FR2786485A1 - Procede de preparation de derives du 3-chromene, nouveaux derives du 3-chromene et utilisation de ces derives pour la preparation de thiazolidinones - Google Patents

Procede de preparation de derives du 3-chromene, nouveaux derives du 3-chromene et utilisation de ces derives pour la preparation de thiazolidinones Download PDF

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FR2786485A1
FR2786485A1 FR9814988A FR9814988A FR2786485A1 FR 2786485 A1 FR2786485 A1 FR 2786485A1 FR 9814988 A FR9814988 A FR 9814988A FR 9814988 A FR9814988 A FR 9814988A FR 2786485 A1 FR2786485 A1 FR 2786485A1
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Janine Cossy
Haja Rakotoarisoa
Cecilia Huet
Philippe Kahn
Jean Roger Desmurs
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Rhodia Chimie SAS
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Abstract

La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé de formule I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , n et Ar sont tels que définis à la revendication 1, par réaction d'un phénol de formule II : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 à R4 sont tels que définis à la revendication 1 avec un composé de formule III (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R5 , Ar, E et n sont tels que définis à la revendication 1, en présence d'un acide qui est dérivé de sulfinimide ou sulfonimide.

Description

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L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés du 2H-1-benzopyrane (ou 3-chromène) qui sont des intermédiaires de synthèse dans la préparation de thiazolidinones pharmacologiquement actives.
Depuis une dizaine d'années, l'activité hypolipidémiante et antidiabétique des thiazolidinones de formule A :
Figure img00010001

est étudiée. Les brevets US 4 572 912, US 4 873 255 et US 5 104 888 révèlent l'utilité de ces composés dans le traitement du diabète sucré et de ses complications telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les néphropaties et certaines maladies vasculaires, mais également dans le
Figure img00010002

traitement de ['hyperlipidémie. Parmi ces composés, la troglitazone de formule IX :
Figure img00010003

présente un intérêt tout particulier en tant qu'antidiabétique (cf. US 4 572 912).
FR 97 09 826 décrit des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des thiazolidinones de formule A ci-dessus, ainsi qu'un procédé de préparation de ces intermédiaires.
Plus précisément, FR 97 09 826 concerne un procédé de préparation de composés de formule 1 :
<Desc/Clms Page number 2>
Figure img00020001

comprenant la réaction d'un dérivé phénolique de formule Il :
Figure img00020002

avec un composé de formule III :
Figure img00020003

où E représente -CHO ou bien le groupe de formule
Figure img00020004
Figure img00020005

où Tu représente un atome d'hydrogène, (C 1-Ce)alkyle, (C2C7)alkylcarbonyle ou tri-(Cl-C6)alkylsilyle; et T2 représente (C1-Ce)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(C 1- C6)alkylsilyle, ou bien
T1 et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
Figure img00020006

alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement
Figure img00020007

substituée par un ou plusieurs (CI-C6)alkyle et R , R, R' et R" représentant (Ci- C6)alkyle; en présence d'un acide minéral ou organique.
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L'acide minéral ou organique mis en oeuvre dans cette réaction est soit un acide de Lewis, soit un acide protonique fort.
Selon ce document, les acides protoniques forts utilisables sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide trifluorométhanesuifonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide p- nitrobenzoïque et l'acide p-toluènesulfonique.
La présente invention fournit un procédé amélioré permettant la préparation des composés de formule :
Figure img00030001
Ce procédé met en jeu la réaction du dérivé phénolique de formule Il ci-dessus avec le composé de formule III en présence d'un catalyseur acide particulier qui est un dérivé sulfinamide ou sulfonamide choisi parmi (a) un composé de formule F :
Figure img00030002

RF# S(O)x# NH - S(O)y- RH F dans laquelle : - RF représente un halogène ; un radical alkyle perhalogéné dont la chaîne perhalogénoalkyle est éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un radical choisi parmi RA-CF2, RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF(CF3)- et CF3-C(RA)F- ; - RA prend l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RH, étant entendu que RA ne représente ni un atome d'halogène, ni un radical organique perhalogéné ; - x et y représentent indépendamment 1 ou 2 ; - RH représente (i) un atome d'halogène ; (ii) une chaîne alkyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ;
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(iii) une chaîne alcényle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'haiogène ou groupes carboxyle ou silyle ; (iv) un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle (lesdits groupes alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène) ou alcényle (lesdits groupes alcényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène) - (v) un groupe arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène , (vi) un groupe arylalcényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ,
Figure img00040001

(vii) un groupe -0-CRcRD-RB où RB représente un radical alkylperfluoré ; et Rc et RD sont indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi (ii), (iii), (iv), (v) et (vi) ci-dessus, étant entendu que Rc et RD ne portent pas d'atome d'halogène (b) un polymère résultant de la polymérisation ou copolymérisation de monomères de formule F tels que définie ci-dessus dans laquelle :
RA ou RH représente une chaîne alcényle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par 0, S ou CO ; groupe aryle substitué par un groupe alcényle et portant éventuellement au moins un autre substituant ; un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; ou un groupe -O-CRcRo-RB dans lequel l'un au moins l'un de Rc ou Ro représente une chaîne alcényle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par 0, S ou CO, un groupe aryle substitué par un groupe alcényle et portant éventuellement au moins un autre substituant, ou un groupe arylalcényle éventuellement substitué ;
Figure img00040002

(c) un polymère comprenant un ou plusieurs groupes -NH-S(O)x-RF où RF et x sont tels que définis ci-dessus pour (a), étant entendu que ledit polymère ne possède aucune fonction réactive avec l'un ou l'autre des composés de formule il et III.
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Lorsque RF représente un atome d'halogène, il peut être fluor, chlore, brome ou iode, de préférence fluor. Lorsque RF, RH ou RB représente un radical alkyl éventuellement halogéné, celui-ci contient de préférence de 1 à 12 atomes de carbone et est linéaire ou ramifié. De même, lorsque RH est alcényle, celui-ci présente de 2 à 12 atomes de carbone et est soit linéaire, soit ramifié.
Lorsque RH représente aryle, celui-ci est préférablement (CeC10)aryle tel que, par exemple, phényle ou naphtyle.
Lorsque RH représente aryle éventuellement substitué, le groupe aryle est substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi : - un atome d'halogène (F, CI, Br ou 1) ;
Figure img00050001

- un groupe (C1-C12)alkyle éventuellement halogéné (par exemple perhalogéné), notamment (d-C6)a!kyle éventuellement halogéné ; - un groupe (C2-C,2)alcényle éventuellement halogéné (par exemple perhalogéné), notamment (C2-Cs)alcényle éventuellement halogéné.
Lorsque RH représente un groupe alkyle, alcényle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes silyle, celui-ci est de
Figure img00050002

préférence un groupe -SfV3V4V5 où V3, V4 et Vs représentent indépendamment (CI-Cl2)alkyle, mieux encore (C1-Cs)alkyle.
Lorsque RH représente arylalkyle, celui-ci est de préférence (CsClo)aryl-(Cl-Cl2)alkyle où le groupe alkyle est linéaire ou ramifié. Dans ce cas, les parties aryle et/ou alkyle sont éventuellement halogénées. De même, lorsque RH représente arylalcényle, celui-ci est de préférence (c6-clo)aryl-(C2- C12)alcényle dans lequel les parties aryle et/ou alcényle sont éventuellement halogénées
Les définitions données ci-dessus pour alkyle, aryle, alcényle, arylalkyle et arylalcényle sont également valables pour Rc et RD, étant entendu que dans ce cas ces radicaux ne sont pas halogénés.
Des significations préférées de RF et RH sont un atome d'halogène et un radical perhalogéné tel que alkyle perhalogéné.
Des exemples de polymère comprenant un ou plusieurs groupes -NH-S(O)x-RF convenant particulièrement bien sont notamment les résines benzènesulfoniques.
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Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé sulfinamide ou sulfonamide porte un radical -SO-RF ou -S02-RF dans lequel l'atome de carbone du groupe RF qui est en position a par rapport au groupe SO-, respectivement -SO2-, porte au moins un atome d'halogène. Comme exemple de tels radicaux, on peut citer RACF2-, RACF2CF2-, RACF2CF(CF3)- ou CF3C(RA)F- où RA est tel que défini ci-dessus.
Un groupe préféré de dérivés sulfinamide/sulfonamide est constitué des composés de formule F définis ci-dessus.
Parmi ces dérivés préférés, on compte les composés de formule F dans lesquels les groupes -S(O)x-RF et -S(O)y-RH sont identiques.
De même, les composés de formule F dans lesquels au moins l'un de x et y représente 2 sont préférés.
Un second groupe de dérivés sulfinamide/sulfonamide préférés est constitué des composés de formule F1 :
Figure img00060001

RF- SOz - NH - S02 - RF F1 dans laquelle RF représente un atome d'halogène ; (Ci-Ci2)aiky!e perhalogéné dans lequel la chaîne alkyle est éventuellement interrompue par 0 ou S ; un radical choisi parmi RACF2-, RACFzCFz-, RACF2CF(CF3)- et CF3C (RA)F- dans lequel RA, qui ne comprend pas d'atome d'halogène,
Figure img00060002

représente une chaîne (Cl-Cl2)alkyle (éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe carbonyle), une chaîne (C2-C12) alcényle (éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe
Figure img00060003

carbonyle), un groupe (C6-Cic aryle, un groupe (C6-Ci0)aryl-(Ci-Ci2)alkyle, ou un groupe (C6-C,o)aryl-(C2-C,2)alcényle.
Parmi ces composés, on préfère notamment ceux pour lesquels RF contient un ou plusieurs atomes de fluor.
Les dérivés sulfonamide/sulfinamide particulièrement avantageux sont ceux de formule F2 :
Figure img00060004

RF-SOz-NN-SOz- RF F2 dans laquelle RF représente (Cl-Cl2)alkyle perhalogéné et notamment perfluoré.
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A titre de composés préférés, on peut citer CF3-S02-NH-
Figure img00070001

S02-CF3, (C4F9)2NH et (C$F)2NH.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 :
Figure img00070002

dans laquelle -
R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi un
Figure img00070003

atome d'hydrogène; un atome d'halogène; thiol; (Cl-C25)alkylthio; (CiC25)alkyle; (C1-C2s)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (C6C12)aryl-(CI-C6)alkyle; (C3-Cio)cycloalkyie éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-Ce)alkyle; (C6-Cl2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (Cl-C7)alkylcarbonyle, (C2-C7)alkylcarbonyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C7-Ci3)arylcarbonyle; (C3-Cio)cycloalkyie-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (CiC6)alkyle; carboxy; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Cl2)aryloxy-carbonyle; (CeCi2)aryl-(Ci-C6)- alkoxycarbonyle; nitro; cyano; un groupe de formule A :
Figure img00070004

(dans lequel Re et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un
Figure img00070005

atome d'hydrogène, (Cl-C6)alkyle, (C6-Cl2)aryi-(Cl-C6)alkyle, (C3C1o)cycloalkyle, (C6-Cl2)aryle, (C1-C7) alkylcarbonyle, (C6-Cl2)aryl-(Cl-Cs)alkylcarbonyle, (C6-Cl2)aryl-carbonyle et (C2-C7)alkoxycarbonyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement
Figure img00070006

substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (C1-Ce)alkyle, (C1-C7)
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Figure img00080001

alkylcarbonyle, (C3-C7)alcénylcarbonY[e, (C3-C7)-alcynylcarbonyle et (Ce- C12)aryl-carbonyle); et un groupe de formule B :
Figure img00080002

(dans lequel R'6 et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome
Figure img00080003

d'hydrogène, (CI-C6)alkyle, (C6-Cl2)aryl-(Cl-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle et (C6-Cl2)aryle, ou bien R'6 et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Ci-
Figure img00080004

C6)alkyle, (Ci-C7)atkytcarbony)e, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3C7)alcynylcarbonyle et (C6-Cl2)aryl-carbonyle); ou bien R1 représente un radical choisi parmi hétéroaryl-carbonyloxy dans lequel la partie hétéroaryle présente de 5 à 10 chaînons et comprend 1 à 3 hétéroatomes
Figure img00080005

0, N ou S; (C6-Cl2)aryl-(Cl-CS)alkyl-carbonyloxy; (C6-C12)arYl-{C2C6)alcényl-carbonyloxy; (C6-Ci2)aryl-(C2-C6)alcynyl-carbonyloxy; (CeC12)ary(-(C1-C)alkoxy-carbonyloxy; (C6-Ci2)aryl-(C2-Cô)alcényloxycarbonyloxy et (C6-Ci2)aryl-(C2-C6)alcynyloxycarbonyloxy, lesdits radicaux étant éventuellement substitués sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z ; bien
R1 représente le groupe -0-S03L dans lequel L représente un
Figure img00080006

atome d'hydrogène ; (Cg-C10)aryl-(C1-C3)alkyle ou (C1-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C)aEkaxy; ou bien R5 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci-C25)alkyle ; (C6-Cl2)arYle-(Cl-C6)aikyle ; (C3-Clo)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-Cg)alkyle ; hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, éventuellement substitué par un ou
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Figure img00090001

plusieurs (Ci-C6)alkyle; ou, (C6-Cl2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle; n représente un nombre entier de 1 à 10;
Figure img00090002

Ar est un radical choisi parmi (C6-Cl2)arYle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes - CHO;
Figure img00090003

/L1 -cl " où Li et Lz représentent indépendamment (C1-Ce)alkyle ou bien OL2 L1 et L2 forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH20P; nitro ou -
Figure img00090004

NHRa, où Ra représente (Cl-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Cl-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle et où P représente un
Figure img00090005

groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar est un (Ce-Ci2)aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe
Figure img00090006

dans lequel Rg et R10 identiques ou différents, sont choisis indépendamment
Figure img00090007

parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C10)alkyle et un groupe (CiCio)alkyl8 substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (C1C5)aikoxy, (C6-Cl2)arYle, (C1-C23) alkylcarbonyle, (C3- C23)alcénylcarbonyloxy, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy, (C1-C23) alkylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-
Figure img00090008

023)alcynylcarbonyioxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (Ce- 3i2)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis
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parmi 0, S et N, un groupe de formule -COOR11 et un groupe de formule - CONR12R13;
Figure img00100001

R11 représente un atome d'hydrogène, (C6-C2)aryl-(C1C3)alkyle, ou (Cl -C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Ct-C5)aikoxy; R12 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis
Figure img00100002

parmi un atome d'hydrogène et (Cl-C5)alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi 0, S et N et pouvant être substitué
Figure img00100003

sur l'atome d'azote supplémentaire par (Cl-C5)alkyle, (Cl-C5) alkylcarbonyle, (C3-C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle; R14 représente un atome d'hydrogène ; bien
R14 et Rg forment ensemble une liaison;
Figure img00100004

Z représente (Cl-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (Ci-C5)a!koxy; un atome d'halogène; un groupe amino ; (Ci-C5)alkylamino; di-(Cl-C5)alkylamino; nitro; cyano; hydroxy ou -CONL3L4 où L3 et L4 sont indépendamment choisis parmi (Cl-C5)alkyle et (Ce-Ci2)aryie; YY représente hydroxy ; protégé par un groupe WW; (Ci- C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs
Figure img00100005

groupes ZZ; (C6-Ci2)aryl-carbonyle; (C3-Clo)cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Ci-Ce)alkyle; carboxy; (C2C7)alkoxycarbonyle; (C6-Ci2)aryloxy-carbonyle; (Ce-Ci2)aryl-(Ci -C6)-alkoxy- carbonyle; hydroxyimino ; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe WW; un groupe de formule A ; ou un groupe de formule B ; les groupes A et B étant tels que définis ci-dessus;
Figure img00100006

ZZ représente carboxy, (C2-C7)alkoxycarbonyle ou (C6-C 1 2)aryle; WW représente (C1-Ce)alkyle; (Ci-Cs)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C1-C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un
<Desc/Clms Page number 11>
ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué
Figure img00110001

par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-Cl2)aryl-carbonyle; (C3-Cio)cycioalkylcarbonyle; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Ci2)aryloxy-carbonyle; sulfo; ou un groupe de formule B tel que défini ci-dessus; ledit procédé comprenant la réaction du dérivé phénolique de formule Il
Figure img00110002

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule III :
Figure img00110003

dans laquelle Ar, n et R5 sont tels que définis ci-dessus et E représente-CHO ou bien le groupe de formule :
Figure img00110004
Figure img00110005

où Tu représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6)alkyle, (C2C7)alkylcarbonyle ou tri-(Cl-C6)alkylsilyle; et T2 représente (CI-C6)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(Ci- C6)alkylsilyle, ou bien
T1 et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
Figure img00110006
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alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement
Figure img00120001

substituée par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle et R , R, R' et R" représentant (c- C6)alkyle; en présence d'un dérivé sulfinamide ou sulfinimide tel que défini cidessus.
Le procédé de l'invention est plus particulièrement approprié à la préparation des SOUS-GROUPES (A), (B) et (C) ci-dessous, des composés de formule I.
SOUS-GROUPE (A) : ce sous-groupe est constitué des composés de formule !dans laquelle
R1 représente un groupe hydroxy ou hydroxy protégé par un groupe WW, WW étant tel que défini ci-dessus ;
R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome
Figure img00120002

d'hydrogène ou (Cl-C4)aikyie; n représente 1; et
Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou méta par un ou plusieurs groupes -CHO;
Figure img00120003

/L1 repré--sentent indépendamment (Cl -C6)alkyle bien - CH "'OL2 où L1 et L2 représentent indépendamment (C1-Ce)alkyle ou bien \OL2 L1 et L2 forment ensemble une chaîne (C2-Ce)alkylène; -CH20P; nitro ou NHRa,
Figure img00120004

où Ra représente (Ci-C4)aikyle éventuellement substitué par nitro, (C2C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Ci-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle, et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe de formule :
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Figure img00130001

dans laquelle Rg, R10 et R14 sont tels que définis ci-dessus.
SOUS-GROUPE (B) : ce sous-groupe est constitué des composés de formule 1 dans laquelle
R1 représente hydroxy ou hydroxy protégé par (Ci-
C7)alkylcarbonyle ; et
Ar représente phényle substitué par un groupe-CHO ou par un groupe -
Figure img00130002

dans lequel Rg, R10 et R14 sont tels que définis ci-dessus.
SOUS-GROUPE (C) :ce sous-groupe est constitué des composés de formule # du sous-groupe (B) pour lesquels Ar représente phényle substitué en position para par le groupe -CHO ou par le groupe :
Figure img00130003
Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié; cette définition est également valable pour les groupes alkyle des radicaux arylalkyle, alkoxy, alkylthio, arylalkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle, arylalkylcarbonyle, arylalkoxycarbonyle, arylalkylcarbonyloxy, arylalkoxycarbonyloxy, alkylamino et
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dialkylamino. Des exemples de groupes alkyle sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2- méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3- méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1- éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-éthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle
Les radicaux alkyle peuvent présenter jusqu'à 25 atomes de carbone. Ils contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone.
On entend par alcényle, un radical hydrocarboné insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs doubles liaisons. De même, un groupe alcynyle est un radical insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs triples liaisons. Ces définitions s'appliquent naturellement aux fragments alcényle et alcynyle des groupes arylalcényle, arylalcynyle, arylalcénylcarbonyloxy, arylalcynylcarbonyloxy, arylalcényloxycarbonyloxy et arylalcynyloxycarbonyloxy.
Les groupes alcényle et alcynyle peuvent présenter jusqu'à 25 atomes de carbone. Ils comprennent de préférence de 2 à 12 atomes de carbone, mieux encore de 2 à 6 atomes de carbone.
Les groupes cycloalkyle sont des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques présentant de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, tels que cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.
Les groupes aryle en C6-C12 sont des groupes aromatiques carbocycliques de 6 à 12 atomes de carbone mono- ou polycycliques tels que phényle ou naphtyle (de préférence 1- ou 2-naphtyle).
Les groupes hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques sont mono- ou polycycliques. Des exemples sont la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine et les triazines.
Il doit être entendu que les noyaux pyridine, furane, thiophène et pyrrole sont particulièrement préférés.
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Les groupes protecteurs d'une fonction hydroxyle sont ceux généralement utilisés dans la technique. Ils sont notamment décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. et Wutz P.G.M., ed. John Wiley et Sons, 1991.
On peut citer, à titre d'exemple, les groupes-OP de type éthers (tels que les éthers méthyliques, tert-butyfiques, allyliques, benzyliques, triméthylsilyliques et les éthers de trityle), les groupes-OP de type acétals et cétals (tels que le groupe 2-tétrahydropyranyloxy, le groupe 2-tétrahydrothiofuranyloxy ou le groupe 2-tétrahydrothiopyranyloxy), les groupes-OP de type acétates ou benzoates (tels que ceux pour lesquels P représente le groupe acétyle, le groupe benzoyle ou p-nitrobenzoyle), les groupes-OP de type carbonates, les groupes-OP de type esters carboxyliques ou non carboxyliques.
Lorsque -NR6R7 ou -NR'eR'7 forment un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement en plus de l'atome d'azote, 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi 0, S et N, celui-ci peut être aromatique ou non. Les hétéroaryles particuliers mentionnés ci-dessus comprenant au moins un atome d'azote et leurs dérivés partiellement ou complètement saturés sont des exemples d'hétérocycles. On peut citer en outre la morphofine. Des exemples préférés d'hétérocycles -NR6R7 et -NR'6R'7 éventuellement substitués sont 1-pyrrolyle, 1-imidazolyle, 3-thiazolidinyle, 1pyrrolidinyle, 1-pyrrolinyle, 1-imidazolinyle, 1-imidazolidinyle, 3-méthyl-1-
Figure img00150001

imidazolidinyle, 3-éthyl-1-imidazolidinyle, 3-acétyl-1-imidazolidinyle, 3-valéryl-1- imidazolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle, 4-propyl-1-pipérazinyle, 4-pentyl-1pipérazinyle, 4-formyl-1-pipérazinyle, 4-benzoyl-1-pipérazinyle, 4-acryloyl-1pipérazinyle, 4-butyryl-1-pipérazinyle et morpholino.
A titre d'exemple de radical alkyfcarbonyle, on peut mentionner les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle et heptanoyle.
Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
La taille de chacun des substituants R1 à R7, R'6, R'7, Ar, Z, WW, YY et ZZ est telle que précisée ci-dessus. Il doit être entendu que l'expression
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16 (Cx-Cy) précédant le nom d'un radical indique que ce radical comprend de x à y atomes de carbone. A titre d'exemple (C3-C7)alcénylcarbonyle est un radical alcénylcarbonyle comprenant au total (y compris le radical carbonyle) de 3 à 7 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention, lorsque le nom chimique du radical comprend un tiret, l'expression (Cx-Cy) se rapporte exclusivement au
Figure img00160001

fragment du radical accolé à la parenthèse. Ainsi, (Cg-C12)aryl-carbonyle signifie que le fragment aryle du radical arylcarbonyle comprend de 6 à 12 atomes de carbone, ce qui implique que le radical arylcarbonyle en question comprend de 7 à 11atomes de carbone.
Lorsque R14 et R9 forment ensemble une liaison dans la définition
Figure img00160002

des composés de formule 1 ci-dessus, Ar représente un groupe (C6-Cl2)aryle substitué par le radical -
Figure img00160003

où r10 est tel que défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la réaction du phénol Il sur le composé III est réalisée dans un solvant inerte, de préférence un solvant aprotique. Le solvant, qui est poiaire ou non polaire, est choisi de façon à solubiliser les réactifs en présence, et notamment les composés de formules Il et III. Des exemples de solvant sont, par exemple, les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques éventuellement halogénés, les alkylbenzènes dans lesquels le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs
Figure img00160004

radicaux (C1-Cg)alkyle.
On mentionnera par exemple le cyclohexane, le benzène, les alkylbenzènes dans lesquels le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs
Figure img00160005

radicaux (C,-C6)alkyle tels que le toluène, le xylène et le cumène et les dichlorométhane, 1,2-dichloroéthane, monochlorobenzène, 1,2-dichlorobenzène, 1,3-dichlorobenzène, 1,4-dichlorobenzène, 1,2,4-trichlorobenzène et cyclohexane halogéné.
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Selon un mode de réalisation préféré, ie solvant est un hydrocarbure aliphatique halogéné, tel que le dichlorométhane.
La réaction du dérivé Il sur le composé Il[ est stoechiométrique. On peut néanmoins opérer en présence d'un excès du composé de formule II. Ainsi, le rapport molaire du composé de formule Il au dérivé III est-il généralement compris entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5, mieux encore entre 1 et 1,2.
La quantité dudit catalyseur acide de type sulfinamide ou sulfonamide pouvant être mise en jeu dans la réaction est variable. De manière avantageuse, le rapport molaire dudit catalsyeur acide au composé Il est compris entre 0,01 et 3, de préférence entre 0,1 et 1,5, mieux encore entre 0,3 et 1.
La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas critique selon l'invention. Elle est de préférence comprise entre 0,01 et 2 molli, mieux encore entre 0,1 et 1 molli.
La réaction du dérivé phénolique Il sur le composé III est avantageusement mise en oeuvre sous atmosphère inerte à la pression atmosphérique, à une température qui est comprise entre -78 C et 50 C, de préférence à une température comprise entre -78 C et 0 C, par exemple à une température comprise entre -78 C et -10 C.
Lorsque le solvant est un hydrocarbure aliphatique halogéné, la température est de préférence maintenue entre -78 C et -50 C.
Les composés de formule III dans lesquels E représente le groupe de formule :
Figure img00170001

où T1 et T2 sont tels que définis ci-dessus pour I, peuvent être préparés simplement en faisant réagir un dérivé aromatique de formule VI . ArOH dans laquelle Ar est tel que défini pourci-dessus, avec un composé de formule VII :
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Figure img00180001

dans laquelle R5 et n sont tels que définis pour1 ci-dessus; E représente le groupe de formule
Figure img00180002

où t1 et T2 sont tels que définis ci-dessus ; X est un groupe partant, en présence d'une base et, éventuellement, d'une quantité catalytique d'ions iodures.
Comme groupe partant, on peut citer les atomes d'halogène (CI, Br,
Figure img00180003

1), le groupe trifluorométhanesulfonate, un groupe (C1-C4)alkylsuffonyfoxy ou (C6-Cl2)arylsulfonyloxy éventuellement substitué par (C1-C.)alkyle, comme par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy. Il va sans dire que la nature exacte du groupe partant n'est pas fondamentale selon l'invention, dès lors que celui-ci peut être déplacé par action, sur le carbone sp3 qui le porte, d'un anion de type ArO-.
La base utilisée dans cette étape permet la formation, à partir de ArOH, de l'anion ArO- dans le milieu réactionnel.
Il doit être entendu en effet que l'entité réactive est ici l'anion ArO'.
Ainsi, la base utilisée doit être suffisamment forte pour arracher le proton de l'hydroxyle de ArOH. Des bases appropriées sont notamment les carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins et les amines tertiaires non quaternisabies. Des exemples en sont KOH, NaOH, K2C03 et Na2C03.
Les amines tertiaires non quaternisables présentent un atome d'azote fortement encombré. Cet atome d'azote porte au moins deux groupes encombrants. Des exemples d'une amine tertiaire non quaternisabie sont le 1,8-
Figure img00180004

diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), le 1,5-diazabicycio[4.3.0]non-5-ène
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(DBN) et la diisopropyléthylamine. D'autres exemples d'amines tertiaires non quaternisables sont des amines tertiaires dont au moins l'un des radicaux portés par l'azote, est un radical aliphatique ramifié, et de préférence dont au moins deux des radicaux sont un radical aliphatique ramifié.
Comme exemples d'amines convenant à l'invention, on peut citer celles qui répondent à la formule suivante :
Figure img00190001

dans laquelle Si, S2 et S3 identiques ou différents représentent : - un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou - un radical phényle, étant entendu qu'au moins l'un des radicaux Si, S2 et S3 représente un radical aliphatique ramifié et qu'au plus l'un des radicaux S1, S2 et S3 est un radical phényle.
A titre de radical ramifié, on choisit, de préférence, un radical aliphatique ramifié présentant une ramification sur le carbone en position a, par rapport à l'atome d'azote.
Parmi ces amines, on choisit préférentiellement celles pour lesquelles au moins deux des radicaux Si, S2 et S3 sont des radicaux aliphatiques ramifiés dont les ramifications sont situées sur le carbone en position a par rapport à l'atome d'azote.
A titre d'exemples de radicaux Si, S2 et S3, on peut mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, hexyle, isohexyle, octyle, isooctyle, décyle, dodécyle, cyclohexyle, phényle.
Comme exemples d'amines tertiaires convenant bien à l'invention, on peut citer : - la N,N-diisopropylméthylamine.,
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- la N,N-diisopropyléthylamine, - la N,N-diisopropylpropyiamine, - la N, N-di sec-butyléthylamine, - la triisopropylamine, - la N,N-diisopropylallylamine, - la N,N-di-sec-butylallylamine, - la N,N-dicyclohexyléthylamine, - la N,N-diisopropyléthanolamine.
La réaction de ArOH sur le composé de formule VII peut être effectuée en présence d'une quantité catalytique d'ions iodures. La source d'ions iodure est indifférente. Ce peut être un iodure de métal alcalin (tel que l'iodure de potassium ou de sodium) ou un iodure d'ammonium, par exemple un iodure d'ammonium quaternaire (tel que l'iodure de tétrabutylammonium).
A cette étape, il est clair qu'une mole de ArOH réagit sur une mole du composé de formule VII. Cependant, on peut opérer en présence d'un léger excès de l'un ou l'autre des composés de formule VI (ArOH) ou de formule VII.
De manière générale, le rapport molaire de ces deux réactifs varie de 1 à 1,5, mieux encore de 1 à 1,2.
De préférence, la réaction peut être conduite en présence d'un excès du composé de formule VI (ArOH).
La quantité de base utilisée doit être suffisante pour transformer la totalité de ArOH en ArO-. Dans ce but, il est préférable qu'elle soit en excès.
Ainsi, le rapport molaire de la base au composé aromatique de formule VI sera fixé dans l'intervalle allant de 1 à 3.
Selon l'invention, une quantité catalytique d'ions iodure suffit; ainsi, la quantité d'ions iodure introduite dans le milieu réactionnel varie de préférence entre 0,1et 1 mole par mole du composé VII.
La réaction de ArOH avec le composé VII peut être réalisée à température ambiante (# 25 C). Néanmoins, il est possible de monter cette température jusqu'à 200 C. De préférence, cependant, la température sera comprise entre 50 et 100 C.
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La réaction du composé VI sur le composé de formule VII en présence d'une base sera conduite dans un solvant, de préférence un solvant favorisant les substitutions nucléophiles, tel qu'un solvant aprotique polaire. Les solvants de ce type sont par exemple les sulfoxydes (tel que le diméthylsulfoxyde), les amides (du type du diméthylformamide), les cétones (comme l'acétone ou la méthylvinylcétone), les esters (tel que l'acétate d'éthyle)
Figure img00210001

et les sulfamides de formule : BlB2N- SO2 - NB3B4 dans laquelle B,, 82, B3 et B4 sont indépendamment choisis parmi (C1-C4)alkyle.
La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas déterminante selon l'invention. On préfère néanmoins que les concentrations respectives des composés VI et VII soient comprises dans l'intervalle allant de 0,01 à 2 molli, mieux encore de 0,1à 1 molli, par exemple 0,2 mol/l.
En variante, on peut former dans une première étape l'entité réactive ArO-, l'isoler puis, dans une deuxième étape, la faire réagir directement sur le composé de formule VII. Selon cette variante, la réaction de ArO- sur le composé VII peut être réalisée en l'absence de solvant, la base étant uniquement utilisée lors de la première étape pour la formation de ArO-. L'entité ArO- est isolée sous forme de sel de façon connue dans la technique. Pour le reste, les conditions opératoires de cette seconde variante sont semblables à celles préconisées ci-dessus dans le cas de la réaction de ArOH sur le composé VII.
Les composés de formule III dans lesquels E =-CHO sont obtenus à partir des composés correspondants de formule III dans lesquels E représente le groupe
Figure img00210002

par hydrolyse acide. Les conditions opératoires seront facilement déterminées par l'homme du métier selon les valeurs de T1 et T2.
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Lorsque T1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et T2 représente un groupe alkyle, ou bien lorsque T1 et T2 forment ensemble la chaîne -alk-, le groupe
Figure img00220001

représente notamment respectivement un acétal ou un hémiacétal.
Il est connu de régénérer en ce cas l'aldéhyde correspondant en milieu acide et par exemple par action de HCI, HBr ou HI.
On peut également utiliser LiBF4 dans de l'acétonitrile humide ou bien simplement de la silice.
Plus généralement, les méthodes de régénération d'aldéhyde par hydrolyse sont amplement décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T W. et Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991, et l'homme du métier s'y rapportera en vue de préparer les aldéhydes de formule III.
Les composés de formules VI et VII sont commerciaux ou bien facilement obtenus par l'homme du métier à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre de procédés conventionnels.
Les composés de formule Il sont commerciaux ou facilement obtenus à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre d'étapes simples de transformation à la portée de l'homme du métier. Certains composés de formule1 sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention.
Un premier groupe de composés nouveau répond à la formule suivante .
Figure img00220002

dans laquelle :
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R1 représente hydroxy ou hydroxy protégé par (Ci- C7)alkylcarbonyle ;
R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome
Figure img00230001

d'hydrogène ou (C1-Ce)alkyle ; n représente 1 ;
Ar représente phényle substitué par -CHO
Un second groupe de composés nouveaux répond à la formule suivante :
Figure img00230002

dans laquelle :
Figure img00230003

Ri représente (Cl-C7)alkylcarbonyloxy ; R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome
Figure img00230004

d'hydrogène ou (Cl-C6)alkyle - n représente 1 ; Ar représente phényle substitué par le groupe :
Figure img00230005
Les composés de formule !dans lesquels n représente 1, sont des intermédiaires dans la synthèse des composés suivants de formule V :
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Figure img00240001

dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour 1,
U est un radical divalent choisi parmi un groupe (C6-C12)arylène et un hétéroarylène de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocyciiques choisis parmi 0, S et N;
Rg et R10, identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus.
A titre d'exemple, le schéma de synthèse ci-dessous illustre la synthèse de la troglitazone à partir d'un intermédiaire de synthèse de formule I.
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Figure img00250001
L'étape a) implique l'acétylation de la fonction hydroxyle aromatique. Cette réaction d'acétylation peut être effectuée par mise en oeuvre de l'un quelconque des procédés connus dans la technique.
L'utilisation d'anhydride acétique comme agent acylant conduit de façon conventionnelle au composé acylé Ib souhaité. Cette réaction est généralement effectuée en présence d'une base telle que la pyridine ou la 4diméthylaminopyridine. Lorsque la 4-diméthyiaminopyridine est sélectionnée
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comme base, la réaction d'acylation a généralement lieu dans un solvant permettant de solubiliser les réactifs tel qu'un éther, et notamment le tétrahydrofurane
La base utilisée peut également jouer le rôle de solvant. C'est ainsi que l'on peut réaliser l'acylation du composé la par action d'anhydride acétique dans la pyridine.
La concentration du composé la dans le solvant n'est pas critique selon l'invention. Généralement, la concentration du phénol la varie entre 0,01 et 1 M, de préférence entre 0,05 et 0.5M, mieux encore entre 0,1et 0,2M.
La réaction de l'acétate Ib sur la 2,4-thiazolidinedione est réalisée dans les conditions de Knoevenagel sous pression atmosphérique (étape b)).
Plus précisément, la réaction de Ib sur la 2,4-thiazolidinedione est stoechiométrique. Néanmoins, il est préférable d'utiliser un excès de la 2,4thiazolidinedione par rapport au composé Ib. De façon avantageuse, le rapport
Figure img00260001

de la 2,4-thiazolidinedione sur le composé lb varie entre 1 et 5, préférablement entre 1 et 2, mieux encore entre 1,1 et 1,5.
La réaction est généralement mise en oeuvre dans un solvant aromatique. Par solvant aromatique, on entend un solvant contenant au moins un noyau aromatique carbocyclique ou hétérocyclique. Des exemples de tels solvants sont plus particulièrement la pyridine et le benzène éventuellement
Figure img00260002

substitué par un ou plusieurs groupes (Cl-C6)alkyle, par exemple le toluène.
Les solvants préférés utilisables dans cette réaction sont notamment la pyridine, le benzène et le toluène.
La température à laquelle on doit chauffer le milieu réactionnel en vue de faire réagir la 2,4-thiazolidinedione sur l'acétate, Ib est facilement déterminée par l'homme du métier. Généralement, cette température est comprise entre 20 et 150 C, préférablement entre 50 et 130 C, mieux encore entre 70 et 120 C.
Lorsque le solvant est le toluène ou le benzène, la réaction de la 2,4-thiazolidinedione sur le composé Ib est avantageusement réalisée au reflux du solvant.
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Les conditions de Knoevenagel impliquent la présence d'une amine dans le milieu réactionnel. Une quantité catalytique de cette amine est nécessaire. Ainsi, le rapport de l'amine au composé Ib varie habituellement entre 0,01 et 1.
Cependant, une quantité comprise entre 5 et 20 % en mole, de préférence entre 8 et 12 % en mole, d'amine par rapport au composé Ib suffit généralement.
L'amine utilisable selon l'invention est choisie parmi l'ammoniac, la pyridine et une amine primaire ou une amine secondaire de formule X :
Figure img00270001

dans laquelle les groupes V1 et V2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ; un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 8 atomes de carbone ; un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé mais non aromatique, ayant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou un radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par
Figure img00270002

un ou plusieurs radicaux (C1-C6)alkyfe ; ou bien encore V1 et V2 ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle saturé ou insaturé, mais non aromatique, de 5 à 7 chaînons, tel que par exemple un noyau pipéridine ou pyrrolidine.
Par radical aliphatique saturé ou insaturé, on entend les radicaux hydrocarbonés tels que alkyle, alcényle ou alcynyle linéaires ou ramifiés. Des exemples préférés de radicaux aliphatiques sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, isobutyle et tert-butyle.
Des exemples de radicaux cycloaliphatiques sont les radicaux
Figure img00270003

cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyl--.
En tant que radical aryle, on citera le groupe phényle.
Parmi les amines décrites ci-dessus, on préfère la pipéridine et la pyrrolidine en vue de réaliser la condensation de Knoevenagel du composé Ib sur la 2,4-thiazolidinedione. En variante, on peut utiliser la pyridine. On notera
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cependant que les amines secondaires sont plus particulièrement préférées pour la mise en oeuvre de la condensation de Knoevenagel.
Bien que cela ne soit pas essentiel, selon l'invention, il est possible d'ajouter un acide carboxylique au milieu réactionnel de façon à faciliter la réaction de condensation, cet acide jouant le rôle de catalyseur.
Des exemples de tels acides carboxyliques sont les acides
Figure img00280001

alcano'iques (tel que l'acide acétique) ou bien les acides carboxyliques aromatiques du type de l'acide benzoïque éventuellement substitué au niveau du noyau aromatique par un ou plusieurs groupes.
La quantité nécessaire de l'acide carboxylique varie généralement entre 0 et 1 équivalent molaire par rapport au composé Ib.
L'étape c) du schéma 1 ci-dessus correspond à la réduction de la double liaison éthylénique du composé Ic résultant de la condensation de Knoevenagel.
Cette réduction peut être réalisée de façon conventionnelle selon l'une quelconque des méthodes connues dans la technique.
L'une de ces méthodes passe par l'hydrogénation catalytique du composé ic.
Comme catalyseur, l'oxyde de platine, le palladium sur charbon, le rhodium, le ruthénium, le nickel de Raney, le catalyseur de Wilkinson (RhCI(Ph3P)3) sont utilisables.
L'hydrogénation est généralement effectuée à température ambiante à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique (de 1,5 à 10 bars, de préférence de 2 à 5 bars) dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés.
Les solvants généralement utilisés sont les alcools aliphatiques en C1-C5 (C1-C5 alcanols) tels que le méthanol ou le propanol, ou bien encore le diméthylformamide éventuellement en mélange avec du benzène.
La concentration dans le milieu réactionnel du dérivé Ic est de préférence comprise entre 1 10-4 et 1 molli, par exemple entre 1.10-3 et 0,01 mol/l.
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Le composé IX est obtenu à l'étape d) par déprotection de la fonction hydroxyle et par exemple par hydrolyse de la fonction acétate.
Les conditions d'hydrolyse de la fonction acétyle sont connues dans la technique : elles impliquent généralement la réaction de l'acétate avec une base. Cependant, la déprotection en milieu acide de la fonction acétyle est également possible ' Certains des composés intermédiaires de formule III sont des composés nouveaux et forment un autre objet de l'invention. Ces composés répondent à la formule générale suivante :
Figure img00290001

dans laquelle n représente 1 ;
Figure img00290002

R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Cg)alkyle ; E est tel que défini à la revendication 1 ; Ar représente phényle substitué par formyle ou par le groupe :
Figure img00290003
Les exemples suivants illustrent plus précisément l'invention.
Dans les données de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées . s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques 8 pour exprimés en ppm
Préparation 1
Figure img00290004

4-(-frayip6;nxy-1,1-irsëthxy-3-ëy(-s-2-èe (III : Ar = 4-formylphényle ; n = 1 ; R5 = -CH3 ; E = -CH(OCH3)2) : composé 1
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Figure img00300001

a) 4-4-cyanophénoxy}-1, i-iméthoxy-3-méthyl-bu--ène :
Une suspension contenant du 4-bromo-1,1-diméthoxy-3-méthylbut- 2-ène (3,00 g, 15,60 mmol, 1 équiv. ), du Nal (0,234 g, 1,56 mmol, 0,1équiv.), du K2C03 (3,23 g, 23,37 mmol, 1,5 équiv. ) et du 4-cyanophénol (1,86 g, 15,60 mmol, 1 équiv. ) dans l'acétone (70 ml) est chauffée à reflux. Après 12 h le mélange est refroidi, filtré sur Célite et le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et la phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 100 ml). Après séchage de la phase organique sur Na2C03 et filtration, le solvant est évaporé sous vide. Une purification sur colonne d'alumine Rf 0,20 (cyclohexane/AcOEt : 90/10) est réalisée. Le composé du titre est obtenu sous forme de deux isomères Z et E (E/Z = 63/37).
Rendement -2,58 g (67 %) IR: 1608, 1509,1259, 1182, 1133, 1052 cm-1.
Isomère Z
RMN1 H (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2
Figure img00300002

HCPh=CPh-CN), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-O), 5,54 (dq, J = 5.9 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H, H2), 5,12 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, H1), 4,65 (s, 2H, H4), 3,32 (s, 6H, 2 CH30), 1,87 (m, 3H, CH3-C=).
RMN13C (75 MHz, CDCl3) # (ppm) : 161,8 (s, CPh-O), 136,5 (s, Cquat=), 133,8 (d, 2 HCph=Cph-CN), 126,6 (d, C2), 119,0 (s, CN), 115,2 (d, 2 HCph=CphO), 104,0 (s), 99,0 (d, C1), 66,9 (t, C4), 52,0 (q, CH30), 20,6 (q, CH3-C=).
Figure img00300003
SM (El, 70 eV) : mz 247 (M+, 1), 216 {45), 215 (100), 184 (51 ), 129 (99), 128 (15), 98 (49), 97 (68), 83 (43), 75 (23), 67 (25), 55 (48).
Isomère E
RMN1 H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) '7,58 (d, J = 9.2 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-CN), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-O), 5,63 (dq, J = 6,2 Hz, J = 1,5 Hz, 1H, H2), 5,10 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H1), 4,48 (s, 2H, H4), 3,31 (s, 6H, 2 CH30), 1,83 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3).
<Desc/Clms Page number 31>
31
RMN13C (75 MHz, CDCI3) # (ppm) : 161,6 (s, CPh-O), 135,7 (s, Cquat=), 133,8 (d, 2 HCph=Cph-CN), 124,9 (d, C2), 119,0 (s, CN), 115,2 (d, 2 HCPh=CPhO), 104,1 (s), 99,5 (d, C 1 ), 72,3 (t, C4), 52,2 (q, 2CH30), 14,2 (q, CH3-C=).
Figure img00310001
SM (El, 70 eV) : mz 247 (M+, 1), 216 (45), 215 (100), 184 (51 ), 129 (99), 128 (15), 98 (49), 97 (68), 83 (43), 75 (23), 67 (25), 55 (48). b) 4-4(formyl phénoxy)-1, 1-diméthoxy-3-méthylbut-2-ène
A une solution contenant le 4-(4-cyanophénoxy)-1,1-diméthoxy-3méthylbut-2-ène obtenu à l'étape précédente (0,93 g, 3,76 mmol, 1 équiv. ) dans du toluène anhydre (20 ml), à -78 C, est ajouté de l'hydrure de diisobutylaluminium (4,14 ml, 1,1 équiv., en solution 1M dans l'hexane). Le mélange est agité pendant 2 h à -78 C, puis à -30 C. De l'acétate d'éthyle (15 ml) et une solution aqueuse saturée de tartrate double de sodium et de potassium (10 ml) sont ajoutés. Après une nuit à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 ml) et la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur MgS04. L'aldéhyde du titre est obtenu sous forme de 2 isomères Z et E (E/Z 63/37) après une purification sur colonne de silice Rf 0,20 (cyclohexane/AcOEt : 90/10).
Rendement : 0,21 g (22 %). isomère Z
RMN1 H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) : 9 89 (s, 1 H, CHO), 7,84 (d, J =
Figure img00310002

8,8 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-CHO), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-0), 5,53 (dq, J = 5,9 Hz,J = 1,5 Hz, 1 H, H2), 5,14 (dd, J = 5,9 Hz, J = 0,7 Hz, 1 H, H1), 4,68 (m, J = 0,7 Hz, 2H, H4), 3,31 (s, 6H, 2 CH30), 1,89 (d, J = 0,7 Hz, 3H, CH3C=)
SM (El, 70 eV) : mz 250 (M+, 1 ), 219 (37), 218 (100), 187 (14), 129 (81), 128 (22), 109 (17), 98 (34), 97 (54), 83 (39), 75 (20), 69 (20), 67 (26), 55 (48).
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Isomère E RMN1 H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) : 9,88 (s, 1 H, CHO), 7,83 (d, J =
Figure img00320001

8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cph-CHO), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=CPh-O), 5,65 (dq, J = 6.2 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H, H2), 5,10 (dd, J = 6,2 Hz, 1 H, H1), 4,51 (m, J = 0,7 Hz, 2H, H4), 3,31 (s, 6H, 2 CH30), 1,84 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3-C=).
SM (El, 70 eV) : 249 (M-1+, <1), 219 (31), 218 (31), 187 (15), 186 (22), 129 (100), 109 (15), 98 (25), 97 (37), 83 (27), 75 (13), 69 (14), 67 (20), 55 (33).
Isomères E et Z
RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 190,6 (d, CHO), 163,4 (s, CPh-O), 136,0 (s, Cquat=), 131,8 (d, 2HCPh=CPh-CHO), 129,9 (s, Cph-CHO),
Figure img00320002

124,7 (d, C2), 114,9 (d, 2 HCPh=CPh-0), 99,6 (d, C1 ), 72,3 (t, C4), 52,2 (q, 2 CH30), 14,1 (q, CH3-C=).
Préparation 2
Figure img00320003

4-44-frenylphérxy)-3-rnéthyi-1,1-dimèthy-but-2-èee (III : Ar = 4-formylphényle ; n = 1 ; R5 = -CH3 ; E = -CH(OCH3)2) : composé 1.
Le mode préparatoire est identique à celui utilisé pour la
Figure img00320004

préparation du 4-( 4-cyanophénoxy)-1, 1-diméthoxy-3-méthylbut-2-ène à la préparation 1a. Du 4-bromo-1,1-diméthoxy-3-méthylbut-2-ène (2,00 g, 8,18 mmol, 1 équiv ), du 4-hydroxybenzaldéhyde (1,00 g, 8,18 mmol, 1 équiv.), du Nal (0,121 g, 0,81 mmol, 0,1 équiv), du K2C03 (1,70 g, 12,27 mmol) et de l'acétone (50 ml) sont utilisés. Après le même traitement que ci-dessus et purification sur colonne d'alumine (cyclohexane/AcOEt : 90/10 ; Rf = 0,27) on obtient le composé du titre sous forme de deux isomères Z et E (E/Z 63:37). Quantité obtenue 1,13 g.
EXEMPLE 1
Figure img00320005

8-hydroxy-2-(4-formyfphénoxyméthyf)-2,5,7J8-tétraméthy!-2H-1- benzopyrane (I :R1 = OH ; R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3 ; n = 1 ; Ar = 4- formylphényle)
<Desc/Clms Page number 33>
A une suspension de tétraméthylhydroquinone (0,45 g, 2,97 mmol, 1,2 équiv.) dans du dichlorométhane, à -75 C sont additionnés du HN(S02CF3) 2 (5 ml, 1 équiv., en solution 0,5M dans du dichlorométhane) et puis lentement (sur 1,5 h), le composé 1 obtenu à la préparation 1 b ou à la préparation 2 (0,62 g, 2,48 mmol, 1 équiv ) diluée dans du dichlorométhane (5 ml).
La température est remontée à -10 C et le mélange réactionnel est alors agité pendant 1,5 h. Une solution aqueuse saturée de NaHCO3 est ensuite ajoutée jusqu'à pH 7 Après extraction avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml), séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé.
Une séparation par chromatographie flash sur colonne de silice Rf 0,35 (cyclohexane/AcOEt : 80/20 ; Rf = 0,35) permet de vérifier par RMN 1 H et RMN 13C que le 2-(4-formylphénoxyméthyl)-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1- benzopyrane a été obtenu.
RMN1 H (300 MHz, CDC13) 5 (ppm) : 9,87 (s, 1H, CHO), 7,81 (d, J
Figure img00330001

= 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cph-CHO), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cph-O), 6,69 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, HC4), 5,73 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, HC3), 4,09 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, CH20Ph), 4,03 (d J = 9,5 Hz, 1 H, CH20Ph), 2,20 ; 2,14 ;2,07 (3s, 9H, 3 CH3-Ar), 1,57 (s, 3H, CH3C2).
RMN 13 C (75 MHz, CDCI3) # (ppm) :190,6 (d, CHO), 163,9 (s, Cph-O), 145,6 (s), 143,7 (s), 131,7 (d, 2 HCph=Cph-CHO), 129,9 (s, CPhCHO), 125,6 (d, C4), 123,4 (s), 122,5 (s), 122,3 (d, C3), 117,3 (s), 116,3 (s), 114,9 (d, 2 HCPh=CPhO), 75,4 (s, C2), 71,8 (t, CH20Ph), 22,9 (q, CH3-C2), 12,2 ; 11,4 ; 10,7 (3q, 3 CH3-Ar).
EXEMPLE 2
Figure img00330002

-acétoxy-2-4-frrylahérxymctlhy!}-,,7,-téraéf6y!-2H-1 ~ benzopyrane (I : Ar = 4-formylphenyle ; Ri = -O-CO-CH3 ; R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3 ; n = 1)
Figure img00330003

Le 2-( 4-formylphénoxyméthyl)-6-hydroxy-2, 5, 7, 8-tétraméthyl-2H-1- benzopyrane préparé comme à l'exemple 1 à partir du composé 1 (0.62 g,
<Desc/Clms Page number 34>
2,48 mmol), est mis en solution dans du THF (20 mL) et traité par de l'anhydride acétique (1,5 mL, 15,90 mmol) et de la 4-diméthylaminopyridine (0,01 g, 0,08 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (2 mL) est ajouté et le milieu réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 mL), séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé sous vide. Le composé du titre est obtenu après séparation par chromatographie sur colonne de silice. Quantité obtenue : 0,28 g.
Rf = 0,27 (cyclohexane/AcOEt : 80/20).
IR: 1754, 1687, 1602, 1576, 1508,1368, 1260,1224, 1160 cm-1
RMN 1 H (300 MHz, CDC13) # (ppm) : 9,86 (s, 1 H, CHO), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-CHO), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-O), 6,65 (d, J = 9,9 Hz, 1H, HC4), 5,71 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, HC3), 4,10 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH20Ph), 4,05 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH20Ph), 2,33 (s, 3H, CH3COO), 2,07 ; 2,05 ;2,01 (3s, 9H, 3 CH3-Ar), 1,57 (s, 3H, CH3-C2).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) # (ppm) : 190,6 (d, CHO), 169.2 (s, CO), 163,7 (s, CPh-O), 147,6 (s), 141,7 (s), 131,7 (d, 2 HCPh=CPh-CHO), 130,0 (s), 129,6 (s), 125,4 (d, C4), 122,8 (s), 122,7 (s), 121,9 (d, C3), 117,3 (s), 114,9 (d, 2 HCPh=CPh-O), 76,0 (s, C2), 72,2 (t, CH20Ph), 23,3 (q, CH3-C2), 20,3 (q, CH3COO), 13,0 ; 11,43 , 11,42 (3q, 3 CH3-Ar).
EXEMPLE 3
Figure img00340001

5-[4-[(6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2- 6cét; y]eczi6idèse,-2,-t6saz6cïinedine (1 : Ri = -0-CO-CH3 ; R2 = R3 = R4 = R5 = -C H3 ; n = 1 ; et
Figure img00340002
Une solution contenant du 6-acétoxy-2-(4-formylphénoxyméthyl)- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyrane préparé à l'exemple 2 (0,68 g, 1,78 mmol,
<Desc/Clms Page number 35>
Figure img00350001
<tb>
<tb> 5
<tb> 10
<tb> 15
<tb> 20
<tb> 25
<tb>
1 équiv. ), de la 2,4-thiazolidinedione (0,25 g, 2,14 mmol, 1,2 équiv.), de la pipéndine (0,017 g, 0,20 mmol, 0,1 équiv. ) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 16 h. Après refroidissement du milieu réactionnel, addition d'acétate d'éthyle (50 ml) et lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et le solvant est évaporé sous vide. Le composé du titre est obtenu sous forme de cristaux jaunes après séparation par chromatographie sur colonne de silice.
Rf = 0,30 (cyclohexane/AcOEt : 75/25).
Rendement : 0,52 g (60 %).
Point de fusion :206 C.
Figure img00350002
IR' 3156, 1738, 1693, 1597, 1513, 1257, 1216, 1181, 1 149 cm-1
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) 8,56 (m, 1 H, NH), 7,79 (s, 1 H, =CH-Ph), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-CH=), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-O), 6,65 (d, J = 10,3 Hz, 1 H, HC4), 5,72 (d, J = 10.3 Hz, 1 H, HC3), 4,06 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH20Ph), 4,01 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH20Ph), 2,34 (s, 3H, CH3COO), 2,07 ;2,04 ; 2,01 (3s, 9H, 3 CH3-Ar), 1,56 (s, 3H, CH3-C2).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 169,0 (s, CH3COO), 167,9 (s, CO), 167,4 (s, CO), 160,3 (s, CPh-O), 147,2 (s), 141,7 (s, C6), 131,9 (d, 2 HCPh=CPh-CH=), 131,7 (d, =CH-Ph), 129,2 (s), 126,5 (d, C4), 125,7 (s), 122,7 (s), 121,9 (s), 121,5 (d, C3), 120,4 (s), 117,2 (s), 115,6 (d, 2 HCPh=CPh-O), 81,0 (s, C2), 71,9 (t, CH20Ar), 22,7 (q, CH3-C2), 20,2 (q, CH3COO), 12,9 ; 11,3 , 11,2 (3q, 3 CH3-Ar).
EXEMPLE 4
Figure img00350003

5 -j-ace./.99g~fes-saethi^3-dly9s--2-'i iaenzaprs-a-2-Is-éhabezt-2,4-th'saz6iisedine (1 : R1 = -O-CO-CH3; R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3 ; n = 1 ; Ar=
Figure img00350004
<Desc/Clms Page number 36>
Une suspension contenant de la 5-[4-[(6-acétoxy-2,5,7,8-
Figure img00360001

tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)méthoxyjbenzifidène]-2,4-thiazolidi nedione préparé à l'exemple 3 (0,189 g, 0,39 mmol, 1 équiv. ) et de Pd/C (10 %) (0; 128 g, 0,3 équiv ) dans du méthanol (100 ml) est mise sous agitation dans un appareil à hydrogénation pendant 24 h. Après filtration sur Célite et évaporation du solvant, le composé du titre est séparé par chromatographie flash sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt: 80/20 ; Rf = 0,22). Rendement : 0,125 g (66 %).
IR , 1759,1710, 1702,1512 cm-1
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) # (ppm) : 9,09 (s, 1 H, NH), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-CH2), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 HCPh=CPh-O), 4,45 (dd, J = 9,9 Hz, J = 4,0 Hz, 1 H, -COCHS-), 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, CH20Ar), 3,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, CH20Ar), 3,46 (dd, J,= 14,0 Hz, J = 4,0 Hz, 1 H, CH2Ph), 3,05 (dd, J = 14,0 Hz, J = 9,9 Hz, 1 H, CH2Ph), 2.65 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H2C4), 2,36 (s, 3H, CH3COO), 2,16 (m, 1 H, HC3), 2,10 , 2,05 ; 2,00 (3s, 9H, 3 CH3-Ar), 1,90 (m, 1 H, HC3), 1,43 (s, 3H, CH3-C2).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 (ppm) :174,4 ; 170,6 ; 170,0 (3s, CO), 158,3 (s), 148,7 (s), 140,8 (s), 130,0 (d, 2 HCPh=CPh-CH2), 128,0 (s), 126,9 (s), 125,0 (s), 123,0 (s), 117,3 (s), 114,9 (d, 2 HCPh=CPh-O), 74,4 (s, C2), 53,6 (d), 37,6 (t), 28,1 (t), 26,7 (t), 20,4 (q, CH3COO), 20,0 (t), 14,0 (s), 12,8 , 11,9 ; 11,7 (3q, 3 CH3-Ar).

Claims (14)

  1. C12)aryl-(Cl-C6)- alkoxycarbonyle; nitro; cyano; un groupe de formule A .
    Figure img00370003
    atome d'hydrogène; un atome d'halogène; thiol; (C1-C2)alkylthio; (C1C25)alkyle; (Cl-C25)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (C6C12)aryl-{C-Cg)alkyle; (C3-Cio)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou 'plusieurs groupes (Cl-C6)alkyle; (C6-Cl2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (d-C7)atky!carbonyie; (C2-C7)alkylcarbonyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ, (C7-C13)arylcarbonyle; (C3-C10)cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (Ci- C6)alkyle; carboxy; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-C12)aryloxy-carbonyle; (C6-
    Figure img00370002
    R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi un
    dans laquelle
    Figure img00370001
    REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule #
    substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (C1-C;)alkyle, (C1-C7) alkylcarbonyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)-alcynylcarbonyle et (C6C12)aryl-carbonyla); et un groupe de formule B :
    Figure img00370005
    atome d'hydrogène, (C1-G)alkyle, (Cg-G12)ary!-(C1-C6)alkyle, (C3C10)cycloalkyle, (C6-Cl2)aryle, (C1-C7) alkylcarbonyle, (C6-Cl2)arYl-(Cl-C6)alkylcarbonyle, (C6-Cl2)aryl-carbonyle et (C2-C7)alkoxycarbonyle ou bien Re et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement
    Figure img00370004
    R7 (dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un
    R6 # #N A
    <Desc/Clms Page number 38>
    R5 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci-C25)alkyle ; (C6-CI2)aryle-(Cl-C6)alkyle ; (C3-C10)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle ; hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle; ou, (C6-C12)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle; n représente un nombre entier de 1 à 10;
    Figure img00380006
    atome d'hydrogène ; (C6-ClC arYl-(Cl-C3)alkyle - ou (C1-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C5)alkoxy; ou bien
    Figure img00380005
    R1 représente le groupe -0-S03L dans lequel L représente un
    0, N ou S; (C6-Cl2)aryl-(CI-C6)alkyl-carbonyloxy; (Cg-C2)aryl-(C2C6)alcényl-carbonyloxy; (C6-C12)aryl-(C2-CC}alcynyl-carbonyloxy; (C6Ci2)aryl-(Ci-C6)alkoxy-carbonyloxy; (Cg-C12)aryl-(C2-Cg)alcényloxycarbonyloxy et (Cg-C12)aryl-(C2-Cg)alcynyloxycarbonyloxy, lesdits radicaux étant éventuellement substitués sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z ; bien
    Figure img00380004
    C6)alkyle, (C1-C7)aikylcarbonyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3C7)alcynylcarbonyle et (C6-Cl2)aryi-carbonyle); ou bien R1 représente un radical choisi parmi hétéroaryl-carbonyloxy dans lequel la partie hétéroaryle présente de 5 à 10 chaînons et comprend 1 à 3 hétéroatomes
    Figure img00380003
    d'hydrogène, (Cl-C6)alkyle, (C6-C12}aryl-(C1-CC)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle et (C6-C12)aryle; ou bien R'6 et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Ci-
    Figure img00380002
    (dans lequel R'6 et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome
    Figure img00380001
    <Desc/Clms Page number 39>
    C12)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, un groupe de formule -COOR11 1 et un groupe de formule -CONR12R13;
    Figure img00390005
    C23)alcénylcarbonyfoxy, (C3-C23)alcynylcarbonyioxy, (C1-C23) alkylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (Ce-
    Figure img00390004
    dans lequel Rg et R10 identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C10)alkyle et un groupe (CiC10)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (Ci- C5)alkoxy, (C6-C12)aryle, (C1-C23) alkylcarbonyle, (C3-
    Figure img00390003
    C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; {C1-Cq.)alkyfsu(fonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar est un (C6-C12)aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe
    Figure img00390002
    OL2 L1 et L2 forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH20P; nitro ou NHRa, où Ra représente (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2-
    -CH OL2 où L, et LZ représentent indépendamment (Cl-C-)aikyle ou bien
    Figure img00390001
    OL1
    Ar est un radical choisi parmi (C6-C12)aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes - CHO;
    <Desc/Clms Page number 40>
    WW représente (Ci-C6)alkyle; (Ci-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C1-C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitu
    ZZ représente carboxy, (C2-C7)alkoxycarbonyle ou (C6-C12)aryle;
    groupes ZZ; (C-C12)aryl-carbonyle; (C3-C10)cYcfoafkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Ci-C6)alkyie; carboxy; (C2C7)alkoxycarbonyle; (C6-Ci2)aryloxy-carbonyle; (C6-Ci2)aryl-(Ci -C6)-alkoxy- carbonyle; hydroxyimino ; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe WW;un groupe de formule A ; ou un groupe de formule B ; les groupes A et B étant tels que définis ci-dessus;
    Figure img00400003
    amino , (Cl-C5)alkylamino; di-(Cl-C5)alkylamino; nitro; cyano; hydroxy ou -CONRR' où R et R' sont indépendamment choisis parmi (C1-C5)alkyle et (C6-C12)alkyle; YY représente hydroxy ; hydroxyprotégé par un groupe WW; (Ci- C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs
    Figure img00400002
    Z représente (C1-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C1-C5)alkoxy; un atome d'halogène ; groupe
    R14 représente un atome d'hydrogène; ou bien R14 et R9 forment ensemble une liaison;
    R12 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (C1-C5)alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi 0, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (C1-C5)alkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, (C3-C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle;
    R11 représente un atome d'hydrogène, (C6-Cl 2)aryl-(Cl - C3)alkyle, ou (C1-C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (C1-C5)alkoxy;
    Figure img00400001
    <Desc/Clms Page number 41>
    Figure img00410004
    dans laquelle Ar, n et R5 sont tels que définis ci-dessus et E représente -CHO ou bien le groupe de formule :
    Figure img00410003
    dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule III.
    Figure img00410002
    par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-Cl2)aryl-carbonyle; (C3-Cpcycloalkylcarbonyle; (C2-C7)aikoxycarbonyle; (C6-C2)aryloxy-carbonyle; sulfo; ou un groupe de formule B tel que défini ci-dessus; ledit procédé comprenant la réaction du dérivé phénolique de formule Il -
    Figure img00410001
    alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle et R , R, R' et R" représentant (C1- C6)alkyle; en présence d'un dérivé sulfinamide ou sulfonamide choisi parmi :
    Figure img00410006
    T1 et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
    où Tu représente un atome d'hydrogène, (Ci-C6)a!ky!e, (C2C7)alkylcarbonyle ou tri-(Ci-C6)alky!silyie; et T2 représente (Cl-C6)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(C1- C6)alkylsilyle, ou bien
    Figure img00410005
    <Desc/Clms Page number 42>
    RF-S(O)x- NH - S(O),,- RH F dans laquelle: - RF représente un halogène ; un radical alkyle perhalogéné dont la chaîne perhalogénoalkyle est éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un radical choisi parmi RA-CF2, RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF(CF3)- et CF3-C(RA)F- ; - RA prend l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RH, étant entendu que RA ne représente ni un atome d'halogène, ni un radical organique perhalogéné ; - x et y représentent indépendamment 1 ou 2 ; - RH représente (i) un atome d'halogène ; (ii) une chaîne alkyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ; (iii) une chaîne alcényle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ; (iv) un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle ou alcényle .
    Figure img00420001
    (a) un composé de formule F :
    (v) un groupe aryialkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (vi) un groupe arylalcényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; (vii) un groupe -O-CRCRD-RB où RB représente un radical alkylperfluoré ; et Rc et RD sont indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi (ii), (iii), (iv), (v) et (vi) ci-dessus, étant entendu que Rc et RD ne portent pas d'atome d'halogène ; (b) un polymère résultant de la polymérisation ou copolymérisation de monomères de formule F tels que définie ci-dessus dans laquelle :
    <Desc/Clms Page number 43>
    RA ou RH représente une chaîne alcényle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par 0, S ou CO ; groupe aryle substitué par un groupe alcényle et portant éventuellement au moins un autre substituant ; un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; ou un groupe -O-CRCRD-RB dans lequel l'un au moins l'un de Rc ou Ro représente une chaîne alcényle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par 0, S ou CO, un groupe aryle substitué par un groupe alcényle et portant éventuellement au moins un autre substituant, ou un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; (c) un polymère comprenant un ou plusieurs groupes -NH-S(O)x-RF où RF et x sont tels que définis ci-dessus pour (a), étant entendu que ledit polymère ne possède aucune fonction réactive avec l'un ou l'autre des composés de formule Il et III.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    R1 représente un groupe hydroxy ou hydroxy protégé par un groupe WW, WW étant tel que défini à la revendication 1 ;
    R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C1-C4)alkyle; n représente 1; et
    Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou méta par un ou plusieurs groupes -CHO;
    Figure img00430001
    PLI représentent indépendamment (Cl-C6)alkyle bien - C où Li et L2 représentent indépendamment (Ci-Ce)atky!e ou bien 'OL2 L1 et L2 forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH20P; nitro ou NHRa, où Ra représente (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2-
    Figure img00430002
    C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Ci-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle, et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe de formule :
    <Desc/Clms Page number 44>
    dans laquelle Rg, R10 et R14 sont tels que définis à la revendication 1.
    Figure img00440001
  3. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que :
    R1 représente hydroxy ou hydroxy protégé par (CiC7)alkylcarbonyle , et
    Ar représente phényle substitué par un groupe -CHO ou par un groupe :
    Figure img00440002
    dans lequel Rg, R10 et R14 sont tels que définis à la revendication 1.
  4. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ar représente phényle substitué en position para par un groupe -CHO ou par le groupe :
    Figure img00440003
  5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phénolique Il sur le composé III est mis en oeuvre dans un hydrocarbure aromatique, aliphatique ou
    Figure img00440004
    cycloaliphatique éventuellement halogéné, de préférence le dichlorométhane.
    <Desc/Clms Page number 45>
  6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réaction du dérivé phénolique Il sur le composé III est mise en oeuvre à une température comprise entre -78 C et 50 C, de préférence entre -78 C et 0 C.
  7. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 à 2 moles du dérivé phénolique par mole de composé Il! en présence de 0,01 à 3 équivalents dudit dérivé sulfonamide ou sulfonamide.
  8. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phénolique Il sur le composé III est réalisée en présence de 0,3 à 1 équivalent dudit dérivé sulfonamide ou sulfinimide.
  9. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé sulfinamide ou sulfonamide est un composé de formule F1 :
    Figure img00450001
    RF- SO2 # NH - SO2 # RF dans laquelle RF représente un atome d'halogène ; (C1-C12)alkyle perhalogéné dans lequel la chaîne alkyle est éventuellement interrompue par 0 ou S ; un
    Figure img00450002
    radical choisi parmi RA-CF-, RA-CF2-CF2, RA-CFZ-CF(CF3)- et CF3-C(RA)F- dans lequel RA, qui ne comprend pas d'atome d'halogène, représente une chaîne (C1C12)alkyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, un atome de
    Figure img00450003
    soufre ou un groupe carbonyle ; une chaîne (CZ-C,2)alcényle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe carbonyle ; un groupe (C6-C10)aryle ; un groupe (Cs-C1Q)aryl-(C1-C12)alkyle ; ou un groupe (C6-Ci0)aryl-(C2-Ci2)alcényle.
  10. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le dérivé sulfinamide/sulfonamide est un composé de formule F2 : RF # SO2 # NH # SO2 # RF dans laquelle RF représente (C1-C12)alkyle perhalogéné,
  11. 11. Composé de formule 1 :
    <Desc/Clms Page number 46>
    Ar représente phényle substitué par -CHO.
    R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; n représente 1 ;
    R1 représente hydroxy ou hydroxy protégé par (CiC7)alkylcarbonyle ,
    dans laquelle :
    Figure img00460001
  12. 12. Composé de formule 1 :
    Figure img00460002
    dans laquelle .
    Figure img00460003
    Ar représente phényle substitué par le groupe .
    R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle ; n représente 1 ;
    R1 représente (C1-C7)alkylcarbonyloxy ,
  13. 13. Composé de formule III :
    <Desc/Clms Page number 47>
    Figure img00470002
    dans laquelle : n représente 1 ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, E est tel que défini à la revendication 1; et Ar représente phényle substitué par-CHO ou par le groupe :
    Figure img00470001
    R9 et R10, identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C10)alkyle et un groupe (Ci-
    U est un radical divalent choisi parmi un groupe (Cs-Ci2)arylène et un hétéroarylène de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N;
    Figure img00470004
    dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour # dans la revendication 1;
    Figure img00470003
  14. 14. Utilisation d'un composé de formule # préparé selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 10 et dans lequel n représente 1, dans la synthèse d'un composé de formule V :
    <Desc/Clms Page number 48>
    R11 représente un atome d'hydrogène, (Cg-C12)ary!-(C1- C3)alkyle, ou (C1-C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (C1-C5)alkoxy.
    Figure img00480002
    ZZ est tel que défini pour # à la revendication 1;
    C5)alkoxy, (C6-C12)aryle, (Cl-C23)aikytcarbony!oxy, (C3C23)alcénylcarbonyloxy, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy, (C1-C23)alkyicarbonyioxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)aicénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C6-C-|2)aryi-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, un groupe de formule -COOR11 et un groupe de formule -CONR12R13;
    Figure img00480001
    C10)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (Ci-
    sur l'atome d'azote supplémentaire par (C1-C5)alkyle, (C1-C)alkylcarbonyle, (C3-C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle.
    Figure img00480003
    R12 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (C1-C5)alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi 0, S et N et pouvant être substitué
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0454501A2 (fr) * 1990-04-27 1991-10-30 Sankyo Company Limited Dérivés de benzylidène thiazolidines, leur préparation et leur utilisation pour l'inhibition de péroxydes lipidiques
EP0629619A1 (fr) * 1993-06-18 1994-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Procédé de préparation d'intermédiaires utiles dans la préparation de dérivés de pyranyl cyanoguanidines

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