HUT68401A - Method for preparing 7-oxabicycloheptyl substituted oxazole amide prostaglandin analogues - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 7-oxa-bicikloheptil~csoporttal szubsztituált oxazolkarboxamidok - a vegyületek prosztaglandin analógok köztitermékei - előállítására a megfelelő oxazolinvegyület speciálisan megválasztott oxidálószerrel, például réz(II)bromiddal, alkalmas báziskombináció, például 1,8-aza-biciklo-[5.4.0]undec-7-én (DBU) és egy nem hidriddonor aminbázis, például· hexametilén-tetramin (urotropin) jelenlétében kivitelezett oxidációja által. Az így előállított oxazolszármazékot elhidrolizálva a trombózis és érgörcs elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosítható végterméket kapjuk.

Misra és munkatársai az 5 100 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 7-oxo-bicikloheptil-csoporttal szubsztituált heterociklusos karboxamid prosztaglandin analógokat ismertetnek, amelyek tromboxán A₂ (TXA₂) antagonisták, illetve kombinált hatásúak, tromboxán A₂ antagonisták és tromboxán szintetáz inhibitorok. E vegyületek például a trombózis és/vagy egyéb érgörcs eredetű betegségek kezelésére használhatók, és a hatás időtartamát illetően különösen jó eredményeket lehet velük elérni.

A Misra és munkatársai által leírt vegyületek körébe tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek - az összes lehetséges sztereoizomert is beleértve - amelyek képletében m értéke 1, 2 vagy 3;

n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

r! jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cilloalkil-alkilκ·

-csoport, illetve (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol t értéke 1-12; és

R_a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, illetve aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport; és R² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport; vagy

R¹ és R² együttesen a nitrogénatommal·, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagból álló gyűrűt formál.

Misra és munkatársai szerint ezeket a vegyületeket a (II) általános képletű oxazolinszármazékokból állíthatjuk elő, amelyek mangán(IV)-oxiddal, nikkel-peroxiddal vagy - előnyösen - réz(II)-bromiddal 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) jelenlétében a megfelelő (I) általános képletű oxazolvegyületekké oxidálhatok .

Réz(II)-bromiddal valamilyen inért oldószerben, példáuletil-acetátban vagy - előnyösen - etil-acetát és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyében, 20 és 70 °C közötti hőmérsékleten végzik az oxidációt, és a réz(II)-bromidnak a (II) általános képletű vegyülethez viszonyított mólaránya 2:1 és 6:1 között, míg a réz(II)-bromidnak az 1,8-diaza-biciklo [5.4.0]undec-7-énre számított mólaránya 1:1 és 3:1 között lehet.

Az így keletkezett oxazolvegyületet azután valamilyen vizes alkálifém-hidroxiddal hidrolizálhatjuk el, végül vizes savval kezelve a terméket, megkaphatjuk a megfelelő savat.

Legújabban azt találtuk - és ez képezi a találmány alapját -, hogy a fenti (II) általános képletű oxazolinszármazékok• ·

- 4 nak az (I) általános képletű oxazolvegyületekké történő oxidációja során egészen hihetetlen mértékű javulást érhetünk el a költségek, a reakciósebesség, valamint a kitermelés és a reprodukálhatóság tekintetében, ha az oxidációt réz(II)-bromiddal 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én jelenlétében, valamilyen inert oldószertben, például metilén-dikloridban végezzük, és azonfelül valamilyen nem hidriddonor amint, előnyösen hexametilén-tetramint, ismert triviális nevén uroptropint adunk a reakcióelegyhez.

A találmány szerinti eljárás lényege tehát abban van, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében összhangban a már említett, Misra és munkatársai nevéhez fűződő szabadalmi leírásban megadottakkal, továbbá összhangban az (I) általános képletben előforduló szimbólumok jelentésével n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

m érték 1, 2 vagy 3;

R¹ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, illetve (a) vagy (b) általános képletű csoport; ahol t értéke 1-12; és

R_a jelentése rövid szénláncú alkil-, illetve aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, illetve aril- vagy aralkilcsoport; vagy

R¹ és R² együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapsolódnak, egy 5-8 tagból álló, egyetlen nitrogénatomot magában foglaló, heterociklusos csoportot képez valamely nem hidriddonor aminbázis, előnyösen urotropin jelenlétében oxidálunk a megfelelő (I) általános képletű oxazolvegyületté, oxidálószerként réz(II)-bromidot vagy vas(III)-bromidot, előnyösen réz(II)-bromidot használva egy alkalmas bázissal együtt, ami lehet például 1,8-diaza-biciciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), de a DBU előnyösebb.

Az előzőekben többször előfordult nem hidriddonor aminbázis kifejezés értelmezésünk szerint itt a leírásban olyan aminokra vonatkozik, amelyeknek nincs alfa-helyzetű hidrogénatomjuk, vagy van ugyan alfa-helyzetű hidrogénatom a molekulában, de az egyáltalán nem mutat hajlandóságot a leszakadásra, következésképpen ezek az aminok eléggé ellenállóak ahhoz, hogy kibírják az oxidációs lépés fent leírt körülményeit.

Azokat a nem hidriddonor aminbázisokat tehát, amelyek a találmány szerinti eljárás során reagensként használhatók, tulajdonképpen két csoportra oszthatjuk. Az egyik csoportba tartoznak azok, amelyek olyan szerkezetűek, hogy nincs alfa-helyzetű hidrogénatomjuk - félreértések elkerülése végett a (c) képletben az alfa-helyzetű hidrogénatomot csillaggal jelöltük meg -, míg a másik csoportba tartozók, például monociklusos, biciklusos vagy triciklusos aminok esetében az oxidációnak kedvező reakcióieltételek mellett nem egykönnyen eltávolítható α-hidrogénatom található a molekulában.

Az első csoportba tartozó, vagyis alfa-helyzetben hidrogénatomot nem tartalmazó aminok többek között a Ritter-reakcióval [Organic Reactions, 17. kötet, szerkesztők: W.G. Dauben és munka• · társai, 3. fejezet; Krímen et al.: The Ritter Rection,

216. és az azt követő oldalak. (1969)] előállítható, (III) általános képletű (alkil-cikloalkil)-aminok - a képletben n értéke 1, 2 vagy 3 -, így az 1-metil-cik.lohexil-amin, az 1-propil-ciklohexil-amin, az 1-etil-ciklohexil-amin, az 1-metil-ciklopentil-amin és az l-metil-ciklobutil-amin; az (aril-cikloalkil)-aminok, például az 1-fenil-ciklobutil-amin, az 1-fenil-ciklopentil-amin és az 1-fenil-ciklohexil-amin; valamint a bicik.loalk.il-aminok, így a 9-amino-perhidronaftalin és a 8-amino-perhidroindén. A találmány szerinti eljárásnál használható, nem hidriddonor aminok körébe sorolhatjuk, továbbá a (IV) általános képletű ciklusos aminokat, ahol a képletben m értéke 0 vagy 1, a triciklusos aminok közül például az 1-amino-adamantánt [lásd: The ohemistry of the amino group, szerkesztő S. Patai, (Interscience, 1968), 46. oldal], valamint a Hofmann-reakcióval és a Ritter-reakcióvai előállítható aminokat, ahol az aminocsoport tercier szénatomhoz kapcsolódik [Organic Reactions III. kötet, szerkesztők: R.

Adams és munkatársai. 7. fejezet; Wallis et al.: The Hofman Reaction, a 268. és azt követő oldalak], mint az (V) általános képletű aminok esetében, ahol R 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent.

A triciklusos aminok közül, amelyeknek van ugyan alfa-helyzetű hidrogénatomjuk, de ennek ellenére stabilnak mutatkoznak enyhe oxidálószerekkel szemben, említhetjük például a hexametilén-tetramint vagy urotropint, az 1,4-diaza-biciklo- [2.2.2]oktánt (DABCO) vagy az 1-aza-adamantánt.

• ·

- Ί Az itt felsorolt valamennyi nem hidriddonor aminbázis közül a találmány szerinti eljáráshoz az urotropoin, a terc-butil-amin, az 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán és a kinuklidin alkalmazása bizonyult előnyösnek, legelőnyösebbnek az urotropint találtuk.

A találmány szerinti eljárás kivitelezése során az oxidációt 20 és 70 °C közötti, előnyösen 10 és 25 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen inért atmoszférában, például argongáz alatt vagy nitrogéngáz alatt végezzük.

A találmány szerinti eljárás kivitelezése történhet úgynevezett egyszeri beadagolásos és kétszeri beadagolásos módszerrel, a kettő közül az elsőként említett egyszeri beadagolásos eljárást tartjuk előnyösebbnek.

Az egyszeri beadagolásos módszernél a fém-bromid, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én és a nem hidriddonor aminbázis teljes mennyiségét egyszerre adjuk a reakcióelegyhez. Ha ezt az eljárást követjük, akkor az alkalmazott fém-bromid mólaránya a (II) általános képletű oxazolinszármazékhoz viszonyítva 2,5:1 és 5:1 között, előnyösen 3:1 és 4:1 között lehet, de legelőnyösebb a 4:1 érték; a bázis mólarányát az oxazolinvegyületre számítva célszerű ugyancsak 2,5:1 és 5:1, előnyösen 3:1 és 4:1 közötti értéknek választani, és itt is a 4:1 érték a legkedvezőbb; és hasonló a helyzet a nem hidriddonor aminbázis esetében is, amelyet az oxazolinvegyületre számítva 2,5:1 és 5:1 közötti, előnyösen 3:1 és 4:1 közötti, legelőnyösebben 4:1 mólaránynak megfelelő mennyiségben adunk a reakcióelegyhez. A legcélszerűbb tehát úgy eljárni, hogy urotropint használunk nem hidriddonor • * · 4 4 • »♦· 4 · · 4 · 4 44 · » · aminbázisként, és a réz(II)-bromidot, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, valamint az urotropint olyan mennyiségben vesszük, hogy az oxazolinszármazék minden móljára ezekből a reagensekből 4 mólekvivalens jusson.

A reagáltatás ideje 4 és 24 óra között lehet, előnyösen

4-6 óra, ami lényegesen kevesebb, mintha az oxidációt csak réz(II)-bromiddal és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel, nem hidriddonor aminbázis nélkül végeznénk. Azonbelül a találmány szerinti eljárás során a reakció teljesen végbemegy a reagensek egyetlen adagban történő hozzáadása után is, míg az eddig ismert eljárások során csak úgy lehetett teljessé tenni a reakciót, ha a reagenseket három vagy több részletben adagoltuk a reakcióelegyhez.

A kétszeri beadagolásos módszer esetében a reagenseket, vagyis a fém-bromidot, a bázist (DBU) és a nem hidriddonor aminbázist két részre osztjuk, éspedig úgy, hogy az első adagban a fém-bromid mólaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva hozzávetőlegesen 1,5:1 és 2,5:1 között, előnyösen 2:1; a bázis (DBU) molaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva 1,5:1 és 2,5:1 között, előnyösen 2:1; és a nem hidriddonor aminbázis mólaránya az oxazolinvegyúletre számítva 1,5:1 és 2,5:1 között, előnyösen 2:1 legyen .

Az oxazolinszármazékot a reagensek első adagjával mintegy 3-10 órán át, előnyösen 5-7 órán át reagáltatjuk, majd ezt követően adjuk a reakcióelegyhez a második részletet, amelyben a fém-bromid, a bázis és a nem hidriddonor aminbázis • · · * · • · «·· · ··· ···· ····· mennyisége hozzávetőlegesen megegyezik az első adagnál alkalmazott mennyiségekkel, azután folytatjuk a reagáltatást további 10-20, előnyösen 8-15 óra hosszáig.

A szükséges teljes reakcióidő még így is lényegesen kevesebb, mint a korábban alkalmazott eljárásoknál, amikor az oxidációt réz(II)-bromiddal, csupán 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én jelenlétében végezték. Azonfelül a találmány szerinti eljárásnál a reakció a kétszeri beadagolással teljessé tehető, míg az eddig ismert eljárásoknál ugyanezen cél eléréséhez hátom vagy több részletben kellett a reagenseket a reakcióelegyhez adni.

Az előzőekben ismertetett valamennyi eljárásváltozat esetében a legelőnyösebb oxidálószernek a réz(II)-bromidot találtuk, és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én bizonyult bázisként, valamint az urotropin nem hidriddonor aminbázisként a legelőnyösebbnek.

Itt a leírásban rövid szénláncú alkilcsoport, illetve alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 18 szénatomos, de előnyösen 1-8 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil- és dodecilcsoportot - a különböző elágazó láncú izomereket is hozzászámítva - vagy más ezekhez hasonlókat értünk, megengedve továbbá, hogy ezen csoportok adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, egy arilcsoporttal, egy alkil-csoporttal, egy halogén-aril-csoporttal, egy cikloalkil• · • · «

- 10 csoporttal vagy egy alkil-cikloalkilcsoporttal szubsztituáltak.

A cikloalkilcsoport kifejezés 3-12, előnyösen 3-8 szénatomos, telített, ciklusos szénhidrogénekből származtatható csoportokra, vagyis például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil-, és ciklododecilcsoportra vonatkozik, amely csoportok bármelyike halogénatommal, rövid szénláncú alkil- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált lehet.

Az arilcsoport vagy az ar- szócska itt a leírásban 6-10 gyűrűtag szénatomot magában foglaló, mono- vagy biciklusos aromás csoportot, például fenil- vagy naftilcsoportot jelenthet, de vonatkozhat szubsztituált arilcsoportra, azaz szubsztituált fenil- vagy szubsztituált naftilcsoportra is, ami alatt az egy vagy két halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkilcsoporttal, alkil-szulfonil-csoporttal és/vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportokat értjük.

Az aralkilcsoport, aril-alkil-csoport vagy aril-(rövid szénláncú-alkil)-csoport meghatározások értelmezésünk szerint olyan, az előzőekben már körülírt alkilcsoportoknak a gyűjtőnevei, amelyek valamely hidrogénatomja helyén arilcsoport található helyettesitőként, ilyen csoport például a benzilcsoport .

Az alkoxicsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy aralkoxicsoport meghatározásokat olyan szubsztituensekkel kapcsolatban használjuk, amelyeknél egy, az előzőekben már tár• * 3 * * *·*·♦**

Λ «·««····« • · ♦ · · · «4 *

- 11 - ...........

gyalt alkil- vagy rövid szénláncú alkilcsoport, illetve aralkilcsoport oxigénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez.

A halogénatom kifejezés itt a leírásban klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot egyaránt jelenthet, de előnyös jelentésként a klóratom értendő alatta.

Amint arra az (I) általános képletben a csillagokkal megjelölt szénatomokból következtethetünk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek molekuláiban négy aszimmetriacentrum · található . Magától értetődőnek tartjuk, hogy a leíráshoz tartozó valamennyi képlet, amely képletekben ugyan nincsenek ezek az atomok megjelölve, mégis az adott vegyület öszszes lehetséges sztereoizomerjét jelenti, továbbá magától értetődőnek tartjuk azt is, hogy ezek a sztereoizomerek mind a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszerint lehetnek különböző sztereoizomer módosulatok, például cisz-exo-, cisz-endo- vagy bármely transz-módosulat, beleértve a sztereoizomer párokat is, hogy az eljárás kivitelezése során milyen kiindulási vegyületeket használunk. A szóban forgó kiindulási vegyületeket és azok előállítását nagy vonalakban a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, részleteiben pedig az 5 100 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismerhetjük, amely szabadalmi leírások itt hivatkozásként szerepelnek.

Az (I), (II) és (Ila) általános képletekben kényelmi szempontokból a 7-oxa-bicikloheptán-vázat az (A) képletnek megfe• » · · » « · ·<· · ··« • · · · * · · lelően jelöljük, de könnyen belátható, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében a (B) képletnek megfelelő ábrázolást is használhatnánk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tromboxán receptor antagonisták, ennélfogva a tromboxán receptorok közvetítésével végbemenő folyamatok inhibitoraiként hasznosíthatók. A szakirodalomban elterjedt különféle definíciók szükségessé tewszik, hogy kijelentsük, miszerint tromboxán receptor antagonistának tartjuk mindazon hatóanyagokat, amelyek tromboxán A2 receptor antagonista, tromboxán A2 antagonista, tromboxán A2/prosztaglandin-endoperoxid antagonista, TP receptor antagonista vagy tromboxán antagonista néven ismertek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonfelül a tromboxán szintetáz inhibitorai is, következésképpen hasznosíthatjuk azokat a tromboxán termelését gátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további sokoldalú hasznosításának lehetőségeit az 5 100 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletesen tárgyalja.

Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módozatait példákon mutatjuk be.

1. ábra

IS-(la,2a,3a,4a)]- 3 -{2 -[{3-[4-(N-Pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-fenil]-propionsav-metil-észter • : · · · * . ··« · ··· • · · ·* *· *

a) N-Pentil-L-szerin-amid monooxalátsói a a/I. Na-(Benzil-oxi-karbonil)-N-pentil-L-szerin-amid

Egy 5 literes, háromnyakú lombikba bemérünk 110 g (0,46 mól) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-szerint és 2,1 liter metilén-dikloridot. Az így keletkezett szuszpenziót argongáz alatt keverjük, és néhány perc alatt beadagolunk 61,7 ml (0,443 mól) trietil-amint. Zavaros oldat keletkezik, amelyet annyira lehűtünk, hogy a belső hőmérséklet -35 °C legyen, majd 10 perc alatt hozzáadunk 51,06 ml (0,415 mól) pivaloil-kloridot, de eközben a belső hőmérséklet nem emelkedhet -30 °C fölé. Az adagolást követően további 40 percig -25 és -30 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, azután előbb 35,2 ml (0,435 mól) piridint adunk hozzá, mintegy 5 perc alatt, majd újabb 10 percig keveredni hagyjuk, végül 10 perc alatt beadagolunk 51 ml (0,44 mól) pentil-amint, de mindezen műveletek közben a belső hőmérsékletet -25 °C és -29 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük és közben hagyjuk -25 °Cig melegedni, amikor is csapadék válik ki az oldatból, azután 40 perc alatt -10 °C-ra engedjük melegedni, és ez alatt a csapadék ismét beoldódik. További 20 percnyi -10 °C-on folytatott kevertetés uátn 500 ml 1 M sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd a kétfázisú elegyet újabb 20 percig keverjük, azután átvisszűk egy választótölcsérbe. A vizes fázist elválasztjuk és extraháljuk kétszer 75 ml metilén-dikloriddal, majd az egyesített metilén-dikloridos oldatot vákuumban 500 g tömegűre betöményítjük. Ehhez a maradékhoz 2250 ml etil-acetátot adunk és az oldatot mossuk kétszer 400 ml 1 M sósavval, * ·

.... ...f J · · • · · ·

- 14 - .....

valamint egyszer 700 ml és kétszer 500 ml 1 M kálium-karbonát-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott cím szerinti terméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez .

a/II. N-Pentil-L-szerin-amid monooxalátsőj a

A fenti a/I. pontban leírtak szerint kapott terméket oldjuk 95 %-os etanollal, és ismét bepároljuk, hogy eltávolítsuk az esetleges oldószernyomokat. Ezután a maradékot 1280 ml 95 %os etanolban újból feloldjuk, nitrogéngáz alatt 12,8 g 20 %-os palládium-hidroxid katalizátort adunk az oldathoz, majd keverés közben hidrogéngázt buborékoltatunk rajta keresztül. 2,5 óra múlva a katalizátort kiszűrjük, 95 %-os etanollal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradék tömege 73,1 g.

36,3 g (0,21 mól) fenti párlási maradékot 221 ml 95 %-os etanolban ismét feloldunk és az oldatot keverés közben, lassú ütemben hozzáadjuk 31,5 g (0,25 mól) oxálsav—víz (1/2) 221 ml 95 %-os etanollal készült oldatához. Az adagolás végére szuszpenzió keletkezik, amelyhez további 120 ml 95 %-os etanolt adunk, folytatjuk a kevertetést még 30 percig, majd forrásig melegítjük az elegyet. Ekkor 29 ml vizet adunk a szuszpenzióhoz, aminek eredményeképpen tiszta, halványsárga oldatot kapunk, ezt 40 percig, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután megszüntetjük a melegítést, és az oldatot hagyjuk lehűlni. Az oldatból ismét csapadék váll ki. Az így keletkezett szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután ··«

- 15 szűrjük és a szűrőn maradt anyagot egyszer 72 ml és kétszer ml 95 %-os etanollal, valamint kétszer 48 ml hexánnal mossuk. Vákuumban megszárítva a terméket, 42,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 174 °C. A kitermelés 77,3 %.

b) {IS-[Ια,2α, 3a,(R*),4a]}-3-[2-{[3-ÍN-[1-(Hidroxi-metil-2-

-(pentil-amino)-2-oxo-etil]-karbamoil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il] -metil]-fenil]-propionsav-metil-észter

Bemérünk 30,27 g (95,06 mmol), az 5 100 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példa k/ pontjában megadottak szerint előállított [IS-(Ια,2α,3α,4a)]-3-{2-[ (3-karboxi-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-metil]-fenil]-propionsav-metil-észtert, 1,5 ml (95,06 mmol) N,N-dimetil-formamidot és 200 ml metilén-dikloridot. Az így kapott oldatot argongáz atmoszférában lehűtjük 0 °C-ra (belső hőmérséklet), majd mintegy 2,5 perc alatt beadagolunk 9,1 ml (104,57 mmol) oxalil-dikloridot. Két óra múlva, amikor a gázfejlődés alábbhagy, 30 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez, és a nyers savkloridoldatot részlegesen bepároljuk, aminek eredményeképpen 43,37 g félig szilárd, félig olajos terméket kapunk.

Egy másik lombikban 30,26 g (114,50 mmol), az a/II. pontban leírtak szerint kapott terméket 200 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd argongáz alatt 33,4 ml (223,28 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, valamint 16,0 ml (114,50 mmol) trietil-amint adunk a szuszpenzióhoz. Az így kapott oldatot lehűtjük -78 °C-ra, közben a nyers savkloridot újból feloldjuk ♦*’* ·*·χ ·* • · *·« a ··a • a·, 4· a··

350 ml metilén-dikloridban, majd argongáz alatt 8 °C-ig hűtjük ezt az oldatot és egy fecskendő segítségével részletekben az előző oldathoz adjuk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete soha ne haladja meg a -72 °C-ot. Az adagolás így mintegy 35 percet vesz igénybe, és annak végeztével a savkloridot tartalmazó lombikot még 30 ml metilén-dikloriddal átöblítjük a reakcióelegyet tartalmazó lombikba. 45 perccel később az acetonos szárazjágfürdőt eltávolítjuk, majd erélyes keverés közben azonnal 500 ml 1 M sósavat adunk az elegyhez. A belső hőmérséklet meglehetősen gyorsan -10 °C-ig emelkedik, ekkor az elegyet átviszszük egy választótölcsérbe, hozzáadunk még 1000 ml vizet és 250 ml metilén-dikloridot, összerázzuk, majd hagyjuk a nem elegyedő fázisokat szétválni. A vizes részt 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist egyesítjük és mossuk

250 ml 1 M sósavval, valamint 500 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot 250 ml metilén-dikloriddal visszaextraháljuk, azután ismét egyesítjük a szerves oldószeres fázist, ezúttal 250 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 500 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A párlási maradékot 12 órán át nagyvákuumban szárítva, a címben megnevezett nyersterméket kapjuk, amelynek a tömege 44,27 g.

38,27 g fenti nyerstermékhez egy lombikban 7,25 ml vizet és 344 ml etil-acetátot adunk, ezután az elegyet forrásig melegítjük. Az így keletkezett tiszta, sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 22 óra időtartamra félretesz17 •ΦΦΦ Φφφ£ φφφ· ***X ** * · Φ·* » «·« • · · · ··«·« szűk.. A kivált fehér csapadéktól teljesen beállt szuszpenzióhoz még 125 ml etil-acetátot adunk., majd a fehér kristályokat szűrőre visszük., egymás után kétszer 75 ml etil-acetáttal és 200 ml hexánnal mossuk, azután 1,5 óra hosszáig levegőn, végül 24 órán át nagyvákuumban szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege 33,87 g, ami 87 %-os kitermelésnek felel meg az átkristályosításra vonatkozatatva, vagyis az összes nyerstermékből ilyen módon 39,17 g átkristályosított terméket kapáhattunk volna.

c) [IS-(Ια,2α,3α,4a)]-3-{2-[{3-[4,5-Dihidro-4-(N-pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-metil]-fenil}-propionsav-metil-észter g (52,74 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott termék 375 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 12 g magnézium-szulfátot adunk, majd 1 óra hsoszáig keverjük az elegyet, azután a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot ismét feloldjuk 425 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük, majd -5 °C belső hőmérsékletnél 11,03 ml (79,11 mmol) trietil-amint adunk hozzá, azután mintegy 15 perc alatt beadagolunk 4,9 ml (63,29 mmol) metánszulfonil-kloridot úgy, hogy közben a reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C és 0 °C között tartjuk. Az adagolást követően további 50 percig kevertetjűk az elegyet, majd 1 M sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót, és a közben 20 °C-ig melegedett oldatot átvisszük egy választótölcsérbe. A vizes részt kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, azután a szerves oldó- • 999 ··«· 9999 99*9«* • · ♦5 4 • · 999 9♦·· • · · · · · · · · szeres extraktumokat egyesítjük, és egymást követően kétszer 130 ml 1 M sósavval, kétszer 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A terméket tartalmazó oldatot ezután vákuumban 360 g tömegűre betöményítjük, amikor is szobahőmérsékleten néhány percig állni hagyva gélesedni kezd, ekkor annyi metilén-dikloridot adunk még hozzá, hogy a teljes térfogata 500 ml legyen, valamint hozzáadunk 8,8 ml trietil-amint is, és éjszakán át keveredni hagyjuk az elegyet. Másnap az oldószert elpárologtatjuk, és az olajos maradékot felvesszük 550 ml etil-acetátban. Az oldatot mossuk háromszor 120 ml vízzel, majd minden egyes vizes részhez 15 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk, és ezeket 30-30 ml friss etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist ezután még egyszer mossuk 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és 30 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 90 ml etil-acetátban, az oldatot azután betöményítjük 62 ml-re, majd hozzáadunk 420 ml hexánt a kristályosodás megindítása végett. A keletkezett kristálymasszát előbb 7 óra hosszáig szobahőmérsékleten, majd éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni, azután a kristályokat kiszűrjük és 10 %-os etil-acetát-hexán ele^ggyel, valamint hexánnal mossuk, végül vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 18,622 g cím szerinti vegyület olvadáspontja: 92-93 °C, a kitermelés 77 %.

d) [1β-(1α,2α,3α,4α)]-3-{2-[{3-[4-(N-Pentil-karbamoil)-oxa- zol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-fenil]-propionsav-metil-észter

Kétszeri beadagolásos módszer

A réz(II)-bromid, urotropin és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én reagensek második adagját 7 óra elteltével adjuk a reakcióelegyhez.

Első beadagolás:

CuBr ₂/urotropin/DBU

Mólekvivalens:

Második beadagolás:

Mólekvivalens:

A minden részében üvegből álló készüléket egy 125 °C-ra felfűtött kemencében szárítjuk éjszakán át, és másnap argongáz atmoszférában állítjuk össze. A metilén-dikloridot éjszakán át (0,4 nm (4Á) pórusméretű molekulaszitán szárítjuk, azután 2 óra hosszáig argongázt buborékoltatunk rajta keresztül. Az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént ugyancsak 0,4 nm(4Á) pórusméretű molekulaszitán szárítjuk éjszakán át, és 30 percig buborékoltatunk rajta keresztül argongázt.

Nitrogéngáz atmoszférában egy zárható fiolába bemérünk

4,46 g (20,0 mmol) réz(II)-bromidot, majd egy 250 ml-es, argongázzal elárasztott, gázbevezetővel és mechanikus keverővei felszerelt, háromnyakú lombikba töltjük át, és egy pipetta segít- ségével hozzámérünk 60 ml metilén-dikloridot. Ezután 2,8 g (20,0 mmol), ugyancsak, nitrogéngáz atmoszférában kimért urotropint adunk keverés közben a lombik tartalmához, aminek eredményeképpen barna elegy képződik, de a réz(II)-bromid legnagyobb része feloldatlan marad. Ekkor cseppenként beadagolunk 3,0 ml (20,0 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd a keletkezett fekete oldathoz 4,57 g (10,0 mmol3 fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított oxazolinvegyületet adunk, 10 ml metilén-dikloriddal bemosva a lombikban. Mintegy 10 perc múlva voluminózus csapadék képződik.

Hét óra elteltével 4,46 g (20,0 mmol) réz(II)-bromidot,

2,80 g (20 mmol) urotropint és 3,0 ml (20,0 mmol) 1,8-diaza-biciklo [5.4.0]undec-7-ént adunk a fent leírt módon a reakcióelegyhez, és éjszakán át, összesen 24 óra hosszáig folytatjuk a kevertetést. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél; etil-acetát), amelynél a kiindulási vegyület 0,23-as Rf-értékkel, a termék pedig 0,56-os R_f-értékkel jelenik meg az ultraibolya fényben vizsgált és cérium-ammónium-molibdenáttal kezelt lemezen, azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület csaknem teljesen eltűnt a rendszerből.

A reakcióidő leteltével a metilén-diklordot egy rotációs bepárló készüléken elpárologtatjuk, és a maradékhoz összesen 50 ml 3:1 arányban összekevert telített ammónium-klorid-oldatot és tömény ammónium-hidroxidot, valamint 50 ml etil-acetátot adunk. A két nem elegyedő réteget elválasztjuk, és a szerves oldószeres részt egymás után kétszer 25 ml 3:1 arányban összeöntött telített ammónium-klorid-oldattal és tömény ammóni21 um-hidroxiddal, háromszor 25 ml 10 %-os citromsavoldattal, 25 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk 10 perces kevertetéssel magnézium-szulfáton szárítjuk, 30 perces kevertetéssel, 1 g csontszenet adva hozzá derítjük, azután Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk. Az ilyen módon 97 %-os kitermeléssel kapott, 4,44 g cím szerinti termék nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat (215 nm) alapján 95 -os tisztaságú, a c) pont szerinti anyagnak megfelelő 5-bróm-oxazol-származék mennyisége: 1,80 %.

2. példa [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-[{3-[4-(N-Pentil-karbamoil)-oxa~ zol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-fenil]-propionsav-metil-észter

a) Egyszeri beadagolásos módszer I

A réz(II)-bromid, urotropin és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én reagenseket egyetlen adagban, 3-3 mólekvivalens mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez.

A minden részében üvegből álló készüléket egy 125 °C-ra felfutott kemencében szárítjuk éjszakán át, és másnap argongáz atmoszférában szereljük össze. A metilén-dikloridot éjszakán át 0,4 nm (4Á) pórusméretű molekulaszitán szárítjuk, azután 30 percig argongázt buborékoltatunk át rajta.

Nitrogéngáz atmoszférában egy zárható fiolába bemérünk

6,96 g (30 mmol) réz(II)-bromidot, majd áttöltjük egy 250 mles, háromnyakú, argongázzal elárasztott, gázbevezetővel és mechanikus keverővei felszerelt lombikba, és egy pipetta segítségével hozzámérünk 60 ml metilén-dikloridot. Ezután keverés közben 4,2 g (30,0 mmol), ugyancsak nitrogéngáz atmoszférában kimért urotropint adunk a lombik tartalmához, aminek eredményeképpen barna oldat képződik, de a réz(II)-bromid legnagyobb része feloldatlan állapotban marad. Ekkor keverés közben, cseppenként beadagolunk 4,48 g (30,0 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd a keletkezett fekete oldathoz 4,57 g (10,0 mmol) az 1. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk úgy, hogy azt 10 ml metilén-dikloriddal bemossuk. Mintegy 10 perc múlva voluminózus csapadék képzdőik. A reakcióelegyet éjszakán át, összesen 24 óra hosszáig keverjük, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél; etil-acetát; a kiindulási vegyület R_fértéke: 0,23; a termék R_f-értéke: 0,56; előhívás: ultraibolya fényben és cérium-ammónium-molibdenáttal) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag csaknem teljesen eltűnt az elegyből.

A kivált csapadéknak egy kis részét a reakcióelegyből kiszűrve és metilén-dikloriddal megmosva vizsgálatnak vetettük alá, és megállapítottuk, hogy az egy komplex vegyület, amelynek az összetétele: (urotropin*HBr)₂CuBr.

A metilén-dikloridot egy rotációs készüléken elpárologtatjuk, a maradékhoz összesen 50 ml 3:1 arányban összeöntött telített ammónium-klorid-oldatot és tömény ammónium-hidroxidót, valamint 50 ml etil-acetátot adunk. A két nem elegyedő réteget elválasztjuk, a vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres fázist egye4. • ·

- 23 sítjük, és egymást követően kétszer 25 ml 3:1 arányban összeöntött telített ammónium-klorid-oldattal és tömény ammónium-hidroxiddal, háromszoer 25 ml 10 %-os citromsavoldattal, 25 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, 10 perces kevertetéssel magnézium-szulfáton szárítjuk, 30 perces kevertetéssel, 1 g csontszenet adva hozzá, derítjük, azután Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 4,44 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 97 %. A termék nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján

91,5 %-os tisztaságú, a kiindulási vegyület mennyisége 0,045 %, a megfelelő 5-bróm-oxazol-származék mennyisége: 2,18 %.

b) Egyszeri beadagolásos módszer II

A réz(II)-bromid, urotropin és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én reagenseket egyetlen adagban, 4-4 mólekvivalens mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez.

4,46 g (20 mmol) réz(II)-bromid 30 ml vízmentes és oxigénmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához keverés közben 2,8 g (5 mmol) urotropint, majd a keletkezett barna elegyhez 3,13 ml (20 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. A felmelegedett sötétbarna oldatot 5 percig vízfürdővel hűtjük, azután hozzáadunk 2,28 g (5 mmol), az 1. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. 5 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél; etil-acetát: izopropil-alkohol = 9:1; az oxazolszármazék R_f-értéke:

0,65; az oxazolinszármazék R_f-értéke: 0,48; előhívás: ultra• · · · · * · ··« « ··· ···· ····· ibolya fényben cériumlV)-szüliát-ammónium-molibdenát) azt mutatja, hogy a kiindulási oxazolinszármazék teljesen eltűnt az elegyből. Ekkor a metilén-dikloridot egy rotációs bepárlókészüléken elpárologtatjuk, a maradékhoz összesen 40 ml 1:1 arányban összeöntött telített ammónium-klorid-oldatot és tömény ammónium-hiroxidot, valamint 40 ml etil-acetátot adunk. A két nem elegyedő réteget elválasztjuk, a vizes részt háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, és egymás után háromszor 10 ml 1:1 arányban összeöntött telített ammónium-klorid-oldattal és tömény ammóniumhidroxiddal mossuk. Ezeket a vizes mosóoldatokat 15 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd a szerves oldószeres fázist egyesítve négyszer 10 ml 10 %-os citromsavoldattal mossuk, a mosófolyadékot 10 ml etil-acetáttal ismét visszaextraháljuk, azután megint egyesítjük a szerves fázist és ezúttal 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 10 ml 5 %-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül megint 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, azután 30 perces kevertetéssel, 2 g Darco csontszenet adva hozzá derítjük, majd magnézium-szulfátból készített szűrőrétegen át megszűrjük. A szűrletet bepárlása után visszamaradó 2,11 g nyerstermék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 93 %. A nyersterméket kromatográfiás eljárással 200 ml K-60 szilikagélen tisztítjuk, 2500 ml 1:2 arányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,86 g oxazol-észter-vegyület olvadáspontja: 138-139 °C; [α]β = +14,3° (c = 1; kloroform). A kitermelés 82 %.

Mind az 1. példa d) pontjában leírtak, szerinti, úgynevezett kétszeri beadagolásos módszerrel, mind a 2. példa a) pontjában leírt egyszeri beadagolásos módszerrel végezve az oxidációt, hozzávetőlegesen 24 óra alatt megy végbe a reakció, és csak minimális kiindulási vegyület marad elreagálatlanul (nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálattal az 1. példa d) pontja esetében 0,0 %, a 2. példa a) pontja esetében 0,04 % oxazolinszármazékot lehetett kimutatni). A 2. példa b) pontja szerinti kivitelezett, II. számú egyszeri beadagolásos módszernél a reakció teljessé válásához mindössze 5 órára volt szükség, és a reakcióelegyben csak nyomokban tudtuk kimutatni a kiindulási oxazolinvegyületet, a számszerű érték: 0,02 %.

3. példa [IS-(la,2a,3a,4a)]- 3 -{2-[{3-[4-(N-Pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-metil]-fenil}-propionsav

1,5 g (3,30 mmol), az 1. példában megadottak szerint előállított észtert feloldunk 18 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 8,92 ml (8,92 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldatot, majd az oldatot gyors ütemben keverjük 3 óra hosszáig. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél; etil-acetát; az 1. példa szerinti észter R_f-értéke: 0,58; a cím szerinti vegyület Rf-értéke: 0,02; előhívás: ultraibolya fényben és cérium-ammónium-molibdenáttal, melegítéssel) azt mutatja, hogy az elegy kiindulási vegyületet már nem tartalmaz. A tertrahidro• · • · • ·

- 26 furánt elpárologtatjuk, a vizes maradékot 25 ml vízzel meghígítjuk és mossuk 50 ml etil-acetáttal, majd az etil-acetátos mosófolyadékot 5 ml vízzel visszamossuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 10 ml 1 M sósavval 1-es pH-júra savanyítjuk, majd háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist 25 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal· mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 1,42 g nyerstermék nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 99,7 %-os tisztaságú, a kitermelés 98 %.

A fenti párlási maradékot feloldjuk 15 ml forró acetonitrilben, majd az oldatot 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten, azután további 3 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, hideg heptánnal mossuk, majd vákuumban, állandó szívatás mellett megszárítjuk, aminek eredményeképpen 1,28 g (88 %), a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 150-151 °C (143 °C-on megsötétedik); nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján (215 nm (99,6 % tisztaságú.

4. példa [IS-(Ια,2α,3α,4a)]-3-{2-[{3-[4-(N-Pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-metil]-fenil}-propionsav-metil-észter

a) [IS - [Ια, 2a, 3JJ, (R*) ,4 a] }-3-{2-[{3 - [4,5-Dihidro-4- (N-pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-metil]-fenil}-propionsav-metil-észter

A cisz-oxazolin vegyület átalakítása transz-oxazolin27 vegyületté termális izomerizációval:

4,75 g (10 romol), az 1. példa c) pontjában leírtak szerint előállított oxazolinvegyület 40 ml 137-144 °C forráspontú xilollal készült oldatát argongáz alatt felmelegítjük 135 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat. A reakcióidő leteltével az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hozzávetőlegesen 1 g Darco aktív szenet adva hozzá, 20 perces kevertetéssel derítjük, majd magnézium-szulfátból készített szűrőrétegen megszűrjük és 'bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással egy 400 ml-es, 25 mm átmérőjű, szilikagéllel (K-60) töltött oszlopon tisztítjuk, egymást követően 50 ml hexánnal, 2000 ml 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, 4000 ml 50 %-os etil-acetát-hexán eleggyel, valamint 1000 ml etil-acetáttal eluálva az oszlopot. 30 ml-es frakciókat szedünk, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal homogénnek talált 92-202. frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Az így kapott 3,72 g viszkózus folyadék a címben megnevezett transz-oxazolin-származék, a kitermelés 82 %. [a]_D = + 22,5° (c = 1; kloroform). A ter- mék elemanalízis alapján 0,09 mól vizet és 0,1 mól ciklohexánt tartalmaz.

b) [lS-(la,2a,3/3,4a)]-3-{2-[{3-[4 - (N-Pentil-karbamoil) -oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-metil]-fenil]-propionsav-metil-észter

5,13 g (23 mmol) réz (II)-bromid 40 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához keverés közben előbb

3,22 g (23 mmol) urotropint, majd a keletkezett sötétbarna, viszkózus oldathoz, egy fecskendő segítségével 3,44 ml (23 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. Mivel az

1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én hozzáadásakor a reakció elegy kissé melegszik, vízfürdővel szobahőmérsékletre hűtjük, azután beadagoljuk 3,48 g (7,6 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott termék 7 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, és közben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását. 30 perc elteltével a címben megnevezett vegyület mintegy 50 %-ban van jelen az elegyben, óra múlva pedig még mindig 5 %-nyi mennyiségben lehet az a) pont szerinti kiindulási vegyületet kimutatni, és megjelenik egy új folt is, aminek az R_f-értéke nagyobb, mint a várt terméké. 20 óra elteltével a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen sötétbarna olaj marad vissza. Ehhez a maradékhoz 50 ml etil-acetátot, valamint 50 ml 1:1 arányban elegyített vizes ammónium-hidroxidot és telített ammónium-klorid-oldatot (pH = 10) adunk, a kétfázisú elegyet átvisszük egy választótölcsérbe, majd a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, és a kék vizes fázist kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egymást követően háromszor 50 ml 1:1 arányban összeöntött vizes ammónium-klorid-oldattal és ammónium-hidroxiddal, valamint háromszor 50 ml 10 %-os citromsavoldattal mossuk, azután a vizes mosóoldatokat összeöntjük és viszszaextraháljuk 20 ml etil-acetáttal. A szerves oldószeres ol :

Β ·

- 29 datot azután mossuk még 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és újabb 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 30 percig Darco aktív szénnel kevertetjük, végül magnézium-szulfátból készített szűrőrétegen átszűrjük és bepároljuk. A visszamaradó viszkózus folyadékot 2 óra hosszáig vákuumban szárítva 3,1 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 0,25 ml etil-acetát beszámításával korrigálva: 85 %.

3,09 g fenti terméket 20 ml hexánnal és 5 ml acetonnal eldörzsölve szilárd anyagot kapunk. Az oldószer utolsó nyomait is elpárologtatjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot 15 ml acetonban újból feloldjuk, majd az oldatot egy rotációs készüléken mintegy 10 ml térfogatra bepároljuk. Már bepárlás közben bőségesen válnak ki kristályok az oldatból, amelyet azután szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 1,96 g, hozzávetőlegesen 43 °C-on olvadó kristályos anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 54 %. Az anyalúgból további 0,37 g (10 %), úgynevezett második generációs terméket tudunk kinyerni., A termék elemanalízis alapján 0,1 mól kötött vizet tartalmaz.

5. példa [IS - (la, 2a, 3>B, 4a) ] - 3- [2 - [ {3 - [4 - (N-Pentil-karbamoil) -oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-fenil]-propionsav *

· • ·♦

0,912 g (2 mmol), a 4. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, 5 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd argongáz alatt

4,5 órán át keverjük az elegyet. A reakcióidő leteltével vákuumban mintegy 5 ml-re bepároljuk az oldatot, 10 ml vízzel meghígítjuk, 2,8 ml 1 M sósavat adunk hozzá, majd néhány csepp vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-ját 8,5 körüli értékre állítjuk. Egymás után 15 ml etil-acetáttal, 10 ml metilén-dikloriddal, majd ismét 15 ml etil-acetáttal mossuk a vizes oldatot, azután 1 M sósavval 6,5-ös pH-júra savanyítjuk, és a terméket 150 ml etil-acetáttal, valamint 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot éjszakán át vákuumban szárítjuk, aminek eredményeképpen 0,808 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 157-159 °C; [a]_D = + 57,5° (c =

1; kloroform); a kitermelés 92 %.

6. példa [IS-(la,2a,3a,4a)]-3 -{2-[[3-[4-(N,N-Dietil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-metil]-fenil} -propionsav-metil-észter «4*4 «»· • · 4 · · 4 ··· • ·» · * a · · »

- 31 a) [IS-(Ια,2α,3α,4α)]-3-{2-[{3-[4-(N,N-Dietil-karbamoil)-4,5-dihidro-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-metil]-fenil]-propionsav-metil-észter

Az 1. példa b) és c) pontjában megadott eljárást követjük, de az 1. példa a/II. pontja szerint előállított amin helyett dietil-amint reagáltatunk. Az így kapott termék a címben megnevezett oxazolinvegyület, vagy más néven dihidroxooxazol-származék.

b) [IS-(Ια,2α,3α,4a) ]-3-[2-[[3-[4-(N,N-Dietil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-fenil]-propionsav-metil-észter

1,1 g (2,5 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott oxazolinvegyületet a 2. példa a) pontjában megadott eljárást követve reagáltatunk 4 óra hosszáig. A nyersterméket 200 ml szilikagélen (K-60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,87 g, a címben megnevezett oxazolszármazékot kapunk, a kitermelés 80 %. A termék olaj; [a] _D = + 23,8° (c = 1,28; kloroform).

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű oxazolvegyűletek - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3;

   n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

   r! jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, illetve (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol t értéke 1-12; és

   R_a jelentése rövid szénláncú alkil-, illetve aril-, cikloalkil- vagy cikioalkil-alkil-csoport; és

   R² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, illetve aril- vagy aralkilcsoport; vagy r! és R² együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcssolódnak, egy 5-8 tagból álló, egyetlen nitrogénatomot magában foglaló, heterociklusos csoportot képez;

   elfogadva, hogy az arilcsoport meghatározás alatt, akár magában, akár más csoportok részeként fordul elő, fenil- vagy naftilcsoportot, illetve adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, valamint alkil-szulfonilés/vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot értünk - és a megfelelő karbonsavak - ahol a képletben alkil helyett hidrogénatom áll - előállítására, azzal j ellemezve , hogy egy (II) általános képletű oxazolinvegyületet - a képletben a szimbólumok jelentése a fenti ···· ·»«£ *’*{ ’· • 4 ·*· · ···

   4 · · 4 · · 4 »

   - alkalmas oxidálószerrel - amelynek összetétele: réz(II)-bromid vagy vas(III)-bromid; egy bázis, nevezetesen 1,8-diaza-cibiklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]non-5-én (DBN); és egy nem hidriddonor aminbázis, ami alatt hidrogénvesztésre kevéssé hajlamos, következésképpen az oxidációnak ellenálló aminokat értünk - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savvá hidrolizáljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem hidriddonor aminbázisként hexametilén-tetramint vagy más néven urotropint, terc-butil-amint, 1,4-diaza-biciklo- [2.2.2]oktánt (DABCO) vagy kinuklidint alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R² jelentése pentilcsoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként réz(II)-bromidot, bázisként 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, és nem hidriddonor aminbázisként hexametilén-tetramint, más néven urotropoint alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletű oxazolinvegyületet reagáltatunk .
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidálószerként alkalmazandó reagenseket, vagyis a réz(II)-bromidot, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént és a nem hidriddonor aminbázist, ami hexametilén-tetramin, más néven urotropin, egyetlen adagban adjuk a reakcióelegyhez.

   ···· ···* *»·· *· • ifi · · • · 4** r 4«·*
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemeze, hogy az oxidálószerként alkalmazandó reagenseket, vagyis a réz(II)-bromidot, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én és a nem hidriddonor aminbázist, ami hexametilén-tetramin, más néven urotropin, kétszeri beadagolással adjuk a reakcióelegyhez .
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidálószerként alkalmazandó reagensek mennyiségét úgy választjuk meg, miszerint a fém-bromid mólaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva 2,5:1 és 5:1 között, a bázis mólaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva 2,5:1 és 5:1 között, és a nem hidriddonor aminbázis mólaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva 2,5:1 és 5:1 között legyen.
9. 9. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a réz(II)-bromidot, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént és a nem hidriddonor aminbázis két részre osztjuk, és az első adagban a reagensek mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a réz(II)-bromid mólaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva 1,5:1 és 2,5:1 között, az

   1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én mólaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva 1,5:1 és 2,5:1 között, és a nem hidriddonor aminbázis mólaránya a (II) általános képletű oxazolinvegyületre számítva 1,5:1 és 2,5:1 között legyen.
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű oxazolinszármazékot az oxi dálószerként szolgáló reagensek első adagjával 3-10 óra hosszáig reagáltatjuk, majd utána a reakcióelegyhez adjuk a réz(II)-bromid, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én és a nem hidriddonor aminbázis második adagját, amelyben a reagensek mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az megközelítőleg ugyanaz legyen, mint az első adag esetében, azután folytatjuk a reagáltatást mintegy 8-15 órán át.