HUT68789A - Process for producing intermediates of pyranyl-cyanoguanidine derivatives - Google Patents
Process for producing intermediates of pyranyl-cyanoguanidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68789A HUT68789A HU9401830A HU9401830A HUT68789A HU T68789 A HUT68789 A HU T68789A HU 9401830 A HU9401830 A HU 9401830A HU 9401830 A HU9401830 A HU 9401830A HU T68789 A HUT68789 A HU T68789A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- aralkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-(2h-pyran-2-yl)guanidine Chemical class NC(=N)N(C#N)C1OC=CC=C1 PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 dialkoxyphosphonyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical group [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enal Chemical compound CC(C)=CC=O SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- TTWWZVGVBRPHLE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-n-phenylmethanimine Chemical class ClC(Cl)=NC1=CC=CC=C1 TTWWZVGVBRPHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N Tiglaldehyde Natural products CC=C(C)C=O ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZPOLQMXMBYFIFW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-n-(4-chlorophenyl)methanimine Chemical compound ClC(Cl)=NC1=CC=C(Cl)C=C1 ZPOLQMXMBYFIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXXTXYXJWKJHY-MSOLQXFVSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1-cyano-2-[(3S,4R)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]guanidine Chemical compound N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)=C(N)N(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 FJXXTXYXJWKJHY-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- QPPCIPBFKQOIMT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanobenzene Chemical compound ClC1=CC=C([N+]#[C-])C=C1 QPPCIPBFKQOIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000801 calcium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000001279 citrus aurantifolia swingle expressed oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-trimethylsilyloxyethoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCO[Si](C)(C)C JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü, kalciumcsatorna aktivátorok hatóanyagainak szintézisénél köztitermékként hasznosítható vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletben — és bárhol másutt is itt a leírásban — a, b és cl jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy oxidált nitrogénatomot, azaz egy N-oxid nitrogénatomját;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilvagy aralkilcsoport, illetve R1 és R2 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifulor-metil-, alkil-tio, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, dialkoxi-foszfinil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy /a/ általános képletü csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től
3-ig terjedő egész szám; és
R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino, ciano- vagy nitrocsoport, il letve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti.
A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű fenol és egy (III) általános képletű acetál — a képletben R5 és R5' azonos alkilcsoportot jelent, vagy együttes dioxolángyűrűt képez — kondenzációjával állítjuk elő, valamilyen inért, szerves oldószerben, például toluolban vagy xilolban, katalitikus mennyiségű tercier amin jelenlétében végezve a reagáltatást.
A találmány — amelynek tárgyát az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló új eljárás képezi — ismertetése megkívánja, hogy mindenki pontosan azt értse, amit mondani szándékozunk, ezért a következőkben megadjuk az általunk használt szakkifejezések értelmezését. Külön felhívjuk a figyelmet arra, hogy a vegyületek körét meghatározó kifejezések értelmezése, akár önmagában álló, akár más, nagyobb csoportok részét képező csoportokról van szó, a leírás teljes terjedelmére vonatkozóan érvényes, hacsak valamely speciális esetben nem jelezzük az ettől való eltérést.
Az alkilcsoport megnevezés olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokra vonatkozik, amelyek főlánca 1-8, előnyösen 1-5 szénatomos — ilyen csoport például a metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport, valamint ezek elágazó láncú izomerjei közül például az izopropil-, terc-butil-, izobutil-, 4,4-dimetil-pentil- vagy 2,2,4-trimetil-pentil-csoport és más hasonló csoportok —, de jelenthet halogénatommal, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom mai szubsztituált alkilcsoportot, például triklór-metil- vagy trifluor-metil-csoportot, továbbá alkoxi-, aril-, alkil-aril-, halogén-aril-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil, hidroxi-, alkil-amino, alkanoil-amino-, (aril-karbonil)-amino-, nitro-, cianó-, merkapto- vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot is.
Az alkoxi- vagy alkil-tio-csoportként megnevezett csoportok olyan, a fenti meghatározás szerinti alkilcsoportok, amelyek oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez.
Az alkenilcsoport — ahogy itt értelmezzük — csak annyiban különbözik az iménti meghatározás szerinti alkilcsoporttól, hogy legalább egy szén-szén kettős kötést foglal magában, és hasonló a helyzet az alkinilcsoportokkal is, amelyeknél viszont a különbséget az okozza, hogy ezekben mindig megtalálható legalább egy szén-szén hármas kötés.
Cikloalkilcsoport alatt itt a leírásban 3-7 szénatomos — ez a gyűrűtag szénatomok száma —, telített, gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk, amelyek közül különösen fontosak a ciklopropil-, a ciklopentil- és a ciklóhexilcsoport.
A halogénatom megnevezés itt a leírásban egyaránt vonatkozhat klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomra.
Az arilcsoport meghatározás itt a leírásban jelenthet mindenekelőtt fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot; jelenthet továbbá monoszubsztituált fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot, ahol a szubsztituens a következők valame- 5 lyike: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1,4-szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, cikloalkil-metoxivagy (cikloalkil-metil)-tio-csoport, illetve (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely általános képletekben Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoport; végül jelenthet diszubsztituált fenil, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot, ahol a szubsztituensek a halogénatomok, illetve a metil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, amino- és difluor-metoxi-csoportok közül kerülhetnek ki. Kiváltképpen előnyösnek találtuk, ha az arilcsoport szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve nitro-, trifluor-metil-, alkil-, ciano- vagy metoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport.
A heterociklusos csoport megfelelője itt a leírásban egy olyan teljesen telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú gyűrűs vegyületből származtatható csoport, amely 1 vagy 2 oxigénvagy kénatomot és/vagy 1-4 nitrogénatomot, de összesen legfeljebb 4 heteroatomot foglal magában, és amely valamely szénatomjával kapcsolódik a molekula többi részéhez. Az e meghatározás szerinti heterociklusos csoportok monociklusosak, amelyek közül különösen előnyösek a 2- és 3-tienil-, a 2- és 3-furil-, a 2-, 3- és 4-piridil-, valamint az imidazolilcsoportok. Lehet azonban a heterociklusos csoport biciklusos is, és ez alatt valamely, a fenti meghatározás szerinti 5- vagy 6-ta• · » · ·
gú, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló csoport benzolgyűrűvel kondenzált formáját értjük, amely azonban bármely kötés létesítésére alkalmas szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez. A kondenzált gyűrűs heterociklusos csoportok közül különösen a következőkre hívjuk fel a figyelmet: 4-, 5-, 6- és 7-indolil-csoport, 4-, 5-, 6- és 7-izoindolil-csoport, 5-, 6-, 7- és
8-kinolil-csoport, 5-, 6-, 7- és 8-izokinolil-csoport, 4-, 5-,
6- és 7-benzo-tiazolil-csoport, 4-, 5-, 6- és 7-benzoxazolil-
-csoport, 4-, 5-, 6- és 7-benzimidazolil-csoport, 4-, 5-, 6- és
7-benzoxadiazolil-csoport, valamint 4-, 5-, 6- és 7-benzo-furanil-csoport.
A heterociklusos csoportok azonfelül lehetnek olyan monovagy biciklusos vegyületekből származtatott csoportok, amelyek valamely szénatomjukon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, OXO-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, trifluor-metil- vagy difluor
-metoxi-csoporttal szubsztituáltak, illetve olyan mono- vagy biciklusos vegyületből származtatott csoportok, amelyeknél két vagy három szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén az alábbi helyettesítők bármelyike áll: halogénatom, metil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, hidroxi-, amino- és di fluor-metoxi-csoport.
9
A szubsztituált aminocsport megjelölés olyan ZZ^N- általanos kepletu csoportokra vonatkozik, amelyek kepleteben Zx jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkilcikvagy • · 4 4 • · · ·· • · · · · « « ♦· 4 44 ο
vagy cikloalkil-alkil-csoport, es Z jelentese alkil-, loalkil, aril-, aralkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
Z-'- és Z2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben halogénatommal, illetve alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-azepinil-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil-, 4-alkil-piperazin-1-il-, 4-aralkil-piperazin-1-il- vagy 4-(diaril-alkil)-piperazin-1-il-csoportot képez.
Amint azt már korábban említettük, az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű fenolt valamilyen, a reagenseket tekintve közömbös, szerves oldószerben, például toluolban vagy xilolban, valamilyen tercier amin, például kinolin, N-metil-morfolin, 4-(dimetil-amino)-piridin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, tributil-amin, pikolin vagy lutidin, előnyösen piridin vagy 3-pikolin jelenlétében, célszerűen 90 és 150°C közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletű acetállal — a képletben R5 és R5' azonos alkilcsoportot jelent, vagy együttesen dioxolángyűrűt képez — reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során előfordulhat, hogy a reagáltatás időtartamára meg kell védenünk valamely, a molekulában található amino-, hidroxi- vagy merkaptocsoportot, és ha így adódik, akkor ezt ismert, a szerves szintetikus kémiában általánosan alkalmazott védőcsoportokkal tehetjük.
- 8 A (II) általános képletű vegyületek vagy beszerezhetők közönséges vegyszerként, vagy könnyen előállíthatjuk azokat a kémiában jártas szakember számára teljesen szokványos eljárásokkal .
A (III) általános képletű vegyületek előállítására szintén találunk a szakirodalomban leírt eljárásokat [lásd például W.Hoepfrer és munkatársai: Liebigs.Ann.Chem., 99 (1986); továbbá J.R. Hwu és munkatársai: J.Orq.Chem.52, 188 (1987)].
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képviseletében R5 és R5' jelentése alkilcsoport, azonfelül előállíthatjuk egy új eljárással is, ami abból áll, hogy a (IV) képletű telítetlen aldehidet egy R5-OH általános képletű alkohollal — a képletben R3 alkilcsoportot jelent — reagáltat juk valamilyen savas katalizátor, például nátrium-hidrogén-szulfát, kálium-hidrogén-szulfát vagy kvaterner ammónium-hidrogén-szulfát, valamint alkalmas vízelvonó szer, például egy HC(OR5)3 általános képletű vegyület jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű piranil-ciano-guanidin-származékok — az (V) általános képletben az a, b, d, R1, R2, R3 és R4 szimbólumok jelentése megegyezik az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, R^ pedig vagy egy (d), vagy egy (e) általános képletű csoportot jelent, ahol R® és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált • · ♦ ♦ « • · · · • · · * ·· · «
- 9 aminocsoportot viselő alkilcsoport; vagy és R^ együttesen a nitrogénatommal·, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben halogénatommal, illetve alkil·-, alkoxi-, alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-azepinil-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil-, 4-alkil-piperazin-l-il- vagy 4-aralkil-piperazin-1-il-csoportot jelent; továbbá R^ és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil·-, cikloalkilvagy cikloalkrl-alkil-csoport, illetve R±J- jelenthet egy aromás gyűrűt is, amely a ciano-guanidint magában foglaló gyűrűvel, annak két szomszédos szénatomjához kapcsolódva, együttesen kondenzált gyururendszert képez; és R7 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport — szintézisének kulcsintermedierjei.
Az (V) általános képletű vegyületeket és az előállításukra szolgáló eljárásokat az 5 140 031 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hozták nyilvánosságra, és az erre való hivatkozással az (V) általános képletű vegyületek előállítását is a találmány lényeges elemének tekintjük.
Az (V) általános képletű vegyületek közül kiemelkedő jelentőségűek azok, amelyek képletében R® egy (e) általános képletű csoportot jelent, ahol R® jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében r6 egy (e) általános képletű csoportot jelent, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből például úgy állíthatjuk elő, hogy először a megfelelő (I) általános képletű vegyületet valamilyen oxidálószerrel — ez lehet akár a kereskedelemből beszerezhető fehérítőszer is —, a (VI) képletű királis mangán(III)-szalén-komplexet [szálén = N,N'bisz(szalicilidén)-etilén-diamin] alkalmazva katalizátorként, amint azt E. Jacobsen és munkatársai [Tetrahedron Letters 32, 5055-5058 (1991)] leírták, adott esetben 4-fenil-piridin-N-oxid jelenlétében, egy (VII) általános képletű epoxiddá oxidáljuk.
Ezt követően a kapott (VII) általános képletű epoxidot valamilyen aminnal, például ammóniával reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy (VIII) általános képletű aminovegyület keletkezik, majd ezt előbb metánszulfonát-sóvá alakítjuk, azután alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, etilén-dikloridban, acetonitrilben vagy etil-acetátban, azonban előnyösen valamilyen alkoholban, például izopropil-alkoholban vagy etanolban, valamilyen tercier amin, például N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében egy (IX) általános képletű N-(dihalogén-metilén)-aminnal, vagy más néven izocianid-dihalogeniddel — a képletben R9 jelentése hidrogénatomtól különböző, X pedig halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — reagáltatjuk, amikor is a kívánt (X) általános képletű vegyületet kapjuk.
Egy másik eljárásváltozat szerint a (X) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű izotiocianáttal, például (4-klór-fenil)-izotiocianáttal reagáltatjuk, majd az így kapott (XII) általános képletű tiokarbamidszármazékot valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer, •V·· · ·· ·«·· V«te·
- 11 például 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid segítségével ciklizáljuk.
A (X) káltalános képletű vegyületekből, ha azokat alkalmas oldószerben, például valamilyen alkoholban vagy acetonitrilben, adott esetben valamilyen bázis, például trietil-amin vagy 2,6-lutidin jelenlétében ciánamiddal reagáltatjuk, olyan (V) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R7 hidroxicsoportot jelent. Az így kapott (V) általános képletű vegyületeket — tehát amelyek képletében R7 jelentése hidroxicsoport — acilezhetjük, így állíthatjuk elő azokat az (V) álltalános képletű vegyületeket, amelyek képletében R7 acetoxicsoportot jelent; illetve dehidratálhatjuk, amikor is a dehidratált származék redukciója — ezt ismert, a szintetikus kémia eszköztárához tartozó eljárásokkal végezhetjük — olyan (V) általános képletű vegyületet eredményez, amelynek képletében R7 jelentése hidrogénatom.
Előnyös, ha a (IX) általános képletű vegyület szubsztituált alkil- vagy aril-izocianid-dihalogenid, például szubsztituált fenil-izocianid-diklorid, illetve — más elnevezéssel — N-(diklór-metilén)-anilin, és kiváltképpen előnyös, ha (4-klór-fenil)-izocianid-diklorid, illetve N-(diklór-metilén)-4-klór-anilin. A szubsztituált alkil- vagy aril-izocianidek ismert vegyületek, amelyekkel a szakirodalom bő terjedelemben foglalkozik [E. Kühle: Carbonic Acid Derivatives írom Formamides, Angew. Chem. Int. Ed. 1, 647-652 (1962); D.Ferchland és munkatársai: Process fór the Preparation of Aryl Isocyanide-Dichlorides, 4 401 603 számú amerikai egyesült államokbeli ·· ···· .·.*
- 12 szabadalmi leírás; E. Kühle és munkatársai: New Methods of Preparative Organic Chemistry — Reactions of Isocyanide Dihalides and their Derivatives, Angew. Chem. Int. Ed. .8, 20-34 (1969)] .
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást kiviteli példákon mutatjuk be, amelyek azonban csupán az általunk előnyösnek tartott megoldások illusztrálására szolgálnak, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek. Könnyen belátható ugyanis, hogy számos más, az itt megadottaktól különböző eljárásváltozat lehetséges, amelyek a találmány lényegét nem érintik, és kimunkálásuk nem haladja meg a szakértő köteles tudását, ezért nyilvánvaló, hogy ezek egyaránt az igénypontok által behatárolt oltalmi körbe tartoznak.
1. példa:
2,2-Dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril a/ 1,l-Dietoxi-3-metil-2-bután
Egy 250 ml-es, keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 52 ml (892) mmol; 5,0 ekvivalens) vízmentes etanolt. A lombikot elárasztjuk argongázzal, és jégfürdőbe helyezzük, majd 4°C belső hőmérsékleten beadagolunk előbb 29,7 ml (178 mmol; 1,0 ekvivalens) trietil-ortoformiátot, azután 17,2 ml (178 mmol; 1,0 ekvivalens) 3-metil-2-butenalt. Az így kapott színtelen, víztiszta oldatot tovább hűtjük, majd amikor a belső hőmérséklet elérte a 2°C-ot, egyetlen adagban hozzáadunk 1,277 g (9,38 mmol; 0,05 ekvivalens) kálium-hidrogén-szulfátot. Az exoterm reakció következtében a reakcióelegy azonnal felmelegszik • · « ·
10°C-ra. A heterogén elegyet ezután 45 perc alatt hagyjuk 21°C belső hőmérsékletre melegedni, miközben 20 perc elteltével enyhe zavarosodás észlelhető, majd újabb 15 percnyi kevertetés után szűrjük, és a szűrőn maradó szilárd anyagot 5 ml vízmentes etanollal mossuk. A víztiszta, színtelen szűrlethez 2,615 g (18,92 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk, 1 óra hosszat keverjük az elegyet, azután a kálium-karbonátot kiszűrjük, 5 ml vízmentes etanollal mossuk, és a szűrletet vákuumban, (23 kPa 172 rnmHg) nyomáson, egy 13,5 cm-es Vigereux-kolonna közbeiktatásával desztilláljuk. Ilyen módon 24,14 g, a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek a forráspontja: 115-119°C, a kitermelés 85%-a a számítottnak.
b/ 2,2-Dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril
Egy 500 ml-es, 3-nyakú, desztilláló feltéttel, a belső hőmérséklet mérésére szolgáló hőmérővel, gázbevezető csővel és motormeghajtású, száras keverővei felszerelt gömblombikba argongáz alatt egymás után bemérünk 26,59 g (168,0 mmol) 1,1-dietoxi-3-metil-butént, 300 ml p-xilolt, 15,00 g (125,92 mmol)
4-ciano-fenolt és 3,0 ml (2,870 g; 30,83 mmol) 3-pikolint. A reakcióelegy gyors és erélyes keverése közben a belső hőmérsékletet a lehető legrövidebb idő alatt 115°C-ig emeljük, majd lassú ütemben folytatjuk a felfűtést, miközben a keletkező etanolt kidesztilláljuk a rendszerből. Összesen 24 órányi reagáltatás után a lombikban átlátszó, tiszta, aranysárga oldat marad vissza, az összegyűjtött desztillátum pedig, amelynek a tömege 4,96 g, színtelen, víztiszta folyadék az 1H-NMR
-spektrumból megállapíthatóan az összetétele: 98% etanol és mintegy 2% p-xilol. A reakcióelegyet visszahűtjük szobahőmérsékletre, 150 ml etil-acetát és 400 ml 1 M sósav keverékére öntjük, majd alapos összerázás után a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist újabb 200 ml 1 M sósavval mossuk, majd a savas, vizes oldatokat összeöntjük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist előbb 400 ml, majd még 200 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, azután a lúgos, vizes oldatokat is egyesítjük és 100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Ezt az extraktumot is hozzáadjuk a szerves oldószeres részhez, amelyet előbb 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázunk, majd magnézium-szulfáton szárítunk. A megszűrt oldatot bepárolva 20,85 g, kevés szilárd anyagot tartalmazó, aranysárga folyadék marad vissza, a nyerstermékre számított kitermelés 89%.
20,22 g fenti nyerstermékhez 20,0 ml hexánt adunk, azután az így keletkezett zavaros, sárga elegyet visszafolyató hűtő alatt megforraljuk. A forrás közben is opálos, sárga oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, beoltjuk, majd 9 órán át mozdulatlanul állni hagyjuk. Ezt követően 5°C-ra hűtjük le az elegyet és ezen a hőmérsékleten tartjuk további 14 óra hosszáig, majd a felülúszó folyadékot dekantáljuk és szűrjük. A visszamaradó kristályokat felvisszük ugyanerre a szűrőre, azután egyszer 6 ml és kétszer 7 ml 0°C-ra hűtött hexánnal gyorsan átmossuk, 30 percig hagyjuk a levegőn száradni, majd nagyvákuumban, 133 Pa (1 mmHg) alatti nyomáson tömegállandóságig szárítjuk. Az így kapott 14,91 g piszkosfehér, kristályos termék a címben megnevezett vegyület.
• · ♦ · • · · · · • ······ · Λ · • · · · · ·
2. példa:
2,2-Dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril
Egy 250 ml-es, alaposan kiszárított és argongázzal elárasztott lombikban -78°C-ra hűtött metilén-dikloridhoz sorban hozzáadunk 0,20 ml (1 mmol) (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát)-ot, 30,5 ml (125 mmol) 1,2-bisz[(trimetil-szilil)-oxi]-etánt és 10 ml (104 mmol) 3-metil-2-butenalt. Az így kapott élénksárga oldatot -78°C-on keverjük 3,3 órán át, miközben annak a színe narancsszínűre változik. A reakcióidő letelte után 7,2 ml (52 mmol) trietil-amin beadagolásával leállítjuk a reakciót, majd a sárga elegyet áttöltjük egy választótölcsérbe és 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd összeöntjük a szerves oldószeres oldatokat, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 17,37 g sárga olaj marad vissza.
A fenti olajat feloldjuk 74 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 0°C-ra, majd argongáz alatt hozzáadunk 0,119 (0,86 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 0°C-on keverjük 1,5 óra hosszáig, utána vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot 20 ml etil-acetáttal meghigítjuk. Az így kapott oldatot 65 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó
11,3 g sárga olajat egy vigereux-kolonna közbeiktatásával vá16 kuumdesztilláljuk, és 3,2-3,5 kPa (24-26 mm.Hg) nyomásnál öszszegyűjtjük a 76-80°C-on forró párlatot. Az így kapott 9,0 g színtelen, víztiszta olaj a várt dioxolán, a kitermelés 68%.
Argongáz alatt bemérünk az alábbi sorrendben 0,186 g (1,56 mmol) 4-ciano-fenolt, 1 ml p-xilolt, 0,2 g (1,56 mmol), a fent leírtak szerint előállított dioxolánt és 0,12 ml (1,56 mmol) piridint. A reakcióelegyet felfelegítjük 140°C-ra (belső hőmérséklet) és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig, majd meghigítjuk 3 ml etil-acetáttal és 10%-os sósavval összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és mossuk 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 0,085 g sötétbarna olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 30%-a a számítottnak.
3. példa:
(3S-transz)-N-Ciano-N'-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N-(4-klór-fenil)-guanidin a/ (laS-cisz)-la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-2H-oxire205 ml (110,7 mmol) 0,54 M pufférőit nátrium-hipoklorit-oldatot lehűtünk, hogy a belső hőmérséklet 1°C legyen. Az oldat úgy készül, hogy 250 ml, frissen felnyitott palackból származó, márkanevű fehérítőszerként forgalmazott
5,25%-os (0,757 M) nátrium-hipoklorit-oldathoz 100 ml 0,05 M dinátrium-hidrogén-foszfát-oldatot adunk, és összekeverés után a kapott keverék pH-ját 1 M nátrium-hidroxid-oldattal hozzávetőleg 10,3 értékről 11,3 értékre állítjuk. A pufférőit oldatot az elkészüléstől számított 30 percen belül fel kell használnunk.
Egy másik lombikba közben sorjában bemérünk 10,053 g (54,27 mmol), az 1. példában leírtak szerint előállított 2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt, 50 ml metilén-dikloridot, 0,378 g (0,54 mmol) (lS-transz)-[N,N'-(1,2-ciklohexilén)-bisz{[3,5-di(terc-butil)-szalicilidén]-imináto)-kloromangán(III)] komplexet [(VI)képletű vegyület] és 94 mg 4-fenil-piridin-N-oxidot. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra és hozzáadjuk a nátrium-hipoklorit-oldathoz, amelyet közben egy lapátos keverővei gyorsan és erőteljesen keverünk. Az összeöntés után fekete, heterogén elegy keletkezik, amelyet erőteljes keverés közben 0°C-on tartunk, miközben időnként a szerves fázisból mintát veszünk, és gázkromatográfiás analízissel meghatározzuk a reakció előrehaladásának mértékét. Mintegy 22 óra elteltével a 0-5°C-on kevertetett reakcióelegyben gázkromatográfiás analízis alapján az átalakulás teljesnek bizonyult. A reagáltatás befejeztével a barna, heterogén elegyet Celite 545® rétegen megszűrjük, a szűrőn maradt barna maradékot mintegy 300 ml metilén-dikloriddal átmossuk, majd a mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, elválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, és a vizes részt 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezt az extraktumot is a metilén-dikloridos oldathoz adjuk, és az egyesített oldatot 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 11,219 g sárga szilárd nyerstermék nem teljesen tiszta, a királis tölteten végzett gázkromatográfiás meghatározás szerint 94,00% enantiomer feleslegnek megfelelő tisztaságú.
10,712 g fenti nyersterméket 31 ml izopropil-alkoholban feliszapolunk, a szuszpenziót 4 óra hosszáig keverjük, majd szűrőre visszük, és a kiszűrt szilárd terméket háromszor 10 ml izopropil-alkohollal mossuk. 15 percig levegőn, azután pedig 3,5 óra hosszáig nagyvákuumban, 133 Pa (1 mmHg) alatti nyomáson szárítjuk a terméket. Ilyen módon 8,873 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely királis gázkromatográfiás analízis alapján 99,9% feletti enantiomer feleslegnek megfelelő tisztaságú [a]D = -89° (c= = 1,02; metanol).
b/ (3S-transz)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril metánszulfonát-sól a
Egy 500 ml-es, 3-nyakú, vízhűtővel, hőmérővel és frittporcelán végű gázbevezetőcsővel felszerelt lombikba bemérünk 8,0 g (39,8 mmol) fenti, az a/pontban leírtak szerint előállított vegyületet, hozzáadjuk 80 ml etanol és 80 ml tömény ammónium-hidroxid elegyét, majd a szuszpenziót olajfüdővel 50°C belső hőmérsékletre melegítjük, miközben finoman eloszlatott buborékok formájában ammóniagázt vezetünk az elegybe. Ezen a hőmérsékleten a szuszpenzió kezdeti pH-értéke 12,25. A szilárd anyag fokozatosan oldatba megy, és éles, sárga oldat keletkezik, amelynek a pH-ja a folyamatos ammóniabevezetés követkéz tében a reakció teljes időtartama altt mintegy 12,2 és 12,1 között marad. 4 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási epoxid legalább 95%-a elreagált. A reakcióelegyet ekkor lehűtjük, és hozzávetőlegesen 45 percig nitrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton, hogy az ammónia feleslegét kiűüzzük, majd vákuumban elpárologtatjuk az etanolt, azután a visszamaradó vizes elegyet, amelynek a pH-ja 9, lehűtjük 0°C-ra. A 0°C-os vizes keveréket előbb meghigitjuk 80 ml etil-acetáttal, majd mintegy 3,5 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldattal a pH-ját 10,4-es értékre állítjuk be. A kapott sárga oldatot áttoltjük egy választótölcsérbe, további 75 ml etil-acetátot és 75 ml vizet adunk hozzá, hogy a fázisok szétváljanak, majd jól összrázzuk. A vizes részt azután négyszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajhoz hexánt adunk, ismételten bepároljuk, azután a párlási maradékot nagyvákuumban szárítjuk, aminek eredményeképpen 9,15 g fehér habként kapjuk a nyersterméket. Az oldószermaradványokat korrekcióba véve a kitermelés 100%, megegyezik a számítottal.
8,95 g fenti nyersterméket egy 250 ml-es, 3-nyakú, motormeghajtású keverővei, hőmérővel és vízhűtővel felszerelt lombikban, argongáz alatt feliszapolunk 89 ml acetonitrilben. A szuszpenziót 62°C belső hőmérsékletre melegítjük, amikor is a szilárd anyag legnagyobb része oldatba megy, majd lassú ütemben, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 2,71 ml (41,8 mmol) me• · · · «
- 20 tánszulfonsavat. Adagolás közben a reakcióelegy hőmérsékletét 62 és 70°C között tartjuk, azután a levált kristálymasszát még 1 óra hosszáig 62°C-on keverjük, végül lehűtjük szobahőmérsékletre, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Másnap a fehér kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel átöblítjük a lombikot, majd a szűrőre gyűjtött terméket is mossuk kétszer 20 ml acetonitrillel, valamint kétszer 20 ml hexánnal, azután vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. Ilyen módon 11,05 g sót kapunk, a kitermelés az a/ pont szerinti kiindulási vegyületre számítva 90%.
c/ (3S-transz)-3a,4,9S-Trihidro-2-[(4-klór-fenil)-amino]-4,4-dlmetil-2H-l-benzopirano [4,3~d]oxazol-8-karbonitril
1,0 g (3,18 mmol) fenti, a b/ pontban leírtak szerint kapott sót feloldunk 5 ml vízmentes etanolban, majd szobahőmérsékleten, argongáz alatt előbb 2,40 ml (13,78 mmol; 4,33 ekvivalens) N,N-diizopropil-etil-amint, azután 1,0 g (4,80 mmol; 1,50 ekvivalens) (4-klór-fenil)-izocianid-dikloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet felmelegítjük 43°C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd meghigítjuk 80 ml toluollal, azután egymást követően vízzel, 25 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a világossárga, szilárd maradékot 10 ml heptánban feliszapoljuk. A szuszpenziót szűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot heptánnal mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott 1,14 g nyerstermék tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással megvizsgálva azt találtuk, hogy a főterméknek megfelelő csúcs alatti terület a mintában jelenlévő összes komponens csúcs alatti területéhez viszonyítva 94,0%-ot tesz ki, vagyis a minta 94,0%-os tisztaságú.
1,097 g fenti nyersterméket 3 ml etil-acetátból, 5 ml heptánt adva hozzá átkristályosítunk, aminek eredményeképpen 754 mg színtelen, kristályos terméket kapunk, a kitermelés 69%. Az átkristályosított anyag nagynyomású-folyadékkormatográfiás analízise, a fent leírt módon végezve az értékelést, 99,5%-os tisztaságúnak mutatja a terméket; [a]D = 106,9° (c = 0,55; metanol) .
d/ (3S-transz)-N-Ciano-Ν' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il) -N- (4-klór-fenil)-quanidin
Egy 100 ml-es, mágneses keverővei és hűtővel felszerelt, argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 4,00 g fenti, a c/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 1,42 g ciánamidot és 22 ml izopropil-alkoholt. Beadagolunk 1,28 g 2,6-lutidint, majd a reakcióelegyet egy 95°C-os fürdőbe merítjük, aminek eredményeképpen színtelen, víztiszta oldat keletkezik. Összesen 16 óra hosszáig tartjuk 95°C-os fürdőben az elegyet, miközben nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását. A reagáltatás végeztével az oldatot meghigítjuk 150 ml etil-acetáttal majd mossuk vizes sósavval, amelyet úgy kapunk, hogy 50 ml vizet és 14 ml 1 M sósavat összeöntünk. Az etil-acetátos oldathoz ezután további ♦ · · · · • · · ·
- 22 25 ml etil-acetátot adunk. 5:2 arányban vízzel meghigítunk telített nátrium-klorid-oldatot, és 70 ml ilyen hígított sóoldattal, valamint telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk az etil-acetátos oldatot, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 4,91 g piszkosfehér színű, amorf maradékot kapunk, amely az itt már ismertetett módon vizsgálva, nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 97,8%-os tisztaságú. Ezt az anyagot feloldjuk 60 ml forró, 95% -os etanolban, és az oldatot meghigítjuk 62 ml forró vízzel. A keletkezett fehér csapadékos elegyet 4 óra hosszáig 63°C-os fürdőben, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a szilárd anyagot kiszűrjük és háromszor 20 ml vízzel mossuk, azután 8 óra hosszáig levegőn, majd 16 órán át nitrogéngáz alatt szárítjuk. Az így kapott nyerstermék tömege 4,07 g, azonban 0,1 mólekvivalens vizet tartalmaz, amit korrekcióba véve, a kitermelés 90,6%. Ez az anyag nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 99,2%-os tisztaságú; [cdD = -33,3° (c = 0,5, metanol).
Átkristályosítás:
1,4 g fenti nyersterméket feloldunk 15 ml forró, 95%-os etanolban, majd a kapott oldatot meghigítjuk 15,5 ml forró vízzel, azután az elegyet egy nyitott lombikban, 63°C-os fürdőbe merítve 3 óra hosszáig, ezt követően pedig éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Másnap a szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml 30%os etanollal, valamint háromszor 10 ml vízzel mossuk, majd nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten szá rítjuk éjszakán át. Az így kapott 1,33 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amely nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszerrel mérve, a már korábban ismeretett módon végezve a kiértékelést, 99,76%-os tisztaságú. A termék elemanalízise során kapott értékek: C = 60,65%, H = 4,64%, N = 17,59%, Cl = 8,90%, A C2QH1gN5O2Cl összegképletre számított értékek: C = 60,68%, H = 4,58%, N = 17,69%, Cl= 8,96%.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és c jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot, azaz egy N-oxid nitrogénatomját;R-L és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil1 7 vagy aralkilcsoport, illetve R es R együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, dialkoxi-foszfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi, 2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, R'RN-C0-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, R'RN-CO-NR- vagy (a) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkU-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám; ésR4 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti — • · · 4 ·· 4f ···- 25 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű fenolt valamilyen inért szerves oldószerben, katalitikus mennyiségű tercier amin jelenlétében egy (III) általános képletű acetállal — a képletben R5 és R5' azonos alkilcsoportot jelent, vagy együttesen dioxolángyűrűt képez — reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatáshoz katalizátorként használt tercier amin piridin vagy 3-pikolin.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást hozzávetőlegesen 90 és 150°C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 4. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 és r5' azonos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyületet egy R5-0H általános képletű alkohollal reagáltatjuk valamilyen savas katalizátor és alkalmas vízelvonó szer jelenlétében.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként nátrium-hidrogén-szulfátot, kálium-hidrogén-szulfátot vagy kvaterner ammónium-hidrogén-szulfátot alkalmazunk.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízelvonó szerként egy HC(Or5)3 általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- 7. Eljárás az (V) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és c jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelent- 26 hét nitrogénatomot vagy oxidált nitrogénatomot, azaz egy N-oxid nitrogénatomját;r! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilvagy aralkilcsoport, illetve R1 és R2 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt képezhet;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, dialkoxi-foszfinil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, illetve R-O-CO-, R-CO-, RNH-CO-, R'RN-CO-,RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, R'RN-CO-NR- vagy (a) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil csoportot jellenthet, és n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R6 jellentése vagy egy (e), vagy egy (d) általános képletű csoport, amely általános képletekbenO QR° es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cik- 27 loalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport, vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport; vagy R8 és R9 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben halogénatommal, illetve alkil·-, alkoxi-, alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-azepinil-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil-, 4-alkil-piperazin-l-il- vagy4-aralkil-piperazin-1-il-csoportot jelent;R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, illetve R11 jelenthet egy aromás gyűrűt is, amely a ciano-guanidint magában fogaló gyűrűvel, annak két szomszédos szénatomjához kapcsolódva együttesen kondenzált gyűrűrendszert képez; és n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám; ésR7 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxi-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet ;b/ az a/ pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok az 1. igénypontban megadott jelentésűek, továbbá, hogy a szóban forgó (I) általános képletű vegyület előállítása az 1. igénypont szerinti eljárással történt, egy (V) általános képletű vegyületté alakítjuk.···; ...j
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R8 egy (e) általános képletű vegyületet jelent, ahol R8 jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8004693A | 1993-06-18 | 1993-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401830D0 HU9401830D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT68789A true HUT68789A (en) | 1995-07-28 |
Family
ID=22154918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401830A HUT68789A (en) | 1993-06-18 | 1994-06-17 | Process for producing intermediates of pyranyl-cyanoguanidine derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5502220A (hu) |
| EP (1) | EP0629619A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0753541A (hu) |
| KR (1) | KR950000685A (hu) |
| CN (1) | CN1099390A (hu) |
| AU (1) | AU6477994A (hu) |
| CA (1) | CA2126009A1 (hu) |
| FI (1) | FI942888A (hu) |
| HU (1) | HUT68789A (hu) |
| IL (1) | IL110015A0 (hu) |
| TW (1) | TW310327B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0882035B1 (en) * | 1996-08-13 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Plc | Process for the production of 2h-1-benzopyrans |
| DE19733258A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Acetalen des 3-Methyl-2-butenals |
| US5919953A (en) * | 1997-08-13 | 1999-07-06 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for the production of 2H-1-benzopyrans |
| FR2786485A1 (fr) * | 1998-11-27 | 2000-06-02 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de derives du 3-chromene, nouveaux derives du 3-chromene et utilisation de ces derives pour la preparation de thiazolidinones |
| WO2005014586A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Arpida Ag | Novel process for the preparation of 2h-chromenes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4315862A (en) * | 1979-05-31 | 1982-02-16 | The University Of Mississippi | Process for preparing cannabichromene |
| US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| US5232944A (en) * | 1989-10-09 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
-
1994
- 1994-05-18 TW TW083104504A patent/TW310327B/zh active
- 1994-06-14 IL IL11001594A patent/IL110015A0/xx unknown
- 1994-06-15 CN CN94106660A patent/CN1099390A/zh active Pending
- 1994-06-16 FI FI942888A patent/FI942888A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-06-16 JP JP6134187A patent/JPH0753541A/ja active Pending
- 1994-06-16 CA CA002126009A patent/CA2126009A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-17 EP EP94109408A patent/EP0629619A1/en not_active Withdrawn
- 1994-06-17 KR KR1019940013685A patent/KR950000685A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-06-17 HU HU9401830A patent/HUT68789A/hu unknown
- 1994-06-17 AU AU64779/94A patent/AU6477994A/en not_active Abandoned
- 1994-12-23 US US08/362,711 patent/US5502220A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950000685A (ko) | 1995-01-03 |
| FI942888A0 (fi) | 1994-06-16 |
| AU6477994A (en) | 1994-12-22 |
| FI942888A (fi) | 1994-12-19 |
| CA2126009A1 (en) | 1994-12-19 |
| JPH0753541A (ja) | 1995-02-28 |
| EP0629619A1 (en) | 1994-12-21 |
| US5502220A (en) | 1996-03-26 |
| CN1099390A (zh) | 1995-03-01 |
| IL110015A0 (en) | 1994-10-07 |
| TW310327B (hu) | 1997-07-11 |
| HU9401830D0 (en) | 1994-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Duetsch et al. | Michael adducts of (alkynylcarbene) pentacarbonylchromium Complexes: formation, stereochemistry, and thermal rearrangement | |
| CA3018959A1 (en) | Crystal forms and methods of synthesis of (2r, 6r)-hydroxynorketamine and (2s, 6s)-hydroxynorketamine | |
| CN108368133B (zh) | 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| KR102621941B1 (ko) | 라파마이신 유도체의 합성 방법 | |
| UA79157C2 (en) | Method for the synthesis of thiophenecarboxylic acid esters and the use thereof | |
| EP0624581A2 (en) | 4-Substituted benzopyran and related compounds useful as pharmaceutical agents | |
| HUT68789A (en) | Process for producing intermediates of pyranyl-cyanoguanidine derivatives | |
| JP2022526893A (ja) | Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法 | |
| KR20220158761A (ko) | 사이클로스포린 유도체의 제조 | |
| Ziora et al. | Reactions of N‐phthalylamino acid chlorides with trialkyl phosphites | |
| JP4278859B2 (ja) | オキサアザホスホリン−２−アミンの製造方法 | |
| US5536833A (en) | Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
| KR101808274B1 (ko) | 1,3-치환된 이소인돌린 유도체 및 이의 입체선택적 제조방법 | |
| JP2006232909A (ja) | 環状オリゴ乳酸 | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
| RU2809680C1 (ru) | Производное изоиндолина, его фармацевтический состав и применение | |
| JP2001500484A (ja) | 医薬化合物の製造法 | |
| JP2694453B2 (ja) | ピラジン誘導体の製造方法 | |
| KR102604613B1 (ko) | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법, 및 그의 중간체, 및 그를 포함하는 조성물 | |
| KR102050066B1 (ko) | 신규 1,1-이붕소-1-금속치환 알킬 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 1,1-디보로네이트 에스테르 화합물의 제조 방법 | |
| KR20090085173A (ko) | 신규한 알킬아릴셀레나이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| HUT70849A (en) | Benzopyrano [4,3-d] oxazole and pyrido-pyrano-oxazole intermediate compounds, methods of preparing same | |
| Paulvannan et al. | Asymmetric Synthesis of Mercaptoalcohols-Matrix Metalloproteinase Inhibitors | |
| Tewari et al. | Studies on nitrile imines. Synthesis of some new five‐membered heterocyclics via N‐(2, 4‐dinitrophenyl)‐C‐alkyl nitrile imines | |
| JP5656364B2 (ja) | ナフトピラン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |