HUT69406A - Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel - Google Patents

Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel Download PDF

Info

Publication number
HUT69406A
HUT69406A HU9500510A HU9500510A HUT69406A HU T69406 A HUT69406 A HU T69406A HU 9500510 A HU9500510 A HU 9500510A HU 9500510 A HU9500510 A HU 9500510A HU T69406 A HUT69406 A HU T69406A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optionally
desogestrel
keto
composition
transdermal
Prior art date
Application number
HU9500510A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500510D0 (en
Inventor
Clemens Guenther
Jutta Riedl
Ralph Lipp
Ulrich Tauber
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9500510D0 publication Critical patent/HU9500510D0/hu
Publication of HUT69406A publication Critical patent/HUT69406A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Description

A találmány transzdermálisan alkalmazható szerre vonatkozik, amely 3-keto-dezogesztrélt tartalmaz adott esetben egy vagy több ösztrogénnel kombinálva.
A 3-keto-dezogesztrél-(13-etil-ll-metilén-17p-hidroxi-18, 19dionor-17a-pregnen-3-on) az (I) képlettel írható le.
Ismert egy farmakológiailag hatásos vegyület, amely különösen erős gesztagén hatású és amelyet prodrugjának, a dezogesztrélnek formájában (J. of Steroid Biochem., 14 . 1981, 175, és Europ. J. Clin. Pharmakol., 15. 1979, 349.) ösztrogén hatású vegyületekkel kombinációban mind orális mind beépített fogamzásgátló hatású (Marvelon^) szerek előállítására alkalmaznak.
Azt találtuk, hogy a 3-keto-dezogesztrél adott esetben egy vagy több ösztrogénnel kombinálva nagyon jól alkalmazható olyan szer előállítására, amely a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék transzdermális bevitelére alkalmas. Alapjában véve a dezogesztrélt önmagában is lehetne transzdermálisan alkalmazni. Azonban a 3keto-dezogesztrélt erősebb hatása miatt előnyben kell részesítenünk .
Ismert, hogy a transzdermálisan alkalmazandó gyógyszerek azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy hosszabb távon teszik lehetővé a hatóanyag egyenletes mértékű felszabadulását, mint az a más módon - például perorálisan - alkalmazandó gyógyszereknél lehetséges. Ezeket a tulajdonságokat előnyösen alkalmazzák az endokrin megbetegedések egész soránál. A vízben nehezen oldódó szteroidhormonokra, mint például a gesztagénekre azonban rendszerint problémát okoz transzdermális szisztémát kidolgozni, amely a kezeléshez elegendő mennyiségű hatóanyagnak a bőrön keresztülhatolását biztosítja.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti készítmény segítségével lehetővé válik a szteroidhormonoknak a bőrön keresztül való, gyógyászatilag megfelelő, egyenletes mértékű áthatolási sebességét elérni, míg ez az ismert szteroidhormonokat tartalmazó, transzdermálisan alkalmazandó szereknél csak feltételesen lehetséges (EP-A 137 278 és EP-A 275 716), ami viszonylag nagy rendszerek behelyezését teszi szükségessé.
A találmány szerinti szerekhez alkalmas ösztrogének, például az ösztradiol, az ösztriol, az etinilösztradiol, a mesztranol, a 14a,17a-etanoösztra-l,3,5(10)-trien-3p,17a-diol(WO 88/001275), a 14a,17a-etanoösztra-l,3,5(10)-trien-3pi6a,17a-etanoösztra1,3,5(10)-trien-3p,16a,17a-triol (WO 91/08219) és ezek észterei (EP-A 163 596), mint az ösztradiol-dipropionát, az ösztradioldihexanoát és az ösztradiol-didekanoát. A találmány szerinti kombinációs készítmények a 3-keto-dezogesztrél mellett előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1-2 ösztrogént tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket megfelelő illékony oldószerben és/vagy áthatolást erősítő oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A kapott oldatokat vagy szuszpenziókat szokásos segédanyagokkal, mint például mátrixképzőkkel és baktericidekkel keverhetjük össze, és adott esetben sterilizálás után szokásos adagolótartályokba tölthetjük. Másrészt az is lehetséges, hogy ezeket az oldatokat vagy szuszpenziókat emulgátorok és víz felhasználásával emulziókká vagy kenőcsökké dolgozzuk fel. Adott esetben vivőgáz hozzáadásával spray formát is előállíthatunk, amelyet a szokásos adagolótartályba tölthetünk.
Alkalmas illékony oldószerként használhatunk alacsony szénatomszámú alkoholokat, ketonokat vagy karbonsavésztereket, így etanolt, izopropanolt, acetont vagy etilacetátot, poláros étereket, mint tetrahidrofuránt, alacsony szénatomszámú szénhidrogéneket, mint például ciklohexánt vagy benzint vagy halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklórmetánt, triklórmetánt, triklór-trifluor-etánt és triklór-fluor-metánt. Továbbá ezeknek az oldószereknek a keverékei is alkalmazhatók.
Alkalmas penetrációt erősítő szerek például az egy- és többértékű alkoholok, mint etanol, 1,2-propándiol vagy benzilalkohol, 8-18 szénatomos telített vagy telítetlen zsíralkoholok, mint laurilalkohol vagy cetilalkohol, szénhidrogének, mint ásványolaj, 8-18 szénatomos telített vagy telítetlen zsírsavak, mint szterinsav vagy olajsav, 24 szénatomig bezárólag zsírsavészterek vagy legfeljebb 24 szénatomos dikarbonsav-diészterek.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható zsírsavészterek például az ecetsav, kapronsav, laurinsav, mirisztinsav, sztearinsav és palmitinsav észterei, így például metilésztere, etilésztere, propilésztere, izopropilésztere, butilésztere, szek.butilésztere, izobutilésztere, tere.-butilésztere vagy monoglicerinsavésztere. Különösen előnyös észterek a mirisztinsav vagy olajsav észterei, így ezek metilészterei és különösen izopropilésztereik. Alkalmas dikarbonsavdiészterek például a diizopropiladipát, diizobutiladipát és diizopropilszebacát.
További penetrációt erősítő szerek a foszfátszármazékok, mint a lecitin, a terpének, amidok, ketonok, a karbamid és származékai vagy éterek mint például a dimetilizoszorbid és a dietilénglikolmonoetiléter. Nem kíván magyarázatot, hogy ezen penetrációt erősítő szereknek a keverékei is alkalmasak a találmány szerinti készítmények előállításához.
A hatóanyag vagy a hatóanyagkeverék optimális koncentrációja az oldószerben 3-keto-dezogesztrélre számítva szokásos módon 0,0125 tömeg%. Az ösztrogének koncentrációja természetesen függ az alkalmazott hatóanyagtól és az egyedi dózistól. Egyedi esetekben szakember által végzett előkisérletek segítségével, így például dermális alkalmazás útján a hatóanyag elérendő plazma koncentrációjának meghatározásával állapítják meg a kiválasztott találmány szerinti készítmény ősztrogén-koncentrációját. Általában a találmány szerinti készítményekben a 0,01-25 tömeg% ösztrogén hatóanyagkoncentráció is elégséges. A kombinációs készítményekben a 3-keto-dezogesztrélnek az ösztrogén (ek)hez viszonyított tömegaránya 5:1 és 1:10 közötti.
Orális fogamzásgátlásra a gesztagén napi dózis 150 pg dezogesztrél, amely a felszívódás alatt teljes mértékben a farmakológiailag aktív 3-keto-dezogesztréllé alakul át. A fogamzásgátló napi dózisa a 3-keto-dezogesztrélnek egy szubkután depóba (Contraception 47 . 1993, 251-261) való bedolgozásával egy relatív állandó hatóanyagfelszabadulási ráta alapján ca.
pg-ra volt csökkenthető. Ahhoz, hogy a 60 pg-os napi dózis transzdermális úton egy 10 cm2 felületű transzdermális gyógyászati rendszerrel (TTS) biológiailag rendelkezésre álljon, egy 250 pg/cm2/h transzdermális áramlás szükséges.
A [ 3H] -3-keto-dezogesztrél egy szőrtelenített egér teljes bőrfelületén keresztüli perkután reszorpció sebességének meghatározását a Franz-féle átfolyási kamra segítségével állapíthatjuk meg. A Franz kamra segítségével meghatározzuk a mililiterenként 1000 I.E penicillint tartalmazó vérizotóniás po lietilénglikol 400 receptor folyadékban a [ 3H] -radioaktivitás idő lefutását .
Három kísérletet végzünk, amelyek mindegyikében egy-egy teljes bőrfelületén szőrtelenitett egeret helyezünk el.
Minden bőrfelületre 10 μΐ oldott vagy szuszpendált,
200 pg 3-ketodezogesztrélt tartalmazó készítményt viszünk fel Eppendorfpipettával. A receptorfolyadék mintavételek minden két órában történnek, összesen 48 órán keresztül. A következő táblázat a kísérletekben kapott eredményeket mutatja:
3-keto-dezogesztrél tartalmú készítmények perkután beáramlása ng/cm2/h-ban
Kísérlet
Készítmény oldószere közepes áramlás az 1.napon közepes áramlás a 2.napon maximális áramlás
A 1,2-propándiol 920 ± 539 1316 ± 572 1975 ± 765
B 95% 1,2-propándiol 5% Laurocapsam* 3606 ± 695 3748 ± 468 4440 ± 808
C 90% 1,2-propándiol 10% laurinsav 3855 ± 994 4892 ± 928 5033 ± 942
D 90% 1,2-propándiol 10% laurilalkohol 4885 ±1261 5245 ± 928 5899 ±1361
E Izopropilmirisztát 2184 ± 354 2743 + 193 3002 ± 247
F Propilénglikolmonolaurinsav-észter 1531 ± 562 2464 ± 530 2626 ± 599
* Azone®
Nelson Corp.
A táblázatból kitűnik, hogy a gyógyászatilag szükséges napi dózis könnyen elérhető, sőt meghaladhatja a kívánt mértéket.
Egyenletes hatóanyagfelszabadulás érhető el a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék beállított dózisával, ha a hatóanyagot vagy a keveréket egy transzdermális terápiás rendszerbe (TTS) visszük be. Alkalmas transzdermális gyógyászati rendszerek azok a rendszerek, amelyeket a hatóanyag perkután alkalmazására használnak (Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemic Medications , Marcel
Dekker Inc., New York and Basel, 1987., Dr.Richard Baker:
Analysis of Transdermal Drug Delivery Batents 1934 to 1984 and Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents 1984-1986 and Enhancers Membráné Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
így például alkalmazhatunk olyan transzdermális terápiás rendszert, amely
a) egy atnemereszto fedőrétegből, egy-harom, a fedőrétegre tapadó, a 3-keto-dezogesztrélt, adott esetben az ösztrogént vagy az ősztrogéneket és kívánt esetben penetrációt erősítő szert tartalmazó ezen komponensek számára áteresztő öntapadó vagy kívánt esetben penetrációerősítő szert tartalmazó, bőrhöz tapadó ragasztóval befedett vagy lehúzható védőrétegből, vagy
b) egy kívánt esetben ragasztóval ellátott lefedő szegélyt fedetlenül hagyó, le 3-keto-dezogesztrélt, adott körülvett matrixreteg(ek)bol, egy penetrációerősítő szert tartalmazó rétegből, egy-három, a ragasztóídés útján a ragasztóra erősített, a esetben az ösztrogént vagy az ösztrogéneket és penetrációerősítő szert tartalmazó mátrix réteg (ek) bői és egy lehúzható védőrétegből, vagy
c) egy átnemeresztő fedőrétegből, egy-három, a fedőrétegben vagy fedőrétegen található, a 3-keto-dezogesztrélt, adott esetben az ösztrogén(eke)t és kívánt esetben a penetrációerősítő szert tartalmazó gyógyszertartályból, egy-három, ezeket a komponenseket áteresztő polimerrétegből, egy áteresztő, adott esetben penetrációerősítő szert tartalmazó, bőrhöz tapadó ragasztórétegből és egy lehúzható védőrétegből áll.
Az a) variáns szerinti transzdermális terápiás rendszer egyszerű mátrixrendszert képez. Ez lehet kerek, ovál vagy szögletes formájú és az alábbiak szerint állítható elő:
Legfeljebb 25 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket tartalmazó oldatot vagy szuszpenziót,
0-40 tömeg% penetrációerősítő szert,
30-70 tömeg% orvosilag alkalmas ragasztót feltöltünk 100 tömeg%-ra egy alkalmas illékony oldószerrel és egy átnemeresztő fedőrétegre kenjük fel. Száradás után erre a rétegre egy második, kívánt esetben egy harmadik, adott esetben hatóanyagot, penetrációerősítő szert és ragasztót tartalmazó réteget vihetünk fel, majd megszárítjuk. Ezután a mátrixrendszert egy lehúzható védőréteggel látjuk el.
Ha olyan, orvosilag szokásos mátrixképzőt alkalmazunk, amely a rendszer megszáradása után nem kielégítő mértékben ragad a bőrhöz, akkor a lehúzható védőréteg felvitele előtt a rendszert még pótlólag bőrhöz tapadó ragasztóval boríthatjuk vagy vehetjük körül.
Alkalmas oldószerek és penetrációt erősítő szerek lehetnek a már említett folyadékok. Orvosilag szokásos ragasztókként alkalmasak a poliakrilátok, szilikonok, poliuretánok, blokkpolimerek, sztirol-butadién-kopolimerek, így a természetes és szintetikus kaucsukok, mint például a poliizobutilén. További mátrixképzőkként szóba jöhetnek a cellulózéterek, polivinilvegyületek vagy szilikátok. A tapadóképesség fokozására a kapott mátrixhoz szokásos adalékokat, például ragasztóképességet biztosító gyantákat és olajokat adhatunk.
Védőrétegként alkalmas minden fólia, amelyet transzdermális terápiás rendszereknél szokásosan alkalmaznak. Ilyen fóliák például a szilikonozott vagy fluorpolimerrel rétegezett fóliák.
Fedőrétegként ebben a rendszerben alkalmazhatunk például 10100 pm vastag polietilén vagy poliészter fóliákat tetszés szerint pigmentált vagy fémmel bevont formában. Az erre fölvitt gyógyszerréteg vastagsága előnyösen 20-500 pm.
A hatóanyag leadása előnyösen 5-100 cm2 felületről történik.
A többrétegű mátrixrendszereknél például az átnemeresztő fedőrétegre vitt mátrixokba 3-keto-dezogesztrélt és adott esetben penetrációerősítőt visznek be, miközben az alatta található réteg vagy rétegek az ösztrogéneket és adott esetben ugyancsak penetrációerősítőket tartalmaznak. Másrészt az is lehetséges, hogy egy ilyen transzdermális rendszerben több hatóanyagot tartalmazó mátrixrendszert kell egymás mellett elhelyezni.
A b) variáns szerinti transzdermális terápiás mátrixrendszer például ugyancsak kerek, ovális vagy téglalap alakú lehet és az alábbiak szerint állítjuk elő:
Egy fedő réteget bőrhöz tapadó ragasztóval vonunk be. Azután erre az elő-TTS-re egy-három, átnemeresztő réteggel ellátott, a 3keto-dezogesztrélt, adott esetben az ösztrogént vagy ösztrogéneket és penetrációerősítő szereket tartalmazó mátrixrétegből kivágott felületeket ragasztunk fel úgy, hogy a fedőréteg a bőrön való rögzítéshez megfelelő peremmel rendelkezzék és több felület esetén elegendő köztes terület is maradjon, majd egy lehúzható védőréteggel látjuk el a rendszert. Az ebben a mátrixrendszerben alkalmazott anyagok lehetnek ugyanazok, mint az a) variánsnál.
Egy c) variáns szerinti, transzdermális terápiás tartályrendszer például szintén lehet köralakú, ovális vagy téglalapalakú és az alábbi módon állítható elő:
Egy átnemeresztő fóliát hőhatással és/vagy légárammal úgy formálunk meg, hogy egy két vagy három 0,1-3 ml térfogatú kiöblösödés keletkezzék. Ezeket megtöltjük a hatóanyagot tartalmazó oldattal vagy szuszpenzióval, amely 1-50 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket tartalmaz egy penetráció-eró'sítő szerrel együtt. A hatóanyagot tartalmazó oldat vagy szuszpenzió 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségű mátrixképzővel sűríthető. A tartály lefedéseként a bőr felől egy felforrasztott vagy felragasztott áteresztő polimerréteg szolgál, amelyre egy áteresztő, bőrhöz tapadó ragasztóréteget és egy lehúzható védőréteget viszünk fel.
Ennél a rendszernél alkalmazhatók a fent említett penetrációt erősítő szerek. Áteresztő polimerrétegként például 20-200 pg vastagságú cellulózészter, cellulózéter, szilikon vagy poliolefin fóliákat alkalmazunk. A polimerréteg változtatásával a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék diffúziósebessége bizonyos határokon belül variálható.
Ragasztó és védőrétegként alkalmasak ugyanazok az anyagok, amelyeket az a) variáns szerinti transzdermális terápiás rendszernél leírtunk.
Két vagy három egymás mellett lévő hatóanyagtartalmú mátrixréteggel· vagy gyógyszertartállyal rendelkező transzdermális terápiás rendszer előállításánál célszerű az egyikben a 3-ketodezogesztrélt és a másikban az ösztrogént vagy az ösztrogéneket bevinni. Ilyen esetekben a hatóanyagot tartalmazó mátrixrendszerek
- 11 vagy gyógyszertartály nemcsak különböző hatóanyagokat, hanem rá adásul még különböző penetrációerősítő szereket is tartal mazhatnak .
Az a) vagy b) variáns szerinti mátrixrendszer esetében gondoskodnunk hatóanyagnak másik felületbe való diffúzióját mindig megakadályozzuk.
c) variáns szerinti tartályrendszer esetében az egyes tartályokat különbözően áteresztő polimerrétegekkel ellátni, azért hogy az egyes hatóanyagok diffúziója a mindenkori szükségleteknek feleljen meg.
A találmány szerinti transzdermális rendszer további
ismertetőjegyeit a csatolt, nem mérethelyes raj zok alapj án
mutatjuk be.
Az 1. ábra az a) variáns szerinti egyszerű, kerek
mátrixrendszer keresztmetszetét ábrázolja lehúzható védőréteg nélkül. Ez átnemeresztő 1 fedőrétegből és a gyógyszert tartalmazó 2 mátrixrétegből áll.
A 2. ábra a b) variáns szerinti mátrixrendszer keresztmetszetét ábrázolja a lehúzható védőréteg nélkül.
A 3. ábra ennek a rendszernek a hosszmetszetét mutatja be. A rendszer 4 tapadó rendelkezik.
Ezen a ragasztórétegre vannak rögzítve az 5 és 7 és 8 gyógyszert tartalmazó mátrixrétegek.
A 4. ábra a c) variáns szerinti kerek egykamrás tartályrendszer keresztmetszetét ábrázolja nélkül. Ez átnemeresztő 9 fedőrétegből, 10 gyógyszertartályból és áteresztő 11 polimerrétegből, valamint bőrre tapadó 12 ragasztórétegből áll.
Az 5. ábra a c) variáns szerinti kerek kétkamrás tartályrendszer keresztmetszetét ábrázolja a lehúzható védőréteg nélkül. Ez átnemeresztő 13 fedőrétegből, a két félkör alakú 14 és 15 gyógyszertartályból az áteresztő 16 polimerrétegből és a 17 bőrre tapadó ragasztórétegből áll.
A transzdermális terápiás rendszer mellett alkalmasak további galenusi készítmények is a 3-keto-dezogesztrél transzdermális felhasználásához.
Egy transzdermális felhasználásra alkalmas emulziógél például a hatóanyagból vagy hatóanyagkeverékből, penetrációerősítő szerből, emulgátorból (ahol a penetrációerősítő szerek ambifil képviselői emulgátorként szolgálhatnak) és adott esetben mátrixképzőből áll. Egy tipikus receptúra az alábbi összetevőkből áll: 0,1-25 tömeg% hatóanyag vagy hatóanyagkeverék, 0-10 tömeg% emulgátor, 0-5 tömeg% mátrixképző, 0-50 tömeg% penetrációerősítő szer és víz 100 tömeg%-ra kiegészítve. A készítményt szokásos módon emulgáljuk és kívánt esetben szokásos antioxidánsokkal, konzerválószerekkel stb. összekeverjük.
Egyfázisú gélt kapunk például a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék oldószerben, így vízben, alacsony szénatomszámú alkoholban vagy ezek keverékében való oldásával, adott esetben penetrációerősítő szerek hozzáadásával és mátrixképzőkkel való sűrítéssel.
Ilyen gélek tipikus receptúrái 0,01-25 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket, 1-20 tömeg% mátrixképzőt, 0-40 tömeg% penetrációerősítő szert tartalmaznak oldószerrel 100 tömeg%-ra kiegészítve. Ezek a gélek is tartalmazhatnak kívánt esetben antioxidánsokat, konzerváló anyagokat stb.
- 13 Egy tipikus spray-receptúra például a következő: 1-25 tömeg% hatóanyag vagy hatóanyagkeverék, 0-20 tömeg% mátrixképző, 0-60 tömeg% penetrációerősítő szer, oldószerrel és adott esetben hajtóanyaggal 100 tömeg%-ra kiegészítve. Ha nyomógázos csomagolást alkalmazunk, a hajtóanyag elhagyható.
A transzdermális felhasználásra alkalmas, találmány szerinti 3-keto-dezogesztrélt tartalmazó készítmények alkalmazhatók ugyanazon betegségek kezelésére, mint a korábban ismert, például orálisan alkalmazandó nagyhatású gesztagéneket tartalmazó készítmények. Ezenkívül a találmány szerinti, adott esetben ösztrogéntartalmú preparátumok fogamzásgátlásra is alkalmazhatók. Különleges előnyökkel rendelkeznek a találmány szerinti készítmények olyan betegségek kezelésénél, amelyek hosszú időtartamú kezelést igényelnek a hatóanyag relatíve magas dózisával. Itt az alkalmazás gyakorisága csökkenthető és valójában egyenletes vérplazmaszint érhető el. További előny, hogy nem kell számítanunk gasztrointesztinális mellékhatásokra és az ösztrogéntartalmú kombinált készítményeknél az első májkapu elkerülhető és az ösztrogén dózisa csökkenthető.
Ezen előnyöknek köszönhetően a találmány szerinti ösztrogénmentes monoterapeutikumok különösen alkalmasnak tűnnek például az endometriosis, a gesztagénfüggő tumorok, a jóindulatú mellbetegségek vagy a premenstruációs szindróma kezelésére.
Az ösztrogének transzdermális alkalmazása a 3-ketodezogesztréllel szekvenciális vagy folyamatos kombinációban különösen előnyösek, például a klímaxos panaszok kezelésére, a csontritkulás megelőzésére, ciklusszabályozásra és ciklussta bilizálásra .
Az alábbi kiviteli példák a találmány jobb megvilágítására szolgálnak. Ezekben az alábbi kereskedelmi termékeket alkalmazzuk. 0,074 mm vastag polieszterfolia (Skotchpak^ 1009), gyártó 3M;
ír) ,
Polipropilénfólia (Celgard^7 2500), gyártja a Celanese;Linerfolie Skotchpak® 1022 és 1360, gyártó 3M;Transferkleber 9871, gyártó 3M; Polyacrylester-Kleber vöm Typ Sichello^ J6610-21, gyártó Henkel KG;Silikonklebstoff vöm Typ X-7-2960 gyártó, Dow Corning; és Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel^ HXF, gyártó Hercules; Polyisobutylen vöm Typ Oppanol® B 15 SF, gyártó BASF AG.
1. példa
62,4 g 50%-os benzines szilikonragasztó oldatba keverés közben egymás után 0,8 g 3-keto-dezogesztrélt és 8,0 g 1,2-propándiolt viszünk be. Az összetétel gázmentesítése után a keveréket egy rétegezőberendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 40 g/m2 szilárdanyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Végül, egy fluorpolimerrel rétegezett poliészter védőfóliával (Liner) kasírozzuk. Az így kapott laminátumot egy kivágóberendezés segítségével 10 cm3 alapterületű kerek tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. Az 1. ábra egy ilyen tapasz keresztmetszetét ábrázolja poliészter védőfólia nélkül. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
A hatóanyagtartalom meghatározás a készítményben 0,08 mg/cm2es egyenletes hatóanyageloszlást mutat.
2. példa
170 g 50%-os acetonos-benzines poliakrilészter ragasztó oldatában egymás után 5,0 g 3-keto-dezogesztrélt és 10,0 g izo15 propilmirisztátot oldunk keverés közben. Az összetétel gázmentesítése után a keveréket egy rétegezőberendezés segítségével visszük fel a poliészterfóliára oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárdanyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Végül szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliát kasírozunk rá. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 10 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alumíniumfóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
A dezogesztrél tartalom a készítményben 0,5 mg/cm2.
3. példa
Poliakrilészter ragasztó 50%-os acetonos-benzines oldatának
112 gramjához egymás után 3,5 g ösztradiolt, 3,5 g 3-keto dezogesztrélt és 7,0 g 10%-os 1-dodekanolt tartalmazó 1,2-propándióit adunk és keverés mellett oldjuk vagy szuszpendáljuk. Az összetétel gázmentesítése után a keveréket egy segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 70 g/m2 szilárdanyagtartalmú egyenletes film keletkezzék.
Az így kapott laminátumból kivágóberendezés segítségével tapaszokat vágunk és alufóliába csomagoljuk.
lehúzása után a bőrhöz tapad.
Az ösztradiol és
3-keto-dezogesztrél tartalom egyaránt 0,35 mg/cm2.
4. példa
Az
1. példával analóg módon két különböző mátrixrendszert állítunk a 2. és 3. ábrán bemutatott formájúak. Az . ' - 16 (I) mátrixrendszer 7 poliészterfóliával ellátott 8 mátrix-rétegből áll, amely az alábbi összetételű: 1,0 mg 3-keto-dezogesztrél, 5,0 mg izopropilmirisztát és 44 mg akrilátragasztó szilárdanyag, és a felülete 5 cm2. A (II) mátrixrendszer 5 poliészterfóliával ellátott 6 mátrixrétegből áll, amely az alábbi összetételű: 2,0 mg 17βösztradiol, 10,0 mg izopropilmirisztát és 88 mg akrilátragasztó szilárdanyag, és a felülete 10 cm2.
Mindkét mátrixrendszert egy bőrre tapadó ragasztóval ellátott lenvászonra ragasztjuk, amint azt a 3. rajz ábrázolja. Kasírozás
és kivágás keletkeznek. után a 2 . és 3. ábrán bemutatott típusú tapaszok
5. példa
7,4 cm átmérőjű poliészterfóliát légáram és hő segítségével
úgy formálu nk, hogy egy 10 cm2 alapterületű kerek mélyedés
keletkezzék. Ezt 1 ml 2,5 mg ösztradiol és 2,5 mg 3-keto-
dezogesztrélt 10% laurinsavtartalmú 1,2-propándiollal készült szuszpenziójával töltjük meg. A peremére polipropilén vagy cellulózacetátbutirát fóliát hegesztünk. A hegesztés hőmérséklete 70 és 100°C között van. A tapaszt védőréteggel látjuk el és alufóliába csomagoljuk. A 4. ábra ilyen típusú tapasz keresztmetszetét mutatja védőfólia nélkül.
Ebből a tapaszból mindkét hatóanyagra egyenletes 0,02-0,08 pg/cm2/óra in vitro-hatóanyagfelszabadulási rátát értünk el 32°C-os vízben.
6. példa
Az 5. példával analóg módon a poliészterfóliát úgy formáljuk, hogy két félköralakú, egyenként 7,5 cm2 alapterületű, egymástól , ‘ ' ' - 17 elválasztott mélyedés keletkezzék.
Az I tartályba 0,75 ml, 1,5 mg 3-keto-dezogesztrélnek 1,2propándiollal készült szuszpenzióját, a II tartályba 0,75 ml, 3,0 mg 17p~ösztradiolnak 1,2-propándiollal készült szuszpenzióját töltjük. A tapasz további készítése az 5. példában leírtak szerint történik. Az 5. ábra ilyen módon előállított tapasz keresztmetszetét ábrázolja védőréteg nélkül.
7. példa
76,78 g etanolban (96 térf.%-os) vagy izopropanolban egymás után 0,2 g 17p-ösztradiolt, 0,02 g 3-keto-dezogesztrélt, 10,0 g 1,2-propándiolt és 10,0 g izopropilmirisztátot oldunk. Majd az oldathoz 3 g hidroxi-propil-cellulózt adunk és a levegőt eltávolítjuk belőle. Két óra duzzasztás után a gélt háromszoros belső védőlakkozással ellátott alumíniumtubusba töltjük.
A hatóanyagtartalom meghatározás a gélben homogén hatóanyageloszlást mutat az elméleti érték 95-105 százalékával.
8. példa
20,00 g 3-keto-dezogesztrélt 1000 ml izopropilmirisztátban oldunk, steril körülmények közt szűrjük, aszeptikus körülmények közt 5 ml-es orvosságos üvegekbe töltjük.
9. példa
Poliizobutilén műanyag (Oppanol® B 15 SF, gyártó BASF AG) 50%-os acetonos benzines oldatának 112 gramjához egymás után 3,5 g etinil-ösztradiolt, 3,5 g 3-keto-dezogesztrélt és 7,0 g izopropilmirisztátot adunk és keverés közben bedolgozzuk, majd a 3.
példában leírt módon feldolgozzuk.

Claims (7)

Szabadalmi igénypontok
1. vagy 2. igénypont szerint transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény azzal jellemezve, hogy a kés zítmény egy transzdermális terápiás rendszer (TTS).
1. Transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény azzal jellemezve, hogy 3-keto-deszogesztrélt adott esetben egy vagy több ösztrogénnel kombinációban tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény azzal jellemezve, hogy ösztrogén (ek)ként ösztradiolt, ösztriolt, 17a-etinil-ösztradiolt,mesztranolt, 14a,17a
14a,17a-etano-ösztra vegyületek észtereit tartalmazza.
3-keto-dezogesztrélt, adott esetben az ösztrogént vagy ösztrogéneket és kívánt esetben penetrációerősítő szert tartalmazó, ezen kívánt esetben ragasztó által lefedett vagy körülvett mátrixréteg(ek)bői, egy
b) egy, kívánt esetben penetrációerősítő szert tartalmazó tapadó ragasztóval ellátott fedőrétegből, egy-három, egy tapadóragasztó szegélyt fedetlenül hagyó, egy átnemeresztő fedéllel a tapadóragasztón rögzített, a 3-keto-dezogesztrélt, adott esetben • ::.:
• · ·· ·
19 az ösztrogént vagy az ösztrogéneket és a penetrációerősítő szert tartalmazó mátrixréteg(ek)bői és egy lehúzható védőrétegből, vagy
c) egy átnemeresztő fedőrétegből, egy-három, a fedőrétegben vagy a fedőrétegen található, a 3-keto-dezogesztrélt, adott esetben az ösztrogént vagy az ösztrogéneket és kívánt esetben penetrációerősítő szert tartalmazó gyógyszertartály(ok)ból, egyhárom, ezen komponensek számára áteresztő polimerréteg(ek)bői, egy áteresztő, adott esetben penetrációerősítő szert tartalmazó bőrtapadó ragasztó rétegből és egy lehúzható védőrétegből áll.
4.
A 3. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény azzal jellemezve, hogy a trans zdermális terápiás rendszer egy átnemeresztő fedőrétegből, egy-három a fedőrétegen tapadó,
5. A 4. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot tartalmazó mátrixréteget vagy gyógyszertartályt tartalmaz.
6. A 4. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény azzal jellemezve, hogy két vagy három, hatóanyagot tartalmazó mátrixréteget vagy gyógyszertartályt tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti, transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény azzal jellemezve, hogy a hatóanyagtartalmú mátrixrétegek vagy a gyógyszertartályok különböző hatóanyagokat tartalmaznak.
HU9500510A 1992-08-21 1993-08-19 Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel HUT69406A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4227989A DE4227989A1 (de) 1992-08-21 1992-08-21 Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500510D0 HU9500510D0 (en) 1995-04-28
HUT69406A true HUT69406A (en) 1995-09-28

Family

ID=6466236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500510A HUT69406A (en) 1992-08-21 1993-08-19 Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0655916B1 (hu)
JP (1) JPH08500584A (hu)
AT (1) ATE162945T1 (hu)
AU (1) AU687013B2 (hu)
CA (1) CA2141690A1 (hu)
DE (2) DE4227989A1 (hu)
DK (1) DK0655916T3 (hu)
ES (1) ES2115071T3 (hu)
FI (1) FI950774A (hu)
GR (1) GR3026627T3 (hu)
HU (1) HUT69406A (hu)
NO (1) NO307325B1 (hu)
WO (1) WO1994004157A1 (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU692504B2 (en) * 1993-12-27 1998-06-11 Akzo Nobel N.V. Percutaneously absorbable preparation
JPH09510697A (ja) * 1994-01-27 1997-10-28 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
DE4405899A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel
EP0836506B2 (en) * 1995-06-07 2011-12-21 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Transdermal patch for administering 17-deacetyl norgestimate in combination with an estrogen
AU6614096A (en) * 1995-07-17 1997-02-18 Schering Aktiengesellschaft Agent, for transdermal application, containing esters of 3-ketodesogestrel
KR100496109B1 (ko) * 1996-06-11 2005-09-09 아벤티스 파마 소시에떼아노님 개별격실에2종의활성성분을함유하는경피시스템,그의제조방법및의약으로서의그의용도
FR2749514B1 (fr) * 1996-06-11 1998-08-07 Hoechst Marion Roussel Systemes transdermiques renfermant 2 principes actifs dans des compartiments separes, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE19629468A1 (de) * 1996-07-11 1998-01-15 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme
US6987101B1 (en) * 1996-12-20 2006-01-17 Schering Aktiengesellschaft Therapeutic gestagens for the treatment of premenstrual dysphoric disorder
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
AU756882B2 (en) * 1998-03-09 2003-01-23 Akzo Nobel N.V. New contraceptive kit
AU5619399A (en) * 1998-08-11 2000-03-06 Akzo Nobel N.V. Progestogen-only contraceptive kit providing good cycle control
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
ATE420648T1 (de) 1999-08-31 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Ag Pharmazeutische kombination von ethinylestradiol und drospirenon als empfängnisverhütendes mittel
EP2305267A3 (en) 1999-08-31 2011-08-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
US6787531B1 (en) 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
MXPA04005137A (es) 2001-12-03 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos de aril urea en combinacion con otros agentes citostaticos para el tratamiento de canceres humanos.
JP4636486B2 (ja) 2002-02-11 2011-02-23 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素
TW200400041A (en) * 2002-05-30 2004-01-01 Akzo Nobel Nv Use of new etonogestrel esters
TW200403065A (en) 2002-05-30 2004-03-01 Akzo Nobel Nv New etonogestrel esters
FR2848112B1 (fr) * 2002-12-10 2007-02-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
WO2004054544A1 (fr) * 2002-12-10 2004-07-01 Besins International Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant un progestatif et un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
FR2851470B1 (fr) 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
WO2007011764A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drospirenone containing transdermal drug delivery devices and methods of delivery thereof
JP5584415B2 (ja) 2005-10-12 2014-09-03 ユニメッド・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 改良したテストステロンゲル製剤及び使用の方法
CA2627875A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Combinations comprising sorafenib and interferon for the treatment of cancer
JP2009538317A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
TW200840595A (en) * 2006-12-12 2008-10-16 Organon Nv Oral contraceptive spray
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
EA020208B1 (ru) * 2007-07-10 2014-09-30 Эджайл Терапьютикс, Инк. Устройство доставки в кожу с изолирующим слоем in situ
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
US10080760B2 (en) 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
JP2013531067A (ja) 2010-07-19 2013-08-01 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 疾病及び状態の処置及び予防のためのフルオロ置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素を用いた組み合わせ薬

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
DK174724B1 (da) * 1986-07-15 2003-10-06 Wyeth Corp Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet
CN1021196C (zh) * 1986-12-29 1993-06-16 新泽西州州立大学(鲁杰斯) 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法
IE71202B1 (en) * 1990-12-17 1997-02-12 Akzo Nv Progestagen-only contraceptive
IE62665B1 (en) * 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen

Also Published As

Publication number Publication date
ATE162945T1 (de) 1998-02-15
FI950774A0 (fi) 1995-02-20
DK0655916T3 (da) 1998-09-23
EP0655916A1 (de) 1995-06-07
HU9500510D0 (en) 1995-04-28
DE59308124D1 (de) 1998-03-12
GR3026627T3 (en) 1998-07-31
FI950774A (fi) 1995-02-20
DE4227989A1 (de) 1994-06-09
AU687013B2 (en) 1998-02-19
EP0655916B1 (de) 1998-02-04
JPH08500584A (ja) 1996-01-23
ES2115071T3 (es) 1998-06-16
CA2141690A1 (en) 1994-03-03
WO1994004157A1 (de) 1994-03-03
NO950626L (no) 1995-02-20
AU4950493A (en) 1994-03-15
NO950626D0 (no) 1995-02-20
NO307325B1 (no) 2000-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT69406A (en) Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel
US5788984A (en) Gestodene-containing agent for transdermal administration
US5904931A (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids and dimethyl isosorbide
US5858394A (en) Agent for transdermal administration that contains gestodene esters
NZ279226A (en) Desogestrel-containing transdermal application
RU2044541C1 (ru) Способ получения лечебного средства для трансдермального применения
JPH11509222A (ja) １３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤
HUT74616A (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14alfa, 17alfa-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol
JPH09510697A (ja) １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
AU724308B2 (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids
CA2182188A1 (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal