WO2000032586A1 - Procede de preparation de derives du 3-chromene, utilisation de ces derives pour la preparation de thiazolidinones - Google Patents

Procede de preparation de derives du 3-chromene, utilisation de ces derives pour la preparation de thiazolidinones Download PDF

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WO2000032586A1
WO2000032586A1 PCT/FR1999/002948 FR9902948W WO0032586A1 WO 2000032586 A1 WO2000032586 A1 WO 2000032586A1 FR 9902948 W FR9902948 W FR 9902948W WO 0032586 A1 WO0032586 A1 WO 0032586A1
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WO
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alkyl
optionally substituted
group
aryl
formula
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/002948
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Inventor
Janine Cossy
Haja Rakotoarisoa
Cecilia Huet
Philippe Kahn
Jean-Roger Desmurs
Original Assignee
Rhodia Chimie
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 2H-1-benzopyran (or 3-chromene) derivatives which are synthetic intermediates in the preparation of pharmacologically active thiazolidinones.
  • US Patents 4,572,912, US 4,873,255 and US 5,104,888 reveal the usefulness of these compounds in the treatment of diabetes mellitus and its complications such as cataracts, retinopathies, neuropathies, nephropatias and certain vascular diseases , but also in the treatment of hyperlipidemia.
  • FR 97 09 826 describes synthetic intermediates useful in the preparation of the thiazolidinones of formula A above, as well as a process for preparing these intermediates. More specifically, FR 97 09 826 relates to a process for the preparation of compounds of formula I:
  • Ti represents a hydrogen atom, (C ⁇ -C-6) alkyl, (C-2-
  • T2 represents (C ⁇ -C-6) alkyl, (C2-C7) alkylcarbonyl or tri- (C-
  • T and T2 together form -alk- or the chain S i— alk S i.
  • the mineral or organic acid used in this reaction is either a Lewis acid or a strong protonic acid.
  • the strong protonic acids which can be used are in particular hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-nitrobenzoic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the present invention provides in particular an improved process allowing the preparation of the compounds of formula:
  • This process involves the reaction of the phenolic derivative of formula II above with the compound of formula III in the presence of a particular acid catalyst which is a sulfinamide or sulfonamide derivative chosen from:
  • R F represents a halogen; a perhalogenated alkyl radical, the perhaloalkyl chain of which is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom; or a radical chosen from R A -CF 2 , R A -CF 2 -CF 2 -, R A -CF 2 -CF (CF 3 ) - and CF 3 -C (R A ) F-;
  • R A takes any of the meanings given below for R H , it being understood that R A does not represent either a halogen atom or a perhalogenated organic radical;
  • halogen atom (i) a halogen atom; (ii) an alkyl chain optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or by a carbonyl group and optionally substituted by one or more halogen atoms or carboxyl or silyl groups;
  • an aryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or alkyl groups (said alkyl groups themselves being optionally substituted by one or more halogen atoms) or alkenyl (said alkenyl groups being optionally substituted by one or several halogen atoms):
  • R B represents an alkylperfluorinated radical
  • R c and R D are, independently of each other, a radical chosen from (ii), (iii), (iv), (v) and (vi) above, it being understood that R c and R D do not carry a halogen atom
  • R A or R H represents an alkenyl chain optionally substituted and optionally interrupted by O, S or CO; an aryl group substituted by an alkenyl group and optionally carrying at least one other substituent; an optionally substituted arylalkenyl group; or a group -0-CR c R D -R B in which at least one of R c or R D represents an alkenyl chain optionally substituted and optionally interrupted by O, S or CO, an aryl group substituted by an alkenyl group and optionally carrying at least one other substituent, or an optionally substituted arylalkenyl group; (c) a polymer comprising one or more groups -NH-S (0) x -R F where R F and x are as defined above for (a), it being understood that said polymer has no reactive function with l either of the compounds of formula II and III.
  • R F represents a halogen atom
  • it can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • R F , R H or R B represents an optionally halogenated alkyl radical, this preferably contains from 1 to 12 carbon atoms and is linear or branched.
  • R H is alkenyl, it has from 2 to 12 carbon atoms and is either linear or branched.
  • R H represents aryl
  • this is preferably (C 6 - C 10 ) aryl such as, for example, phenyl or naphthyl.
  • R H represents optionally substituted aryl
  • the aryl group is substituted by one or more radicals chosen from: - a halogen atom (F, Cl, Br or I);
  • CC 12 optionally halogenated alkyl (for example perhalogenated), in particular (C-
  • R H represents an alkyl, alkenyl or aryl group optionally substituted by one or more silyl groups, this is preferably a group -SiV 3 V 4 V 5 where V 3 , V and V 5 independently represent (C 1 -C 2 ) alkyl, better still (C ⁇ -C 6 ) alkyl.
  • R H represents arylalkyl
  • this is preferably (C 6 - C 10 ) aryl- (CC 12 ) alkyl where the alkyl group is linear or branched. In this case, the aryl and / or alkyl parts are optionally halogenated.
  • R H represents arylalkenyl
  • it is preferably (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl- (C 2 - C 12 ) alkenyl in which the aryl and / or alkenyl parts are optionally halogenated.
  • the definitions given above for alkyl, aryl, alkenyl, arylalkyl and arylalkenyl are also valid for R c and R D , it being understood that in this case these radicals are not halogenated.
  • R F and R H are a halogen atom and a perhalogenated radical such as perhalogenated alkyl.
  • polymers comprising one or more -NH-S (O) x -R F groups which are particularly suitable are, in particular, benzenesulfonic resins.
  • the sulfinamide or sulfonamide derivative carries a radical -SO-R F or -SO 2 -R F in which the carbon atom of the group R F which is in position ⁇ relative to the group -SO-, respectively -S0 2 -, carries at least one halogen atom.
  • R A CF 2 - As an example of such radicals, mention may be made of R A CF 2 -, R A CF 2 CF 2 -, R A CF 2 CF (CF 3 ) - or CF 3 C (R A ) F- where R A is as defined above.
  • a preferred group of sulfinamide / sulfonamide derivatives consists of the compounds of formula F defined above.
  • a second group of preferred sulfinamide / sulfonamide derivatives consists of the compounds of formula F1: R F - S0 2 - NH - S0 2 - R F F1 in which R F represents a halogen atom; (CC 2 ) perhalogenated alkyl in which the alkyl chain is optionally interrupted by O or S; or a radical chosen from R A CF 2 -, R A CF 2 CF 2 -, R A CF 2 CF (CF 3 ) - and CF 3 C (R A ) F- in which R A , which does not include halogen atom, represents a (C C-
  • the particularly advantageous sulfonamide / suifinamide derivatives are those of formula F2:
  • R F - S0 2 - NH - S0 2 - R F F2 in which R F represents (C -, - C 12 ) perhalogenated and in particular perfluorinated alkyl.
  • R F represents (C -, - C 12 ) perhalogenated and in particular perfluorinated alkyl.
  • m is an integer from 0 to 4; the radicals Rg which are located on any one of the vertices 5, 6, 7 and 8, represent independently of each other -T or -XT, T being an aliphatic radical, saturated or unsaturated, linear or branched, in C- ⁇ -C 25 , optionally substituted and / or possibly interrupted by N-CO, CO-N, CO, SO, S0 2 , O, S or / and N; a heterocyclic or carbocyclic C3-C50 radical, monocyclic or polycyclic, saturated, unsaturated or aromatic, optionally substituted; a radical having both an aliphatic part and a heterocyclic or carbocyclic part, the aliphatic, heterocyclic and carbocyclic parts being as defined above and being optionally substituted, the aliphatic parts being optionally interrupted by CO, CO-N, N- CO, SO, SO 2 , O, S or / and N; X representing CO, -CO-NH, -
  • Rg 1 and Rg 2 independently represent T or -XT, preferably T, where T and X are as defined above.
  • aliphatic radical is meant a non-cyclic hydrocarbon radical, such as alkyl, alkenyl and alkynyl, one or more times unsaturated. Generally, this radical comprises from 1 to 12 carbon atoms.
  • carbocyclic radical is meant a monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical, preferably monocyclic or bicyclic, such as cycloalkyl and cycloalkenyl.
  • Cycloalkenyl can include one or more unsaturations.
  • Examples of cycloalkyl are cyciopentyl, cyclohexyl, adamantyl or norbornyl.
  • this radical comprises 3 to 18 carbon atoms (for example from 3 to 10).
  • heterocyclic radical means monocyclic or polycyclic radicals, preferably monocyclic or bicyclic radicals, comprising 1 or more heteroatoms chosen from O, N and S. These radicals consist of cyclic nuclei condensed two by two or linked, two by two, by sigma bonds, each nucleus having or not one or more unsaturations and preferably having 5 to 10 links.
  • Examples are the radicals pyrroiidine, dioxolane, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, dioxane, morpholine, dithiane, thiomorpholine, piperazine, trithiane, indoline, indene, carbazole, phenothiazine, phenoxazine, fluorene, their saturated, unsaturated and aromatic derivatives, as well as the heteroaryls defined below: furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thazinyl, indolinyl, indolinyl, indolinyl, indolinyl, indoliny
  • an aliphatic radical is interrupted by N, N-CO and CO-N
  • the nitrogen atom carries a hydrogen atom or an aliphatic radical.
  • the radical interrupted by N, N-CO or CO-N is a radical having both an aliphatic part and a heterocyclic or carbocyclic part
  • the nitrogen atom carries a carbocyclic or heterocyclic radical, or else an aliphatic radical or well a hydrogen atom.
  • the substituents of the aliphatic, carbocyclic and heterocyclic groups are organic radicals which are not reactive with respect to the compounds Ilg and Illg under the conditions of the reaction of Ilg to Illg, the compounds Ilg and Illg being as defined below.
  • the process of the invention comprises the reaction of the phenolic derivative of formula Ilg:
  • Rg 1 and Rg 2 are as defined above and E represents -CHO or else the group of formula:
  • T represents a hydrogen atom, (C-rC- 6 ) alkyl, (C 2 - C 7 ) alkylcarbonyl or tri- (C 1 -C 6 ) aikylsiiyie;
  • T2 represents (CrC 6 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkylcarbonyl or tri- (C ⁇ - C 6 ) alkylsilyl, or else
  • 3 and R4, identical or different, are chosen from a hydrogen atom; a halogen atom; thiol; (C ⁇ -C-25) alkylthio; (C-i-C25) alkyl; (C ⁇ -C25) alkyl substituted by one or more YY groups; (CQ-Cl2) aryl- (C ⁇ -C-6) alkyl; (C3-C ⁇ o) cycloalkyle optionally substituted by one or more (C-
  • R6 and R7 independently represent a radical chosen from a hydrogen atom, (C ⁇ -C-6) alkyl, (C6-C 2) aryl- (C- ⁇ -C-6) alkyl, (C3- C ⁇ o ) cycloalkyl, (C6-C-
  • R'6 and R'7 are independently chosen from a hydrogen atom, (C ⁇ -C6) alkyl, (C6-Ci2) aryl- (C ⁇ -C6) alkyl, (C3-C o) cycloalkyle and ( C6-C-i2) ary '; or else R'6 and R'7 together with the nitrogen atom which carry them form a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, O and S, said heterocycle being optionally substituted by one or more groups chosen from (C1-C6) alkyl, (C ⁇ -C7) alkylcarbonyl, (C3-C7) alkenylcarbonyl, (C3- C7) alkynylcarbonyl and (C6-Ci2) aryl- carbonyl); or
  • R 1 represents a radical chosen from heteroaryl carbonyloxy in which the heteroaryl part has from 5 to 50 members, preferably from 5 to 10 members and comprises 1 to 20 heteroatoms, preferably from 1 to 5 O, N or S heteroatoms; (C6-Ci2) aryl- (C -C6) alkyl carbonyloxy; (C6-C12) aryl- (C-2-C6) alkenyl-carbonyloxy; (C6-C 2) aryl- (C-2-C6) alkynyl-carbonyloxy; (CQ-Cl2) aryl- (C ⁇ -C6) alkoxy-carbonyloxy; (C6-C-
  • So and R5 independently represent a hydrogen atom
  • S 0 represents - (CH 2 ) ⁇ -O-Ar in which n represents an integer from 1 to 10;
  • Ar is a radical chosen from (C6-C 2) aryl or heteroaryl of 5 to 10 members comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from O, N and S, said radical being substituted by one or more groups - CHO; OL 1 -CH where Li and L 2 independently represent (C -C-6) alkyl or else
  • ⁇ OL 2 Li and L 2 together form a (C2-C6) alkylene chain; -CH2OP; nitro or -NHRa, where Ra represents (C -C 4) alkyl optionally substituted by nitro; (C-2- C5) alkylcarbonyl optionally substituted with nitro; (C-
  • Rg and R10 which are identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom, a (C ⁇ -C o) alkyl group and a (C1- C ⁇ o) alkyl group substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, (C1- C5) alkoxy, (C6-C-
  • R11 represents a hydrogen atom, (C6-Ci2) aryl- (C -C3) alkyl, or (C-
  • R12 and R-13 are independently chosen from a hydrogen and (C-
  • R14 represents a hydrogen atom; or R14 and Rg together form a bond;
  • Z represents (C-
  • YY represents hydroxy; hydroxy protected by a WW group; amino optionally substituted with one or two TT radicals; (C1-C7) alkylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C3-C7) alkenylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C3-C7) alkynylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C-6-C12) aryl-carbonyl; (C3-C ⁇ o) cycloalkyl-carbonyl optionally substituted by one or more (C-
  • WW represents (C ⁇ -C-6) alkyl; (C-
  • TT represents (C-
  • T1 represents a hydrogen atom, (C ⁇ -C6) alkyl, (C2-
  • T2 represents (C ⁇ -C-6) alkyl, (C2-C7) alkylcarbonyl or tri- (C ⁇ - C6) alkylsilyl, or
  • T1 and T2 together form -alk- or the chain S i— a lk - S i -
  • R ° R R 'R "alk representing a C1-C3 alkylene chain optionally substituted by one or more (C -C6) alkyl and R °, R, R' and R" representing (C1-C-6) alkyl.
  • a heterocyclic or carbocyclic, unsaturated or saturated, polycyclic, and for example bicyclic, radical can comprise one or more aromatic rings. If this is the case, the aromatic nucleus (s) are not directly attached to the rest of the molecule.
  • Z is such a radical, it is attached to the rest of the molecule by a non-aromatic unsaturated part, or by a saturated part.
  • Z is attached to the rest of the molecule by a non-aromatic unsaturated part, or by a saturated part.
  • R5 represents a hydrogen atom; a (C -C25) alkyl group; (C6-Ci2) aryl- (C ⁇ -C-6) alkyl; (C ⁇ -C-25) alkoxy- (C ⁇ -C25) alkyl; (C3-C ⁇ o) cycloalkyle optionally substituted by one or more (C -C6) alkyl; 5 to 10-membered heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted by one or more (C -C 6) alkyl; or (C-6- Cl 2) aryl optionally substituted by one or more (C -C6) alkyl; and
  • S 0 represents a hydrogen atom; (C-
  • R 5 represents a hydrogen atom, (C- ⁇ -Ci 8) alkyl, and for example methyl; (C ⁇ -C ⁇ o) alkoxy- (C ⁇ -C ⁇ o) alkyl; S 0 represents a hydrogen atom; (C-] -Ci 8) alkyl optionally substituted by one or more ZZ and / or optionally interrupted by NH or by N- (C- ⁇ -Ci ⁇ ) alkyl (and for example methyl); (C ⁇ -C ⁇ o) alkoxy- (C ⁇ -
  • ZZ is preferably a heterocyclic, monocyclic or bicyclic radical optionally substituted by (CrC 5 ) alkyl, (CC 5 ) alkoxy, halogen, oxo and / or SO 2 .
  • the bicyclic heterocyclic radical preferably consists of a monocyclic non-aromatic heterocyclic ring condensed with a benzene ring.
  • a monocyclic heterocyclic ring mention may be made of 5 to 7-membered heterocyclic radicals comprising 1 to 2 heteroatoms chosen from N, O and S.
  • substituted alkyl is a (C ⁇ -Ci8) alkyl group interrupted by a nitrogen atom, one or two of the alkyl parts being substituted by a saturated or unsaturated heterocyclic radical, itself optionally substituted by oxo and / or SO 2 , the nitrogen atom carrying a hydrogen atom or a (C-
  • alkyl radical interrupted by a nitrogen atom is a radical of formula:
  • aik-i and alk 2 represent (C ⁇ -Cs) alkylene.
  • S 0 represents a hydrogen atom; (C - Cl2) alkyl; amino- (C -Ci2) alkyl in which amino is substituted by one or two radicals (C-
  • An unsubstituted heterocyclic radical is, for example, a pyrolidine, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydroindole and 2,4-dihydroisoindole ring.
  • R T radicals are:
  • - a halogen atom - hydroxy substituted by heteroarylcarbonyl where heteroaryl represents pyridyl, furyl or thienyl, preferably hydroxy substituted by pyridylcarbonyl.
  • radicals R 2 , R 3 and R are:
  • R ' 6 and R' 7 are independently a hydrogen atom or (C -C6) alkyl.
  • the process of the invention is more particularly suitable for the preparation of SUB-GROUPS (A), (B) and (C) below, of the compounds of formula I.
  • R 1 represents a hydroxy or hydroxy group protected by a WW group, WW being as defined above;
  • R2, R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom or (C-
  • R5 represents a hydrogen atom; an (C ⁇ -C25) alkyl group; (C6-Ci 2) aryl- (C1 -C6) alkyl; (C ⁇ -C25) alkoxy- (C ⁇ -C25) alkyl; (C3- C ⁇ o) cycloalkyle optionally substituted by one or more (C -) - C6) alkyl; 5 to 10-membered heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted by one or more (C -C6) alkyl; or, (CQ-Cl2) aryl optionally substituted by one or more (C-
  • Li and L 2 independently represent (C -C6) alkyl or else
  • OL 2 L T and L 2 together form a (C-2-C6) alkylene chain; -CH2OP; nitro or -NHRa, where Ra represents (C -C4) alkyl optionally substituted by nitro; (C-2- C5) alkylcarbonyl optionally substituted with nitro; (C-
  • Rg, R10 and R14 are as defined above.
  • R-1 represents hydroxy or hydroxy protected by (C1-C7) alkylcarbonyl
  • So represents - (CH 2 ) n -0-Ar in which n is as defined above;
  • Ar represents pheny substituted by a -CHO group or by a group:
  • alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon radical; this definition also applies to the alkyl groups of the arylalkyl, alkoxy, alkylthio, arylalkoxy, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, arylalkylcarbonyl, arylalkoxycarbonyl, arylalkylcarbonyloxy, arylalkoxycarbonyloxy, alkylamino and dialkylamino radicals.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1 -ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1 -methylpentyl, 3- methylpentyle, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-1 - ethylpropyl, heptyle, 1 -methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, -methyiheptyl, 2-ethylhexyl , 5,5-dimethylhexyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl, 3,7-dimethyl
  • alkyl radicals can have up to 25 carbon atoms. They preferably contain from 1 to 12 carbon atoms, better still from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl is meant a linear or branched unsaturated hydrocarbon radical having one or more double bonds.
  • an alkynyl group is a linear or branched unsaturated radical having one or more triple bonds.
  • the alkenyl and alkynyl groups can have up to 25 carbon atoms. They preferably comprise from 2 to 12 carbon atoms, better still from 2 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl groups are cyclic saturated hydrocarbon radicals preferably having from 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • C 6 -C 12 aryl groups are aromatic carbocyclic groups of 6 to 12 mono- or polycyclic carbon atoms such as phenyl or naphthyl (preferably 1- or 2-naphthyl).
  • the 5 to 10-membered heteroaryl groups comprising from 1 to 5 endocyclic heteroatoms (preferably from 1 to 3) are mono- or polycyclic.
  • Examples are pyridine, furan, thiophene, pyrrole, pyrrazole, imidazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and triazines. It should be understood that the pyridine, furan, thiophene and pyrrole rings are particularly preferred.
  • the protecting groups for a hydroxyl function are those generally used in the art. They are described in particular in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wutz P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991.
  • -OP groups of ethers type such as methyl, tert-butyl, allyl, benzyic, trimethylsilyl ethers and trityl ethers
  • -OP groups of acetals and ketals types such as the 2-tetrahydropyranyloxy group, the 2-tetrahydrothio-furanyloxy group or the 2-tetrahydrothiopyranyloxy group
  • the -OP groups of acetate or benzoate type such as those for which P represents the acetyl group, the benzoyl group or p- nitrobenzoyl
  • -OP groups of carbonate type such as those for which P represents the acetyl group, the benzoyl group or p- nitrobenzoyl
  • carbonate type such as those for which P represents the acetyl group, the benzoyl group or p- nitrobenzoyl
  • -OP groups of carboxylic or non-carboxylic esters such as
  • -NR6R7 or -NR'6R'7 form a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising, in addition to the nitrogen atom, 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from O, S and N, it may be aromatic or not.
  • the particular heteroaryls mentioned above comprising at least one nitrogen atom and their partially or completely saturated derivatives are examples of heterocycles. Mention may also be made of morpholine.
  • Preferred examples of optionally substituted -NR6R7 and -NR'6R'7 heterocycles are 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 3-thiazolidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1 -pyrrolinyl, 1-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 3-methyl- 1- imidazolidinyl, 3-ethyl-1 -imidazolidinyl, 3-acetyl- -imidazolidinyl, 3-valeryl-1- imidazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-propyl-1-piperazinyl, 4-pentyl-1-piperazinyl, 4-formyl -1-piperazinyl, 4-benzoyl-1-piperazinyl, 4-acryloyl-1-piperazinyl, 4-butyryl-1-piperazinyl and morpholino.
  • alkylcarbonyl radical mention may be made of formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl and heptanoyl groups.
  • halogen atom is meant a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • alkenylcarbonyl is an alkenylcarbonyl radical comprising in total (including the carbonyl radical) from 3 to 7 carbon atoms.
  • the expression (C ⁇ -Cy) relates exclusively to the fragment of the radical appended to the parenthesis.
  • (C-6-C 2) aryl-carbonyl means that the aryl fragment of the arylcarbonyl radical contains from 6 to 12 carbon atoms, which implies that the arylcarbonyl radical in question comprises from 7 to 11 carbon atoms.
  • Ar represents a group (C6-C 2) aryl substituted by the radical:
  • Ri 0 is as defined above.
  • the reaction of compound II with compound III is carried out in an inert solvent, preferably an aprotic solvent.
  • the solvent which is polar or non-polar, is chosen so as to dissolve the reactants present, and in particular the compounds of formulas II and III.
  • the solvent are, for example, optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, alkylbenzenes in which the phenyl ring is substituted by one or more (Cf-C-6) alkyl radicals.
  • cyclohexane benzene, alkylbenzenes in which the phenyl ring is substituted by one or more (C -, - C 6 ) alkyl radicals such as toluene, xylene and cumene and dichloromethane, 1, 2 -dichloroethane, monochlorobenzene, 1, 2-dichlorobenzene, 1, 3-dichlorobenzene, 1, 4-dichlorobenzene, 1, 2,4-trichlorobenzene and halogenated cyclohexane.
  • the solvent is a halogenated aliphatic hydrocarbon, such as dichloromethane.
  • reaction of derivative II on compound III is stoichiometric. However, it is possible to operate in the presence of an excess of the compound of formula II.
  • the molar ratio of the compound of formula II to the derivative III is generally between 1 and 2, preferably between 1 and 1, 5, better still between 1 and 1, 2.
  • the amount of said sulfinamide or sulfonamide type catalyst that can be involved in the reaction is variable.
  • the molar ratio of said acid catalsyeur to compound II is between 0.01 and 3, preferably between 0.1 and 1.5, better still between 0.3 and 1.
  • the concentration of reagents in solvent n is not critical according to the invention. It is preferably between 0.01 and 2 mol / l, better still between 0.1 and 1 mol / l.
  • the reaction of the phenolic derivative II with the compound III is advantageously carried out under an inert atmosphere at atmospheric pressure, at a temperature which is between -78 ° C and 50 ° C, preferably at a temperature between -78 ° C and 0 ° C, for example at a temperature between -78 ° C and -10 ° C.
  • the reaction of the phenolic derivative II with the compound III is carried out in a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, the temperature being maintained between -78 ° C and -5 ° C.
  • compound III is added to a solution of compound II maintained between -78 ° C and -60 ° C throughout the duration of the addition.
  • T1 and T2 are as defined above; and X is a leaving group in the presence of a base and, optionally, a catalytic amount of iodide ions.
  • halogen atoms Cl, Br, I
  • the trifluoromethanesulfonate group a group (C ⁇ -C-4) alkylsulfo ⁇ yloxy or
  • the reactive entity here is the ArO anion " .
  • the base used must be strong enough to extract the proton from the hydroxyl of ArOH.
  • Suitable bases are in particular the carbonates of alkali metals and alkaline earth metals, alkali metal hydroxides and non-quaternizable tertiary amines, examples of which are KOH, NaOH, K2CO3 and Na2 ⁇ 3.
  • the non-quaternizable tertiary amines have a highly congested nitrogen atom. This nitrogen atom carries at least two bulky groups. Examples of a non-quaternizable tertiary amine are 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and diisopropylethylamine. Other examples of non-quaternizable tertiary amines are tertiary amines in which at least one of the radicals carried by nitrogen is a branched aliphatic radical, and preferably in which at least two of the radicals are a branched aliphatic radical. As examples of amines suitable for the invention, mention may be made of those which correspond to the following formula:
  • radicals Si, S2 and S3 represent a branched aliphatic radical and that at most one of the radicals S-
  • branched radical it is preferable to choose a branched aliphatic radical having a branching on the carbon in position ⁇ with respect to the nitrogen atom.
  • radicals Si, S2 and S3 are branched aliphatic radicals the branches of which are located on the carbon in position ⁇ relative to the nitrogen atom.
  • radicals Si, S2 and S3 mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, octyl, isooctyl, decyl, dodecyl, cyclohexyl, phenylia.
  • tertiary amines which are well suited to the invention, mention may be made of:
  • the reaction of ArOH on the compound of formula VII can be carried out in the presence of a catalytic amount of iodide ions.
  • the source of iodide ions is indifferent. It can be an alkali metal iodide (such as potassium or sodium iodide) or an ammonium iodide, for example a quaternary ammonium iodide (such as tetrabutylammonium iodide).
  • an alkali metal iodide such as potassium or sodium iodide
  • an ammonium iodide for example a quaternary ammonium iodide (such as tetrabutylammonium iodide).
  • the molar ratio of these two reagents varies from 1 to 1.5, better still from 1 to 1.2.
  • reaction can be carried out in the presence of an excess of the compound of formula VI (ArOH).
  • the amount of base used must be sufficient to convert all of ArOH into ArO " .
  • the molar ratio of the base to the aromatic compound of formula VI will be fixed in the '' range from 1 to 3.
  • a catalytic amount of iodide ions is sufficient; thus, the amount of iodide ions introduced into the reaction medium preferably varies between 0.1 and 1 mole per mole of compound VII.
  • the reaction of ArOH with compound VII can be carried out at room temperature ( ⁇ 25 C). However, it is possible to raise this temperature o to 200 C. Preferably, however, the temperature will be between 50 and 100 C.
  • the reaction of compound VI with the compound of formula VII in the presence of a base will be carried out in a solvent, preferably a solvent promoting nucleophilic substitutions, such as a polar aprotic solvent.
  • Solvents of this type are, for example, sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), amides (such as dimethylformamide), ketones (such as acetone or methylvinyl ketone), esters (such as ethyl acetate) and the sulfonamides of formula: B-, B 2 N - S0 2 - NB 3 B 4 in which B- ,, B 2 , B 3 and B 4 are independently chosen from (CC 4 ) alkyl.
  • the concentration of reagents in the solvent is not critical according to the invention. However, it is preferred that the respective concentrations of compounds VI and VII are in the range from 0.01 to 2 mol / l, better still from 0.1 to 1 mol / l, for example 0.2 mol / l.
  • one can form in a first step the reactive entity ArO " isolate it and then, in a second step, react it directly on the compound of formula VII.
  • the reaction of ArO " on the compound VII can be carried out in the absence of solvent, the base being used only during the first step for the formation of ArO " .
  • the entity ArO " is isolated in the form of a salt in a manner known in the art.
  • the operating conditions of this second variant are similar to those recommended above in the case of the reaction of ArOH on compound VII.
  • T-] represents a hydrogen atom or an alkyl group and T2 represents an alkyl group, or else when T1 and T2 together form the chain -alk-, the group
  • LiBF4 can also be used in wet acetonitrile or simply silica.
  • the compounds of formula II are commercially available or easily obtained from commercial products by carrying out simple transformation steps within the reach of those skilled in the art. Certain compounds of formula I are new and form another subject of the invention.
  • a first group of new compounds corresponds to the following formula:
  • R 1 represents hydroxy or hydroxy protected by (C 1 -C 7) alkylcarbonyl
  • R2 > R3.
  • Ar represents pheny substituted by -CHO.
  • a second group of new compounds corresponds to the following formula:
  • R represents (C -C7) alkylcarbonyloxy
  • R2 > R3.
  • Ar represents pheny substituted by the group:
  • the compounds of formula I are useful as synthetic intermediates in the preparation of anxiolytic, antidepressant, anti-asthmatic, neuroprotective, antihypertensive and contraceptive agents.
  • U is a divalent radical chosen from a (C6-C 2) arylene group and a 5 to 10-membered heteroarylene comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from O, S and N;
  • Rg and R ⁇ o > identical or different, are as defined above.
  • the synthesis scheme below illustrates the synthesis of troglitazone from a synthesis intermediate of formula I.
  • Step a) involves the acetylation of the aromatic hydroxyl function.
  • This acetylation reaction can be carried out by any of the methods known in the art.
  • acetic anhydride as an acylating agent conventionally leads to the desired acylated compound Ib.
  • This reaction is generally carried out in the presence of a base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine.
  • a base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the acylation reaction generally takes place in a solvent making it possible to dissolve the reagents such as an ether, and in particular tetrahydrofuran.
  • the base used can also act as a solvent. Thus it is possible to achieve the aciation of the compound by the action of acetic anhydride in pyridine.
  • the concentration of compound la in the solvent is not critical according to the invention. Generally, the concentration of phenol la varies between 0.01 and 1 M, preferably between 0.05 and 0.5M, better still between 0.1 and 0.2M.
  • the reaction of acetate Ib with 2,4-thiazolidinedione is carried out under Knoevenagel conditions under atmospheric pressure (step b)). More specifically, the reaction of Ib on 2,4-thiazolidinedione is stoichiometric. However, it is preferable to use an excess of 2,4-thiazolidinedione relative to compound Ib.
  • the ratio of 2,4-thiazolidinedione to compound Ib varies between 1 and 5, preferably between 1 and 2, better still between 1, 1 and 1, 5.
  • aromatic solvent is meant a solvent containing at least one carbocyclic or heterocyclic aromatic ring.
  • examples of such solvents are more particularly pyridine and benzene optionally substituted by one or more (C -C 6) alkyl groups, for example toluene.
  • the preferred solvents which can be used in this reaction are in particular pyridine, benzene and toluene.
  • the temperature to which the reaction medium must be heated in order to react 2,4-thiazolidinedione on acetate Ib is easily determined by a person skilled in the art. Generally, this temperature is between 20 and 150 ° C, preferably between 50 and 130 ° C, better still between 70 and 120 ° C.
  • the Knoevenagel conditions imply the presence of an amine in the reaction medium. A catalytic amount of this amine is necessary. Thus, the ratio of the amine to the compound Ib usually varies between 0.01 and 1.
  • an amount of between 5 and 20 mol%, preferably between 8 and 12 mol%, of amine relative to the compound Ib is generally sufficient.
  • the amine which can be used according to the invention is chosen from ammonia, pyridine and a primary amine or a secondary amine of formula X:
  • the groups Vi and V2 are independently selected from a hydrogen atom; a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having from 1 to 8 carbon atoms; a saturated or unsaturated but non-aromatic cycloaliphatic radical having from 5 to 7 carbon atoms; or an aryl radical having from 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by one or more (C ⁇ -C-6) alkyl radicals; or alternatively V-] and V2 together with the nitrogen atom which carries them form a saturated or unsaturated, but non-aromatic, heterocycle of 5 to 7 members, such as for example a piperidine or pyrrolidine ring.
  • saturated or unsaturated aliphatic radical is meant hydrocarbon radicals such as linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl.
  • Preferred examples of aliphatic radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • cycloaliphatic radicals are the cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
  • aryl radical mention will be made of the phenyl group.
  • piperidine and pyrrolidine are preferred in order to carry out the Knoevenagel condensation of compound Ib on 2,4-thiazolidinedione.
  • pyridine can be used.
  • the secondary amines are more particularly preferred for the implementation of the Knoevenagel condensation.
  • carboxylic acids are alkanoic acids (such as acetic acid) or else aromatic carboxylic acids of the type of benzoic acid optionally substituted at the aromatic ring by one or more groups.
  • Step c) of scheme 1 above corresponds to the reduction of the ethylenic double bond of the compound resulting from the condensation of Knoevenagel.
  • This reduction can be carried out in a conventional manner according to any of the methods known in the art.
  • One of these methods involves the catalytic hydrogenation of the compound le.
  • platinum oxide, palladium on carbon, rhodium, ruthenium, Raney nickel, Wilkinson catalyst (RhCI (Ph3P) 3) can be used as catalyst.
  • the hydrogenation is generally carried out at ambient temperature at a pressure slightly higher than atmospheric pressure (from 1.5 to 10 bars, preferably from 2 to 5 bars) in a suitable solvent or mixture of solvents.
  • the solvents generally used are C1-C5 aliphatic alcohols (C1-C5 alkanols) such as methanol or propanol, or alternatively dimethylformamide optionally mixed with benzene.
  • C1-C5 alkanols such as methanol or propanol
  • dimethylformamide optionally mixed with benzene
  • the concentration in the reaction medium of the derivative lc is preferably between 1.10 " and 1 mol / l, for example between 1.10 and 0.01 mol / l.
  • Compound IX is obtained in step d) by deprotection of the hydroxyl function and for example by hydrolysis of the acetate function.
  • the hydrolysis conditions of the acetyl function are known in the art: they generally involve the reaction of acetate with a base. However, deprotection of the acetyl function in an acid medium is also possible.
  • n 1;
  • R5 represents a hydrogen atom or a (C -] - C6) alkyl group
  • Ar represents pheny substituted by formyl or by the group:
  • IR 3156, 1738, 1693, 1597, 1513, 1257, 1216, 1181, 1149 cm "1 .

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Abstract

La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé de formule (Ig) dans laquelle Rg, Rg1, Rg2 et m sont tels que définis à la revendication 1, par réaction d'un phénol de formule (IIg) avec un composé de formule (IIIg) en présence d'un acide qui est dérivé de sulfinimide ou sulfonimide.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU 3-CHROMENE, UTILISAΗON DE CES DERIVES POUR LA PREPARATION DE THIAZOLIDINONES
L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés du 2H-1 -benzopyrane (ou 3-chromène) qui sont des intermédiaires de synthèse dans la préparation de thiazolidinones pharmacologiquement actives.
Depuis une dizaine d'années, l'activité hypolipidémiante et antidiabétique des thiazolidinones de formule A :
Figure imgf000003_0001
R,°
est étudiée. Les brevets US 4 572 912, US 4 873 255 et US 5 104 888 révèlent l'utilité de ces composés dans le traitement du diabète sucré et de ses complications telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les nephropaties et certaines maladies vascuiaires, mais également dans le traitement de l'hyperlipidémie.
Parmi ces composés, la troglitazone de formule IX :
Figure imgf000003_0002
présente un intérêt tout particulier en tant qu'antidiabétique (cf. US 4 572 912). FR 97 09 826 décrit des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des thiazolidinones de formule A ci-dessus, ainsi qu'un procédé de préparation de ces intermédiaires. Plus précisément, FR 97 09 826 concerne un procédé de préparation de composés de formule I :
Figure imgf000004_0001
comprenant la réaction d'un dérivé phénolique de formule II
Figure imgf000004_0002
avec un composé de formule III :
Figure imgf000004_0003
où E représente -CHO ou bien le groupe de formule : OT1 — CHN
OT2
où Ti représente un atome d'hydrogène, (Cι-C-6)alkyle, (C-2-
C7)alkylcarbonyle ou tri-(Ci-C6)alkylsilyle; et
T2 représente (Cι-C-6)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(C-|- C6)alkylsilyle, ou bien
T et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne S i— alk S i .
/ \ / \
R° R R- R" alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (Cι-C6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (C1- C6)alkyle; en présence d'un acide minéral ou organique.
L'acide minéral ou organique mis en oeuvre dans cette réaction est soit un acide de Lewis, soit un acide protonique fort.
Selon ce document, les acides protoniques forts utilisables sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide p- nitrobenzoïque et l'acide p-toluènesulfonique.
La présente invention fournit notamment un procédé amélioré permettant la préparation des composés de formule :
Figure imgf000005_0001
Ce procédé met en jeu la réaction du dérivé phénoiique de formule Il ci-dessus avec le composé de formule III en présence d'un catalyseur acide particulier qui est un dérivé sulfinamide ou sulfonamide choisi parmi :
(a) un composé de formule F : RF— S(0)x — NH — S(0)y— RH F dans laquelle :
- RF représente un halogène ; un radical alkyle perhalogéné dont la chaîne perhalogénoalkyle est éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un radical choisi parmi RA-CF2, RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF(CF3)- et CF3-C(RA)F- ;
- RA prend l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RH, étant entendu que RA ne représente ni un atome d'halogène, ni un radical organique perhalogéné ;
- x et y représentent indépendamment 1 ou 2 ; - RH représente
(i) un atome d'halogène ; (ii) une chaîne alkyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ;
(iii) une chaîne alcenyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ;
(iv) un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle (lesdits groupes alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène) ou alcenyle (lesdits groupes alcenyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène) :
(v) un groupe arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
(vi) un groupe arylalcényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
(vii) un groupe -0-CRCRD-RB OÙ RB représente un radical alkylperfluoré ; et Rc et RD sont indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi (ii), (iii), (iv), (v) et (vi) ci-dessus, étant entendu que Rc et RD ne portent pas d'atome d'halogène ; (b) un polymère résultant de la polymérisation ou copolymérisation de monomères de formule F tels que définie ci-dessus dans laquelle :
RA ou RH représente une chaîne alcenyle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par O, S ou CO ; un groupe aryle substitué par un groupe alcenyle et portant éventuellement au moins un autre substituant ; un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; ou un groupe -0-CRcRD-RB dans lequel l'un au moins l'un de Rc ou RD représente une chaîne alcenyle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par O, S ou CO, un groupe aryle substitué par un groupe alcenyle et portant éventuellement au moins un autre substituant, ou un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; (c) un polymère comprenant un ou plusieurs groupes -NH-S(0)x-RF où RF et x sont tels que définis ci-dessus pour (a), étant entendu que ledit polymère ne possède aucune fonction réactive avec l'un ou l'autre des composés de formule II et III. Lorsque RF représente un atome d'halogène, il peut être fluor, chlore, brome ou iode, de préférence fluor. Lorsque RF, RH ou RB représente un radical alkyl éventuellement halogène, celui-ci contient de préférence de 1 à 12 atomes de carbone et est linéaire ou ramifié. De même, lorsque RH est alcenyle, celui-ci présente de 2 à 12 atomes de carbone et est soit linéaire, soit ramifié.
Lorsque RH représente aryle, celui-ci est préférablement (C6- C10)aryle tel que, par exemple, phényle ou naphtyle.
Lorsque RH représente aryle éventuellement substitué, le groupe aryle est substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi : - un atome d'halogène (F, Cl, Br ou I) ;
- un groupe (C C12)alkyle éventuellement halogène (par exemple perhalogéné), notamment (C-|-C6)alkyle éventuellement halogène ;
- un groupe (C2-C12)alcényle éventuellement halogène (par exemple perhalogéné), notamment (C2-C6)aicényle éventuellement halogène. Lorsque RH représente un groupe alkyle, alcenyle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes silyle, celui-ci est de préférence un groupe -SiV3V4V5 où V3, V et V5 représentent indépendamment (C1-C 2)alkyle, mieux encore (Cι-C6)alkyle.
Lorsque RH représente arylalkyle, celui-ci est de préférence (C6- C10)aryl-(C C12)alkyle où le groupe alkyle est linéaire ou ramifié. Dans ce cas, les parties aryle et/ou alkyle sont éventuellement halogénées. De même, lorsque RH représente arylalcényle, celui-ci est de préférence (C6-Cι0)aryl-(C2- C12)alcényle dans lequel les parties aryle et/ou alcenyle sont éventuellement halogénées. Les définitions données ci-dessus pour alkyle, aryle, alcenyle, arylalkyle et arylalcényle sont également valables pour Rc et RD, étant entendu que dans ce cas ces radicaux ne sont pas halogènes.
Des significations préférées de RF et RH sont un atome d'halogène et un radical perhalogéné tel que alkyle perhalogéné. Des exemples de polymère comprenant un ou plusieurs groupes -NH-S(0)x-RF convenant particulièrement bien sont notamment les résines benzènesulfoniques. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé sulfinamide ou sulfonamide porte un radical -SO-RF ou -SO2-RF dans lequel l'atome de carbone du groupe RF qui est en position α par rapport au groupe -SO-, respectivement -S02-, porte au moins un atome d'halogène. Comme exemple de tels radicaux, on peut citer RACF2-, RACF2CF2-, RACF2CF(CF3)- ou CF3C(RA)F- où RA est tel que défini ci-dessus.
Un groupe préféré de dérivés sulfinamide/sulfonamide est constitué des composés de formule F définis ci-dessus.
Parmi ces dérivés préférés, on compte les composés de formule F dans lesquels les groupes -S(0)x-RF et -S(0)y-RH sont identiques.
De même, les composés de formule F dans lesquels au moins l'un de x et y représente 2 sont préférés.
Un second groupe de dérivés sulfinamide/sulfonamide préférés est constitué des composés de formule F1 : RF— S02 — NH — S02 — RF F1 dans laquelle RF représente un atome d'halogène ; (C C 2)alkyle perhalogéné dans lequel la chaîne alkyle est éventuellement interrompue par O ou S ; ou un radical choisi parmi RACF2-, RACF2CF2-, RACF2CF(CF3)- et CF3C(RA)F- dans lequel RA, qui ne comprend pas d'atome d'halogène, représente une chaîne (C C-|2)alkyle (éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe carbonyle), une chaîne (C2-C12) alcenyle (éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe carbonyle), un groupe (C6-C10)aryle, un groupe (C6-C10)aryl-(C-,-C12)alkyle, ou un groupe (C6-Cι0)aryl-(C2-C12)alcényle. Parmi ces composés, on préfère notamment ceux pour lesquels RF contient un ou plusieurs atomes de fluor.
Les dérivés sulfonamide/suifinamide particulièrement avantageux sont ceux de formule F2 :
RF — S02 — NH — S02 — RF F2 dans laquelle RF représente (C-,-C12)alkyle perhalogéné et notamment perfluoré. A titre de catalyseurs préférés, on peut citer CF3-SO2-NH-S02-CF3, (C4F9)2NH et (C8F17)2NH.
De façon générale, le procédé de l'invention permet la préparation de composés de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle : m est un entier de 0 à 4 ; les radicaux Rg qui sont situés sur l'un quelconque des sommets 5, 6, 7 et 8, représentent indépendamment les uns des autres -T ou -XT, T étant un radical aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en C-ι-C25, éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par N-CO, CO-N, CO, SO, S02, O, S ou/et N ; un radical héterocyclique ou carbocyclique en C3-C50, monocyclique ou polycyclique, saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué ; un radical présentant à la fois une partie aliphatique et une partie héterocyclique ou carbocyclique, les parties aliphatiques, hétérocycliques et carbocycliques étant telles que définies ci-dessus et étant éventuellement substituées, les parties aliphatiques étant éventuellement interrompues par CO, CO-N, N-CO, SO, SO2, O, S ou/et N ; X représentant CO, -CO-NH, -NHCO-, -NT-CO, -CO-NT-, SO, SO2, O, S, NH ou -NT où T est tel que défini ci-dessus ;
Rg1 et Rg2 représentent indépendamment T ou -XT, de préférence T, où T et X sont tels que définis ci-dessus . Par radical aliphatique, on entend un radical hydrocarboné non cyclique, tel que alkyle, alcenyle et alcynyle, une ou plusieurs fois insaturés. Généralement, ce radical comprend de 1 à 12 atomes de carbone.
Par radical carbocyclique, on entend un radical hydrocarboné monocyclique ou polycyclique, de préférence monocyclique ou bicyclique, tel que cycloalkyle et cycloalcényle. Cycloalcényle peut comprendre une ou plusieurs insaturations. Des exemples de cycloalkyle sont cyciopentyle, cyclohexyle, adamantyle ou norbornyle. Généralement, ce radical comprend 3 à 18 atomes de carbone (par exemple de 3 à 10). Par radical héterocyclique, on entend des radicaux monocycliques ou polycycliques, de préférence monocycliques ou bicycliques, comprenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S. Ces radicaux sont constitués de noyaux cycliques condensés deux à deux ou reliés, deux à deux, par des liaisons sigma, chaque noyau présentant ou non une ou plusieurs insaturations et présentant de préférence 5 à 10 chaînons.
Des exemples en sont les radicaux pyrroiidine, dioxolane, imidazolidine, pyrazolidine, pipéridine, dioxane, morpholine, dithiane, thiomorpholine, pipérazine, trithiane, indoline, indène, carbazole, phénothiazine, phenoxazine, fluorène, leurs dérivés saturés, insaturés et aromatiques, ainsi que les hétéroaryles définis ci-après : furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, thazinyle, indolizinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle, benzothiényle, indazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, purinyle, quinolizinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, ptéridinyle, acridinyle, phénazinyle, leurs dérivés saturés ou insaturés.
Lorsqu'un radical aliphatique est interrompu par N, N-CO et CO-N, l'atome d'azote porte un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique. Lorsque le radical interrompu par N, N-CO ou CO-N est un radical présentant à la fois une partie aliphatique et une partie héterocyclique ou carbocyclique, l'atome d'azote porte un radical carbocyclique ou héterocyclique, ou bien un radical aliphatique ou bien un atome d'hydrogène.
Les substituants des groupes aliphatiques, carbocycliques et hétérocycliques sont des radicaux organiques non réactifs vis-à-vis des composés Ilg et Illg dans les conditions de la réaction de Ilg sur Illg, les composés Ilg et Illg étant tels que définis ci-dessous.
Le procédé de l'invention comprend la réaction du dérivé phénolique de formule Ilg :
Figure imgf000010_0001
dans lequel Rg et m sont tels que définis ci-dessus ; avec un composé de formule Illg :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Rg1 et Rg2 sont tels que définis ci-dessus et E représente -CHO ou bien le groupe de formule :
Figure imgf000011_0002
où T représentre un atome d'hydrogène, (C-rC-6)alkyle, (C2- C7)alkylcarbonyle ou tri-(C1-C6)aikylsiiyie ; et
T2 représente (CrC6)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(Cι- C6)alkylsilyle, ou bien
Ti et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
- -Si-ai — f{— . R° R R- R" alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (C-|-C-6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (C1- C-6)alkyle; en présence d'un dérivé sulfinamide ou sulfinimide tel que défini ci- dessus, étant entendu que lorsque ce dérivé représente le polymère (c), celui-ci ne possède aucune fonction réactive avec l'un ou l'autre des composés de formule Ilg et Illg. Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé de formule I :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
R1 > R2. 3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; thiol; (Cι-C-25)alkylthio; (C-i- C25)alkyle; (Cι-C25)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (CQ- Cl2)aryl-(Cι-C-6)alkyle; (C3-Cιo)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C-|-C6)aikyle; (C-6-Ci2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (Cι-C7)alkylcarbonyle; (C2-C7)alkylcarbonyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C7-C 3)arylcarbonyle; (C3-Cιo)cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (C1- C6)alkyle; carboxy; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Ci2)aryloxy-carbonyle; (C6- Cl2)aryl-(Cι-C6)- alkoxycarbonyie; nitro; cyano; un groupe de formule A° :
, 6 N^ A o 7
(dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C-6)alkyle, (C6-C 2)aryl-(C-ι-C-6)alkyle, (C3- Cιo)cycloalkyle, (C6-C-|2)aryle, (C1-C7) alkylcarbonyle, (C6-Ci2)aryl-(C-|-C6)- alkylcarbonyle, (C-6-C-i2)aryl-carbonyle et (C2-C7)alkoxycarbonyle ou bien RQ et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à
10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Cι-C-6)alkyle, (C1-C7) alkylcarbonyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)-alcynylcarbonyle et (CQ- Cl2)aryl-carbonyle); et un groupe de formule B° :
Figure imgf000013_0001
(dans lequel R'6 et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C6-Ci2)aryl-(Cι-C6)alkyle, (C3-C o)cycloalkyle et (C6-C-i2)ary' ; ou bien R'6 et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (C1- C6)alkyle, (Cι-C7)alkylcarbonyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3- C7)alcynylcarbonyle et (C6-Ci2)aryl-carbonyle); ou bien
Ri représente un radical choisi parmi hétéroaryl-carbonyloxy dans lequel la partie hétéroaryle présente de 5 à 50 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprend 1 à 20 hétéroatomes, de préférence de 1 à 5 hétéroatomes O, N ou S; (C6-Ci2)aryl-(C -C6)alkyl-carbonyloxy; (C6-Ci2)aryl- (C-2-C6)alcényl-carbonyloxy; (C6-C 2)aryl-(C-2-C6)alcynyl-carbonyloxy; (CQ- Cl2)aryl-(Cι-C6)alkoxy-carbonyloxy; (C6-C-|2)aryl-(C2-C6)alcényloxy- carbonyloxy et (C6-Ci2)aryl-(C2-C6)alcynyloxycarbonyloxy, lesdits radicaux étant éventuellement substitués sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z; ou bien R représente le groupe -O-SO3L dans lequel L représente un atome d'hydrogène ; (C6-C-|rj)aryl-(Cι-C3)alkyle ; ou (C -Cs)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C-ι-Cs)alkoxy;
So et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ;
(Cl-C25)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (Cι-C-25)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (C6-C5θ)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z, hétéroaryle étant tel que défini ci- dessus ; un radical carbocyclique ou héterocyclique, monocyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, en C3-C50 éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; ou bien
S0 représente -(CH2)π-O-Ar dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 10;
Ar est un radical choisi parmi (C6-C 2)aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes - CHO; OL1 -CH où L-i et L2 représentent indépendamment (C -C-6)alkyle ou bien
^ OL2 L-i et L2 forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP; nitro ou -NHRa, où Ra représente (C -C-4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C-2- C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (C-|-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar est un (C6-Ci2)aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe
Figure imgf000014_0001
dans lequel Rg et R10 identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C o)alkyle et un groupe (C1- Cιo)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (C1- C5)alkoxy, (C6-C-|2)aryle, (C1-C23) alkylcarbonyle, (C3-C-23)alcénylcarbonyloxy, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy, (C1-C-23) alkylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C6-C-i2)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, un groupe de formule -COOR11 et un groupe de formule -CONR12R13;
R11 représente un atome d'hydrogène, (C6-Ci2)aryl-(C -C3)alkyle, ou (C-|-C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Cι-C5)alkoxy;
R12 et R-13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (C-|-C5)alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi O, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (C -Cs)alkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, (C3-C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle;
R14 représente un atome d'hydrogène; ou bien R14 et Rg forment ensemble une liaison;
Z représente (C-|-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C-|-C5)alkoxy; un atome d'halogène; un groupe amino ; (C-|-C5)alkylamino; di-(C -C5)alkylamino; nitro; (C -C5)alkylènedioxy; cyano; hydroxy ou -CONRR' où R et R' sont indépendamment choisis parmi (Ci -Cδ)alkyle, (CQ-C-\ 2)aryle et (C -Cs)alcoxy ;
YY représente hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux TT ; (C1-C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3- C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C-6-Ci2)aryl-carbonyle; (C3-Cιo)cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C-|-C6)alkyle; carboxy; (C-2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Ci2)aryloxy-carbonyle; (C6-Ci2)aryl-(C -C6)-alkoxy-carbonyle; hydroxyimino; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe WW; un groupe de formule A°; ou un groupe de formule B°; les groupes A° et B° étant tels que définis ci-dessus; ZZ représente carboxy ; (C2-C7)alkoxycarbonyle ; (C6-Ci2)ary' éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; ou un radical héterocyclique ou carbocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et/ou par oxo et/ou par S(O)x, x étant 1 ou 2;
WW représente (Cι-C-6)alkyle; (C-|-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C1-C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-Ci2)aryl-carbonyle; (C-3-Cιo)cycloalkyl- carbonyle; (C-2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-C 2)aryloxy-carbonyle; sulfo; (Cβ- Cl2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs YY ; amino-(Cι-Cs) alkyle dans lequel amino est éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi (i) (C6-C-|2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z, (ii) (Cι-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ, (iii) (C-6- Cl2)aryl(C -C5)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ, (iv) hétéroaryle et hétéroarylalkyle dans lesquels hétéroaryle est tel que défini ci- dessus et est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ; hétéroarylcarbonyle dans lequel hétéroaryle est tel que défini ci-dessus et est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; ou un groupe de formule B° tel que défini ci-dessus;
TT représente (C-|-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; ou -CONRR' dans lequel R et R' sont tels que définis ci-dessus ; ledit procédé comprenant la réaction du dérivé phénolique de formule II :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R-| , R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule III :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle So et R5 sont tels que définis ci-dessus et E représente -CHO ou bien le groupe de formule :
— CH 1
012 -
où T1 représente un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C2-
C7)alkylcarbonyle ou tri-(C-ι-C-6)alkylsilyle; et
T2 représente (Cι-C-6)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(Cι- C6)alkylsilyle, ou bien
T1 et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne S i— a lk — S i —
/ \ / \
R° R R' R" alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (C -C6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (C1- C-6)alkyle.
Un radical héterocyclique ou carbocyclique, insaturé ou saturé, polycyclique, et par exemple bicyclique, peut comporter un ou plusieurs noyaux aromatiques. Si tel est le cas, le ou les noyaux aromatiques ne sont pas directement rattachés au reste de la molécule.
Ainsi, lorsque Z est un tel radical, celui-ci est rattaché au reste de la molécule par une partie insaturée non aromatique, ou par une partie saturée. De façon préférée :
R5 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C -C25)alkyle ; (C6-Ci2)aryle-(Cι-C-6)alkyle ; (Cι-C-25)alcoxy-(Cι-C25)alkyle ; (C3- Cιo)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C -C6)alkyle ; hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (C -C-6)alkyle ; ou (C-6- Cl 2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C -C6)alkyle ; et
S0 représente un atome d'hydrogène ; (C-|-C-25)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (Cι -C25)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (C6-C-|2)aryl-(Cι - C25)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ ; ou bien S0 représente -(CH2)n-0-Ar où n et Ar sont tels que définis ci- dessus.
Plus particulièrement,
R5 représente un atome d'hydrogène, (C-ι -Ci 8)alkyle, et par exemple méthyle ; (Cι-Cι o)alcoxy-(Cι-Cι o)alkyle ; S0 représente un atome d'hydrogène ; (C-] -C-i 8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par NH ou par N-(C-ι -Ci δ)alkyle (et par exemple méthyle) ; (Cι-Cιo)alcoxy-(Cι-
C-| θ)alkyle ; ou bien So représente -(CH2)n-OAr. Dans So, ZZ est de préférence un radical héterocyclique, monocyclique ou bicyclique éventuellement substitué par (CrC5)alkyle, (C C5)alcoxy, halogène, oxo et/ou S02. Le radical héterocyclique bicyclique est de préférence constitué d'un noyau héterocyclique non aromatique monocyclique condensé à un noyau benzénique. Comme exemple de noyau héterocyclique monocyclique, on peut mentionner les radicaux hétérocycliques de 5 à 7 chaînons comportant 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
Un exemple d'alkyle substitué est un groupe (Cι-Ci8)alkyle interrompu par un atome d'azote, une ou deux des parties alkyle étant substituées par un radical héterocyclique saturé ou insaturé, lui-même éventuellement substitué par oxo et/ou S02, l'atome d'azote portant un atome d'hydrogène ou un radical (C-|-C5)alkyle.
Un exemple de radical alkyle interrompu par un atome d'azote est un radical de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle aik-i et alk2 représentent (Cι-Cs)alkylène.
Mieux encore, S0 représente un atome d'hydrogène ; (C - Cl2)alkyle ; amino-(C -Ci2)alkyle dans lequel amino est substitué par un ou deux radicaux (C-|-Ci2)alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical héterocyclique, mono- ou bicyclique, éventuellement substitué par (C-|- C5)alkyle, (Cι-C5)alcoxy, halogène, oxo ou S02 ; (C -C-8)alcoxy-(Cι-C8)a!kyle ; ou bien So représente -(CH2)n-OAr.
Un radical héterocyclique non substitué est par exemple un noyau pyrolidine, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3- dihydrobenzothiényle, 2,3-dihydroindole et 2,4-dihydroisoindole.
Des exemples préférés de radicaux RT sont :
- un atome d'hydrogène ;
- hydroxy ;
- un atome d'halogène ; - hydroxy substitué par hétéroarylcarbonyle où hétéroaryle représente pyridyle, furyle ou thiényle, de préférence hydroxy substitué par pyridylcarbonyle.
Des exemples préférés de radicaux R2, R3 et R sont :
- un atome d'hydrogène ; - cyano ;
- (Cι-Ci5)alkyle ;
- (C-ι-C-6)alcoxy ; - (C6-Ci2)aryloxy substitué par amino lui-même substitué par -CONRR' où R et R' sont tels que définis ci-dessus ;
- amino-(C -C5)alkyle dans lequel amino est substitué par (C6- Cl2)aryl-(C-|-C5)alkyle où aryle est substitué par (C-|-C5)alkylènedioxy (tel que 3,4-méthylènedioxy) ;
- un groupe -CONR'βRV dans lequel R'6 et R'7 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou (C -C6)alkyle.
Le procédé de l'invention est plus particulièrement approprié à la préparation des SOUS-GROUPES (A), (B) et (C) ci-dessous, des composés de formule I.
SOUS-GROUPE (A) : ce sous-groupe est constitué des composés de formule I dans laquelle
Ri représente un groupe hydroxy ou hydroxy protégé par un groupe WW, WW étant tel que défini ci-dessus ;
R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C-| -C-4)alkyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι -C25)alkyle ; (C6-Ci 2)aryle-(C1 -C6)alkyle ; (Cι -C25)alcoxy-(Cι-C25)alkyle ; (C3- Cιo)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C-)-C6)alkyle ; hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (C -C6)alkyle; ou, (CQ- Cl2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C-|-C6)alkyle; et
So représente un atome d'hydrogène ; (Cι-C25)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (C6-Ci 2)aryl-(C-ι -
C25)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ ; ou bien So représente -(CH2)n-0-Ar dans lequel n représente 1 ; et Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou meta par un ou plusieurs groupes -CHO; ou
- CH où L-i et L2 représentent indépendamment (C -C6)alkyle ou bien
OL2 LT et L2 forment ensemble une chaîne (C-2-C6)alkylène; -CH2OP; nitro ou -NHRa, où Ra représente (C -C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C-2- C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (C-|-C4)alky!sulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle, et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar représente un groupe phényie substitué par un groupe de formule :
o
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Rg, R10 et R14 sont tels que définis ci-dessus.
SOUS-GROUPE (B) : ce sous-groupe est constitué des composés de formule I dans laquelle
R-l représente hydroxy ou hydroxy protégé par (C1- C7)alkylcarbonyle ;
So représnte -(CH2)n-0-Ar dans lequel n est tel que défini ci-dessus; et
Ar représente phényie substitué par un groupe -CHO ou par un groupe :
Figure imgf000021_0002
dans lequel Rg, R10 et R14 sont tels que définis ci-dessus. SOUS-GROUPE (C) : ce sous-groupe est constitué des composés de formule I du sous-groupe (B) pour lesquels Ar représente phényie substitué en position para par le groupe -CHO ou par le groupe :
Figure imgf000022_0001
On entend par alkyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié; cette définition est également valable pour les groupes alkyle des radicaux arylalkyle, alkoxy, alkylthio, arylalkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle, arylalkylcarbonyle, arylalkoxycarbonyle, arylalkylcarbonyloxy, arylalkoxycarbonyloxy, alkylamino et dialkylamino. Des exemples de groupes alkyle sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2- méthylbutyle, 1 -éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1 -méthylpentyle, 3- méthylpentyle, 1 ,1 -diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1 -méthyl-1 - éthylpropyle, heptyle, 1 -méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, -méthyiheptyle, 2-éthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1 - méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
Les radicaux alkyle peuvent présenter jusqu'à 25 atomes de carbone. Ils contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone. On entend par alcenyle, un radical hydrocarboné insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs doubles liaisons. De même, un groupe alcynyle est un radical insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs triples liaisons. Ces définitions s'appliquent naturellement aux fragments alcenyle et alcynyle des groupes arylalcényle, arylalcynyle, arylalcénylcarbonyloxy, arylalcynylcarbonyloxy, arylalcényloxycarbonyloxy et arylalcynyloxycarbonyloxy. Les groupes alcenyle et alcynyle peuvent présenter jusqu'à 25 atomes de carbone. Ils comprennent de préférence de 2 à 12 atomes de carbone, mieux encore de 2 à 6 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle sont des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques présentant de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, tels que cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.
Les groupes aryle en C-6-C12 sont des groupes aromatiques carbocycliques de 6 à 12 atomes de carbone mono- ou polycycliques tels que phényie ou naphtyle (de préférence 1- ou 2-naphtyle).
Les groupes hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 hétéroatomes (de préférence de 1 à 3) endocycliques sont mono- ou polycycliques. Des exemples sont la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine et les triazines. Il doit être entendu que les noyaux pyridine, furane, thiophène et pyrrole sont particulièrement préférés.
Les groupes protecteurs d'une fonction hydroxyle sont ceux généralement utilisés dans la technique. Ils sont notamment décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wutz P.G.M., éd. John Wiley et Sons, 1991.
On peut citer, à titre d'exemple, les groupes -OP de type éthers (tels que les éthers méthyliques, tert-butyliques, allyliques, benzyiiques, triméthylsilyliques et les éthers de trityle), les groupes -OP de type acétals et cétals (tels que le groupe 2-tétrahydropyranyloxy, le groupe 2-tétrahydrothio- furanyloxy ou le groupe 2-tétrahydrothiopyranyloxy), les groupes -OP de type acétates ou benzoates (tels que ceux pour lesquels P représente le groupe acétyle, le groupe benzoyle ou p-nitrobenzoyle), les groupes -OP de type carbonates, les groupes -OP de type esters carboxyliques ou non carboxyiiques. Lorsque -NR6R7 ou -NR'6R'7 forment un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement en plus de l'atome d'azote, 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi O, S et N, celui-ci peut être aromatique ou non. Les hétéroaryles particuliers mentionnés ci-dessus comprenant au moins un atome d'azote et leurs dérivés partiellement ou complètement saturés sont des exemples d'hétérocycles. On peut citer en outre la morpholine. Des exemples préférés d'hétérocycles -NR6R7 et -NR'6R'7 éventuellement substitués sont 1-pyrrolyle, 1-imidazolyle, 3-thiazolidinyle, 1- pyrrolidinyle, 1 -pyrrolinyle, 1-imidazolinyle, 1-imidazolidinyle, 3-méthyl-1- imidazolidinyle, 3-éthyl-1 -imidazolidinyle, 3-acétyl- -imidazolidinyle, 3-valéryl-1- imidazolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle, 4-propyl-1-pipérazinyle, 4-pentyl-1- pipérazinyle, 4-formyl-1-pipérazinyle, 4-benzoyl-1-pipérazinyle, 4-acryloyl-1- pipérazinyle, 4-butyryl-1-pipérazinyle et morpholino. A titre d'exemple de radical alkylcarbonyle, on peut mentionner les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle et heptanoyle.
Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. La taille de chacun des substituants R à R7, R'6, R'7, Ar, Z, WW,
YY et ZZ est telle que précisée ci-dessus. Il doit être entendu que l'expression (Cx-Cy) précédant le nom d'un radical indique que ce radical comprend de x à y atomes de carbone. A titre d'exemple (C3-C7)alcénylcarbonyle est un radical alcénylcarbonyle comprenant au total (y compris le radical carbonyle) de 3 à 7 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention, lorsque le nom chimique du radical comprend un tiret, l'expression (Cχ-Cy) se rapporte exclusivement au fragment du radical accolé à la parenthèse. Ainsi, (C-6-C 2)aryl-carbonyle signifie que le fragment aryle du radical arylcarbonyle comprend de 6 à 12 atomes de carbone, ce qui implique que le radical arylcarbonyle en question comprend de 7 à 1 1 atomes de carbone.
Lorsque R14 et Rg forment ensemble une liaison dans la définition des composés de formule I ci-dessus, Ar représente un groupe (C6-C 2)aryle substitué par le radical :
Figure imgf000024_0001
où Ri 0 est tel que défini ci-dessus.
Dans la suite, on décrit la réaction du composé II avec le composé III. Il doit être entendu que l'enseignement explicité ci-dessous s'applique plus généralement à la réaction du composé Ilg avec le composé Illg. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la réaction du phénol II sur le composé III est réalisée dans un solvant inerte, de préférence un solvant aprotique. Le solvant, qui est polaire ou non polaire, est choisi de façon à solubiliser les réactifs en présence, et notamment les composés de formules II et III. Des exemples de solvant sont, par exemple, les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes, les alkylbenzènes dans lesquels le noyau phényie est substitué par un ou plusieurs radicaux (C-f- C-6)alkyle.
On mentionnera par exemple le cyclohexane, le benzène, les alkylbenzènes dans lesquels le noyau phényie est substitué par un ou plusieurs radicaux (C-,-C6)alkyle tels que le toluène, le xylène et le cumène et les dichlorométhane, 1 ,2-dichloroéthane, monochlorobenzène, 1 ,2-dichlorobenzène, 1 ,3-dichlorobenzène, 1 ,4-dichlorobenzène, 1 ,2,4-trichlorobenzène et cyclohexane halogène. Selon un mode de réalisation préféré, le solvant est un hydrocarbure aliphatique halogène, tel que le dichlorométhane.
La réaction du dérivé II sur le composé III est stoechiométrique. On peut néanmoins opérer en présence d'un excès du composé de formule II. Ainsi, le rapport molaire du composé de formule II au dérivé III est-il généralement compris entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1 ,5, mieux encore entre 1 et 1 ,2.
La quantité dudit catalyseur acide de type sulfinamide ou sulfonamide pouvant être mise en jeu dans la réaction est variable. De manière avantageuse, le rapport molaire dudit catalsyeur acide au composé II est compris entre 0,01 et 3, de préférence entre 0,1 et 1 ,5, mieux encore entre 0,3 et 1. La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas critique selon l'invention. Elle est de préférence comprise entre 0,01 et 2 mol/l, mieux encore entre 0,1 et 1 mol/l.
La réaction du dérivé phénolique II sur le composé III est avantageusement mise en oeuvre sous atmosphère inerte à la pression atmosphérique, à une température qui est comprise entre -78° C et 50° C, de préférence à une température comprise entre -78° C et 0° C, par exemple à une température comprise entre -78° C et -10° C. De manière préférée, la réaction du dérivé phénolique II sur le composé III est mise en oeuvre dans un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, la température étant maintenue entre -78° C et -5° C.
Avantageusement, on additionne le composé III à une solution du composé II maintenue entre -78° C et -60° C pendant toute la durée de l'addition.
Puis, on laisse remonter la température du mélange réactionnel entre -15° C et
-5° C et on laisse réagir à cette température le temps nécessaire. Généralement
1 h à 5 h, de préférence 1 h à 2 h de réaction entre -15° C et -5° C suffisent.
Les composés de formule III dans lesquels E représente le groupe de formule :
Figure imgf000026_0001
où Ti et T2 sont tels que définis ci-dessus pour I, peuvent être préparés simplement en faisant réagir un dérivé aromatique de formule VI : ArOH dans laquelle Ar est tel que défini pour I ci-dessus, avec un composé de formule VII :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R5 et n sont tels que définis pour I ci-dessus; E représente le groupe de formule
Figure imgf000026_0003
où T1 et T2 sont tels que définis ci-dessus; et X est un groupe partant, en présence d'une base et, éventuellement, d'une quantité catalytique d'ions iodures.
Comme groupe partant, on peut citer les atomes d'halogène (Cl, Br, I), le groupe trifluorométhanesulfonate, un groupe (Cι-C-4)alkylsulfoπyloxy ou
(C-6-Ci2)arylsulfonyloxy éventuellement substitué par (Cι-C-4)alkyle, comme par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy. Il va sans dire que la nature exacte du groupe partant n'est pas fondamentale selon l'invention, dès lors que celui-ci peut être déplacé par action, sur le carbone sp qui le porte, d'un anion de type ArO . La base utilisée dans cette étape permet la formation, à partir de ArOH, de l'anion ArO" dans le milieu réactionnel.
Il doit être entendu en effet que l'entité réactive est ici l'anion ArO". Ainsi, la base utilisée doit être suffisamment forte pour arracher le proton de l'hydroxyle de ArOH. Des bases appropriées sont notamment les carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins et les aminés tertiaires non quaternisables. Des exemples en sont KOH, NaOH, K2CO3 et Na2∞3.
Les aminés tertiaires non quaternisables présentent un atome d'azote fortement encombré. Cet atome d'azote porte au moins deux groupes encombrants. Des exemples d'une aminé tertiaire non quaternisable sont le 1 ,8- diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), le 1 ,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN) et la diisopropyléthylamine. D'autres exemples d'aminés tertiaires non quaternisables sont des aminés tertiaires dont au moins l'un des radicaux portés par l'azote, est un radical aliphatique ramifié, et de préférence dont au moins deux des radicaux sont un radical aliphatique ramifié. Comme exemples d'aminés convenant à l'invention, on peut citer celles qui répondent à la formule suivante :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle S-| , S2 et S3 identiques ou différents représentent :
- un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
- un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou
- un radical phényie, étant entendu qu'au moins l'un des radicaux Si , S2 et S3 représente un radical aliphatique ramifié et qu'au plus l'un des radicaux S-| , S2 et S3 est un radical phényie.
A titre de radical ramifié, on choisit, de préférence, un radical aliphatique ramifié présentant une ramification sur le carbone en position α par rapport à l'atome d'azote.
Parmi ces aminés, on choisit préférentiellement celles pour lesquelles au moins deux des radicaux Si , S2 et S3 sont des radicaux aliphatiques ramifiés dont les ramifications sont situées sur le carbone en position α par rapport à l'atome d'azote.
A titre d'exemples de radicaux Si , S2 et S3, on peut mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, hexyle, isohexyle, octyle, isooctyle, décyle, dodécyle, cyclohexyle, phényie. Comme exemples d'aminés tertiaires convenant bien à l'invention, on peut citer :
- la N,N-diisopropylméthylamine,
- la N,N-diisopropyléthylamine,
- la N,N-diisopropylpropyiamine, - la N,N-di sec-butyléthylamine,
- la triisopropylamine,
- la N,N-diisopropylallylamine,
- la N,N-di-sec-butylallylamine,
- la N,N-dicyclohexyléthylamine, - la N,N-diisopropyléthanolamine.
La réaction de ArOH sur le composé de formule VII peut être effectuée en présence d'une quantité catalytique d'ions iodures. La source d'ions iodure est indifférente. Ce peut être un iodure de métal alcalin (tel que l'iodure de potassium ou de sodium) ou un iodure d'ammonium, par exemple un iodure d'ammonium quaternaire (tel que l'iodure de tétrabutylammonium). A cette étape, il est clair qu'une mole de ArOH réagit sur une mole du composé de formule VII. Cependant, on peut opérer en présence d'un léger excès de l'un ou l'autre des composés de formule VI (ArOH) ou de formule VII.
De manière générale, le rapport molaire de ces deux réactifs varie de 1 à 1 ,5, mieux encore de 1 à 1 ,2.
De préférence, la réaction peut être conduite en présence d'un excès du composé de formule VI (ArOH).
La quantité de base utilisée doit être suffisante pour transformer la totalité de ArOH en ArO". Dans ce but, il est préférable qu'elle soit en excès. Ainsi, le rapport molaire de la base au composé aromatique de formule VI sera fixé dans l'intervalle allant de 1 à 3.
Selon l'invention, une quantité catalytique d'ions iodure suffit; ainsi, la quantité d'ions iodure introduite dans le milieu réactionnel varie de préférence entre 0,1 et 1 mole par mole du composé VII. La réaction de ArOH avec le composé VII peut être réalisée à o température ambiante (≈ 25 C). Néanmoins, il est possible de monter cette o température jusqu'à 200 C. De préférence, cependant, la température sera o comprise entre 50 et 100 C.
La réaction du composé VI sur le composé de formule VII en présence d'une base sera conduite dans un solvant, de préférence un solvant favorisant les substitutions nucléophiles, tel qu'un solvant aprotique polaire. Les solvants de ce type sont par exemple les sulfoxydes (tel que le diméthylsulfoxyde), les amides (du type du diméthylformamide), les cétones (comme l'acétone ou la méthylvinylcétone), les esters (tel que l'acétate d'éthyle) et les sulfamides de formule : B-,B2N — S02 — NB3B4 dans laquelle B-,, B2, B3 et B4 sont indépendamment choisis parmi (C C4)alkyle.
La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas déterminante selon l'invention. On préfère néanmoins que les concentrations respectives des composés VI et VII soient comprises dans l'intervalle allant de 0,01 à 2 mol/l, mieux encore de 0,1 à 1 mol/i, par exemple 0,2 mol/l. En variante, on peut former dans une première étape l'entité réactive ArO", l'isoler puis, dans une deuxième étape, la faire réagir directement sur le composé de formule VII. Selon cette variante, la réaction de ArO" sur le composé VII peut être réalisée en l'absence de solvant, la base étant uniquement utilisée lors de la première étape pour la formation de ArO". L'entité ArO" est isolée sous forme de sel de façon connue dans la technique. Pour le reste, les conditions opératoires de cette seconde variante sont semblables à celles préconisées ci-dessus dans le cas de la réaction de ArOH sur le composé VII.
Les composés de formule III dans lesquels E = -CHO sont obtenus à partir des composés correspondants de formule III dans lesquels E représente le groupe
Figure imgf000030_0001
par hydrolyse acide. Les conditions opératoires seront facilement déterminées par l'homme du métier selon les valeurs de Ti et T2. Lorsque T-] représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et T2 représente un groupe alkyle, ou bien lorsque T1 et T2 forment ensemble la chaîne -alk-, le groupe
Figure imgf000030_0002
représente notamment respectivement un acétal ou un hémiacétal. II est connu de régénérer en ce cas l'aldéhyde correspondant en milieu acide et par exemple par action de HCI, HBr ou Hl.
On peut également utiliser LiBF4 dans de l'acétonitrile humide ou bien simplement de la silice.
Plus généralement, les méthodes de régénération d'aldéhyde par hydrolyse sont amplement décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., éd. John Wiley and Sons, 1991 , et l'homme du métier s'y rapportera en vue de préparer les aldéhydes de formule III. Les composés de formules VI et VII sont commerciaux ou bien facilement obtenus par l'homme du métier à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre de procédés conventionnels.
Les composés de formule II sont commerciaux ou facilement obtenus à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre d'étapes simples de transformation à la portée de l'homme du métier. Certains composés de formule I sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention.
Un premier groupe de composés nouveau répond à la formule suivante :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
Ri représente hydroxy ou hydroxy protégé par (Ci- C7)alkylcarbonyle ;
R2> R3. R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C-] -C6)alkyie ; S0 représente -(CH2)n-0-Ar ; n représente 1 ;
Ar représente phényie substitué par -CHO.
Un second groupe de composés nouveaux répond à la formule suivante :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle R représente (C -C7)alkylcarbonyloxy ;
R2> R3. R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C-|-C-6)alkyle ;
So représente -(CH2)n-0-Ar ; n représente 1 ;
Ar représente phényie substitué par le groupe :
Figure imgf000032_0001
Les composés de formule I sont utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation d'agents anxiolytiques, antidépresseurs, anti- asthmatiques, neuroprotecteurs, antihypertenseurs et contraceptifs.
Les composés de formule I dans lesquels n représente 1 , sont des intermédiaires dans la synthèse des composés suivants de formule V :
Figure imgf000032_0002
dans laquelle R-j , R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour l,
U est un radical divalent choisi parmi un groupe (C6-C 2)arylène et un héteroarylene de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N;
Rg et Rιo> identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus.
A titre d'exemple, le schéma de synthèse ci-dessous illustre la synthèse de la troglitazone à partir d'un intermédiaire de synthèse de formule I.
Figure imgf000033_0001
L'étape a) implique l'acétylation de la fonction hydroxyle aromatique. Cette réaction d'acetylation peut être effectuée par mise en oeuvre de l'un quelconque des procédés connus dans la technique.
L'utilisation d'anhydride acétique comme agent acylant conduit de façon conventionnelle au composé acylé Ib souhaité. Cette réaction est généralement effectuée en présence d'une base telle que la pyridine ou la 4- diméthylaminopyridine. Lorsque la 4-diméthylaminopyridine est sélectionnée comme base, la réaction d'acylation a généralement lieu dans un solvant permettant de solubiliser les réactifs tel qu'un éther, et notamment le tétrahydrofurane.
La base utilisée peut également jouer le rôle de solvant. C'est ainsi que l'on peut réaliser l'acyiation du composé la par action d'anhydride acétique dans la pyridine.
La concentration du composé la dans le solvant n'est pas critique selon l'invention. Généralement, la concentration du phénol la varie entre 0,01 et 1 M, de préférence entre 0,05 et 0,5M, mieux encore entre 0,1 et 0,2M. La réaction de l'acétate Ib sur la 2,4-thiazolidinedione est réalisée dans les conditions de Knoevenagel sous pression atmosphérique (étape b)). Plus précisément, la réaction de Ib sur la 2,4-thiazolidinedione est stoechiométrique. Néanmoins, il est préférable d'utiliser un excès de la 2,4- thiazolidinedione par rapport au composé Ib. De façon avantageuse, le rapport de la 2,4-thiazolidinedione sur le composé Ib varie entre 1 et 5, préférablement entre 1 et 2, mieux encore entre 1 ,1 et 1 ,5.
La réaction est généralement mise en oeuvre dans un solvant aromatique. Par solvant aromatique, on entend un solvant contenant au moins un noyau aromatique carbocyclique ou héterocyclique. Des exemples de tels solvants sont plus particulièrement la pyridine et le benzène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C -C6)alkyle, par exemple le toluène. Les solvants préférés utilisables dans cette réaction sont notamment la pyridine, le benzène et le toluène.
La température à laquelle on doit chauffer le milieu réactionnel en vue de faire réagir la 2,4-thiazolidinedione sur l'acétate Ib est facilement déterminée par l'homme du métier. Généralement, cette température est comprise entre 20 et 150° C, préférablement entre 50 et 130° C, mieux encore entre 70 et 120° C.
Lorsque le solvant est le toluène ou le benzène, la réaction de la 2,4-thiazolidinedione sur le composé Ib est avantageusement réalisée au reflux du solvant.
Les conditions de Knoevenagel impliquent la présence d'une aminé dans le milieu réactionnel. Une quantité catalytique de cette aminé est nécessaire. Ainsi, le rapport de l'aminé au composé Ib varie habituellement entre 0,01 et 1.
Cependant, une quantité comprise entre 5 et 20 % en mole, de préférence entre 8 et 12 % en mole, d'aminé par rapport au composé Ib suffit généralement.
L'aminé utilisable selon l'invention est choisie parmi l'ammoniac, la pyridine et une aminé primaire ou une aminé secondaire de formule X :
V1\
.NH X \J{
dans laquelle les groupes Vi et V2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ; un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 8 atomes de carbone ; un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé mais non aromatique, ayant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou un radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (Cι -C-6)alkyle ; ou bien encore V-] et V2 ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle saturé ou insaturé, mais non aromatique, de 5 à 7 chaînons, tel que par exemple un noyau pipéridine ou pyrrolidine.
Par radical aliphatique saturé ou insaturé, on entend les radicaux hydrocarbonés tels que alkyle, alcenyle ou alcynyle linéaires ou ramifiés. Des exemples préférés de radicaux aliphatiques sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, isobutyle et tert-butyle.
Des exemples de radicaux cycloaliphatiques sont les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
En tant que radical aryle, on citera le groupe phényie. Parmi les aminés décrites ci-dessus, on préfère la pipéridine et la pyrrolidine en vue de réaliser la condensation de Knoevenagel du composé Ib sur la 2,4-thiazolidinedione. En variante, on peut utiliser la pyridine. On notera cependant que les aminés secondaires sont plus particulièrement préférées pour la mise en oeuvre de la condensation de Knoevenagel. Bien que cela ne soit pas essentiel, selon l'invention, il est possible d'ajouter un acide carboxylique au milieu réactionnel de façon à faciliter la réaction de condensation, cet acide jouant le rôle de catalyseur.
Des exemples de tels acides carboxyliques sont les acides alcanoïques (tel que l'acide acétique) ou bien les acides carboxyliques aromatiques du type de l'acide benzoïque éventuellement substitué au niveau du noyau aromatique par un ou plusieurs groupes.
La quantité nécessaire de l'acide carboxylique varie généralement entre 0 et 1 équivalent molaire par rapport au composé Ib. L'étape c) du schéma 1 ci-dessus correspond à la réduction de la double liaison éthylénique du composé le résultant de la condensation de Knoevenagel.
Cette réduction peut être réalisée de façon conventionnelle selon l'une quelconque des méthodes connues dans la technique. L'une de ces méthodes passe par l'hydrogénation catalytique du composé le.
Comme catalyseur, l'oxyde de platine, le palladium sur charbon, le rhodium, le ruthénium, le nickel de Raney, le catalyseur de Wilkinson (RhCI(Ph3P)3) sont utilisables. L'hydrogénation est généralement effectuée à température ambiante à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique (de 1 ,5 à 10 bars, de préférence de 2 à 5 bars) dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés.
Les solvants généralement utilisés sont les alcools aliphatiques en C1-C5 (C1 -C5 alcanols) tels que le méthanol ou le propanol, ou bien encore le diméthylformamide éventuellement en mélange avec du benzène.
La concentration dans le milieu réactionnel du dérivé le est de préférence comprise entre 1 .10" et 1 mol/l, par exemple entre 1 .10 et 0,01 mol/l. Le composé IX est obtenu à l'étape d) par déprotection de la fonction hydroxyle et par exemple par hydrolyse de la fonction acétate. Les conditions d'hydrolyse de la fonction acétyle sont connues dans la technique : elles impliquent généralement la réaction de l'acétate avec une base. Cependant, la déprotection en milieu acide de la fonction acétyle est également possible.
Certains des composés intermédiaires de formule III sont des composés nouveaux et forment un autre objet de l'invention. Ces composés répondent à la formule générale suivante :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle : n représente 1 ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C-]-C6)alkyle ;
E est tel que défini à la revendication 1 ; et
Ar représente phényie substitué par formyle ou par le groupe :
Figure imgf000037_0002
Les exemples suivants illustrent plus précisément l'invention.
Dans les données de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, 0 pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques δ pour exprimés en ppm.
Préparation 1
4-(4-formylphénoxy)-1 ,1-diméthoxy-3-méthyl-but-2-ène (III : Ar = 4-formylphényle ; n = 1 ; R5 = -CH3 ; E = -CH(OCH3)2) : composé 1
a) 4-(4-cyanophénoxy)-1 ,1 -dimét oxy-3-méthyl-but-2-ène :
Une suspension contenant du 4-bromo-1 ,1-diméthoxy-3-méthylbut- 2-ène (3,00 g, 15,60 mmol, 1 équiv.), du Nal (0,234 g, 1 ,56 mmol, 0,1 équiv.), du K2CO3 (3,23 g, 23,37 mmol, 1 ,5 équiv.) et du 4-cyanophénol (1 ,86 g, 15,60 mmol, 1 équiv.) dans l'acétone (70 ml) est chauffée à reflux. Après 12 h le mélange est refroidi, filtré sur Célite et le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et la phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 100 ml). Après séchage de la phase organique sur Na2C03 et filtration, le solvant est évaporé sous vide. Une purification sur colonne d'alumine Rf 0,20 (cyclohexane/AcOEt : 90/10) est réalisée. Le composé du titre est obtenu sous forme de deux isomères Z et E (E/Z = 63/37). Rendement : 2,58 g (67 %) IR : 1608, 1509, 1259, 1182, 1 133, 1052 cm"1.
Isomère Z
RMN1 H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cph-CN), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cpn-0), 5,54 (dq, J = 5,9 Hz,
J = 1 ,7 Hz, 1 H, H2), 5,12 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, H1 ), 4,65 (s, 2H, H4), 3,32 (s, 6H, 2 CH3O), 1 ,87 (m, 3H, CH3-C=).
RMN13C (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 161 ,8 (s, Cph-O), 136,5 (s,
Cquat≈), 133,8 (d, 2 HCph=Cpn-CN), 126,6 (d, C2), 1 19,0 (s, CN), 1 15,2 (d, 2
HCph=CphO), 104,0 (s), 99,0 (d, C1 ), 66,9 (t, C4), 52,0 (q, CH3O), 20,6 (q, CH3-C=).
SM (El, 70 eV) : mz 247 (M+, 1 ), 216 (45), 215 (100), 184 (51 ), 129
(99), 128 (15), 98 (49), 97 (68), 83 (43), 75 (23), 67 (25), 55 (48). Isomère E
RMN1 H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H, 2 HCpn=Cph-CN), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H, 2 HCpn=Cph-0), 5,63 (dq, J = 6,2 Hz,
J = 1 ,5 Hz, 1 H, H2), 5,10 (d, J = 6,2 Hz, 1 H, H1 ), 4,48 (s, 2H, H4), 3,31 (s, 6H, 2 CH3O), 1 ,83 (d,J = 1 ,1 Hz, 3H, CH3).
RMN13C (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 161 ,6 (s, Cph-O), 135,7 (s,
Cquat=)> 133,8 (d, 2 HCpn=Cph-CN), 124,9 (d, C2), 1 19,0 (s, CN), 115,2 (d, 2 HCph=CphO), 104,1 (s), 99,5 (d, C1), 72,3 (t, C4), 52,2 (q, 2CH3O), 14,2 (q, CH3-O).
SM (El, 70 eV) : mz 247 (M+, 1), 216 (45), 215 (100), 184 (51), 129 (99), 128 (15), 98 (49), 97 (68), 83 (43), 75 (23), 67 (25), 55 (48).
b) 4-(4-formylphénoxy)-1 ,1 -diméthoxy-3-méthylbut-2-ène
A une solution contenant le 4-(4-cyanophénoxy)-1 ,1-diméthoxy-3- méthylbut-2-ène obtenu à l'étape précédente (0,93 g, 3,76 mmol, 1 équiv.) dans du toluène anhydre (20 ml), à -78° C, est ajouté de l'hydrure de diisobutylaiuminium (4,14 ml, 1 ,1 équiv., en solution 1 M dans l'hexane). Le mélange est agité pendant 2 h à -78° C, puis à -30° C. De l'acétate d'éthyle (15 ml) et une solution aqueuse saturée de tartrate double de sodium et de potassium (10 ml) sont ajoutés. Après une nuit à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 ml) et la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur MgSθ4. L'aldéhyde du titre est obtenu sous forme de 2 isomères Z et E (E/Z 63/37) après une purification sur colonne de silice Rf 0,20 (cyclohexane/AcOEt : 90/10).
Rendement : 0,21 g (22 %).
Isomère Z RMN1 H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 9,89 (s, 1 H, CHO), 7,84 (d, J =
8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cpn-CHO), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cpn-0), 5,53
(dq, J = 5,9 Hz, J = 1 ,5 Hz, 1 H, H2), 5,14 (dd, J = 5,9 Hz, J = 0,7 Hz, 1 H, H1 ),
4,68 (m, J = 0,7 Hz, 2H, H4), 3,31 (s, 6H, 2 CH3O), 1 ,89 (d, J = 0,7 Hz, 3H, CH3- C=). SM (El, 70 eV) : mz 250 (M+, 1), 219 (37), 218 (100), 187 (14), 129
(81), 128 (22), 109 (17), 98 (34), 97 (54), 83 (39), 75 (20), 69 (20), 67 (26), 55 (48).
Isomère E
RMN1 H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 9,88 (s, 1 H, CHO), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cpn-CHO), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCpn=Cph-0), 5,65 (dq, J = 6,2 Hz, J = 1,5 Hz, 1H, H2), 5,10 (dd, J = 6,2 Hz, 1H, H1), 4,51 (m, J = 0,7 Hz, 2H, H4), 3,31 (s, 6H, 2 CH3O), 1,84 (d,J = 1,1 Hz, 3H, CH3-C=).
SM (El, 70 eV) : mz 249 (M-1+, <1), 219 (31), 218 (31), 187 (15), 186(22), 129 (100), 109 (15), 98 (25), 97 (37), 83 (27), 75 (13), 69 (14), 67 (20), 55 (33).
Isomères E et Z
RMN 1 3C (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 190,6 (d, CHO), 163,4 (s, Cph-O), 136,0 (s, Cquat≈), 131 ,8 (d, 2HCph=Cpn-CHO), 129,9 (s, Cph-CHO),
124,7 (d, C2), 1 14,9 (d, 2 HCpn=CPh-0), 99,6 (d, C1 ), 72,3 (t, C4), 52,2 (q, 2 CH3O), 14, 1 (q, CH3-C=).
Préparation 2
4-(4-formylphénoxy)-3-méthyl-1 ,1 -diméthoxy-but-2-ène (III : Ar = 4-formylphényle ; n = 1 ; R5 = -CH3 ; E = -CH(OCH3)2) : composé 1. Le mode préparatoire est identique à celui utilisé pour la préparation du 4-(4-cyanophénoxy)-1 , 1 -diméthoxy-3-méthylbut-2-ène à la préparation 1 a. Du 4-bromo-1 ,1 -diméthoxy-3-méthylbut-2-ène (2,00 g, 8,18 mmol, 1 équiv.), du 4- hydroxybenzaldéhyde (1 ,00 g, 8,18 mmol, 1 équiv.), du Nal (0,121 g, 0,81 mmol, 0, 1 équiv.), du K2CO3 (1 ,70 g, 12,27 mmol) et de l'acétone (50 ml) sont utilisés. Après le même traitement que ci-dessus et purification sur colonne d'alumine (cyclohexane/AcOEt : 90/10 ; Rf = 0,27) on obtient le composé du titre sous forme de deux isomères Z et E (E/Z 63:37). Quantité obtenue : 1 ,13 g.
EXEMPLE 1
6-hydroxy-2-(4-formylphénoxyméthyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1- benzopyrane (I : Ri = OH ; R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3 ; n = 1 ; Ar = 4- formylphényle)
A une suspension de 2,3,6-triméthylhydroquinone (0,45 g, 2,97 mmol, 1 ,2 équiv.) dans du dichlorométhane, à -75° C sont additionnés du
HN(Sθ2-CF3)2 (5 ml, 1 équiv., en solution 0,5M dans du dichlorométhane) et puis lentement (sur 1 ,5 h), le composé 1 obtenu à la préparation 1 b ou à la préparation 2 (0,62 g, 2,48 mmol, 1 équiv.) diluée dans du dichlorométhane (5 ml).
La température est remontée à -10° C et le mélange réactionnel est alors agité pendant 1 ,5 h. Une solution aqueuse saturée de NaHCθ3 est ensuite ajoutée jusqu'à pH 7. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml), séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé.
Une séparation par chromatographie flash sur colonne de silice Rf 0,35
(cyclohexane/AcOEt : 80/20 ; Rf = 0,35) permet de vérifier par RMN 1 H et RMN
13 C que le 2-(4-formyiphénoxyméthyl)-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1- benzopyrane a été obtenu.
RMN1 H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 9,87 (s, 1 H, CHO), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCpn=Cph-CHO), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cpn-0),
6,69 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, HC4), 5,73 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, HC3), 4,09 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, CH2θPh), 4,03 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, CH2θPh), 2,20 ; 2,14 ; 2,07 (3s, 9H, 3
CH3-Ar), 1 ,57 (s, 3H, CH3C2).
RMN13C (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 190,6 (d, CHO), 163,9 (s, Cph-O), 145,6 (s), 143,7 (s), 131 ,7 (d, 2 HCph=Cpn-CHO), 129,9 (s, Cpn-
CHO), 125,6 (d, C4), 123,4 (s), 122,5 (s), 122,3 (d, C3), 1 17,3 (s), 1 16,3 (s), 1 14,9 (d, 2 HCph=CpnO), 75,4 (s, C2), 71 ,8 (t, CH2θPh), 22,9 (q, CH3-C2), 12,2 ; 1 1 ,4 ; 10,7 (3q, 3 CH3-A .
EXEMPLE 2 6-acétoxy-2-(4-formylphénoxyméthyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 - benzopyrane (I : Ar = 4-formylphenyle ; Ri = -O-CO-CH3 ; R2 ≈ 3 ≈ R4 ≈ R5 = -CH3 ; n = 1)
Le 2-(4-formylphénoxyméthyl)-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1- benzopyrane préparé comme à l'exemple 1 à partir du composé 1 (0,62 g, 2,48 mmol), est mis en solution dans du THF (20 mL) et traité par de l'anhydride acétique (1 ,5 mL, 15,90 mmol) et de la 4-diméthylaminopyridine (0,01 g, 0,08 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (2 mL) est ajouté et le milieu réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 mL), séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé sous vide. Le composé du titre est obtenu après séparation par chromatographie sur colonne de silice. Quantité obtenue : 0,28 g. Rf = 0,27 (cyclohexane/AcOEt : 80/20).
IR : 1754, 1687, 1602, 1576, 1508, 1368, 1260, 1224, 1160 cm"1. RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 9,86 (s, 1H, CHO), 7,80 (d,
J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cph-CHO), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCph=Cpn-0),
6,65 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, HC4), 5,71 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, HC3), 4,10 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH2θPh), 4,05 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH2θPh), 2,33 (s, 3H, CH3COO), 2,07 ;
2,05 ; 2,01 (3s, 9H, 3 CH3-A , 1 ,57 (s, 3H, CH3-C2).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 190,6 (d, CHO), 169,2 (s,
CO), 163,7 (s, Cph-O), 147,6 (s), 141 ,7 (s), 131 ,7 (d, 2 HCph=CPh-CHO), 130,0
(s), 129,6 (s), 125,4 (d, C4), 122,8 (s), 122,7 (s), 121 ,9 (d, C3), 117,3 (s), 1 14,9
(d, 2 HCph=Cpπ-0), 76,0 (s, C2), 72,2 (t, CH2OPh), 23,3 (q, CH3-C2), 20,3 (q, CH3COO), 13,0 ; 11 ,43 ; 11 ,42 (3q, 3 CH3-Ar).
EXEMPLE 3
5-[4-[(6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyran-2- yl)méthoxy]benzilidène]-2,4-thiazolidinedione (I : Ri ≈ -O-CO-CH3 ; R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3 ; n = 1 ; et
Figure imgf000042_0001
Une solution contenant du 6-acétoxy-2-(4-formylphénoxyméthyl)- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyrane préparé à l'exemple 2 (0,68 g, 1 ,78 mmol, 1 équiv.), de la 2,4-thiazolidinedione (0,25 g, 2,14 mmol, 1 ,2 équiv.), de la pipéridine (0,017 g, 0,20 mmol, 0,1 équiv.) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 16 h. Après refroidissement du milieu réactionnel, addition d'acétate d'éthyle (50 ml) et lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et le solvant est évaporé sous vide. Le composé du titre est obtenu sous forme de cristaux jaunes après séparation par chromatographie sur colonne de silice. Rf = 0,30 (cyclohexane/AcOEt : 75/25).
Rendement : 0,52 g (60 %).
Point de fusion : 206° C.
IR : 3156, 1738, 1693, 1597, 1513, 1257, 1216, 1181 , 1149 cm"1.
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 8,56 (m, 1 H, NH), 7,79 (s, 1 H, =CH-Ph), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 HCpn=Cph-CH=), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2
HCph=Cph-0), 6,65 (d, J = 10,3 Hz, 1 H, HC4), 5,72 (d, J = 10,3 Hz, 1 H, HC3), 4,06 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH2θPh), 4,01 (d, J = 9,6 Hz, 1 H, CH2θPh), 2,34 (s, 3H,
CH3COO), 2,07 ; 2,04 ; 2,01 (3s, 9H, 3 CH3-Ar), 1 ,56 (s, 3H, CH3-C2).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 169,0 (s, CH3COO), 167,9 (s,
CO), 167,4 (s, CO), 160,3 (s, Cph-O), 147,2 (s), 141 ,7 (s, C6), 131 ,9 (d, 2
HCp =Cph-CH=), 131 ,7 (d, ≈CH-Ph), 129,2 (s), 126,5 (d, C4), 125,7 (s), 122,7
(s), 121 ,9 (s), 121 ,5 (d, C3), 120,4 (s), 117,2 (s), 115,6 (d, 2 HCph=Cph-0), 81 ,0
(s, C2), 71 ,9 (t, CH2OAr), 22,7 (q, CH3-C2), 20,2 (q, CH3COO), 12,9 ; 11 ,3 ; 11,2
(3q, 3 CH3-Ar).
EXEMPLE 4
5-[4-[(6-acétoxy-2,5,7,8-tétraméthyl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)méthoxy]benzyl]-2,4-thiazolidinedione (I : Ri = -O-CO-CH3; R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3 ; n = 1 ; Ar =
Figure imgf000044_0001
Une suspension contenant de la 5-[4-[(6-acétoxy-2, 5,7,8- tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)méthoxy]benziiidène]-2,4-thiazolidinedione préparé à l'exemple 3 (0,189 g, 0,39 mmol, 1 équiv.) et de Pd/C (10 %) (0;128 g, 0,3 équiv.) dans du méthanol (100 ml) est mise sous agitation dans un appareil à hydrogénation pendant 24 h. Après filtration sur Célite et évaporation du solvant, le composé du titre est séparé par chromatographie flash sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 ; Rf = 0,22). Rendement : 0,125 g (66 %). IR : 1759, 1710, 1702, 1512 cm"1.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 9,09 (s, 1 H, NH), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 HCph=Cph-CH2), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 HCph=Cpn-0), 4,45 (dd, J = 9,9 Hz, J = 4,0 Hz, 1 H, -COCHS-), 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, CH2θAr), 3,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, CH2θAr), 3,46 (dd, J,= 14,0 Hz, J = 4,0 Hz, 1 H, CH2Ph),
3,05 (dd, J = 14,0 Hz, J = 9,9 Hz, 1H, CH2Ph), 2,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H2C4),
2,36 (s, 3H, CH3COO), 2,16 (m, 1 H, HC3), 2,10 ; 2,05 ; 2,00 (3s, 9H, 3 CH3-A ,
1 ,90 (m, 1 H, HC3), 1 ,43 (s, 3H, CH3-C2).
RMN 1 3C (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 174,4 ; 170,6 ; 170,0 (3s, CO), 158,3 (s), 148,7 (s), 140,8 (s), 130,0 (d, 2 HCph=Cpn-CH2), 128,0 (s),
126,9 (s), 125,0 (s), 123,0 (s), 117,3 (s), 114,9 (d, 2 HCph=Cpn-0), 74,4 (s, C2), 53,6 (d), 37,6 (t), 28,1 (t), 26,7 (t), 20,4 (q, CH3COO), 20,0 (t), 14,0 (s), 12,8 ; 11 ,9 ; 11 ,7 (3q, 3 CH3-Ar).

Claims

REVENDICATIONS
Procédé pour la préparation d'un composé de formule Ig :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle : m est un entier de 0 à 4 ; les radicaux Rg qui sont situés sur l'un quelconque des sommets 5, 6, 7 et 8, représentent indépendamment les uns des autres -T ou -XT, T étant un radical aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, en CrC25, éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par N-CO, CO-N, CO, SO, S02, O, S ou/et N ; un radical héterocyclique ou carbocyclique en C3-C5o, monocyclique ou polycyclique, saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué ; un radical présentant à la fois une partie aliphatique et une partie héterocyclique ou carbocyclique, les parties aliphatiques, hétérocycliques et carbocycliques étant telles que définies ci-dessus et étant éventuellement substituées, les parties aliphatiques étant éventuellement interrompues par CO, CO-N, N-CO, SO, S02, O, S ou/et N ; X représentant CO, -CO-NH, -NHCO-, -NT-CO, -CO-NT-, SO, S02, O, S, NH ou -NT où T est tel que défini ci-dessus ;
Rg1 et Rg2 représentent indépendamment T ou -XT, de préférence T, où T et X sont tels que définis ci-dessus ; ledit procédé comprenant la réaction d'un dérivé phénolique de formule Ilg :
Figure imgf000045_0002
dans lequel Rg et m sont tels que définis ci-dessus ; avec un composé de formule Illg :
Figure imgf000045_0003
dans laquelle Rg1 et Rg2 sont tels que définis ci-dessus et E représente -CHO ou bien le groupe de formule :
Figure imgf000046_0001
où Ti représentre un atome d'hydrogène, (C C6)alkyle, (C2- C7)alkylcarbonyle ou tri-(Cι-C6)alkylsilyle ; et
T2 représente (CrC6)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(d- C6)alkylsilyle, ou bien
Ti et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne Si— alk — Si .
/ \ /\
R° R R' R" alk représentant une chaîne alkylène en C1-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (C-|-C6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (C1- C6)alkyle; en présence d'un dérivé sulfinamide ou sulfonamide choisi parmi : (a) un composé de formule F :
RF— S(0)x — NH — S(0)y— RH F dans laquelle : - RF représente un halogène ; un radical alkyle perhalogéné dont la chaîne perhalogénoalkyle est éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un radical choisi parmi RA-CF2, RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF(CF3)- et CF3-C(RA)F- ;
- RA prend l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RH, étant entendu que RA ne représente ni un atome d'halogène, ni un radical organique perhalogéné ;
- x et y représentent indépendamment 1 ou 2 ;
- RH représente
(i) un atome d'halogène ; (ii) une chaîne alkyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ;
(iii) une chaîne alcenyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ;
(iv) un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle ou alcenyle :
(v) un groupe arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
(vi) un groupe arylalcényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
(vu) un groupe -0-CRCRD-RB OÙ RB représente un radical alkylperfluoré ; et Rc et RD sont indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi (ii), (iii), (iv), (v) et (vi) ci-dessus, étant entendu que Rc et RD ne portent pas d'atome d'halogène ;
(b) un polymère résultant de la polymérisation ou copolymérisation de monomères de formule F tels que définie ci-dessus dans laquelle :
RA ou RH représente une chaîne alcenyle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par O, S ou CO ; un groupe aryle substitué par un groupe alcenyle et portant éventuellement au moins un autre substituant ; un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; ou un groupe -0-CRCRD-RB dans lequel l'un au moins l'un de Rc ou RD représente une chaîne alcenyle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par O, S ou CO, un groupe aryle substitué par un groupe alcenyle et portant éventuellement au moins un autre substituant, ou un groupe arylalcényle éventuellement substitué ;
(c) un polymère comprenant un ou plusieurs groupes -NH-S(0)x-RF où RF et x sont tels que définis ci-dessus pour (a), étant entendu que ledit polymère ne possède aucune fonction réactive avec l'un ou l'autre des composés de formule Ilg et Illg.
2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle : i . 2. R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; thiol; (C-|-C25)alkylthio; (C-|- C25)alkyle; (Cι-C25)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (Cβ- Cl 2)aryl-(C-|-C6)alkyle; (C3-C o)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Cι-C-6)alkyle; (C6-Ci2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (Cι-C7)alkylcarbonyle; (C2-C7)alkylcarbonyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C7-Ci3)arylcarbonyle; (C3-C o)cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (C1- C6)alkyle; carboxy; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Ci2)aryloxy-carbonyle; (C6- Cl2)aryl-(Cι-C6)- alkoxycarbonyle; nitro; cyano; un groupe de formule A° :
R.
-N. A'
SR 7
(dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C-6)alkyle, (C6-Ci2)aryl-(Cι-C6)alkyle, (C3- C o)cycloalkyle, (C6-Ci2)aryle, (C1-C7) alkylcarbonyle, (C-6-Ci2)aryl-(C-ι-C6)- alkylcarbonyle, (C6-C 2)aryl-carbonyle et (C2-C7)alkoxycarbonyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (C-j-C6)alkyle, (C1-C7) alkylcarbonyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)-alcynylcarbonyle et (Cβ- Cl2)aryl-carbonyle); et un groupe de formule B° :
Figure imgf000049_0001
(dans lequel R'6 et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C-6)alkyle, (C-6-Ci2)aryl-(C-|-C6)alkyle, (C-3-Cιo)cycloalkyle et (C6-C 2)aryle; ou bien R'6 et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (C1- C-6)alkyle, (Cι-C-7)alkylcarbonyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3- C7)alcynylcarbonyle et (C6-Ci2)aryl-carbonyle); ou bien
R-| représente un radical choisi parmi hétéroaryl-carbonyloxy dans lequel la partie hétéroaryle présente de 5 à 50 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprend 1 à 20 hétéroatomes, de préférence de 1 à 5 hétéroatomes O, N ou S; (C6-Ci2)aryl-(Cι -C6)alkyl-carbonyloxy; (C-6-C-|2)aryl- (C2-C6)alcényl-carbonyloxy; (C6-C 2)aryl-(C2-C6)alcynyl-carbonyloxy; (C6- Cl 2)aryl-(C-| -C6)alkoxy-carbonyloxy; (C6-Ci 2)aryl-(C-2-C6)alcényloxy- carbonyloxy et (C6-C 2)aryl-(C2-C6)alcynyloxycarbonyloxy, lesdits radicaux étant éventuellement substitués sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z; ou bien R représente le groupe -O-SO3L dans lequel L représente un atome d'hydrogène ; (C6-C-|θ)aryl-(C -C3)alkyle ; ou (C-|-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-Cs)alkoxy;
S0 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ;
(Cl-C25)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (Cι -C25)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (C6-C5θ)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z, hétéroaryle étant tel que défini ci- dessus ; un radical carbocyclique ou héterocyclique, monocyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, en C3-C50 éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; ou bien
So représente -(CH2)n-0-Ar dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 10;
Ar est un radical choisi parmi (C6-C 2)aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes - CHO; OL! -CH où L-i et L2 représentent indépendamment (C -C6)alkyle ou bien
OL2 L1 et L2 forment ensemble une chaîne (C-2-C6)alkylène; -CH2OP; nitro ou -NHRa, où Ra représente (C-|-C-4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C-2- C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (C -C-4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar est un (C6-C-|2)aryle, tel qu'un phényie, substitué par un groupe
Figure imgf000050_0001
dans lequel Rg et R10 identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C-ιo)alkyle et un groupe (C-i- C o)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (C-|- C5)alkoxy, (C-6-C-i2)aryle, (C1-C-23) alkylcarbonyle, (C3-C-23)alcénylcarbonyloxy, (C3-C-23)alcynylcarbonyloxy, (C1-C-23) alkylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C-6-C-i2)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, un groupe de formule -COOR1 et un groupe de formule -CONR12R13;
R1 représente un atome d'hydrogène, (C6-C 2)aryl-(C -C3)alkyle, ou (Cι-C-5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Cι-C5)alkoxy;
R 2 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (C-|-C5)alkyle, ou bien R-|2 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi O, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (C-ι-C5)alkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, (C3-C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle;
R-|4 représente un atome d'hydrogène; ou bien R14 et Rg forment ensemble une liaison;
Z représente (C -Cs)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C-|-C-5)alkoxy; un atome d'halogène; un groupe amino ; (C -C5)alkylamino; di-(C -C5)a!kylamino; nitro; (C -C5)alkylènedioxy; cyano; hydroxy ou -CONRR' où R et R' sont indépendamment choisis parmi (Ci -C-5)alkyle, (C6-C12)aryle et (Ci -C5)alcoxy ;
YY représente hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux TT ; (C1-C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3- C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-C 2)aryl-carbonyle; (C3-C-|rj)cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C-|-C6)alkyle; carboxy; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C-6-C 2)aryloxy-carbonyle; (C6-Ci2)aryl-(Cι-C-6)-alkoxy-carbonyle; hydroxyimino; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe WW; un groupe de formule A°; ou un groupe de formule B°; les groupes A° et B° étant tels que définis ci-dessus; ZZ représente carboxy ; (C2-C7)alkoxycarbonyle ; (C6-Ci2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; ou un radical héterocyclique ou carbocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et/ou par oxo et/ou par S(0)x, x étant 1 ou 2;
WW représente (C-|-C6)alkyle; (C<|-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C1-C7) alkylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C-6-Ci2)aryl-carbonyle; (C3-Cιo)cycloalkyl- carbonyle; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-C-|2)aryloxy-carbonyle; sulfo; (C6- Ci2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs YY ; amino-(C-ι-C5) alkyle dans lequel amino est éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi (i) (C-6-Ci2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs Z, (ii) (Cι-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ, (iii) (C6- Cl2)aryl(C-|-C5)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ, (iv) hétéroaryle et hétéroaryialkyle dans lesquels hétéroaryle est tel que défini ci- dessus et est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ; hétéroarylcarbonyle dans lequel hétéroaryle est tel que défini ci-dessus et est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z ; ou un groupe de formule B° tel que défini ci-dessus;
TT représente (Cι-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; ou -CONRR' dans lequel R et R' sont tels que définis ci-dessus ; ledit procédé comprenant la réaction du dérivé phénolique de formule II :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle R-j , R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule III :
Figure imgf000053_0002
dans laquelle S0 et R5 sont tels que définis ci-dessus et E représente -CHO ou bien le groupe de formule :
^
— CH 1
OT2 '
où T1 représente un atome d'hydrogène, (C-|-C6)alkyle, (C2-
C7)alkylcarbonyle ou tri-(Cι-C6)alkylsilyle; et
T2 représente (C -C6)alkyle, (C2-C7)alkylcarbonyle ou tri-(Cf - C6)alkylsilyle, ou bien
T1 et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne S i— alk — S i —
/ \ / \
R° R R- R"
alk représentant une chaîne alkylène en C1 -C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (C -C-6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (C-|- C6)alkyle; en présence d'un dérivé sulfinamide ou sulfonamide choisi parmi : (a) un composé de formule F :
RF— S(0)x — NH — S(0)y— RH F dans laquelle :
- RF représente un halogène ; un radical alkyle perhalogéné dont la chaîne perhalogénoalkyle est éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un radical choisi parmi RA-CF2, RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF(CF3)- et CF3-C(RA)F- ;
- RA prend l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RH, étant entendu que RA ne représente ni un atome d'halogène, ni un radical organique perhalogéné ;
- x et y représentent indépendamment 1 ou 2 ;
- RH représente
(i) un atome d'halogène ;
(ii) une chaîne alkyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ;
(iii) une chaîne alcenyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle ou silyle ; (iv) un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle ou alcenyle :
(v) un groupe arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
(vi) un groupe arylalcényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
(vii) un groupe -0-CRcRD-RB où RB représente un radical alkylperfluoré ; et Rc et RD sont indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi (ii), (iii), (iv), (v) et (vi) ci-dessus, étant entendu que Rc et RD ne portent pas d'atome d'halogène ; (b) un polymère résultant de la polymérisation ou copolymérisation de monomères de formule F tels que définie ci-dessus dans laquelle :
RA ou RH représente une chaîne alcenyle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par O, S ou CO ; un groupe aryle substitué par un groupe alcenyle et portant éventuellement au moins un autre substituant ; un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; ou un groupe -0-CRcRD-RB dans lequel l'un au moins l'un de Rc ou RD représente une chaîne alcenyle éventuellement substituée et éventuellement interrompue par O, S ou CO, un groupe aryle substitué par un groupe alcenyle et portant éventuellement au moins un autre substituant, ou un groupe arylalcényle éventuellement substitué ; (c) un polymère comprenant un ou plusieurs groupes -NH-S(0)x-RF où RF et x sont tels que définis ci-dessus pour (a), étant entendu que ledit polymère ne possède aucune fonction réactive avec l'un ou l'autre des composés de formule II et III.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ri représente un groupe hydroxy ou hydroxy protégé par un groupe WW, WW étant tel que défini à la revendication 1 ; R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C-|-C4)alkyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C25)alkyle ; (C-6-Ci2)aryle-(Cι-C6)alkyle ; (Cι-C25)alcoxy-(Cι-C25)alkyle ; (C3- Clθ)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C -C-6)alkyle ; hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (C -C6)alkyle; ou, (C-6- Ci2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C -C6)alkyle; et
So représente un atome d'hydrogène ; (Cι-C25)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs N-CO, CO-N, N, O, S, CO, SO, S02 ; (C6-Ci2)aryl-(Cι-
C-25)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs Z et alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs ZZ ; ou bien S0 représente -(CH2)n-0-Ar dans lequel n représente 1 ; et Ar représente phényie ou naphtyle, substitué en positions para et/ou meta par un ou plusieurs groupes -CHO; OL1 - CH. où L1 et L2 représentent indépendamment (Ci-C-6)alkyle ou bien
OL2 L et L2 forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP; nitro ou - NHRa, où Ra représente (C-|-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C-2- C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Cι-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle, et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar représente un groupe phényie substitué par un groupe de formule :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle Rg, Rio et R14 sont tels que définis à la revendication 2.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que :
R représente hydroxy ou hydroxy protégé par (C-|- C7)alkylcarbonyle ;
S0 représente -(CH2)n-0-Ar dans lequel Ar représente phényie substitué par un groupe -CHO ou par un groupe :
Figure imgf000056_0002
où n, Rg, R o et R14 sont tels que définis à la revendication 2.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Ar représente phényie substitué en position para par un groupe -CHO ou par le groupe :
Figure imgf000057_0001
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phénolique II ou Ilg sur le composé III ou Illg est mis en oeuvre dans un hydrocarbure aromatique, aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement halogène, de préférence le dichlorométhane.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réaction du dérivé phénolique II ou Ilg sur le composé III ou Illg est mise en oeuvre à une température comprise entre -78° C et 50° C, de préférence entre -78° C et 0° C.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 à 2 moles du dérivé phénolique par mole de composé III ou Illg en présence de 0,01 à 3 équivalents dudit dérivé sulfonamide ou sulfonamide.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phénolique II ou Ilg sur le composé III ou Illg est réalisée en présence de 0,3 à 1 équivalent dudit dérivé sulfonamide ou sulfinimide.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé suifinamide ou sulfonamide est un composé de formule F1 :
RF— S02 — NH — S02 — RF dans laquelle RF représente un atome d'halogène ; (C C12)alkyle perhalogéné dans lequel la chaîne alkyle est éventuellement interrompue par O ou S ; ou un radical choisi parmi RA-CF2-, RA-CF2-CF2, RA-CF2-CF(CF3)- et CF3-C(RA)F- dans lequel RA, qui ne comprend pas d'atome d'halogène, représente une chaîne (Cr C12)alkyle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe carbonyle ; une chaîne (C2-Cι2)alcényle éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe carbonyle ; un groupe (C6-Cι0)aryle ; un groupe (C6-C10)aryl-(C C12)alkyle ; ou un groupe (C6-C10)aryl-(C-2-C12)alcényle.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé sulfinamide/sulfonamide est un composé de formule F2 :
RF — S02 — NH — S02 — RF dans laquelle RF représente (C C12)alkyle perhalogéné.
12. Composé de formule I :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle :
R représente hydroxy ou hydroxy protégé par (Ci- C7)alkylcarbonyle ; R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (Cι-C6)alkyle ;
S0 représente -(CH2)n-0-Ar ; n représente 1 ;
Ar représente phényie substitué par -CHO.
13. Composé de formule I :
Figure imgf000058_0002
dans laquelle :
Ri représente (C-| -C7)alkylcarbonyloxy ;
R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (C-|-C6)alkyle ;
So représente -(CH2)n-0-Ar ; n représente 1 ;
Ar représente phényie substitué par le groupe :
Figure imgf000059_0001
14. Composé de formule
Figure imgf000059_0002
dans laquelle : n représente 1 ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C-)-C6)alkyle ;
E est tel que défini à la revendication 1 ; et
Ar représente phényie substitué par -CHO ou par le groupe :
Figure imgf000059_0003
15. Utilisation d'un composé de formule I où Ig est préparé selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 11 et dans lequel n représente 1 , dans la synthèse d'un composé de formule V :
Figure imgf000059_0004
dans laquelle R-| , R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour I dans la revendication 1 ;
U est un radical divalent choisi parmi un groupe (C6-C-|2)arylène et un héteroarylene de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N;
Rg et R10. identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C-ι-Cιo)alkyle et un groupe (C1- Clθ)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (C1- C5)alkoxy, (C6-Ci2)aryle, (Ci-C23)alkylcarbonyloxy, (C3- C23)alcénylcarbonyloxy, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy, (Cι-C23)alkylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C6-Ci2)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyioxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, un groupe de formule -COOR 1 et un groupe de formule -CONR12R13;
ZZ est tel que défini pour I à la revendication 1 ;
R11 représente un atome d'hydrogène, (C6-Ci2)aryl-(Cι-C3)alkyle, ou (C-|-C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Cι-C5)alkoxy;
R 2 et R 3, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (C-|-C5)alkyle, ou bien R 2 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi O, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (C -C5)alkyle, (C -C5)alkylcarbonyle, (C3- C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0454501A2 (fr) * 1990-04-27 1991-10-30 Sankyo Company Limited Dérivés de benzylidène thiazolidines, leur préparation et leur utilisation pour l'inhibition de péroxydes lipidiques
EP0629619A1 (fr) * 1993-06-18 1994-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Procédé de préparation d'intermédiaires utiles dans la préparation de dérivés de pyranyl cyanoguanidines

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