznak például a halid ionok (például a klorid-ion, a bromid-ion, a fluorid-ion, stb.), valamint más hasonló ionok.
A megfelelő alkáliférnek közé tartozik a nátrium, a kálium, valamint más hasonló elemek.
« · · · · • « »44
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható sói azok a szokásos nem-toxikus sók, melyek közé tartoznak például a fémsók, mint például az alkálifém-sók (például nátrium-sók, kálium-sók, stb.), az alkáliföldfém-sók (például a kalcium-sók, a magnézium-sók, stb.), az ammónium-sók, a szerves bázisokkal alkotott sók (például a trimetil-amin-sók, a trietil-amin-sók, a piridin-sók, a pikolin-sók, a diciklo-hexil-amin-sók, az N,Ν'-dibenzil-etilén-diamin-sók, stb.), a szerves savakkal alkotott sók (például az acetát-sók, a maleát-sók, a tartarát-sók, a metán-szulfonát-sók, a benzoén-szulfonát-sók, a formát-sók, a toluén-szulfonát-sók, a trifluóracetát-sók, stb.), a szervetlen savakkal alkotott sók (például a hidroklorid-sók, a hidrobromid-sók, a szulfát-sók, a foszfát-sók, stb.), az aminosavakkal alkotott sók (például az arginin-sók, az aszparginsavsók, a glutaminsav-sók, a lizin-sók, stb.), valamint más hasonló sók.
Most megadjuk az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek különösen előnyösek.
R4 olyan telítetlen, 5 vagy 6 tagú heteromonociklusos (kis szénatomszámú)alkil-csoport, mely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz [még előnyösebben piridil-(kis szénatomszámú)alkil-csoport; legelőnyösebben pedig piridil-(1 - 4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport];
R2 olyan aril-szulfonil-csoport, mely adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatomok, kis szénatomszámú alkil-csoportok, kis szénatomszámú alkoxi-csoportok és mono- (vagy di- vagy tri-)-halo-(kis szénatomszámú)alkil-csoportok [még előnyösebben • 4 ♦· »····* »t *0 9*4 4» • · · · * <· « • · · · Λ ·· ··· ·»· «· »-9· olyan fenil-szulfonil-csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenssel van szubsztituálva, ahol a szubsztituensek halogénatomok, kis szénatomszámú alkil-csoportok, kis szénatomszámú alkoxi-csoportok vagy mono- (vagy di- vagy tri-)-haló-(kis szénatomszámú)alkil-csoportok [legelőnyösebben pedig olyan fenil-szulfonil-csoport, amely halogénatommal van szubsztituálva];
R3 karboxi-(kis szénatomszámú)alkil-csoport vagy protektált karboxi-(kis szénatomszámú)alkil-csoport [még előnyösebben észterezett karboxi-(kis szénatomszámú)alkil-csoport; legelőnyösebben pedig (kis szénatomszámú)alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú) alkil-csoport] .
A találmány (I) általános képletű célvegyületének és (II) általános képletű kiindulási vegyületének előállítására vonatkozó eljárásokat a következőkben írjuk le részletesen.
1. Eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a (II) általános képletű vegyületek, vagy azok sóinak egy (III) általános képletű vegyülettel, vagy annak egy sójával való reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben, például acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy más, a reakció szempontjából közömbös oldószerben visszük végbe.
Mivel a reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben visszük végbe.
A reakciót előnyösen egy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, mint amilyenek például az alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, stb.), az alkáliföldfém-hidroxidok (például a magnézium-hidroxid, a kalcium-hidroxid, stb.), az alkálifém-karbonátok (például a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát, a cézium-karbonát, stb.), az alkáliföldfémkarbonátok (például a magnézium-karbonát, a kalcium-karbonát, stb.), az alkálifém-hidrogén-karbonátok (például a nártium-hidrogén-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát, stb.), az alkálifém-acetátok (például a nátrium-acetát, a kálium-acetát, stb.), az alkáliföldfém-foszfátok (például a magnézium-foszfát, a kalcium-foszfát, stb.), az alkálifém-hidrogén-foszfátok (például a dinátrium-hidrogén-foszfát, a dikálium-hidrogén-foszfát, stb.), az alkálifém-hidridek (például a nátrium-hidrid, stb.), az alkálifém- (kis szénatomszámú)alkoxidok (például a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid, a kálium-metoxid, a kálium-etoxid, a kálium-t-butoxid, stb.), valamint más hasonló bázisok. A reakciót végezhetjük egy szerves bázis jelenlétében is, mint amilyenek például a tri-(kis szénatomszámú)alkil-aminok (például a trimetil-amin, a trietil-amin, a diizopropil-etil-amin, stb.), a piridin, a lutidin, a pikolin, a dimetil-amino-piridin, az N-(kis szénatomszámú) alkil-morfolin, valamint más hasonló bázisok. (Előnyösen egy szerves bázist választunk.)
A eljárás
Az (Va) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a (IV) általános képletű vegyületekből, vagy azok sóiból állíthatjuk elő, a karboxi védőcsoport bevezető reakciójának kitéve azokat.
Ezt a reakciót az 1. kiindulási példában leírtakhoz hasonlóan vihetjük végbe.
B eljárás - 1
A (VII) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit az (V) általános képletű vegyületek, vagy azok sóinak egy (VI) általános képletű vegyülettel, vagy annak egy sójával való reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben, például acetonban, dioxánban, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy más, a reakció szempontjából közömbös oldószerben visszük végbe.
Mivel a reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakciót általában hűtés/melegítés közben, vagy szobahőmérsékleten visszük végbe.
B eljárás - 2
A (IX) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a (VII) általános képletű vegyületek, vagy azok sóinak egy (VIII) általános képletű vegyülettel, vagy annak egy sójával való reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben, például dikloro-metánban, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban, vagy más, a reakció szempontjából közömbös oldószerben visszük végbe.
Mivel a reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten visszük végbe.
• · · ·· • · · • · ·
A reakciót előnyösen egy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, mint amilyenek például az alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, stb.), az alkáliföldfém
-hidroxidok (például a magnézium-hidroxid, a kalcium-hidroxid, stb.), az alkálifém-karbonátok (például a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát, a cézium-karbonát, stb.), az alkáliföldfém
-karbonátok (például a magnézium-karbonát, a kalcium-karbonát, stb.), az alkálifém-hidrogén-karbonátok (például a nártium-hid-
| rogén-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát, stb.), az | alkálifém- |
| -acetátok (például a nátrium-acetát, a kálium-acetát, | stb.), az |
| alkáliföldfém-foszfátok (például a magnézium-foszfát, | a kalcium- |
-foszfát, stb.), az alkálifém-hidrogén-foszfátok (például a dinátrium-hidrogén-foszfát, a dikálium-hidrogén-foszfát, stb.), valamint más hasonló bázisok. A reakciót végezhetjük egy szerves bázis jelenlétében is, mint amilyenek például a trialkil-aminok (például a trimetil-amin, a trietil-amin, stb.), valamint más hasonló bázisok.
B eljárás - 3
A (X) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a (IX) általános képletű vegyületekből, vagy azok sóiból állíthatjuk elő, halogénezéssel.
Ezt a reakciót a 3. kiindulási példában leírtakhoz hasonlóan vihetjük végbe.
Megjegyzendő, hogy ez a reakció megfordítja a pirrolidingyűrű 4-es helyzetében lévő szubsztituens konfigurációját.
B eljárás - 4
A (XII) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit az (X) általános képletű vegyületek, vagy azok sóinak egy (XI) általános képletű vegyülettel való reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy más, a reakció szempontjából közömbös oldószerben visszük végbe.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, de a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben visszük végbe. Ez a reakció megfordítja a pirrolidin-gyűrú 4-es helyzetében lévő szubsztituens konfigurációját.
B eljárás - 5
A (XIII) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a (XII) általános képletű vegyületekből, vagy azok sóiból állíthatjuk elő, hidrogénezéssel.
Ezt a reakciót az 5. kiindulási példában leírtakhoz hasonlóan vihetjük végbe.
B eljárás - 6
A (XIV) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit az (XIII) általános képletű vegyületek, vagy azok sóinak egy acilező-szerrel való reakciójával állíthatjuk elő.
Az acilező-szer egy szerves sav, azaz egy R2-OH általános képletű vegyület (ahol R2 egy acil-csoport), vagy annak egy reaktív származéka vagy sója. A szerves savak előnyben részesített reaktív származékai közé tartoznak az általánosan elterjedt származékok, mint például a sav-halidok (például a sav-kloridok, • · ···· ·· • · · · • · · · · a sav-bromidok, stb.), a sav-azidok, a savanhidridek, az aktivált amidok, az aktivált észterek, az izocianátok, például az aril-izocianátok (például a fenil-izocianát, stb.), valamint más hasonló származékok.
Amikor acilező-szerként a szabad savat használjuk, akkor az acilezést előnyösen egy szokásos kondenzálószer, például N,N-diciklo-hexil-karbo-diimid, stb. jelenlétében végezzük.
A reakciót előnyösen egy szervetlen vagy egy szerves bázis jelenlétében visszük végbe. A megfelelő bázisokra adnak példát a B - 2 eljárásban felsorolt bázisok.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben, például vízben, metanolba, etanolban, propanolban, diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy más, a reakció szempontjából közömbös oldószerben visszük végbe.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben visszük végbe.
B eljárás - 7
A (XII) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a (IX) általános képletű vegyületekből, vagy azok sóiból állíthatjuk elő, egy (XI) általános képletű vegyülettel való reakció során.
Ezt a reakciót a B - 4 eljárásban leírtak szerint vihetjük végbe, így a reakció körülményei is megfelelnek az ott leírtaknak .
Megjegyzendő, hogy ez a reakció megfordítja a pirrolidingyűrú 4-es helyzetében lévő szubsztituens konfigurációját.
• · ·· ···· · · •· · · · · ··· * · · · · · ·
C eljárás
A (II) általános képletű vegyűleteket vagy azok sóit a (XIV) általános képletű vegyületekből, vagy azok sóiból állíthatjuk elő, azok redukálásával.
Ezt a redukálást általában egy redukálószer felhasználásával végezzük, mint amilyen például a di-(kis szénatomszámú)alkilalumínium-hidrid (például diizobutil-alumínium-hidrid, stb.), egy alkálifém-alumínium-hidrid (például a lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, a kálium-alumínium-hidrid, stb.), valamint más hasonló vegyületek.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, toluénben, tetrahidrofuránban, vagy más, a reakció szempontjából közömbös oldószerben visszük végbe.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten visszük végbe.
A találmány (I) általános képletű vegyülete és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói tromboxán A2 (TXA2) antagonisták és TXA2 szintézis inhibitorok, így hasznosak egyes betegségek megelőzésében és/vagy kezelésében, így a trombózisos megbetegedések (például a tranziens cerebrális vértelen rohamok, a cerebrális gutaütés, az instabil angina, a miokardiális infarktus, a perkután transzlumináris koronaér-plasztikát követő vérrögképződés, a szétszórt intravaszkuláris koagulációs szindróma, stb.), az allergiás megbetegedések (például az asztma, stb.), a vesegyulladás, az emésztéses fekélyek, a hemicrania, a diabetikus neurózis, a diabetikus érbántalmak, a perkután transzlumináris koronaér-plasztikát követő resztenózis, a felnőttkori légzési dist18 ressz szindróma (aduit respiratory distress syndrome), a sokk, a máj betegségei (például a hepatitis, stb.), a subarachnoidális vérzések utáni agyi érgörcsök, a magas vérnyomás, az arterioszklerózis, a rákos áttételek, a mesterséges vérkeringésben történő vérrögképződés, a transzplantációval kapcsolatos vérrögképződés, a kötőhártyagyulladás, stb. megelőzésében illetve kezelésében, az immunrendszer-gátló (immunosuppressant) gyógyszerek, így például a veseátültetések esetében használatos cyclosporin által kiváltott nefrotoxicitás csökkentésében, valamint használhatók fibrinolitikus szerekkel együtt, a fibrinolitikus szerek hatásának növelése érdekében.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói hasznosak a cerebrális infarktus, mint például az akut cerebrális infarktus, az arrithmia, az angina pectoris és más hasonló betegségek megelőzésében és/vagy kezelésében.
A következő, vizsgálatokra vonatkozó példák bemutatják az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak használhatóságát a cerebrális infarktus, az arrithmia, az angina pectoris és más hasonló betegségek megelőzésében és/vagy kezelésében.
Teszt vegyület:
(2S, 4R) -2- [ (Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino) -1 - (3-piridil-metil)-pirrolidin-hidroklorid (a most következőkben röviden csak az I tesztvegyület néven utalunk rá) .
• « · · ···· ·· ·· ·*· · ·· · • · ·« · · ·
1. Vizsgálati példa
A középső agyi artéria elkötését követő agyi infarktusra való hatás SHR patkányok esetében.
A vizsgálatban 9 hetes, hím, spontán magas vérnyomásos patkányokat (spontaneously hypertensive rats, SHR, Charles River Japan Inc.) használunk.
%-os halotánnal (100 % oxigén) előidézett narkózisban a patkányok középső agyi artériáját egy elektromos koagulátorral elzárjuk. Közvetlenül az elzáródás után a haloton bevezetését leállítjuk és a felvágott bőrt bevarrjuk. Az (I) tesztvegyületet 0,5 %-os metil-cellulóz oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 5 ml/kg dózismennyiségben orálisan beadjuk a patkányoknak közvetlenül az artéria elzáródása után.
órával a középső agyi artéria elzárása után a patkányok agyát kivesszük, és miután a koponyatető helyét megállapítottuk, a koszorúér egy, a koponyatetőnél 2 mm-rel hátrább lévő szakaszát preparáljuk. Ezt a szakaszt 2 %-os trifenil-tetrazoliumklorid (TTC) oldatba mártjuk és 40 percen keresztül 37 °C hőmérs ékleten tartjuk. Az agyi szakaszt előbb megfestjük, majd lefényképezzük, és az infarktus által érintett területnek az agyféltekéhez való arányát (%) minden vágott felületre meghatározzuk egy számítógépes analizátor segítségével.
A statisztikai vizsgálatokhoz a Mann-Whitney-féle U-próbát használjuk.
Eredmények
| dózis (mg/kg) | állatok száma | tárgy nem-infarktusos terület (mm2) | átlag + SE 43,167 +1,253 | |
| a kérgi infarktus 12,116 | ||||
| területe (mm2) | +1,302 | |||
| kontrol | 0 | 7 | teljes terület | 55,283 |
| csoport | (mm2) | ±1,217 |
% infarktus
21,823 +2,194 nem-infarktusos terület (mm2)
49,299** ±1,301 kezelt
320 csoport a kérgi infarktus területe (mm2) teljes terület (mm2) % infarktus
9,103 ±0,491
58,402 +1,203
15,643** +0,892
p<0,01 a kontrolhoz képest * p<0,05 a kontrolhoz képest
2. Vizsgálati példa
Koronaér ischemia-reperfúziót követő arrhytmiára gyakorolt hatás
Hím Wistar patkányokat (11 hetes állatok) éheztetünk 24 órán keresztül, majd 50 mg/kg pentobarbitál nátrium felhasználásával narkózisba juttatunk. Mesterséges lélegeztetés közben végzett hasfalmetszés után a szívkoszorúverőér leszálló ágát szívással összenyomjuk, hogy megállítsuk a véráramot. 5 perc elteltével a keringést újra indítjuk, és az állatoknál 5 percen keresztül figyeljük, hogy bekövetkezik-e a ventrikuláris fibrilláció (VF) és a halál.
Az I tesztvegyületet a vérkeringés leállítása előtt 1 órával adjuk be orálisan.
Eredmények
| dózis (mg/kg) | állatok száma | a VF bekö- vetkezése (%) | halálozási arány (%) | |
| kontrol | ||||
| csoport | - | 17 | 94,1 | 52,9 |
| kezelt | ||||
| csoport | 100 | 6 | 50* | 0* |
p<0,05 a kontrolhoz képest
3. Vizsgálati példa
A vasopressin indukált anginaára gyakorolt hatás angina model patkányok esetében
Mole Donryu patkányokat (6 hetes állatok) éheztetünk 24 órán keresztül, majd 60 mg/kg pentobarbitál nátrium felhasználásával narkózisba juttatunk. Ezután minden állatot hanyatt fekvő helyzetben rögzítünk, és a négy végtagjukra tűelektródákat kapcsolunk ECG céljaira. Az ECG-t egy Lead II-vel vesszük fel. Ezután 0,21 U/kg vasopressint (Sigma) juttatunk a combi vénába, és rögzítjük az ECG-ben beálló változásokat. Az angina felléptét az ST szegmens változása alapján becsüljük (aST (/iV)) .
Az I tesztvegyületet 1 órával a vasopressin előtt adjuk be orálisan.
| dózis | állatok száma | aST (gV) | |
| (mg/kg) | átlag ± SE | ||
| kontrol csoport | - | 7 | 136 ± 13 |
| kezelt csoport | 320 | 8 | 62 ± 26 |
Az I általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója az emlősöknek, ideéretve az embert is, általában beadható szokásos gyógyszerkészítmények formájában, így például kapszulák, mikro-kapszulák, tabletták, granulátumok, porok, pirulák, szirupok, aeroszolok, inhalálás, oldatok, injekciók, szemcseppek, orrcseppek, szuszpenziók, emulziók, kúpok, olajok alakjában, vagy más hasonló módon.
A találmány gyógyszerkészítményei tartalmazhatnak több olyan szerves és/vagy szervetlen hordozót, melyek a gyógyszerészeti gyakorlatban elterjedten használnak, így például excipienseket (például cukrózt, keményítőt, mannitot, szorbitot, laktózt, glükózt, cellulózt, talkot, kalcium-foszfátot, kalcium-karbonátot, stb.), kötőanyagokat (például cellulózt, metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, polipropil-pirrolidont, zselatint, arab gumit, polietilén-glikolt, cukrózt, keményítőt, stb.), dezintegrálószereket (például keményítőt, karboxi-metil-cellulózt, kalcium-karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-propil-keményítőt, glikol-keményítőt, nátrium-nártium-hidrogén-karbonátot, kalcium-foszfátot, kalcium-citrátot, stb.), lubrikánsokat (például magnézium-sztearátot, talkot, nátrium-lauril-szulfátot, stb.), ízesítőszereket (például citromsavat, mentolt, glicint, narancsport, stb.), tartósítószereket (például nátrium-benzoátot, nátrium-hidrogén- szulfitot , metil-parabent, propil-parabent, stb.), stabilizáló szereket (például citromsavat, nátrium-citrátot, ecetsavat, stb.), szuszpendáló szereket (például metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, alumínium-sztearátot, stb.), diszperziós szereket, vizes oldószereket (például vizet, stb.), bázis viaszokat (például kakaóvajat, polietiléln-glikolt, fehér petrolátumot, stb.), valamint más hasonló anyagokat.
Az aktív hatóanyagot általában 0,01 mg/kg - 50 mg/kg dózisokban adjuk be, napi 1-4 alkalommal. Persze a dózis csökkenthető vagy növelhető a beteg korától, testsúlyától, állapotától vagy a beadás módjától függően.
A következő kiindulási példákat és példákat a találmány részletesebb bemutatására adjuk meg.
1. Kiindulási példa
Nitrogén atmoszférában 100 g (0,763 mól) (2S, 4R)-2-karboxi-4-hidroxi-pirrolidint szuszpendálunk 400 ml metanolban, és a szuszpenziót 5 - 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 99,8 g (0,839 mól) tionil-kloridot adunk cseppenként a rendszerhez úgy, hogy közben a hőmérséklet végig 20 °C alatt maradjon. Miután a cseppenkénti hozzáadást befejezzük, a reakcióelegyet 60 - 62 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül kevergetjük. Ezután a reakcióelegyet 25 - 30 °C hőmérsékletre hűtjük, hogy meginduljon a kristályosodás. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként 180 ml diizopropil-étert adunk. Miután a cseppenkénti hozzáadást befejezzük, a reakcióelegyet 0 - 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül kevergetjük. Az így keletkező kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és kétszer mossuk 200 ml diizopropil-éterrel. Az így mosott kristályokat egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk, hogy 134,8 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4R)-2-metoxi-karbonil-4-hidroxi-pírrólidin-hidrokloridőt.
| IR (Nujol) : 3320, | 1740, 1590, | 1080, 1620, 900 cm-1 | |
| NMR | (DMSO-dg, δ) : | 5,64 (1H, s) | , 4,50-4,40 (1H, m), 4,42 |
| (1H, | s), 3,70 (1H, | d, J = 12 Hz | ), 3,60 (1H, d, J = 12 Hz), 3,07 |
| (1H, | d, J = 12 Hz), | , 2,22-2,20 ( | 1H, m). |
| 2. Kiindulási | példa | ||
| Nitrogén atmoszférában 35, | 95 g (0,329 mól) 3-hidroxi-metil- |
piridint oldunk 250 ml N,N-dimetil-formamidban, majd a reakcióelegyet -15 - -20 °C hőmérsékletűre hűtjük. Ezután 36,65 g (0,329 mól) trietil-amint, majd cseppenként 41,45 g (0,362 mól) metán25
-szulfonil-kloridot adunk a rendszerhez 0 - -10 °C hőmérsékleten.
Miután befejezzük a cseppenkénti hozzáadást, a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az így keletkező elegyhez hozzáadunk 50 g (0,275 mól) (2S, 4R)-2-metoxi-karbonil -4 -hidroxi-pirrolidin-hidrokloridot és 100 g (0,988 mól) trietil-amint, majd a rendszert 65 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, hogy egy olyan elegyhez jussunk, ami tartalmaz (2S, 4R)-l-(3-piridil-metil)-2-metoxi-karbonil-4-hidroxi-pirrolidont. Az így keletkező oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 66,8 g (0,66 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután -20 - -15 °C hőmérsékleten 75,6 g (0,66 mól) metán-szulfonil-kloridot adunk a rendszerhez cseppenként. A reakcióelegyet -20 - -25 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 1 1 etil-acetát és 1 1 víz elegyéhez öntjük és extraháljuk. Miután a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 500 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetát rétegeket összeöntjük és 125 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetát réteget csökkentett nyomáson kiszáradásig koncentráljuk, hogy 84,65 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2-metoxi-karbonil -4 -met il -szulf oniloxi -pirrolidint , egy olaj formájában.
| NMR (CD3OD, δ) | : 9,8-9,6 (2H, | m), 8,2-8,0 | (1H, | m) , | 7,6 (1H, | |
| m) , 5,25 | (1H, | q, J = 3,6 Hz), | 4,19, 4,08, | 3,86 | , 3, | 75 (2H, ABq), |
| 3,68 (3H, | s) , | 3,42 (1H, dd, J | = 5,8 Hz, J | = 12 | Hz) | , 3,05 (3H, s |
| 3,00 (1H, | s) , | 2,40-2,55 (2H, | m) . |
• · «· ·· ·· • · · · · • t · · 9 ·« · · *
3. Kiindulási példa
Nitrogén atmoszférában 84,65 g (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil) -2-metoxi-karbonil-4-metil-szulfoniloxi-pirrolidint 400 ml polietilén-glikol-400-ban oldunk, majd 40 g (0,943 mól) lítiumkloridot adunk a rendszerhez. A reakcióelegyet 85 - 90 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 4-5 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet -20 - -25 °C hőmérsékletre hűtjük, és 800 ml etil-acetátot és 400 ml vizet adunk hozzá extrahálás céljából. Miután a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteg pH-ját 9 - 9,5-re állítjuk be 24 %-os vizes nátriumhidroxid oldat felhasználásával (ezt megelőzően a pH 4,8), és 400 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetát rétegeket egyesítjük és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetát oldatot ezután csökkentett nyomáson kiszáradásig koncentráljuk, hogy 60,6 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4S)-1-(3-piridil-metil)- 2-metoxi-karbonil-4-kloro-pirrolidint, egy olaj formájában.
| NMR | (CDC13, δ) | : 8,55 (2H, m | ) , 7, | , 50 | (1H, m), 7,30 (1H, m), |
| 4,20 | (1H, m) , | 4,00-4,15 (2H, | m) , | 3,73 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,30 | |
| (1H, | m), 3,05 | (1H, m) , 2,95 | (1H, | m) , | . 2,20 (1H, m). |
| 4. Kiindulási példa | |||||
| Nitrogén | atmoszférában | 60 , 6 | g | (2S, 4S) -1-(3-piridil-metil)- |
-2-metoxi-karbonil-4-kloro-pirrolidint oldunk 600 ml dimetil-szulfoxidban, majd 60 g (0,923 mól) nátrium-azidot adunk a rendszerhez, és a reakcióelegyet 85 - 90 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5-6 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet 40 - 45 °C hőmérsékletre hűtjük és 1 1 ·· · · · · * • ♦· V · · etil-acetát és 1 1 víz elegyébe öntjük extrahálás céljából.
Miután a fázisokat elválasztjuk, a vizes réteget 500 ml etil-acetáttal újból extraháljuk. Az etil-acetát rétegeket egyesítjük és 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetát oldatot ezután csökkentett nyomáson kiszáradásig koncentráljuk, hogy 49,4 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2-metoxi-karbonil-4-azido-pirrolidint, egy olaj formáj ában.
| NMR | (CDC13, δ) | 1 : | 8,55 (2H, | m) , 7,70 ( | 1H, m) | , 7,26 (1H, | m) , |
| 4,10 | (1H, m), | 3, | 97, 3,90, | 3,71, 3,64, | (2H, | ABq), 3,68 | (3H, s), |
| 3,35 | (1H, m), | 2, | 60 (1H, m) | , 2,00-2,40 | (2H, | m) . |
5. Kiindulási példa
Nitrogén atmoszférában 49,4 g (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2-metoxi-karbonil-4-azido-pirrolidint oldunk 500 ml etil-acetátban, majd 60,75 g (0,232 mól) trifenil-foszfint adunk a rendszerhez 20 - 30 °C hőmérsékleten (habképződés). Miután befejezzük az anyag hozzáadását, a reakcióelegyet 40 - 45 °C hőmérsékletűre melegítjük és 30 percen keresztül keverjük. Az elegyet
16.5 ml vízzel hígítjuk, 60 - 65 °C hőmérsékletre melegítjük és
1.5 órán keresztül keverjük, hogy egy olyan reakcióelegyet kapjunk, amely tartalmaz (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2-metoxi-karbonil-l-amino-pirrolidint. Az így keletkező reakcióelegyet 5 - 10 °C hőmérsékletre hűtjük, pH-ját pedig körülbelül 350 ml 1 N sósavval 3,5-re állítjuk be. A fázisok elválasztása után a szerves réteget 125 ml 1 %-os sósavval mossuk. A vizes réteget egyesítjük, pH-ját pedig körülbelül 20 ml trietil-amin felhasználásával 7,0-ra állítjuk be (ezt megelőzően a pH 1,5). Ezt a
9 99 ***« 9» ·· 99*9 λ « F
9 99 9 4 9 • · » * · 4 9
999 ··« 99 9 9· vizes oldatot 5 °C hőmérsékletűre hűtjük, és előbb 475 ml etil-acetátot, majd 70,5 g (0,696 mól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Ezután három egymás utáni részletben, 5 - 10 °C hőmérsékleten 49 g (0,232 mól) 4-klór-benzén-szulfonil-kloridot adunk az elegyhez, majd azt 5 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy pH-ját 6 N sósavval 2-re állítjuk be. A fázisok elválasztása után a szerves réteget 125 ml 1 %-os sósavval mossuk. A vizes réteget egyesítjük, pH-ját pedig 24 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat felhasználásával 7,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot 125 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetát réteget csökkentett nyomáson 187,5 ml térfogatúra koncentráljuk, és a koncentrátumot 20 - 25 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, hogy meginduljon a kristályosodás és az érés. Ehhez az oldathoz cseppenként 526 ml diizopropil-étert adunk, és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. Az így keletkező kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és 100 ml diizopropil-éterrel mossuk. Az így mosott kristályokat egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk, hogy 51,51 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2-metoxi-karbonil-4 -(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint, egy kristályos anyag formájában. IR (Nujol) : 1740, 1590, 1340, 1160 cm’1
NMR (CDC13, δ) : 8,51-8,45 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = 11,3
Hz), 7,63-7,58 (1H, m), 7,42 (2H, d, J = 11,3 Hz), 7,28-7,21 (1H, m) , 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 3,95 (1H, m) , 3,85, 3,78, 3,65, 3,58 (2H, ABq), 3,65 (3H, s), 3,50 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 2,00 (1H, m).
6. Kiindulási példa
Nitrogén atmoszférában 10 g (0,0244 mól) (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2-metoxi-karbonil-4-(4-klőr-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint oldunk 200 ml metilén kloridban, és az így keletkező oldatot -50 - -55 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 73,2 ml (0,0732 mól), toluénben lévő 1 M diizobutil-alumínium-hidridet adunk cseppenként a reakcióelegyhez -50 °C hőmérsékleten, és az elegyet 30 percen keresztül keverjük. Ezután 20 %-os nátrium-kálium-tartarát oldatot adunk a rendszerhez 25 °C hőmérsékleten, hogy az oldhatatlan anyagokat kicsapjuk. Ezeket az oldhatatlan anyagokat szűréssel elválasztjuk és metilén-kloriddal mossuk. Az anyalúgot és a mosólevet egyesítjük, és a fázisok szétválasztása után a metilén-klorid réteget kiszáradásig koncentráljuk, hogy 10,4 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2formil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint, egy olaj formáj ában.
| NMR (CDC13, δ) : | 9,37 | (1H, | d, J | = 2, | 6 Hz), 8,50 (2H, m) | 1 |
| 7,75 (2H, d, J = | 11,3 | Hz) , | 7,60 | (1H, | m) , 7,20-7,10 (1H, | m) , 7,40 |
| (2H, d, J = 11,3 | Hz) , | 3,81, | 3,74 | , 3, | 65, 3,58 (2H, ABq), | 3,25 (1H, |
| m), 2,20 (1H, m) | , 1,90 | (1H, | m) . |
1. Példa
Nitrogén atmoszférában 21,9 g (0,195 mól) kálium-t-butoxidot oldunk 140 ml tetrahidrofuránban, majd miután az oldatot 0 - 5 °C hőmérsékletre hűtjük, 43,3 g (0,0975 mól) (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük és 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet 0 - 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 60 ml tetrahidrofurán30 bán lévő (2S, 4R)-1-(3-piridil-metil)-2-formil-4 -(4-klór-fenilszulfonil-amino)-pirrolidint (10,4 g) adunk hozzá cseppenként. Az így keletkező reakcióelegyet -5 - 5 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 200 ml metilén kloridhoz és 400 ml 1 N
után a metilén-klorid réteget 200 ml
N sósavval kétszer ext-
nyomason
oldjuk, és az oldat pH-ját 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat cseppenkénti hozzáadásával 2,2-re állítjuk be. Az így keletkező elegyet 20 - 25 °C hőmérsékleten keverjük, hogy meginduljon a kristályosodás és az érés. Ezen eljárás során az 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat cseppenkénti adagolását folytatjuk, hogy az oldat pH-ja végig 2,2 maradjon. Körülbelül 1 órán keresztül tartó érés után 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk a rendszerhez cseppenként, hogy az oldat pH-ját 3,5-re állítsuk be. Ezután az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 1 órán keresztül keverjük. Az így keletkező kristályokat szűréssel összegyűjtjük, 10 ml hideg tisztított vízzel mossuk és egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk, hogy 8,0 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4R)-2-[(Z)- 5-karboxi-1-pentenil] -4-(4-klór-fenil-szulfonilamino) -1-(3-piridil-met il)-pirrolidint, nyers kristályok formáj ában.
| IR | (Nujol) : | 3100, | 1700 , | 1340, | 1180, 1160, | 1000 | cm 1 |
| NMR | (DMSO-dg, | δ) : | 12,0 | (1H, br | s), 8,85 ( | 3H, m) | , 8,05 (1H, |
| m) , | 7,85 (2H, | d, J | = 8,8 | Hz) , 7 | ,70 (2H, d, | J = 8 | ,8 Hz), 7,50 |
| m) , | 5,70 (2H, | τη) , 4 | ,60 ( | 1H, m), | 4,30 (2H, | m) , 3 , | 95 (1H, m), |
| (1H | , m), 2,90 | (1H, | m) , 2 | ,300-1, | 80 (6H, m), | 1,60 | (2H, m). |
2. Példa
A (2S, 4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-1-(3-piridil-metil)-pirrolidin nyers kristályait (8,0 g, 0,016 mól) 44 ml 1 N sósav és 16 ml tisztított víz elegyében oldjuk, majd a rendszerhez 0,8 g aktivált szenet adunk és azt 25 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután 0,25 μ-os membrán prefilter felhasználásával derítést - szűrést hajtunk végre, és a szürletet 4 ml 1 N sósavval és 8 ml tisztított vízzel mossuk. Ezután a szűrletet keverjük, és 1 N vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá cseppenként, hogy az oldat pH-ját 2,0-ra állítsuk be (ezt megelőzően az oldat pH-ja: 0,4). Az így keletkező elegyet 20 - 25 °C hőmérsékleten keverjük, hogy meginduljon a kristályosodás és az érés (körülbelül 1 órán keresztül, ezalatt az elegy pH-ja 1,51-re csökken). Ezután 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk a rendszerhez cseppenként, hogy az oldat pH-ját 2,20-ra állítsuk be. Az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá cseppenként, hogy az oldat pH-ját 2,20-ra állítsuk be.Az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá cseppenként, hogy az oldat pH-ját 2,20-ra állítsuk be. Ezután az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagyjuk 0 - 5 °C hőmérsékleten. A rákövetkező reggel a kikristályosodott anyagot szűréssel összegyűjtjük és 8 ml hideg tisztított vízzel mossuk.
Az így mosott kristályokat egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk, hogy 6,77 g mennyiségben megkapjuk a (2S, 4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil] -4- (4-klór-fenil-szulfonil-amino)-1-(3-piridil-metil)-pirrolidin-hidrokloridot, tiszta kristályok forrná j ában.
• · ···· ·· • · · · •« · · ·
Claims (6)
1. Az (I) általános képletű vegyületcsoport vegyületeinek, vagy azok sóinak előállítására vonatkozó eljárás, ahol
R1 jelentése heterociklusos (kis szénatomszámú) alkil-csoport,
R2 jelentése acil-csoport és
R3 jelentése karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy protektált karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, vagy annak egy sóját, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, vagy annak egy sójával reagáltatunk, ahol
R3 jelentése a fenti;
R4 jelentése aril-csoport és
Y~ jelentése egy anion.
2. A (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyülete vagy annak egy sója, ahol
R1 jelentése heterociklusos (kis szénatomszámú) alkil-csoport és
R2 jelentése acil-csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése olyan telítetlen 5- vagy 6-tagú heteromonociklusos (kis szénatomszámú) alkil-csoport, mely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz és
R2 jelentése olyan fenil-szulfonil-csoport, mely adott esetben tartalmazhat egy halogénatomot.
* · »
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése piridil-(kis szénatomszámú)alkil-csoport és
R2 jelentése halo-fenil-szulfonil-csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, pontosabban a (2S, 4R) -1-(3-piridil-metil)-2-formil-4-(4-kloro-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin.
6. Az (II) általános képletű vegyületcsoport vegyületeinek, vagy azok sóinak előállítására vonatkozó eljárás, ahol
R1 jelentése heterociklusos (kis szénatomszámú) alkil-csoport és
R2 jelentése acil-csoport; azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, vagy annak egy sóját, ahol
R1 jelentése heterociklusos (kis szénatomszámú) alkil-csoport,
R2 jelentése acil-csoport és
R5 jelentése karboxi-csoport vagy protektált karboxi-csoport, redukciónak vetjük alá.
A meghatalmazott ί R<zakci6vózlol (10 vagy ennek egy sója
I .
(R4)3p-ch2-r3.y- (III) vagy ennek egy sója (I) VQ9y érinek egy sója ifj. Szentpéteri Ácjám szabadalmi ügyvivő
H-1062
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A folyamai o karboxi vedőcsoporl bevezető reakciója
H (Va) vagy ennek egy sója ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügy Vivő
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
B folyamai
H (V) vagy ennek egy sója (VII) vagy ennek egy sója út 113.
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügjjvivő azS.B.G. &. K. N r
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
B folyamat/olyiatös <)
I vagy ennek egy so|a vagy ennek egy
I .
írj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügj^ivó
113.
-323
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
6{olaomat(f0iMtotás 2) (XII) vagy ennek egy sója (XIII ) vagy ennek egy sója acilezés (XIV) vagy ennek egy sója ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügywvo
H-l
Telefon: 34-246½ • ·· 99 közzétételi példány
C {olyomat (XIV) vagy ennek egy sója redukció
I (II) vagy ennek egy sója ifj. Szentpéteri Ádám
113.
-323
Telefon: 34-24-9:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17520092 | 1992-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT70217A true HUT70217A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=15992048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403792A HUT70217A (en) | 1992-07-02 | 1993-06-29 | Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5543525A (hu) |
| EP (1) | EP0648743A1 (hu) |
| KR (1) | KR950702197A (hu) |
| CN (2) | CN1108246A (hu) |
| CA (1) | CA2139305A1 (hu) |
| HU (1) | HUT70217A (hu) |
| RU (1) | RU94046180A (hu) |
| TW (1) | TW222303B (hu) |
| WO (1) | WO1994001400A1 (hu) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| ES2054729T3 (es) * | 1987-05-01 | 1994-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derivados de pirrolidina. |
| JPH0672499B2 (ja) * | 1987-08-21 | 1994-09-14 | 株式会社大林組 | パネル材の配設方法 |
| US5130323A (en) * | 1988-10-31 | 1992-07-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrrolidine derivatives |
-
1993
- 1993-06-29 HU HU9403792A patent/HUT70217A/hu unknown
- 1993-06-29 RU RU94046180/04A patent/RU94046180A/ru unknown
- 1993-06-29 US US08/360,679 patent/US5543525A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-29 EP EP93913600A patent/EP0648743A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-29 WO PCT/JP1993/000886 patent/WO1994001400A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1993-06-29 CA CA002139305A patent/CA2139305A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-30 TW TW082105230A patent/TW222303B/zh active
- 1993-07-01 CN CN93109529A patent/CN1108246A/zh active Pending
-
1994
- 1994-12-28 KR KR1019940704777A patent/KR950702197A/ko not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/487,521 patent/US5675011A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-29 CN CN96108281A patent/CN1145363A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950702197A (ko) | 1995-06-19 |
| RU94046180A (ru) | 1996-10-27 |
| EP0648743A4 (hu) | 1995-05-10 |
| CA2139305A1 (en) | 1994-01-20 |
| CN1145363A (zh) | 1997-03-19 |
| CN1108246A (zh) | 1995-09-13 |
| EP0648743A1 (en) | 1995-04-19 |
| WO1994001400A1 (en) | 1994-01-20 |
| TW222303B (hu) | 1994-04-11 |
| US5543525A (en) | 1996-08-06 |
| US5675011A (en) | 1997-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| JP4769082B2 (ja) | ウレア誘導体、その製造法及び用途 | |
| DE69310475T2 (de) | Benzokondensierte Lactame | |
| JP2681291B2 (ja) | 新規なスルフヒドリル含有三環式ラクタム類及びそれらの薬理学的な使用方法 | |
| AU691243B2 (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| HUT59087A (en) | Process for producing sulfinic and sulfonamidic derivatives of dioles and pharmaceutical preparatives containing these compounds | |
| JP2002515860A (ja) | システイン及びセリンプロテアーゼのｄ―アミノ酸由来のインヒビター | |
| JPH08500825A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド | |
| HUT71487A (en) | Substituted benzothiazepine derivatives process for preparing them and pharmaceutical compositions of hypolididaemic activity containing said compounds | |
| JPH0820597A (ja) | トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物 | |
| DE10112771A1 (de) | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ | |
| JP2017520528A (ja) | ホルミルペプチド受容体調節物質としてのイミダゾール誘導体 | |
| FR2577925A1 (fr) | Aminoalcanoylureido amino et imino acides et esters a substituant ester, a proprietes therapeutiques | |
| JPH05155847A (ja) | アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用 | |
| AU609406B2 (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JPH11502219A (ja) | トリプシンおよびトロンビン阻害剤 | |
| HUT70217A (en) | Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof | |
| HU203770B (en) | Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| SK163895A3 (en) | Derivatives of 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentyl-piperidine, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| JPH0971564A (ja) | ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途 | |
| RU2339634C2 (ru) | Кристаллическая форма | |
| HUT51292A (en) | Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance | |
| US6207686B1 (en) | Endothelin antagonists | |
| EP1098878A1 (fr) | Bispiperidines comme agents antithrombotiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |