HUT65128A

HUT65128A - Process for producing enanthiomeric cis-3-(4,6-dihydroxi-chroman-3-yl-methyl) benzoic acids

Info

Publication number: HUT65128A
Application number: HU9302973A
Authority: HU
Inventors: Charles William Murtiashaw; Brian Clement Vanderplas
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-10-21
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1994-04-28
Also published as: CZ100895A3; NO951507L; FI934624A; AU4650493A; FI934624A0; PL308473A1; MY131378A; EP0665839A1; CA2146005A1; NO951507D0; HU9302973D0; JPH07507811A; ZA937737B; CN1090577A; WO1994008986A1; KR950704291A; MX9306526A; IL107293A0

Description

A találmány tárgya eljárás cisz-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil) -benzoesavak előállítására.

A találmány szerinti vegyületek a cisz-3-(6-aril-metoxi-4-hidroxi-kromán-3-il-metil)-anilin-szulfonamidok tiszta enantiomerjei előállításában közbenső termékként alkalmazhatók.

Ez utóbbi vegyületek alkalmasak asztma, izületi gyulladás, pszoriázis, fekélyek, szívizom-infarktus és hasonló betegségek kezelésében történő alkalmazásra. Részletesebben, a találmány tárgya a (3R-cisz)- 3 -(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav és eljárás a racém cisz-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav előállítására, illetve uj eljárás a racém sav előállítására .

A találmány szerinti közbenső termékeket felhasználhatjuk a cisz-3-(6-aril-metoxi-4-hidroxi-kromán-3-il-metil)-anilin-szulfonamidok előállításában, amely előállítási eljárást Marfat és munkatársai a PC 8230 számú, egyidőben benyújtott szabadalmi bejelentésben leírtak.

A találmány tárgya az (I) általános vegyületek, továbbá uj eljárás ezen vegyületek előállítására, és uj eljárás a (II) (racém) képletü vegyületek előállítására, amelyek az (I) képletü vegyületek előállításában alkalmazhatók.

A találmány tárgya továbbá az (I) képletü vegyületek optikailag tiszta diasztereomer sói, amelyeket a (III) képletü vegyületekkel képezünk.

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően, az (I) képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletü vegyület diasztereomer sóját, amelyet a (III) képletü vegyülettel képeztünk, megsavanyitjuk.

Az (I) képletü vegyület diasztereomer sója, amelyet a (III) képletü vegyülettel képezünk, a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletü vegyületet a (III) képletü vegyülettel reagáltat j.uk egy olyan oldószerben, amely a képződő sót nem oldja.

A találmány tárgya továbbá eljárás a (II) képletü vegyületek előállítására, melynek során a (IV) képletü vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk, amely lehet diizobutil-aluminium-hidrid és bór-hidrid ion, és amely redukálószert Ce(III) ion jelenlétében alkalmazunk.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletü vegyület előállítására, a (IV) képletü vegyületből kiindulva, a fenti közbenső termékek előállításán keresztül, beleértve a (II) képletü vegyület előállításának reakciólépéseit.

A találmány szerinti eljárással az (I) képletü vegyületet, amely a (3R-cisz)-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav és uj vegyület, úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletü vegyületből és a (III) képletü vegyületből a szabad sav számára jó oldószerként alkalmazható oldószerben diasztereomer sót képezünk, majd ezt megsavanyitjuk.

A megsavanyitási reakciót olyan savval végezzük, amelynek pK_a értéke körülbelül < 3, és ilyen sav lehet például a sósav, kénsav, oxálsav és citromsav.

Az (I) képletü'vegyületből és a (III) képletü vegyületből képzett diasztereomer sókat úgy állíthatjuk, elő, hogy a (II) képletü vegyületet és a (III) képletü vegyületet a sót nem oldó oldószer jelenlétében melegítjük, majd a reakcióelegyet .szobahőmérsékletre . hüt j.ükés a képződött sót szűréssel-elvá- ............

lasztjuk.

A diasztereomert nem oldó oldószerek például az etanol és az izopropanol. Előnyösen alkalmazható diasztereomer sót nem oldó oldószer az etanol.

A reakciót előnyösen körülbelül 0 - 80°C közötti, előnyösen a sót nem oldó oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A legelőnyösebben alkalmazható hőmérséklet körülbelül 80°C.

A (II) képletü vegyület reagáltatását a (III) képletü vegyülettel körülbelül 30 perc - 3 óra reakcióidőn át, előnyösen körülbelül 1 óra reakcióidéig végezzük.

A nyert sót úgy tisztítjuk, hogy valamely sót nem oldó oldószerrel szuszpendáljuk magas hőmérsékleten, majd a csapadékot körülbelül szobahőmérsékleten leszűrjük. A szuszpendálási eljárást előnyösen két alkalommal végezzük el.

Amennyiben kívánatos, a másik cisz-enantiomer, azaz a (3S-cisz)-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav előál5 ·· · * «· ···· ·· · litható úgy, hogy a (III) képletü vegyületet a (+)-bázissal helyettesítjük. Más eljárással a 3S-sav-enantiomert úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) képletü vegyület diasztereomer sója előállítása során nyert szürletet savval reagáltatjuk, majd ezt követően a fenti (+)-bázissal reagáltatjuk, és végül a sókat a fent leirt reakcióban reagáltatjuk a (-)-bázissal.

A találmány szerinti eljárással a (II) képletü vegyü> letet,, amely a .racém.-c±s.z.--3.-_(.4,β-dihidroxi-kromán.-S-il-metil) .. -benzoesav, az uj eljárásnak megfelelően úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletü vegyületet tetrahidrofurán/metanol oldószer-elegyben egy redukálószerrel reagáltatjuk. Előnyösen alkalmazható redukálószerek egy Ce(III)-só jelenlétében alkalmazott diizobutil-aluminium-hidrid és a bor-hidrád. A legelőnyösebben alkalmazható redukálószer a bór-hidrid ion Ce(III)-só jelenlétében.

A reakcióelegyben a tetrahidrofurán és a metanol körülbelül 3:1- körülbelül 1:1, előnyösen körülbelül 3 : 1 arányban lehet jelen.

A redukciót általában körülbelül -78 - 60°C közötti, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre.

A gyakorlatban az uj (I) képletü vegyület optikailag tiszta enantiomer (V) képletü vegyületté alakítható Curtius átrendeződési, majd ezt követő hidrogénezési reakció által. Ezután az (V) képletü vegyület fenol-hidroxil-csoportját alkilvagy aril-éter-származékká alakíthatjuk, amely a(VI) képletü

- 6 vegyület, és ezt a reakciót bázis jelenlétében alkil- vagy aril-halogeniddel végrehajtott kezeléssel, majd a (VI) képletű vegyület aminocsoportját szulfónáljuk.

A (VI) képletű vegyületek szulfonamid-származékai, különösen a trifluor-metán-szulfonamid-származékai előnyösen alkalmazhatók asztma, izületi gyulladás, pszoriázis, fekélyek és szivizom-infarktus, valamint hasonló betegségek kezelésére,

... -A., találmány szerintiveljárást az·, alábbi- példákon, rész-™,.: letesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását.

1. példa

Racém-cisz-3 -(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav

2,00 g (6,70 mmól) 3-(6-hidroxi-4-oxo-kromán-3-il-metil)-benzoesav 24 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 12 ml metanolt, majd ezt követően 1,50 g CeCl₂, cérium-kloridot (4,02 mmól) adagolunk. A kapott sürü oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük, majd adagokban 0,52 g NaBH₄ nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá 55 perc időtartam alatt. A reakcióelegyhez 1 n sósav-oldatot adagolunk, majd az elegyet rotációs bepárlón bepároljuk, és elválasztó tölcsérbe visszük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 1 n sósavval, egyszer vízzel, és egyszer telitett só-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton

- 7 megszáritjuk, és leszűrjük. A szürletet bepároljuk, és igy halványbarna, olajos maradékot kapunk, amelyet vákuum alá helyezünk, és ily módon 1,93 g -(kitermelés: 96 %) barnaszinü, habos anyagot kapunk.

¹H-NMR-spektrum (dimetil-szulfoxid-dg), delta:

7,88 (m, 2H) , 7,44 (m, 2H) , 6,64 (m, 3H) , 4,40 (s, 1H) , 3,91 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,61 (m, 1H) .

¹³C-NMR-spektrum (dimetil-szulfoxid-dg), delta: 167,492,

,..-„^^150.,.47.3.., 146 „3 8.6,, 14 .0,45.2 13 3.,.621,. 13 0,876 , 129,907,. 128--, 568,— =127,058, 125,866, 116,361, 116,021, 115,941, 64,246, 63,532, 31,858.

2. példa (-)-cisz-N-Benzil-2-(hidroxi-metil)-ciklohexil-aminnal képzett (-)-cisz-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav-só

1,76.6 g (5,88 mmól) racém-cisz-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav (az 1. példa szerinti eljárással előállított) 10 ml száraz etanolban készült oldatához 1,290 g (5,88 mmól) (-)-cisz-N-benzil-2-(hidroxi-metil)-ciklohexil-amin 9 ml etanolban készült oldatát adagoljuk. A kapott szuszpenziót 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, és végül leszűrjük. A nyert, megtört-fehérszinü, szilárd anyagot (1,996 g) 20 ml száraz etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 3 órán át • ·· «

- 8 visszafolyatás mellett forraljuk, végül az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és további 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és igy 1,295 g világosszürke, szilárd terméket kapunk, amelyet ismét 15 ml etanolban szuszpendálunk, és 2 órán át az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a szuszpenziót lehűtjük, majd a csapadékot leszűrjük, és 1,065 g (kitermelés: 63,2 % az elvben kapható enantiomer mennyiségére számítva):. .megtört-íehérszinü, szilárd, kívánt.....terméket .ka- . .

púnk.

Op.: 216 - 218°C.

/a/_D = +42,7° (c = 0,309, metanol).

3. példa (3R-cisz) - 3-(4,6-Dihidroxi-krómén-3-il-metil)-benzoesav

1,061 g (2,042 mmól) 2. példa szerint előállított enantiomer-só szuszpenzióját 10 %-os sósav segítségével pH = 1 értékre savanyítjuk, majd elválasztó tölcsérbe visszük, amelybe etil-acetátot helyezünk. A nyert szerves oldatot kétszer 1 n sósavval, egyszer vízzel, és egyszer telitett só-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk, majd a nyert maradékot nagyvákuum alá helyezzük. így 0,604 g cim szerinti fehérszinü, habos anyagot kapunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Cisz-3- (4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil) -benzoesav valamely optikailag tiszta enantiomer formája.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j e 1 lémé z v e, hogy ez (3R-cisz)-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav.
3. Az (I) képletü vegyületből és a (III) képletü vegyületből képzett diasztereomer-só.
4. Eljárás a (3R-cisz)- 3 -(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav előállítására, azzal j ellemezve, hogy a 3. igénypont szerint nyert diasztereomer-sót megsavanyitjuk.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal j e 1 1 em e z ve, hogy a savanyítást pK_a < 3 értékű savval végezzük.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, azzal j e 1 1 em e z ve, hogy savként sósavat alkalmazunk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy a fenti diasztereomer-sót úgy állítjuk elő, hogy a racém-cisz-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesavat a sót nem oldó oldószer jelenlétében (-)-cisz-N-benzil-2-(hidroxi-metil)-ciklohexil-aminnal reagáltatjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z v e, hogy a racém-cisz-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesavat úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletü vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk, ahol a redukálószer lehet bórhidrid ion Ce(III) ion jelenlétében, vagy lehet diizobutil-aluminium-hidrid.

. . . .. . .. .
9.. A 8. igénypont .szerinti eljárás, azzal j e 1 l émé z v e, hogy redukálószerként bór-hidrid iont alkalmazhatunk Ce(III)-só jelenlétében, 3 : 1 tetrahidrofurán : metanol oldószer-elegyben.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z ve, hogy redukálószerként diizobutil-aluminium-hidridet alkalmazunk.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z ve, hogy redukálószerként nátrium-bór-hidridet alkalmazunk, és Ce(III)-sóként CeCl^ cérium-kloridot alkalmazunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (3R-cisz)-3-

-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (IV) képletü vegyületet redukálószerrel reagáltat- juk, és ily módon racém-cisz-3-(4,6-dihidroxi-kromán-3-il-metil)-benzoesavat állítunk elő, ahol redukálószerként Ce(III) ion jelenlétében bór-hidrid iont vagy diizobutil-aluminium-hidridet alkalmazunk,

b) a fenti savat (-)-cisz-N-benzil-2-(hidroxi-metil)-

-ciklohexil·-aminnal·.. reagáltatjuk, és a sót nem oldó... oldószer jelenlétében diasztereomer-sót képezünk, és

c) a diasztereomer-sót valamely savval reagáltatjuk, és igy a kívánt benzoesavat felszabadítjuk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként Ce(III)-só jelenlétében bór-hidrid iont alkalmazunk 3 : 1 tetrahidrofurán : metanol oldószer-elegyben.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy redukálószerként diizobutil-aluminium-hidridet alkalmazunk.
15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- me zve, hogy redukálósz'erként nátrium-bór-hidridet, és

Ce(III)-sóként CeCl^ cérium-kloridot alkalmazunk.