HUT64554A - A process for preparing nucleinic acide derivatives of anesthetic effect and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient - Google Patents

A process for preparing nucleinic acide derivatives of anesthetic effect and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT64554A
HUT64554A HU9301453A HU145393A HUT64554A HU T64554 A HUT64554 A HU T64554A HU 9301453 A HU9301453 A HU 9301453A HU 145393 A HU145393 A HU 145393A HU T64554 A HUT64554 A HU T64554A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
groups
carbon atoms
substituent
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
HU9301453A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301453D0 (en
Inventor
Hidehiko Furukawa
Kenji Momota
Yo Takiguchi
Masakatsu Kaneko
Hitoshi Hotoda
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU9301453D0 publication Critical patent/HU9301453D0/hu
Publication of HUT64554A publication Critical patent/HUT64554A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/312—Phosphonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/312—Phosphonates
    • C12N2310/3125—Methylphosphonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/314—Phosphoramidates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3527—Other alkyl chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3531—Hydrogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány olyan új nukleinsav-származékokra vonatkozik, amelyek képesek vírus-gén vagy tumor-gén expressziójának meggátlására. Az ilyen gén egy vírusból származik vagy jelen van egy tumor-sejtben. A találmány továbbá az említett nukleinsav-származékokat hatónyagként tartalmazó antivirális és antitumor hatású kompozíciókra, valamint az új nukleinsavszármazékok előállítására vonatkozik.
A vírus-géneket vagy tumor-géneket első közelítésben olyan csoportokba osztályozhatjuk, amelyek egyrészt jelen vannak a sejtekben és másrészt - tumor-gének esetében - a vírusok környezetéből származnak. Korábbi kutatások bizonyították, hogy az ezeknek a géneknek az expressziója az egyik olyan tényező, amely kiváltja a vírus-megbetegedéseket vagy amely a sejtek elrákosodását okozza.
Közelebbről, ha az egészséges sejtekben a gének abnormálisán fejeződnek ki, függetlenül attól, hogy a vírus-gén vagy tumor-gén internális vagy externális, morfológiai változások, továbbá a tapadásban változás vagy abnormális szaporodás következik be, vagyis olyan jelenségek, amelyek a vírus-megbetegedésekkel vagy a rákos megbetegedésekkel együttjáró jellegzetes jelenségek.
Szakember számára érthető, hogy a gén-aktiválódás vagy expresszió ilyen típusát elnyomó hatóanyagok várhatóan a vírus-megbetegedések vagy rákos megbetegedések megelőzésében és kezelésében hasznosíthatók.
Ismeretes, hogy egy adott gén kód-láncának szekvenciájával rendelkező vagy az adott génből átírt mRNA szekven ciájával komplementer szekvenciájú oligonukleotid (a következőkben az ilyen oligonukleotidot érzéketlenítő oligonukleotid’' kifejezéssel illetjük) képes az adott gén expresszióját gátolni. Közelebbről részletes kutatás folyt vírus- és tumor-gének érzéketlenítő oligonukleotidjai hatásának vizsgálatára. így például a szakirodalomban leírták, hogy egy ilyen érzéketlenítő nukleotid képes az immunhiányos megbetegedést okozó vírus elleni hatásra. Ráadásul az is ismeretes a Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 3379-3383 (1989) szakirodalmi helyről, hogy a c-myb génből átírt mRNA szekvenciájával komplementer, 18 bázis-párból álló oligonukleotid gátolja az ilyen gént tartalmazó sejtek szaporodását.
Ugyanakkor problémák jelentkeznek az ilyen oligonukleotidok hatásával, illetve a hatás időtartamával kapcsolatosan, ha ezeket a vegyületeket antivirális és antitumor ágensekként hasznosítják. Ilyen problémaként jelentkezik elsősorban, hogy a sejtek csak kis mértékben képesek felvenni a természetben előforduló oligonukleotidokat, továbbá az is, hogy az oligonukleotidok hajlamosak lebomlásra a nukleázok hatására.
Az említett hátrányok ellensúlyozása céljából különböző kémiailag modifikált származékokat állítottak elő, és vizsgálták e származékok hatását vírusfertőzőtt sejtek vagy tumor-géneket tartalmazó sejtek (a következőkben egyszerűen tumor-sejt kifejezéssel illetjük ezeket a sejteket) ellen. Közelebbről felismerték, hogy a foszfodiészter-kötés részekben a hidroxilcsoport helyén metilcsoporttal helyettesített érzéketlenítő metil-foszfonát oligonukleotidok (lásd a 4 511 713 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le írást) és a foszfodiészter-kötés részekben az oxigénatom helyett kénatomot tartalmazó érzéketlenítő foszforotioát-oligonukleotidok (lásd Hei-1-503 302 számú japán közrebocsátási iratot) csökkentik a telepek képződésének sebességét és gátolják a vírusfertőzött sejtek és tumor-sejtek szaporodását, miáltal hatékony antivirális és antitumor ágensek.
Hosszabb időn át végzett intenzív kutatómunkánk eredményeképpen felismertük, hogy a vírusok szaporodását és a tumor-sejtek szaporodását képesek gátolni, a vírusos megbetegedések gyakoriságát képesek csökkenteni és a tumor-sejtek jellegzetes morfológiai változásait képesek elnyomni, illetve a szaporodást specifikus módon képesek korlátozni olyan oligonukleotid-származékok, amelyeket a technika állása szerint ismert módszerektől teljesen eltérő kémiai módszerrel modifikáltunk, azaz az 5'-terminális nukleotidok 5'-helyzetében lévő hidroxilcsoportot különböző szubsztituensekkel modifikáltuk. A találmány ezen a felismerésen alapul.
A jelen leírásban az adenin rövidítése A, a guaniné G, a citoziné C és a timiné T, míg az adenin-nukleotidé A, a guanin-nukleotidé ”G”, a citozin-nukleotidé C és a timin-nukleotidé T.
A jelen találmány esetében a vírusok alatt mind a DNA-vírusokat, mind az RNA-vírusokat értjük.
A DNA-vírusokra példaképpen megemlíthetjük az adenovírust, hepatitisz A vírust, hepatitisz B vírust és a herpeszvírust.
Az RNA-vírusokra példaképpen megemlíthetjük a AIDS-vírust (a továbbiakban a HÍV rövidítéssel jelöljük), a • ·
- 5 felnőtt T-típusú leukémia-vírust, az influenza-vírust és a hepatitisz C vírust, amelyek közül a HÍV a legfontosabb kórokozó.
A jelen leírásban a vírus-gének” és tumor-gének kifejezés alatt általában olyan géneket értünk, amelyek hatására egészséges sejtek virális károsodást szenvednek vagy rákossá válnak, függetlenül attól, hogy a gének internálisak vagy externálisak.
Közelebbről, az egészséges sejteket rákossá tevő génekre példaképpen a következőket említhetjük: c-Ha-ras [Natúré, 302, 33-37, (1983); Natúré, 300, 149-152, (1982);
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 47771-4775; és Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 5384-5388, (1984)]; K-ras [Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 82, 71-75, (1984)]; N-ras [EMBO.J., 3,
1321-1326 (1984)], c-cis [Mól. Cell. Bioi., 6, 3018-3022, (1986)]; c-myc [Mól. Cell. Bioi., 8, 124-129, (1988)]; myb [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, 9636-9640, (1986)]; erb B [Natúré, 319, 230-234, (1986)]; c-jun [Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 85, 9148-9152, (1988)]; és src [Mól. Cell. Bioi., 7, (1978) 1983-1987].
A virális sérüléseket okozó génekre példaképpen a következőket említhetjük: HIV-1 [Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A., 85, 5507-5511 (1988), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 8J>, 4244-4248 (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84 , 7706-7710 (1987), Gene, 12, 343-347 (1988), Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 86, 7790-7794 (1989), Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 85, 7079-7083 (1988), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
83. 4143-4146 (1986)]; HSV-1 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
83, 2787-2791 (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86,
6868-6872 (1989)] és VSV [Biochemistry, 25, 6268-6275 (1986),
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84., 648-652 (1987),
Nucleosides and Nucleotides, 8, 825-828 (1989) és Nucleic
Acids Rés., 18, 3777-3783 (1990)]. Közelebbről széles körű kutatómunka folyt a HIV-1 vonatkozásában, és az azonosított génekre példaképpen megemlíthetjük a következőket: tat [Science, 229, 69-73 (1985)] és rév [Natúré, 321. 412-417 (1986)] .
A komplementer kifejezés alatt a jelen leírásban azt értjük, hogy a timin-nukleotid komplementer az adenin-nukleotiddal vagy az uracil-nukleotiddal; a citozin-nukleotid komplementer a guanin-nukleotiddal; a guanin-nukleotid komplementer a citozin-nukleotiddal; és az adenin-nukleotid komplementer magának a DNA-nak vagy RNA-nak a vírus-génjébe vagy tumor-génjében lévő timin-nukleotiddal.
Az egy vírus-génnel vagy tumor-génnel komplementer kifejezés alatt azt értjük, hogy az adott szekvencia komplementer a tumor-gén kód oldalláncának szekvenciájával, vagy pedig komplementer egy vírus-génből vagy tumor-génből splicing előtt vagy után átírt mRNA nukleotid-szekvenciájával.
Az egyetlen bázishely kifejezés alatt egy tumor-génben azt a mutációs helyet értjük, amely a tumor-gén aktiválódását okozza, illetve amelynél az eredeti nukleotid-szekvencia egy vagy kettő nukleotidja szubsztituált.
A találmány szerinti nukleinsav-származékok tehát az (1) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben • · · · · · · • · · · · · • ·· · ·· ··· k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
RÍ, és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy részleges tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó arai• · koxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
A találmány továbbá olyan antivirális és antitumor hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az előzőekben definiált valamelyik (1) általános képletű nukleinsav-származékot vagy ennek valamelyik sóját tartalmazzák.
A B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia kifejezés alatt az (I) általános képletű csoportokat értjük. Ebben a képletben n értéke egynél nagyobb, továbbá mindegyik B azonos vagy eltérő lehet.
Visszatérve az (1) általános képlet helyettesítőire, X jelentésében az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, propoxi-, izoproxi, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxicsoport, előnyösen metoxi- és etoxicsoport lehet.
X jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport például a következő csoport lehet: metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szekr-butil-amino-, terc-butil-amino-, pentil-amino-, izopentil-amino-, 2-metil-butil-amino-, neopentil-amino-, 1-etil-propil-amino-, hexil-amino-, 4-metil-pentil-amino-, 3-metil-pentil-amino-, 2-metil-pentil-amino-, 1-metil-pentil-amino-, 3,3-dimetil-butil-amino—, 2,2-dimetil-butil-amino-, 1,1-dimetil-butil-amino-,
1,2-dimetil-butil-amino-, 1,3-dimetil-butil-amino-, 2,3-dimetil-butil-amino- és 2-etil-butil-aminocsoport.
• «
- 9 A felsorolt csoportok közül előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok, és különösen előnyös az etil-amino-, propil-amino- és butil-aminocsoport.
R1, R2 és R3 jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, 4-metilpentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-,
3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-hutil-, 1,1-dimetil-butil-,
1.2- dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butilés 2-etil-butilcsoport.
Ezek közül előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazók.
R1, R2 és R3 jelentésében az arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 1-antril- és 2-antrilcsoportokat, előnyösen a fenil- és a naftilcsoportot, különösen előnyösen a fenilcsoportot.
R1, R2 és R3 jelentésében az arilcsoportok az alábbi 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal szubsztituáltak lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-,
3.3- dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butilés 2-etil-butilcsoport. Ezek közül előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazók, és különösen előnyös az izopropil- és terc-butilcsoport.
•«Λ· ·» ···· *··· · • · · · · · · ··*♦*·’· X «· ·· ♦ ·· · * *
R1, R2 és R3 jelentésében az arilcsoportokat helyettesítő, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metoxi-, etoxi-, propoxi—, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi—, pentoxi-, izopentoxi-, 2-metil-butoxi-, neopentoxi-, hexil-oxi-, 4-metil-pentoxi-, 3-metil-pentoxi—, 2—metil-pentoxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxiés 2,3-dimetil-butoxicsoport. Ezek közül előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok, és különösen előnyös a metoxi- és etoxicsoport.
Rl, R2 és R3 jelentésében az arilcsoportokat szubsztituáló halogénatomokra megemlíthetjük a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomokat, és előnyösen a fluor-, klór- és brómatomokat.
Rl, R2 és R3 jelentésében az arilcsoportok szubsztituenseként előforduló, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil-, 2naftil-, 1-antril- és a 2-antrilcsoportot, előnyösen a fenil- és naftilcsoportot, és különösen előnyösen a fenilcsoportot.
R3, R2 és R3 jelentésében az arilcsoportokat helyettesíthető, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenoxi-, 1-naftil-oxi-, 2-naftil-oxi-, 1-antril-oxi- és a 2-antril-oxicsoportot, és előnyösen a fenoxi- és naftil-oxicsoportot.
R1, R2 és R3 jelentésében az arilcsoportok szubsztituenseként előforduló, az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó • « · · • · · · «« ·· ·
- 11 aralkoxicsoportokra megemlíthetjük a fenil-metoxi-, fenetil—oxi-, 1-naftil-metoxi-, 2-naftil-etoxi- és a 2-antril-metoxicsoportot és előnyösen a fenil-metoxi- és naftil-metoxicsoportot.
Az (1) általános képletben n értéke előnyösen 8 és 29, különösen előnyösen 13 és 18 közötti egész szám.
Az (1) általános képletben k értéke előnyösen 0 és 15, különösen előnyösen 0 és 12 közötti egész szám.
Bár az (1) általános képletben a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia tetszőleges bázis-szekvenciát magába foglal, feltéve, hogy ezek a szekvenciák egy vírus-génnel vagy tumor-génnel komplementerek, az ilyen szekvenciákra előnyös példákat a következőkben adunk meg:
(1) 9-30 bázisból álló olyan bázis-szekvencia, amely komplementer a HIV-gén nukleotid-szekvenciájával vagy annak egy részével, beleértve a 7947 bázis-szám és 7975 bázis-szám közötti részt [Natúré, 313, 450-458 (1985)]; és (2) 14-19 bázist tartalmazó olyan bázis-szekvencia, amely a HIV-gén nukleotid-szekvenciájával vagy annak egy részével, beleértve a 7947 bázis-szám és 7975 bázis-szám közötti részt, komplementer.
Előnyösek továbbá a következő bázis-szekvenciák:
(3) a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia olyan 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy 30 nukleotidból álló régió egészével vagy ennek egy részével és ez a régió áthidal egy olyan nukleotidot (amely 30 nukleotidnál kevesebbet tartalmaz), mely egy tumor-génben egy transzlációs iniciáló helyből indul ki;
* · (4) a B szubsztituenst tartalmző bázis-szekvencia olyan, 14-19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy olyan nukleotidot (amely 30 nukleotidnál kevesebbet tartalmaz), mely egy tumor-génben egy transzlációs iniciálé helyből indul ki;
(5) a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia olyan, 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy olyan, 30 nukleotidból álló régió egészével vagy egy részével, amely áthidal egy olyan nukleotidot (amely 5 nukleotidnál kevesebbet tartalmaz), mely egy tumor-génben egy transzlációs iniciáló helyből indul ki;
(6) a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia olyan, 14-19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy olyan nukleotidot (amely 5 nukleotidnál kevesebbet tartalmaz), mely egy tumor-génben egy transzlációs iniciáló helyből indul ki;
(7) a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia olyan, 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy olyan, 30 nukleotidból álló régió egészével vagy egy részével, amely áthidal egy olyan nukleotidot, mely egy tumor-gén egyetlen bázis helye;
(8) a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia olyan, 14-19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy olyan nukleotidot, mely egy tumor-gén egyetlen bázis-helye;
(9) a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia olyan, 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy 30 nukleotidból álló régió egészével vagy egy részével, mely régió áthidal egy olyan nukleotidot (amely 5 nukleotidnál kevesebbet tartalmaz), amely ras és c-myb tumor-gének egyetlen bázis-helyéből indul ki; és (10) a B szubsztituenst tartalmazó bázis-szekvencia olyan, 14-19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy olyan nukleotidot (amely 5 nukleotidnál kevesebbet tartalmaz), amely ras és c-myb tumor-génekben egyetlen bázis-helyből indul ki.
Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyös vegyületek a következők:
2) Olyan (1) általános képlett! vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, meti.lén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
3) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tu mor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkiÍrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
4) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia ;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
5) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó araiki1-oxicsoportok.
6) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia ;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, meti• ·
- 18 lén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
7) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia ;
az a' szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
8) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képle19 tében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia ;
az a” szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
9) Olyan (1) általános képletú vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R^ and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
10) Olyan (1) általános képlett! vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, ·«·« ···· .·.!·· · · ·· ··' · .:.
- 21 R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
11) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, • ·
- 22 Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vágy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
12) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent ; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
13) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, • ·
- 24 Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
14) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
15) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, • *«·
- 26 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
16) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és
- 27 a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilesöpörtök, terc-butilesöpörtök, metoxiesoportok, etoxiesoportok, propoxiesoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
17) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó, bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bá28 zis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével ;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkiÍrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
18) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy ré29 szével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó araiki1-oxicsoportok.
19) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent ; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bá30 zis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével ;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
20) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy ré• ·
- 31 szével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
21) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bá32 zis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
22) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy ré33 szével;
az a szubsztituensek:
hidroxilesöpörtök, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
23) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével ;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
24) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-4 szénatomot tartalmazó.alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével ;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-bu. tilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
25) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek kép35
létében
k értéke 0 és 20 közötti egész szám,
m értéke 0 vagy 1,
n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilesöpört, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
26) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó
-37aralkil-oxicsoportok.
27) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó’ monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10
szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
28) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, rí, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 « ·
- 39 •szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
29) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, meti•··· ····
- 40 lén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 •szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
30) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, meti41
lén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkiÍrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó •aralkil-oxicsoportok.
31) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent ; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenil42 • · · · · · • · · · # ·· ·· · *··* · csoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
32) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
33) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám,
m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, — 6 szénatomot tartalmazó’ alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
34) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek kép44 ···« ·· ··.. .... . .:: * · ·· • · · · · . ·♦·♦· ·· « ·· ·· · ·· *·1 létében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilesöpörtök, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcso'portok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
35) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek kép- 45 » ·
létében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilesöpört, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta cso portból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
36) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó ···♦ ·* «·« * · · • * · « • · · · · ·· ·· ·
- 47 aralkil-oxicsoportok.
37) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
38) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent ; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 ···· ’♦.’ : ·..· .
- 49 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
39) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a1 szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
40) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek kép‘létében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent;, és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
41) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
- 51 ···: .··. ···: ···
·.> * ί . ϊ ·* ·· · ·· ···
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
42) Olyan (1) általános képiétű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke Ο vagy 1, η értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
43) Olyan (1) általános képletei vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
44) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek kép54
létében
k értéke 0 és 15 közötti egész szám,
m értéke 0 vagy 1,
n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
45) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek kép55 létében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
46) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó
aralkil-oxicsoportok.
47) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a1 szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
48) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében
- 58 k értéke 0 és 12 közötti egész szám, k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a” szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportót jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
49) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy
1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
50) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
51) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám, • ·
- 61 X jelentése hidroxilcsoport, metilesöpört, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6—10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
52) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, • ·
- 62 m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
53) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, • ·
- 63 m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
54) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek kép• ·
- 64 létében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a. szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
55) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek kép- 65 -
··♦· ···· létében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcso portok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
56) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1,
n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
57) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a1'' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil67 csoportot jelent; és a bázis szekvencia AGGTGGGTCTGAAAC;
az a’·* szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok. .
58) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TCGGGGTTGGGAGGT;
az a'·· szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
59) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil·♦·· 44·'
- 68 csoportot jelent; és a bázis szekvencia TTGGGAGGTGGGTCT;
az a'*' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
60) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia ATACTCAGTCATTTTAGCAG;
az a*1' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
61) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'''1 szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil. * · ♦ · · a
·.···· · · * ·· ·· * «· «4
- 69 csoportot jelent; és a bázis szekvencia GTGCCGGGGTCTTCGGGC;
az a'1*' szubsztituensek:
metoxicsoportok.
62) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a’'' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGTCTGAAACGAT;
az a'1* szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
63) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és
··· 4* * · * ···· «444 • · • ··
* · · · ·· ·· • · · » 44 4 44·
a bázis szekvencia TAGGTGGGTCTGAAAC;
az a*'*' szubsztituensek:
metoxicsoportok.
64) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGTGGGTCTGAAACG;
az a'*' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
65) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a1'' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGTGGGTTGCTTTGA;
.......
• · ♦ · · · · 2 ·· ·· · «· ··· az α'·' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
66) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a·'' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGAGGTGGGTCTGAA;
az a* *' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
67) Olyan (1) általános képletü vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''* szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGGAGGTGGGTCTGA;
az α*'' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
68) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek kép'létében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilesöpört,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GTTGGGAGGTGGGTC;
az a* *'* szubsztituensek:
metoxicsoportok.
69) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGGTTGGGAGGTGGG;
az a'·· szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
70) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGTCTG;
az a*'' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és .terc-butoxicsoportok.
71) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGTCT;
- 74 az α·’· szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
72) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a1'' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGTC;
az a*'1 szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
73) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a’*' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGT;
az a*'1 szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
74) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'·' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGG;
az a'** szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
75) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGG;
az α·’' szubsztituensek:
metoxlesöpörtök, etoxiesoportok, propoxiesoportok és terc-butoxicsoportok.
76) Olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTG;
az a*'' szubsztituensek:
metoxiesoportok, etoxiesoportok, propoxiesoportok és terc-butoxicsoportok.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyeket a következő táblázatban konkrétan felsorolunk.
A táblázatban a következő rövidítéseket használjuk:
Ph fenilcsoportot jelent;
Me metilcsoportot jelent;
Et etilcsoportot jelent;
Pr propilcsoportot jelent;
iPr izopropilcsoportot jelent;
tBu terc-butilcsoportot jelent;
MDO 3,4-metilén-dioxicsoportot jelent;
• · · · · ·· ···
By
NaPh fenil-metilcsoportot jelent; naftilcsoportot jelent;
NaPhme naftil-metilcsoportot jelent és dByOBy (3,5-dibenzil-oxi)-benzilcsoportot jelent.
Az (I) általános képlet nukleotid-szekvencia részében a következő megjelöléseket használjuk:
[1] íelentése AGGTGGGTCTGAAAC löléssel rövidítjük), (a szövegben ezt ODN-1 je-
[2] íelentése TCGGGGTTGGGAGGT (a szövegben ezt ODN-2 jelö-
léssel rövidítjük),
[3] íelentése TTGGGAGGTGGGTCT (a szövegben ezt ODN-3 jelö-
léssel rövidítjük), [4] jelentése ATACTCAGTCATTTTTAGCAG (a szövegben ezt ODN-4 jelöléssel rövidítjük), [5] jelentése GTGCCGGGGTCTTCGGGC (a szövegben ezt ODN-5 jelöléssel rövidítjük), .[6] jelentése TGGGTCTGAAACGAT (a szövegben ezt ODN-6 jelöléssel rövidítjük), [7] jelentése TAGGTGGGTCTGAAAC (a szövegben ezt ODN-7 [8] [9] [10] [11] jelöléssel rövidítjük),
jelentése GGTGGGTCTGAAACG (a szövegben ezt ODN-8
jelöléssel rövidítjük),
jelentése GGTGGGTTGCTTTGA (a szövegben ezt ODN-9
jelöléssel rövidítjük),
jelentése GGAGGTGGGTCTGAA (a szövegben ezt ODN-IO
jelöléssel rövidítjük),
jelentése GGGAGGTGGGTCTGA (a szövegben ezt ODN-11
jelöléssel rövidítjük),
···· ····
[12] ielentése GTTGGGAGGTGGGTC (a szövegben ezt ODN-12
jelöléssel rövidítjük),
[13] jelentése GGGTTGGGAGGTGGG (a szövegben ezt ODN-13
jelöléssel rövidítjük),
[14] jelentése TGGGAGGTGGGTCTG (a szövegben ezt ODN-14
jelöléssel rövidítjük),
[15] jelentése TGGGAGGTGGGTCT (a. szövegben ezt ODN-15 jelöléssel rövidítjük), [a] jelentése TGGGAGGTGGGTC (a szövegben ezt ODN-16 jelöléssel rövidítjük), [b] jelentése TGGGAGGTGGGT (a szövegben ezt ODN-17 jelöléssel rövidítjük), [c] jelentése TGGGAGGTGGG (a szövegben ezt ODN-18 jelöléssel rövidítjük), [d] jelentése TGGGAGGTGG (a szövegben ezt ODN-19 jelöléssel rövidítjük), [e] jelentése TGGGAGGTG (a szövegben ezt ODN-20 jelöléssel rövidítjük),
A példa sorszáma k m η X Y Z R1
Szekvencia
1. 0 0 13 OH - 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [14]
2. 0 0 13 OH 0 3-MeOPh 3-MeOPh Ph [14]
3. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh Ph Ph [14]
4. 0 0 13 OH 0 3-MeOPh Ph Ph [14]
5. 0 0 13 OH 0 2-MeOPh Ph Ph [14]
6. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [14]
7. 0 0 13 OH 0 4-EtOPh 4-EtOPh Ph [14]
8. 0 0 13 OH 0 3-EtOPh 3-EtOPh Ph [14]
9. 0 0 13 OH 0 2-EtOPh 2-EtOPh Ph [14]
10. 0 0 13 OH 0 4 -tBuOPh Ph Ph [14]
11. 0 0 13 OH 0 3 -tBuOPh PH Ph [14]
12. 0 0 13 OH 0 2-tBuOPh Ph Ph [14]
13. 0 0 13 OH 0 4 -tBuOPh 4 -tBuOPh Ph [14]
14. 0 0 13 OH 0 3 -tBuOPh 4 -tBuOPh Ph [14]
15. 0 0 13 OH 0 2-tBuOPh 4 -tBuOPh Ph [14]
16. 0 0 13 OH 0 4-EtPh 4-EtPh 4-EtPh [14]
17. 0 0 13 OH 0 3-EtPh 3-EtPh 3-EtPh [14]
18. 0 0 13 OH 0 2-EtPh 2-EtPh 2-EtPh [14]
19. 0 0 13 OH 0 4-iPrOPh 4-iPrOPh 4-iPrOPh [14]
20. 0 0 13 OH 0 3-iPrOPh 3-iPrOPh 3-iPrOPh [14]
21. 0 0 13 OH 0 4 -tBuPh 4 -tBuPh Ph [14]
22. 0 0 13 OH 0 2-tBuPh 2-tBuPh Ph [14]
23. 0 0 13 OH 0 MDOPh MDOPh Ph [14]
24. 0 0 13 OH 0 4-N02Ph 4-NO2Ph Ph [14]
25. 0 0 13 OH 0 3-NO2Ph 3-NO2Ph Ph [14]
2 6. 0 0 13 OH 0 4-N3Ph Ph Ph [14]
27. 0 0 13 OH 0 2-NaPh Ph Ph [14]
28. 0 0 13 OH 0 4-N3Ph 4-N3Ph Ph [14]
29. 0 0 13 OH 0 3-N3Ph 4-N3Ph Ph [14]
30- 0 0 13 OH 0 4-BrPh 4-BrPh 4-BrPh [14]
példa száma k m n X Y Z R1 R2 Szekvenc
31. 0 0 13 OH 0 3-BrPh 3-BrPh 3-BrPh (14]
32, 0 0 13 OH 0 Ph Ph H [14]
33. 0 0 13 OH 0 Ph H H [14]
34. 0 0 13 OH 0 1-NaPhme H H [14]
35. 0 0 13 OH 0 2-NaPhme H H [14]
36. 0 0 13 OH 0 4-BrPh Ph H [14]
37. 0 0 13 OH 0 3-BrPh Ph H [14]
38. 0 0 13 OH 0 4-IPh 4-IPh Ph [14]
39. 0 0 13 OH 0 2-IPh 2-IPh Ph [14]
40. 0 0 13 OH 0 4-ByOPh 4-ByOPh 4-ByOPh [14]
41. 0 0 13 OH 0 3-ByOPh 3-ByOPh 3 -ByOPh [14]
42. 0 0 13 OH 0 2-ByOPh 2-ByOPh 2-ByOPh [14]
43. 0 0 13 OH 0 dByOBy H H [14]
44. 0 0 13 OH 0 dByOBy dByOBy H [14]
45. 0 0 13 OH 0 Bu ch3 ch3 [14]
46. 0 0 13 OH 0 Bu Pr ch3 [14]
47. 0 0 13 OH 0 Bu Bu Et [14]
48. 0 0 13 OH S 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [14]
49. 0 0 13 OH S 3-MeOPh 3-MeOPh Ph [14]
50. 0 0 13 OH s 2-MeOPh 2-MeOPh Ph [14]
51. 0 0 13 OH s 4-MeOPh Ph Ph [14]
52. 0 0 13 OH s 3-MeOPh Ph Ph [14]
53. 0 0 13 OH s 3-MeOPh Ph Ph [14]
54. 0 0 13 OH s Ph Ph Ph [14]
55. 0 0 13 OH s 4-PrOPh 4 -PrOPh Ph [14]
56. 0 0 13 OH s 3-PrOPh 3 -PrOPh Ph [14]
57. 0 0 13 OH s 2-PrOPh 2-PrOPh Ph [14]
58. .0 0 13 OH s 4-tBuPh 4-tBuPh Ph [14]
: : ο 4*2 τ.
A példa sorszáma k m n X Y Z R1 R2 R3 Szekvencia
59. 0 0 13 OH s 3 -tBuPh 4-tBuPh Ph [14]
60. 0 0 13 OH s 2 -tBuPh 2-tBuPh Ph [14]
61. 0 0 13 OH s MDOPh MDOPh Ph [14]
62. 0 0 13 OH s Ph Ph H [14]
63. 0 0 13 OH s Ph H H [14]
64. 0 0 13 OH s 4-NO2Ph 4-NO2Ph Ph [14]
65. 0 0 13 OH s 3-NO2Ph 3-NO2Ph Ph [14]
66. 0 0 13 OH s 2-NO2Ph 2-NO2Ph Ph [14]
67. 0 0 13 OH s 4-IPh 4-IPh Ph [14]
68. 0 0 13 OH s 3-IPh 3-IPh Ph [14]
69. 0 0 13 OH s tBu tBu CH [14]
70. 0 0 13 SH 0 4-MePh 4-MePh Ph [14]
71. 0 0 13 SH 0 3-MePh 3-MePh Ph [14]
72. 0 0 13 SH 0 4-MeOPh Ph Ph [14]
73. 0 0 13 SH 0 3-MeOPh Ph Ph [14]
74. 0 0 13 SH 0 2-MeOPh Ph Ph [14]
75. 0 0 13 SH 0 Ph Ph Ph [14]
76. 0 0 13 SH 0 4-PrOPh 4-PrOPh Ph [14]
77. 0 0 13 SH 0 2 -PrOPh 2-PrOPh Ph [14]
78. 0 0 13 SH 0 4 -tBuPh 4 -tBuPh Ph [14]
79. 0 0 13 SH 0 2-tBuPh 2-tBuPh Ph [14]
80. 0 0 13 SH 0 MDOPh MDOPh Ph [14]
81. 0 0 13 SH 0 Ph Ph H [14]
82. 0 0 13 SH 0 Ph H H [14]
83. 0 0 13 SH 0 4-NO2Ph 4-NO2Ph Ph [14]
84. 0 0 13 SH 0 3-NO2Ph 3-NO2Ph Ph [14]
85. 0 0 13 SH 0 4-IPh 4-IPh Ph [14]
86. 0 0 13 SH 0 2-IPh 2-IPh Ph [14]
A példa sorszáma
Y Z R1
Szekvencia
87. 0 0 13 SH - 0 tBu tBu ch3 [14]
88. 0 0 13 ch3 0 4-MeOPh 4-MePh Ph [14]
89. 0 0 13 ch3 0 3-MeOPh 3-MePh Ph [14]
90. 0 0 13 ch3 0 Ph Ph 4-MeOPh [14]
91. 0 0 13 ch3 0 Ph Ph Ph [14]
92. 0 0 13 ch3 0 4-EtOPh 4-EtOPh Ph [14]
93. 0 0 13 ch3 0 2-EtOPh 2-EtOph Ph [14]
94. 0 0 13 ch3 0 4-tBuOPh Ph Ph [14]
95. 0 0 13 ch3 0 3-tBuOPh Ph Ph [14]
96. 0 0 13 ch3 0 4-tBuOPh 4-tBuOPh Ph [14]
97. 0 0 13 ch3 0 3-tBuOPh 3-tBuOPh Ph [14]
98. 0 0 13 CH3 0 4-EtPh 4-EtPh 4-EtPh [14]
99. 0 0 13 ch3 0 3-EtPh 3-EtPh 4-EtPh [14]
100. 0 0 13 CH3 0 2-EtPh 2-EtPh 4-EtPh [14]
101. 0 0 13 CH3 0 4-iPrOPh 4 -iPrOPh 4-iPrOPh [14]
102. 0 0 13 CH3 0 2-iPrOPh 2-iPrOPh 4-iPrOPh [14]
103. 0 0 13 PrO 0 4 -tBuPh 4 -tBuPh Ph [14]
104. 0 0 13 PrO 0 2-tBuPh 2 -tBuPh Ph [14]
105. 0 0 13 PrO 0 MDOPh MDOPh Ph [14]
106. 0 0 13 PrO 0 4-N02Ph 4-N02Ph Ph [14]
107. 0 0 13 PrO 0 3-NO2Ph 3-NO Ph Ph [14]
108· 0 0 13 PrO 0 4-N3Ph Ph Ph [14]
109. 0 0 13 PrO 0 2-N3Ph Ph Ph [14]
110. 0 0 13 PrO 0 4-N3Ph 4-N3Ph Ph [14]
111. 0 0 13 PrO 0 2-N3Ph 2-N3Ph Ph [14]
112. 0 0 13 PrO 0 3-N3Ph 3-N3Ph Ph [14]
113. 0 0 13 PrO 0 4-BrPh 4-BrPh 4-BrPh [14]
114. 0 0 13 PrO 0 3-BrPh 3-BrPh 4-BrPh [14]
115. 0 0 13 PrO - 0 2-BrPh 2-BrPh 4-BrPh [14]
A példa k m n χ γ z R1 sorszama
R Szekvencia
116. 0 0 13 PrO - 0 Ph Ph H [14]
117. 0 0 13 PrO 0 Ph H H [14]
118. 0 0 13 BuO 0 4-ClPh Ph H [14]
119. 0 0 13 BuO 0 3-ClPh Ph H [14]
120. 0 0 13 BuO 0 2-ClPh Ph H [14]
121. 0 0 13 BuO 0 4-BrPh Ph H [14]
122. 0 0 13 BuO 0 3-BrPh Ph H [14]
123. 0 0 13 BuO 0 4-IPh 4-IPh Ph [14]
124. 0 0 13 BuO 0 2-IPh 2-IPh Ph [14]
125. 0 0 13 BuO 0 4-ByOPh 4-ByOPh 4-ByOPh [14]
126. 0 0 13 BuO 0 3-ByOPh 3-ByOPh 3-ByOPh [14]
127. 0 0 13 BuO 0 2-ByOPh 2 -ByOPh 2-ByOPh [14]
128. 0 0 13 EtNH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [14]
129. 0 0 13 EtNH 0 2-MeOPh 2-MeOPh Ph [14]
130. 0 0 13 EtNH 0 4-MeOPh Ph Ph [14]
131. 0 0 13 EtNH 0 3-MeOPh Ph Ph [14]
132. 0 0 13 EtNH 0 Ph Ph Ph [14]
133. 0 0 13 EtNH 0 4-PrOPh 4-PrOPh Ph [14]
134. 0 0 13 EtNH 0 3-PrOPh 3-PrOPh Ph [14]
135. 0 0 13 EtNH 0 4-tBuOPh 4 -tBuOPh Ph [14]
136. 0 0 13 EtNH 0 2-tBuOPh 2-tBuOPh Ph [14]
137. 0 0 13 EtNH 0 MDOPh MDOPh Ph [14]
138. 0 0 13 EtNH 0 Ph Ph H [14]
139. 0 0 13 EtNH 0 Ph H H [14]
140. 0 0 13 PrNH 0 4-NO2Ph 4-NO2Ph Ph [14]
141. 0 0 13 PrNH 0 3-NO2Ph 3-NO2Ph Ph [14]
142. 0 0 13 PrNH 0 4-IPh 4-IPh Ph [14]
143. 0 0 13 PrNH - 0 2-IPh 2-IPh Ph [14]
144. 0 0 13 PrNH - 0 4-tBuPh tBu CH_ [14]
• · · Ο < · 7 • · · · · « ····· ·· · • · ·· · ·· ···
példa száma k m n X Y z R1 R2 R Szekvenc
145. 0 0 13 PrNH 0 3 -tBuPh tBu ch3 [14]
146. 15 0 13 OH s H H H [14]
147. 12 0 13 OH s Ph Ph Ph [14]
148. 6 0 13 OH s Ph Ph H [14]
149. 6 0 13 OH s PH Ph 4-MeOPh [14]
150. 6 0 13 OH s Ph Ph 2-MeOPh [14]
151. 15 0 13 SH s H H H [14]
152. 12 1 13 OH O s Ph Ph Ph [14]
153. 12 1 13 OH O s 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [14]
154. 12 1 13 OH O s 3-MeOPh 3-MeOPh Ph [14]
155. 10 1 13 OH O s Ph Ph H [14]
156. 10 1 13 SH O s Ph Ph Ph [14]
157. 6 1 13 SH O s Ph Ph 4-MeOPh [14]
158. 6 1 13 SH O s Ph Ph 3-MeOPh [14]
159. 6 1 13 SH S s Ph Ph H [14]
160. 12 1 13 ch3 O s Ph Ph Ph [14]
161. 12 1 13 ch3 O s 4-BuPh 4-BuPh Ph [14]
162. 12 1 13 ch3 O s 3-BuPh 3-BuPh Ph [14]
163. 12 1 13 OBu O s Ph Ph Ph [14]
164. 12 1 13 OMe O s Ph Ph H [14]
165. 12 1 13 OMe O s Ph Ph Ph [14]
166. 6 1 13 NHBu O s Ph Ph Ph [14]
167. 6 1 13 NHBu O s Ph Ph Ph [14]
168. 6 1 13 SH 0 s 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [14]
169. 6 1 13 SH 0 s 2-MeOPh 2-MeOPh Ph [14]
170. 0 0 13 OH - 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [1]
171. 0 0 13 OH - 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [2]
172. 0 0 13 OH - 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [3]
173. 0 0 13 OH - 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [4]
174. 0 0 13 OH - 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [5]
···· ·· ·?··· • · · * · · • · ♦ · ♦ •· ·· A ·· ·
példa száma k m n X Y Z R1 R2 R3 Szekvencia
175. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [6]
176. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [7]
177. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [8]
178. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [9]
179. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [10]
180. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [11]
181. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [12]
182. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [13]
183. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [1]
184. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [2]
185. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [3]
186. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [4]
187. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [5]
188. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [6]
189. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [7]
190. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [8]
191. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [9]
192. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [10]
193. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [11]
194. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [12]
195. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [13]
196. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [15]
197. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [a]
198. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [b]
199. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [c]
200. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [d]
201. 0 0 13 OH 0 4-MeOPh 4-MeOPh Ph [e]
202. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [15]
203. 0 0 13 OH 0 Ph Ph Ph [a]
a · · · * • · · · < · ·· ·· · ··
A példa k száma m n X Y Z R1 R2 R3 Szekvencia
204. 0 0 13 OH - O Ph Ph Ph [b]
205. 0 0 13 OH - O Ph Ph Ph [c]
206. 0 0 13 OH - O Ph Ph Ph [d]
207. 0 0 13 OH - O Ph Ph Ph (e)
Előnyösebbek a következő sorszámú vegyületek: 1. , 3.
6., 20., 32. , 33. / 35., 43., 45 ., 46., 47., 48., 54., 62 .
69., 70., 75., 81., 82., 87., 88. , 91. , , 128. ., 132., 147.
153., 157., 159. , 160., 165., 166., 168. , 170 ., 171., 172 .
173., 175., 180. , 181., 182., 183., 196. , 197 ., 198., 199.
100. és 201.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
5'-O-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCTG (1. vegyület),
5'-O-(4-metoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCTG (3. vegyület),
5'-O-triti1-TGGGAGGTGGGTCTG (6. vegyület),
51-O-(difenil-metil)-TGGGAGGTGGGTCTG (32. vegyület),
51-O-(fenil-metil)-TGGGAGGTGGGTCTG (33. vegyület),
51-O-(2-naftil-metil)-TGGGAGGTGGGTCTG (35. vegyület), ΰ'-Ο-Γ(3.5—dibenzil-oxi)-benzill-TGGGAGGTGGGTCTG (43. vegyület),
51-S-(difenil-metil)-TGGGAGGTGGGTCTG (62. vegyület), «-S-(4 f4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCTG (70. vegyület),
5'-S-tritil-TGGGAGGTGGGTCTG (75. vegyület), »-O-(4.4'-d imetoxi-triti1)-AGGTGGGTCTGAAAC (170. vegyület), »-O-(4 r4'-dimetoxi-tritil)-TCGGGGTTGGGAGGT (171. vegyület),
5'—O—(4 r41-dimetoxi-tritil)-TTGGGAGGTGGGTCT (172. vegyület),
51-0-(4.41-dimetoxi-tritil)-ATACTCAGTCATTTTTAGCAG (173. vegyület) ,
51-0-(4.41-dimetoxi-tritiH-TGGGTCTGAAACGAT (175. vegyület),
5'—0—(4.41-dimetoxi-tritil)-GTTGGGAGGTGGGTC (181. vegyület), «-O-(4.4'-dimetoxi-tritil!-GGGTTGGGAGTGGGG (182. vegyület),
5'-O-tritil-TGGGAGGTGGGTCTG (183. vegyület), *-O-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCT (196. vegyület),
5'-O-(4.41-dimetoxi-tritil^-TGGGAGGTGGGTC (197. vegyület),
5·-O-(4,4’-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGT (198. vegyület),
5'-0-(4,4’-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGG (199. vegyület),
5'-O-(4.41-dimetoxi-tritill-TGGGAGGTGG (200. vegyület),
5'-O-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTG (201. vegyület),
Az (1) általános képletű vegyületek felhasználhatók sók formájában. A célszerűen alkalmazható sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen vagy szerves sókat; így alkálifémsókat, nátrium- és káliumsókat; alkáliföldfémsókat, például kalciumsókat; ammóniumsókat; bázikus aminosavakkal alkotott sókat, például lizinnel vagy argininnel alkotott sókat; és alkil-aminokkal, például trietil-aminnal alkotott sókat. Előnyösek az alkálifémsók, különösen előnyösek a nátrium- és káliumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (2) általános képletű vegyületekből. Az utóbbiak előállíthatok az A-l. , A-2., A-3. és A-4 eljárásokkal, a B eljárással, a C eljárással vagy a D eljárással, ha az (1) általános képletben X jelentése hidroxilcsoport; E eljárással, ha az (1) általános képletben X jelentése metilcsoport; az F eljárással, ha az (1) általános képletű X jelentése szulfhidrilcso• · · • · * • ••«V · · · • · »♦ · ·· ···
- 88 port; G eljárással, ha az (1) általános képletben X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; és a H eljárással, ha az (1) általános képletben X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport.
A (2) általános képletben R1, R2, R3, Y, Z, n és k jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg D’ jelentése a következőkben felsorolt β szubsztituensek közül megválasztott bázis vagy egy védett homológ bázis.
β-szubsztituensek:
adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
Az A eljárás során a (2) általános képletű nukleotid-intermediereket állítjuk elő, amelyek a találmány szerinti vegyületekhez 5·-terminálisként hasznosíthatók.
A B eljárás során (a) egy (2) általános képletű vegyület és egy foszfitozószer reagáltatása útján kapott 3'-foszforossav-származékot; és (b) [1] egy oligodezoxinukleotidot (a továbbiakban az ODN rövidítéssel jelöljük), amely előállítható egy DNA-szintetizátorral egy olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része és foszfát-része meg van védve védőcsoporttal, majd csak az 5’-terminális dimetoxi-tritilcsoport kerül eltávolításra, és az ODN szabályozott pórusú üveghez (ezt a továbbiakban CPG rövidítéssel jelöljük) kapcsolódik; vagy [2] egy, az 5'-terminálisán szabad hidroxilcsoportot hordozó ODN—t, amelyet folyadékfázisú technikával szintetizálunk, olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része és foszfát-része védőcsoportokkal védett;
(c) kondenzálunk egy kondenzálószerrel trifoszfit-kötéseket kialakítva; majd (d) a trifoszfátot oxidáljuk oxidálószerrel, vagy — ha CPG-hez kapcsolódik - a ODN-t lehasítjuk szokásos módon a védőcsoportok eltávolítása céljából;
(e) szokásos tisztítási módszerek valamelyikével tisztítást végzünk a kívánt célvegyület előállítása céljából.
A C eljárás során:
(a) egy (2) általános képletű vegyület és egy foszforilezőszer reagáltatása útján kapott 3'-foszforsav-származékot; és (b) [1] egy oligodezoxinukleotidot (a továbbiakban az ODN rövidítéssel jelöljük), amely előállítható egy DNA-szintetizátorral egy olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része és foszfát-része meg van védve védőcsoporttal, majd csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport kerül eltávolításra, és az ODN szabályozott pórusú üveghez (ezt a továbbiakban CPG rövidítéssel jelöljük) kapcsolódik; vagy [2] egy az 5'-terminálisán szabad hidroxilcsoportot hordozó ODN—t, amelyet folyadékfázisú technikával szintetizálunk, olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része és foszfát-része védőcsoportokkal védett;
(c) kondenzálunk kondenzálószert használva foszfodiészter- vagy foszfotriészter-kötések kialakítása céljából és ezután (d) az 5'-terminális 5'-helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensektől eltérő védőcsoportokat eltávolítjuk azt követően, hogy az ODN-t szokásos módszerrel lehasí tottuk, ha az CPG-hez kapcsolódik; majd (e) szokásos tisztítási módszerek valamelyikével tisztítást végzünk a kívánt célvegyület előállítása céljából.
A D eljárás során (a) egy 2'-dezoxi-foszfonsav-származékot, amelynél — a 2'-dezoxi-nukleotid bázikus részében egy aminocsoport van jelen - az aminocsoportot védőcsoport védi, az 5'-helyzetbe kívánatos szubsztituens van bevíve, illetve a 3'-helyzetbe egy foszfonát-csoport; és (b) [1] egy oligodezoxinukleotidot (a továbbiakban az ODN rövidítéssel jelöljük), amely előállítható egy DNAszintetizátorral egy olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része és foszfát-része meg van védve védőcsoporttal, majd csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport kerül eltávolításra, és az ODN szabályozott pórusú üveghez (ezt a továbbiakban CPG rövidítéssel jelöljük) kapcsolódik; vagy [2] egy, az 5'-terminálisán szabad hidroxilcsoportot hordozó ODN—t, amelyet folyadékfázisú technikával szintetizálunk, olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része és foszfát-része védőcsoportokkal védett;
(c) oxidálunk egy savhalogeniddel egy bázis jelenlétében végzett reagáltatás útján foszfodiészter- vagy foszfotriészter-kötések kialakítása céljából; majd (d) a védőcsoportokat eltávolítjuk, miután az ODN-t lehasítottuk szokásos módszerek valamelyikével, ha az CPG-hez kapcsolódik; és (e) szokásos tisztítási módszerek valamelyikével tisztítást végzünk a kívánt célvegyület kinyerése céljából.
- 91 A következőkben a A-H eljárásokat részletesebben ismertetjük, illetve az A-H reakcióvázlatokban bemutatjuk. Ezekben a reakcióvázlatokban R1, R2, R3, Y, Z, m, k, B, D, n és D' jelentése a korábban megadott, Hal jelentése halogénatom, B' jelentése a β-szubsztituensek alkotta csoportból kiválasztott bázis vagy egy védett homológ bázis, A1 jelentése hidroxi- vagy merkapto-védőcsoport és A2 jelentése hidroxi-védőcsoport;
β-szubsztituensek adenin (A), guanin (G), citozin (C) és tiamin (T).
Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat tehát öt lépésből áll. A következőkben ezeket a lépéseket ismertetjük.
1. lépés:
Ebben a lépésben (4) általános képletű vegyületeket állítunk elő, mely vegyületeknél csak az 5'-helyzetű hidroxilcsoport van szelektíven megvédve. A lépés végrehajtása során úgy járunk el, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben [azzal a megkötéssel, hogy egy előző lépésben az aminocsoportok megfelelő acilezési védési lépésben megvédésre kerülnek, ha a bázis-rész A, B és C; az amino-védőcsoport bevitelét ismert módon, például a J. Am. Chem. Soc. 104 1316 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módon végezhetjük]. Az aminocsoportok védőcsoportjaiként általában rövidszénláncú alifás acilcsoportokat vagy aromás acilcsoportokat használhatunk. Az ilyen rövidszénláncú alifás acilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a formil-, ace92 til—, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil-, pivaloil-, valeril- és az izovalerilcsoportokat, míg a célszerűen alkalmazható aromás acilcsoportokra a benzoil-, 4-acetoxi-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 4-metil-benzoil- és az 1-naftoilcsoportot. Előnyös benzoilcsoportok használata, ha a bázis rész A vagy C, illetve izobutirilcsoportok használata, ha a bázis-rész G.
A reagáltatáshoz előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és xilol; halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klórlén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol és a diklór-benzol; észterek, például az etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát és a dietil-karbonát; éterek, például a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilén-diklór-dimetil-éter; ketonok, például az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, izoforon és a ciklohexanon; nitrovegyületek, például a nitro-etán és nitro-benzol; nitrilek, például az acetonitril és izobutironitril; amidok, például a formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid és szulfolán; alifás tercier aminok, például a trimetil-amin, trietil-amin és N-metil-morfolin; és aromás aminok, például a piridin és a pikolin. Különösen előnyösek a halogénezett szénhidrogének (közelebbről a metilén-klorid) és az amidok (közelebbről a dimetil-formamid).
A védőcsoport bevitelére szolgáló reagens jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az képes az 5'-hely zetet szelektív módon megvédeni, továbbá hogy eliminálható savas vagy semleges körülmények között. Az ilyen reagensekre előnyös példaként említhetjük a triaril-metil-halogenideket, például a tritil-kloridot, monometoxi-tritil-kloridot és a dimetoxi-tritil-kloridot.
Ha egy triaril-metil-halogenidet használunk a védőcsoport bevitelére szolgáló reagenseként, akkor a reagáltatást rendszerint egy bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk heterociklusus aminokat, például a piridint, dimetilamino-piridint és pirrolidino-piridint; és alifás tercier aminokat, például a trimetil-amint és a trietil-amint; előnyösen szerves aminokat (közelebbről a piridint, dimetil-amino-piridint és a pirrolidino-piridint). Ha szerves aminokat használunk oldószerként, akkor nincs szüksége egy másfajta savmegkötő anyag alkalmazására, hiszen a szerves amin maga is savmegkötő anyagként hat.
Bár a reakcióhőmérséklet számos tényezőtől, különösen a kiindulási anyagtól, a védőcsoport bevitelére szolgáló reagenstől és az oldószertől függően változik, rendszerint 0 ’C és 150 °C, előny 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
Bár a reakcióidő is számos tényőtől, így a kiindulási anyagok jellegétől, az oldószertől és reakcióhőmérséklettől függően változik, rendszerint 1 óra és 100 óra, előnyösen 2 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után például úgy járhatunk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízbe önt jük, a kapott vizes elegyet egy szerves savval, például hidrogén-kloridddal vagy kénsavval megsavanyítjuk, ezután vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, végül az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott terméket rendszerint további tisztítás nélkül felhasználjuk egy következő lépésben. Kívánt esetben azonban a termék tisztítható úgy, hogy elkülönítjük és szokásos kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással tisztítjuk.
2. lépés:
Ebben a lépésben (5) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (4) általános képletű vegyületeket hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk közömbös oldószerben.
A reagáltatáshoz használt oldószer előnyösen aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol, halogénezett szénhidrogén, például metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol vagy diklór-benzol; észter, például etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát vagy dietil-karbonát; éter, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilén-glikol-dimetil-éter; alkohol, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil-alkohol, dietilén-glicol, . glicerin, oktanol, ciklohexanol vagy metil-cellosolve; keton, például aceton, metil-etil-eton, metil-izobutil-eton, izoforon vagy ciklohexanon; nitro-vegyület, például nitro-etán vagy nitro-benzol; nitril, például acetonitril vagy izobutironitril; amid, például fór mamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxid, például dimetil-szulfoxid vagy szulfolán; és különösen előnyösen halogénezett szénhidrogén (közelebbről metilén-klorid) , aromás szénhidrogén (közelebbről toloul) vagy amid (közelebbről dimetil-formamid).
A védőcsoport bevitelére konkrét esetben használt reagens jellege nem lényeges, feltéve, hogy az 5'-helyzettől eltérően más csoport megvédésére alkalmas. Előnyös példaként említhetünk szilil-halogenideket, például terc-butil-dimetil-szilil-kloridot; halogén-alkoxi-karbonil-halogenideket, például triklór-etoxi-karbonil-kloridot; és aralkoxi-karbonil-halogenideket, például benzil-oxi-karbonil-kloridot.
Ha szilil-halogenideket, halogén-alkoxi-karbonil-halogenideket vagy aralkoxi-karbonil-halogenideket használunk a védőcsoport bevitele céljából, akkor a reagáltatást rendszerint bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Az e célra használt bázis előnyösen egy szerves bázis, közelebbről például trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin vagy DBU.
Bár a reakcióhőmérséklet számos tényezőtől, így például a védőcsoport bevitelére alkalmas reagenstől, a kiindulási anyagtól és az oldószertől függően változhat, rendszerint -20 °C és + 150 °C, előnyösebben -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
Bár a reakcióidő széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a kiindulási anyagoktól, az oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően rendszerint 1 óra és 100 óra, előnyösebben 1 óra és 24 óra közötti idő elegen- 96 dőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után például úgy járhatunk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet egy szerves savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk, ezután vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, végül az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott terméket rendszerint további tisztítás nélkül felhasználjuk egy következő lépésben. Kívánt esetben azonban a termék tisztítható úgy, hogy elkülönítjük és szokásos kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással tisztítjuk.
3. lépés
Ebben a lépésben (6) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (5) általános képletü vegyületet védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben 5'-helyzetű hidroxilcsoportról a védőcsoport szelektív eltávolítása céljából.
A reagáltatáshoz használt oldószer előnyösen aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol, halogénezett szénhidrogén, például metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol vagy diklór-benzol; észter, például etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát vagy dietil-karbonát; éter, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilén-glicol-dimetil-éter; alkohol, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil-alkohol, dietilén-glikol, glicerin, oktanol, ciklo• · ···· ···· • · · · · · • · · · ·
- 97 hexanol vagy metil-cellosolve; keton, például aceton, metil-etil-eton, metil-izobutil-eton, izoforon vagy ciklohexanon; nitro-vegyület, például nitro-etán vagy nitro-benzol; nitril, például acetonitril vagy izobutironitril; amid, például formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxid, például dimetil-szulfoxid vagy szulfolán; és különösen előnyösen alkohol (közelebbről metanol és etanol).
A védőcsoport eltávolítására szolgáló reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy normál körülmények között erre a célra felhasználható, így tehát használhatunk például ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy metanolos sósavoldatot, ha a védőcsoport egy triaril-metilcsoport. Előnyös az említett reagensek közül az ecetsav és a trifluor-ecetsav használata.
Bár a reakcióhőmérséklet számos tényezőtől, különösen a reagenstől, a kiindulási anyagtól és az oldószertől függően változhat, rendszerint -10 °C és + 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
Bár a reakcióidő számos tényezőtől, különösen a kiindulási anyagoktól, az oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően változhat, rendszerint 1 óra és 50 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő elgendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után például úgy járhatunk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet egy szerves savval, például hidrogén-kloridddal vagy kénsavval megsavanyítjuk, ezután vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, végül az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott terméket rendszerint további tisztítás nélkül felhasználjuk egy következő lépésben. Kívánt esetben azonban a termék tisztítható úgy, hogy elkülönítjük és szokásos kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással tisztítjuk.
4. lépés
Ebben a lépésben (7) általános képletű vegyületeket állítunk elő a (6) általános képletű vegyületek és a (11) általános képletű vegyületek (az utóbbi képletben Hal jelentése halogénatom) közömbös oldószerben bázis jelenlétében végzett reagáltatása útján.
A (11) általános képletű vegyületek halogénként tartalmazhatnak klórt, brómot vagy jódot, előnyösen klórt vagy brómot.
Az alkalmazható bázis előnyösen egy szerves bázis, különösen például trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin vagy DBU.
Bár a reakcióhőmérsékletet illetően nincs különösebb megkötés, rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 50 °C-on dolgozunk.
Bár a reakcióidő 5 perc és 30 óra közötti lehet, a reakcióidő 10 óra, ha 50 °C-on dolgozunk.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
5. lépés:
Ebben a lépésben (2) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (7) általános képletű vegyületet védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben.
1) Ha a 3'-helyzetű védőcsoportként egy szililcsoportot használunk, akkor eltávolítását rendszerint úgy végezzük, hogy a (7) általános képletű vegyületet egy, fluor-anion képzésére alkalmas vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk.
Bár ehhez a reagáltatáshoz az oldószer jellege nem lényeges, ha csak nem gátolja a reakciót, oldószerként előnyösen étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt használunk.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint —30 °C és 100 ’C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
Bár a reakcióidő rendszerint 5 perc és 30 óra között változhat, a reakcióidő 10 órán belül teljes, ha a reagáltatást 20 ’C-on végezzük.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt ·· · · ··· *···
- 100 tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
2) Ha 3'-helyzetű védőcsoportként egy halogén-alkoxi-karbonilcsoportot használunk, akkor eltávolítására rendszerint cinkport hasznosítunk.
Bár az ehhez a reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, ha csak nem gátolja a reakciót, előnyösen ecetsavat, alkoholokat, illetve víz és az említett oldószerek elegyeit használjuk.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Bár a reakcióidő rendszerint 5 perc és 30 óra közötti, a reakcióidő 10 órán belül teljes, ha a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután
101 elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
3) Ha 3'-helyzetű védőcsoportként egy aralkoxi-karbonilcsoportot hasznosítunk, akkor a védőcsoport eltávolítását rendszerint katalitikus redukálás vagy oxidálás útján végezzük.
A katalitikus redukáláshoz használható katalizátor jellege nem lényeges, feltéve, hogy katalitikus redukálási reakciókhoz szokásosan hasznosítható katalizátort, előnyösen palládiumkormot, Raney-nikkelt, platina-oxidot, platinakormot, ródium-aluminium-oxidot, trifenil-foszfinródium-klorid keveréket vagy bárium-szulfát hordozóra felvitt palládiumot hasznosítunk.
Bár a reagáltatásnál alkalmazott nyomás nem lényeges, rendszerint 1 atmoszféra és 10 atmoszféra közötti nyomáson dolgozunk.
Bár a reakcióhőmérséklet és a reakcióidő számos tényezőtől, így a kiindulási anyagoktól, az oldószertől és a katalizátortól függően változhat, a reagáltatást rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken 5 perc és 24 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre.
Bár az oxidálás útján végzett védőcsoport-elimináláshoz hasznosítható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy részt vesz a reakcióban, előnyösen vizet tartalmazó szerves oldószereket használunk.
• · · · * • · ♦ · ♦ • · · * · · · ·« ·· * ··
- 102 Az ilyen szerves oldószerek közé tartoznak előnyösen ketonok, például az aceton; halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid; nitrilek, például az acetonitril; éterek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; és szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid.
Bár a reakcióhoz felhasználható oxidálószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy képes az oxidáció végrehajtására, előnyösen kálium-perszulfátot, nátrium-perszulfátot, cérium-ammónium-nitrátot (CAN) vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont használunk.
Bár a reakcióhőmérséklet és a reakcióidő számos tényezőtől, többek között a kiindulási anyagoktól, az oldószertől és a katalizátortól függően változhat, a reagáltatást rendszerint 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken 10 perc és 24 óra közötti idővel hajtjuk végre.
A 3'-helyzetű védőcsoport eltávolítható továbbá egy alkálifémmel, például fémlítiummal vagy fémnátriummal cseppfolyós ammóniában vagy egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleteken végzett reagáltatás útján.
A 3'-helyzetű védőcsoport eltávolítható továbbá alumínium-klorid és nátrium-jodid keveréke vagy egy alkil-szilil-halogenid, például trimetil-szilil-jodid használatával oldószerben.
Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy részt vesz a reakcióban. E célra előnyösen ··
- 103 nitrileket, például acetonitrilt; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot; és ezeknek az oldószereknek az elegyeit hasznosíthatjuk.
Bár a reakcióhőmérséklet. és a reakcióidő számos tényezőtől, többek között a kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően változhat, a reagáltatást rendszerint 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken 5 perc és 3 nap közötti reakcióidővel hajthatjuk végre.
Ha a kiindulási anyag kénatomot tartalmaz, akkor előnyösen aluminium-klorid és nátrium-jodid keverékét hasznosítjuk.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
Az A-2 reakcióvázlatban bemutatott reagáltás lényege az, hogy egy (3) általános képletű vegyületből közvetlenül előállítható egy (2) általános képletű vegyület egy (11) általános képletű vegyülettel való reagáltatása útján.
Az A-3 reakcióvázlat szerint a 7-9. lépéseket hajtjuk végre.
*··· ··«
- 104 -
7. lépés:
Ebben a lépésben (8) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (6) általános képletü vegyületet valamely (12) általános képletü vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben bázis jelenlétében.
A (11) általános képletü vegyület halogénrésze klór-, bróm- vagy jód, előnyösebben klór vagy bróm lehet.
A reagáltatáshoz előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és xilol; halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klórbenzol és a diklór-benzol; észterek, például az etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát és a dietil-karbonát; éterek, például a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilén-diklór-dimetil-éter; ketonok, például az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, izoforon és a ciklohexanon; nitrovegyületek, például a nitro-etán és nitro-benzol; nitrilek, például az acetonitril és izobutiro-nitril; amidok, például a formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid és szulfolán. Különösen előnyösek a ketonok (közelebbről aceton) , halogénezett szénhidrogének (közelebbről a metilén-klorid) és az amidok (közelebbről a dimetil-formamid) .
Bázisként előnyösen szerves bázisokat, közelebbről trietil-amint, piridint, N-metil-morfolint vagy DBU-t, illetve alkálifém-karbonátokat, közelebbről nátrium-karbonátot vagy lítium-karbonátot használunk.
105
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 50 °C-on dolgozunk.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
8. lépés:
Ebben a lépésben (9) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (8) általános képletű vegyületet valamely (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben bázis jelenlétében. Az e célra használható bázis előnyösen egy szerves bázis (különösen trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin vagy DBU) vagy alkálifém-karbonát (különösen nátrium-karbonát vagy lítium-karbonát).
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 50 °C-on dolgozunk.
Bár a reakcióidő rndszerint 5 perc és 30 óra között változhat, a reakcióidő 10 órán belül teljes, ha a reagálta106 «··· ·< ·«·· ♦··· • · » · · ·» • « · · * · ·»·«· ·· * «· *a · ·· ·<· tást 50 °C-on hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
9. lépés:
Ebben a lépésben (2) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (9) általános képletű vegyületet védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben, és a reagáltatást az A-l. reakcióvázlat szerinti 5 lépésnél ismertetett módon hajtjuk végre.
Az A-4. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat a
10. és 11. lépésekből áll.
10. lépés:
Ebben a lépésben (10) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet valamely (12) általános képletű vegyülettel (ebben a képletben Hal jelentése halogénatom) reagáltatunk közömbös oldószerben bázis jelenlétében. Ez a lépés ugyanaz mint az A3 reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat 7. lépése.
107 ··«· ·* • · · • · !
• · · · «· ··
11. lépés:
Ebben a lépésben (2) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (10) általános képletű vegyületet valamely (11) általános képletű vegyülettel (ebben a képletben Hal jelentése halogénatom) reagáltatunk közömbös oldószerben bázis jelenlétében. Ezt a lépést ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A-3 reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat 8. lépését.
A B reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat a 12. és 13. lépésekből áll.
12. lépés:
Ebben a lépésben (14) általános képletű 3'-foszforossav-származékokat állítunk elő úgy, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet valamely (13) általános képletű foszfitilezőszerrel reagáltatunk közömbös oldószerben savmegkötő anyag jelenlétében. A (13) általános képletű vegyületeknél az U helyettesítő egy dialkil-aminocsoport, például dimetil-aminocsoport vagy diizopropil-aminocsoport, illetve 1 vagy 2 oxigénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például morfolinocsoport lehet. Bár a (13) általános képletű vegyületek V helyettesítője bármely csoport lehet, feltéve, hogy a 13. lépésben foszfodiészter-csoport képzése útján eltávolítható, előnyösnek tartjuk a rövidszénláncú alkilcsoportokat, például a metilcsoportot, illetve a ciano-alkilcsoportokat, például a ciano-etilcsoportot. A (13) általános képletű vegyületekre példaképpen megemlíthetünk foszfinokat, így például a klór-morfolino-metoxi-foszfint, klór-morfolino-ciano-etoxi-foszfint, klór-dimetil-amino-metoxi-fosz108 ·»·· ν··· *··· · • · V · · ·· • · · · « · *·» «· * ♦♦ ··· fint, klór-dimetil-amino-etoxi-foszfint, klór-diizopropil-amino-metoxi-foszfint és klór-diizopropil-amino-etoxi-foszfint, előnyösen a klór-morfolino-metoxi-foszfint, klór-morfolino-ciano-etoxi-foszfint, klór-diizopropil-amino-metoxi-foszfint és a klór-diizopropil-amino-ciano-etoxi-foszfint.
Bár a reagáltáshoz alkalmazott oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra, előnyösen használhatunk étereket, például tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy dioxánt.
Savmegkötő anyagként használhatunk például heterociklusos aminokat, így például piridint vagy dimetil-amino-piridint, illetve alifás aminokat, például trimetil-amint, trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint. Előnyös az alifás aminok, különösen a diizopropil-etil-amin használata.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint —50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Bár a reakcióidő számos tényezőtől, különösen a kiindulási anyagtól, a reagenstől és az alkalmazott hőmérséklettől függően változhat, rendszerint 5 perc és 30 óra közötti idő elegendő. Előnyösen 30 perc a reakcióidő, ha a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután
.... ·· ···· ··<». .· • · · · · ·· β · e · · ·
·.* *··* * *··* ···
- 109 elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
13. lépés:
Ebben a lépésben (i) valamely, a fenti 12. lépésben ismertetett módon előállított (14) általános képletű vegyületet és (ii) [1] egy, DNA szintetizátorral szintetizált és CPG-hez kapcsolt ODN-t, amelynél csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport van eliminálva és a bázisrész védőcsoporttal, például egy acilcsoporttal védett, vagy [2] egy, folyékony fázisú módszerrel szintetizált, 5'-terminálisánál szabad hidroxilcsoportot tartalmazó ODN-t, amelynek bázisrésze egy védőcsoporttal, például egy acilcsoporttal védett, (iii) [1] kondenzálunk egy alkalmas kondenzálószerrel trifoszfit-kötés kialakítása céljából, majd [2] oxidálunk alkalmas oxidálószerrel egy megfelelő foszfotriészter előállítása céljából, ezután az ODN-t lehasítjuk a CPG-ről, ha az ODN CPG-hez van kapcsolva, majd a védőcsoportot is eltávolítjuk, és (iv) a végterméket megfelelő tisztításnak vetjük alá.
A kívánt nukleotid szekvenciájú és az 5'-terminálisnál védett hidroxilcsoportot tartalmazó ODN előállítható egy DNA szintetizátorral, például az Applied Biosystems Inc. amerikai egyesült államokbeli cég által Model 380-B márkanéven forgalmazott berendezéssel, az úgynevezett foszforoamidites
110 módszert alkalmazva a J. Am. Chem. Soc., 106, 6077-6089 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett Stek-módszer bármely változata szerint.
Ugyanakkor az ODN szintézis anyagai között bázisként acilcsoporttal védett bázist használunk. Acilcsoportként előnyösen benzoilcsoportot használunk, ha a bázis-rész A vagy C, illetve izobutirilcsoportot, ha a bázis G.
Továbbá, ha a szabad ODN nem kapcsolódik CPG-hez, akkor előnyös, hogy az ODN-t tisztítjuk a következő reakcióban való felhasználása céljából. Az ODN tisztítható a nukleinsavak tisztítására szokásosan alkalmazott módszerekkel, így különböző típusú kromatográfiás módszerekkel, például fordított fázisú és ioncserés kromatografálással, beleértve a nagy feloldóképességű folyadékkromatografálást.
Bár az ilyen típusú kondenzációs reakciókhoz katalizátorként felhasználható savas anyagok közé tartoznak olyan anyagok, mint például a mezitilén-szulfonil-nitro-triazolid és a tetrazol, előnyösen a tetrazolt hasznosítjuk.
Bár az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazott oldószer jellege nem lényeges, ha csak nem gátolja a reakciót, előnyösen nitrileket használunk.
Bár a reakcióhőmérséklet -30 °C és 50 °C között változhat, a reagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Bár a reakcióidő 1 perc és 20 óra között a reakcióhőmérséklettől függően változhat, a reakció 10 percen belül teljes, ha a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük.
Az oxidálási művelethez használt oxidálószer jellege
111 sem lényeges, feltéve, hogy szokásos oxidálószert hasznosítunk, de előnyösen szervetlen fémtartalmú oxidálószereket, így magnán-oxidokat, például kálium-permanganátot vagy mangán-dioxidot; ruténium-oxidokat, például ruténium-tetraoxidot; szeléniumvegyületeket, például szelénium-dioxidot; vagy vasvegyületeket, például vas-kloridot; ozmiumvegyületeket, például ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például higany-acetátot; ólom-oxidokat, például ólom-oxidot és ólom-tetraoxidot; krómsav-vegyületeket, például kálium-kromátot, krómsav és kénsav komplexét, illetve krómsav és piridin komplexét; cériumvegyületeket, például cérium-ammónium-nitrátot (CAN); szervetlen oxidálószereket, beleértve az elemi halogéneket, például az elemi klórt, elemi brómot és elemi jódot; perjódsavakat, például a nátrium-perjódátot; ózont; vizes hidrogén-peroxid-oldatokat; salétromossav-vegyületeket, például a salétromos savat; perklorát-vegyületeket, például a kálium-perklorátot vagy a nátrium-perklorátot; klórossav-vegyületeket, például a kálium-kloritot és a nátrium-kloritot; és perkénsav-vegyületeket, például a kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot, továbbá szerves oxidálószereket, beleértve a DMSO-oxidálásnál használt reagenseket (dimetil-szulfoxid és diciklohexil-karbodiimid, oxalil-klorid, ecetsavanhidrid vagy foszfor-pentoxid komplexeit, illetve piridin és kénsavanhidrid komplexeit); peroxidokat, például terc-butil-hidroperoxidot; stabil kationokat, például trifenil-metil-kationt; szukcinimideket, például N-bróm-szukcinimidet; hipoklórossav-vegyületeket, például terc-butil-hipokloritot; azo-dikarbonsav-ve
112 gyületeket, például azo-dikarbonsav-észtereket; diszulfidokat és trifenil-foszfinokat, például dimetil-diszulfidőt, difenil-diszulfidőt és dipiridil-diszulfidőt; szulfitokat, például metil-szulfitot; tetrahalogénezett szénhidrogéneket, például tetrabróm-metánt; és kinon-végyületeket, például 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (DDQ), különösen előnyösen elemi jódot használhatunk.
A reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Előnyösen használhatunk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például dimetil-formamidot, dimetilacetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt vagy izoamil-alkoholt; híg savakat, például vizes kénsavoldatot; híg bázisokat, például vizes nátrium-hidroxidot; vizet; ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont; heterociklusos aminokat, például piridint; és nitrileket, például acetonitrilt; különösen előnyösen nitrileket (közelebbről acetonitrilt), étereket (közelebbről tetrahidrofuránt) és halogénezett szénhidrogéneket (különösen metilén-kloridot) használhatunk.
A reagáltatást -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Bár a reakcióidő számos tényezőtől, kü
113 lönösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott oldószer típusától függően változhat, rendszerint 30 perc és 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. Továbbá a fentiekben említett oxidálási reakció során a reagáltatás gyorsítható fázistranszfer-katalizátor, például trietil-benzil-ammónium-klorid vagy tributil-benzil-ammóniumbromid adagolása útján.
A CPG-ről az ODN lehasítása (ha az ODN CPG-hez van kapcsolva), illetve az 5'-terminálistól eltérő helyzetű védőcsoportok eltávolítása ismert módon, például a J. Am. Chem. Soc., 103, 3185 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtható végre.
Egy ilyen módon előállított (1) általános képletű vegyületek ezután a nukleinsavak tisztítására szokásosan alkalmazott tisztítási módszerek valamelyikével, így többek között különböző típusú kromatográfiás módszerekkel, például fordított fázisú és ioncserés kromatografálással (beleértve a nagy feloldóképességű folyadékkromatografálást) tisztíthatok, a célvegyületként előállítani kívánt (1) általános képletű vegyületeket tiszta formában kapva.
A C reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat a 14. és 15. lépésekből áll.
14. lépés:
Ebben a lépésben egy (2) általános képletű vegyületet egy foszfatálószerrel, például egy (16) általános képletű ditriazoliddal reagáltatunk közömbös oldószerben, majd a kapott reakcióelegyet víz hozzáadása útján feldolgozzuk, egy (17) általános képletű mononukleotidot kapva, amely köztitermék
114 ként szolgál.
Bár ehhez a reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra, rendszerint aromás aminokat, például piridint használunk. Bár a foszfatálószer Ar-csoportját illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy eltávolítható a 15. lépés szerinti kondenzációs reakció befejezését követően a bázis-rész védőcsoportjának eltávolítására szolgáló körülmények között, rendszerint orto-klór-fenilcsoportot hasznosítunk.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint —20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Bár a reakcióidő az alkalmazott oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően változhat, a reakcióidő 1 óra, ha piridint használunk oldószerként és a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük.
15. lépés:
Ebben a lépésben valamely, a 14. lépésben kapott (17) általános képletü mononukleotidot és [1] DNA szintetizátorral szintetizált és CPG-hez kötött ODN-t, amelynél csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport van eliminálva, illetve a bázisrész és a foszfátrész védőcsoporttal meg van védve vagy [2] folyékony fázisú szintézissel előállított és az 5'-terminálisnál szabad hidroxilcsoportot tartalmzó ODN-t, amelynek bázisrésze és foszfátrésze védőcsoportokkal védett, kondenzálunk, kondenzálószert hasznosítva foszfotriészter-kötések kialakítása céljából, majd az ODN-t lehasítjuk a CPGről (ha az ODN CPG-hez van kapcsolva) és a védőcsoportokat elimináljuk, végül a kapott (1) általános képletü terméket
115 tisztításnak vetjük alá.
Bár az ennél a lépésnél használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra, előnyösen aromás aminokat, például piridint használunk.
A kondenzáláshoz hasznosított kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetjük a diciklohexil-karbodiimidet (DCC), mezitilén-szulfonil-kloridot (Ms-Cl), triizopropil-benzol-szulfonil-kloridot, mezitilén-szulfonil-triazolidot (MST), mezitilén-szulfonil-3-nitro-triazolidot (MSNT), triizopropil-benzol-szulfonil-tetrazolitot (TPS-Te), triizopropil-benzol-szulfonil-nitro-imidazolidot ( TPS-NI) és a triizopropil-benzol-szulfonil-piridil-tetrazolidot. Ezek közül előnyös az MSNT, TPS-Te és TPS-NI.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, feltéve, hogy -10 °C és 100 °C között van, a reagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Bár a reakcióidő az alkalmazott oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően változhat, 30 perc, ha pridint használunk oldószerként és a reagáltatást szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztít116 hatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
A D reakcióvázlat szerinti reagáltatás a 16. és 17. lépésekből áll.
16. lépés:
Ebben a lépésben az előzetesen foszfor-trikloridból és 1,2,4-triazolból a szakirodalomból jól ismert módszerrel, azaz Freohler, B.C., Ng, P.G. és Matteucci, M.D. által a Nucleic Acid Rés., 14, 5399 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállított (18) trisz-(1,2,4-triazolil)-foszfitot egy (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, majd ezt követően a reakcióelegyhez vízét adunk a reakció megszakítása céljából, végül megfelelő utókezeléssel egy (19) általános képletű 3'-H-foszfonát-nukleozidot kapunk. Bár az ehhez a reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra, előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot használunk. Bár a reakcióhőmérsékletet illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy -2 0 és 100 °C között van, rendszerint szobahőmérsékleten dolgozunk.
Bár a reakcióidő az alkalmazott oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függ, 30 perc, ha a reagáltatást metilén-kloridban szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
17. lépés:
Ebben a lépésben egy, a 16. lépésben ismertetett módon előállított (19) általános képletű 3'-H-foszfonát-nukleozidot és egy, DNA szintetizátorral szintetizált és CPG-hez kapcsolt ODN-t, amelynél csak az 5'-terminális dimetoxi-tri
117 tilcsoport van eliminálva és a bázis-rész védőcsoporttal védett [Freohler B.C., Ng, P.G. és Matteucci, M.D. : Nucleic Acid Rés., 14., 5399 (1986)] kondenzálunk egy kondenzálószer, például pivaloil-klorid és egy savmegkötő anyag jelenlétében H-foszfonsav-diészter-kötések kialakítása céljából, majd az utóbbi kötéseket foszfodiészter-kötésekké alakítjuk oxidálószert használva, és a bázis-rész védőcsoportját eltávolítjuk ugyanakkor, amikor az ODN-t a CPG-ról lehasítjuk bázikus körülmények között. így megfelelő tisztítás után egy kívánt (1) általános képletű végterméket kapunk.
Bár ennél a lépésnél az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra, előnyösen vízmentes acetonitrilt használunk. Kondenzálószerként használhatunk karbonsavakból vagy foszforsavból leszármaztatható savkloridokat, előnyösen pivaloil-kloridot.
Bár a H-foszfonsav-kötéseket tartalmazó ODN foszfodiészter-kötéseket tartalmazó ODN-né való oxidálására használt oxidálószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az oxidálószer az ilyen típusú oxidációs reakcióknál szokásosan használt oxidálószer, szokásos oxidálószereket hasznosítunk, de előnyösen szervetlen fémtartalmú oxidálószereket, így magnán-oxidokat, például kálium-permanganátot vagy mangán-dioxidot; ruténium-oxidokat, például ruténium-tetraoxidot; szeléniumvegyületeket, például szelénium-dioxidot; vasvegyületeket, például vas-kloridot; ozmiumvegyületeket, például ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például higany-acetátot; ólom-oxidokat, például ólom-oxidot és ólom-tetraoxidot; krómsav-vegyülete• *
- 118 két, például kálium-kromátot, krómsav és kénsav komplexét, illetve krómsav és piridin komplexét; cériumvegyületeket, például cérium-ammónium-nitrátot (CAN); szervetlen oxidálószereket, beleértve az elemi halogéneket, például az elemi klórt, elemi brómot és elemi jódot; perjódsavakat, például a nátrium-perjodátot; ózont; vizes hidrogén-peroxid-oldatokat; salétromossav-vegyületeket, például a salétromossavat; perklorát-vegyületeket, például a kálium-perklorátot vagy a nátrium-perklorátot; klórossav-vegyületeket, például a kálium-kloridot és a nátrium-kloridot; és perkénsav-vegyületeket, például a kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot; továbbá szerves oxidálószereket, beleértve a DMSO-oxidálásnál használt reagenseket (dimetil-szulfoxid és diciklohexil-karbodiimid, oxalil-klorid, ecetsavanhidrid vagy foszfor-pentoxid komplexeit, illetve piridin és kénsavanhidrid komplexeit); peroxidokat, például terc-butil-hidroperoxidot; stabil kationokat, például trifenil-metil-kationt; szukcinimideket, például N-bróm-szukcinimidet; hipoklórossav-vegyületeket, például terc-butil-hipokloritot; azo-dikarbonsav-vegyületeket, például azo-dikarbonsav-észtereket; diszulfidokat és trifenil-foszfinokat, például dimetil-diszulfidőt, difenil-diszulfidőt és dipiridil-diszulfidőt; szulfitokat, például metil-szulfitot; tetrahalogénezett szénhidrogéneket, például tetrabróm-metánt; és kinon-vegyületeket, például 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (DDQ), különösen előnyösen elemi jódot használhatunk.
Savmegkötő anyagként használhatunk heterociklusos aminokat, például piridint vagy dimetil-amino-piridint, to• ·
- 119 vábbá alifás aminokat, például trimetil-amint, trietil-amint és diizopropil-etil-amint. Előnyös az alifás aminok, különösen a diizopropil-etil-amin használata.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint —50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Bár a reakcióidő számos tényezőtől, így a kiindulási anyagtól és az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függően változik, rendszerint 5 perc és 30 óra közötti. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten hajtjuk végre, akkor a reakcióidő előnyösen 30 perc.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
Az E reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat során a 18. és 19. lépéseket hajtjuk végre.
18. lépés:
Ebben a lépésben (22) általános képletü 3'-metil-foszfonsav-imidazolideket állítunk elő úgy, hogy előzetesen metil-foszfonsav-dikloridból és imidazolból, például imidazol
- 120 jelenlétében előállított metil-foszfonsav-bisz-imidazolidot valamely (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben. A reagáltatáshoz referenciaként hivatkozunk Miller, P.S., Reddy, Μ. P., Murakami, A., Blake, K.R., Lin, S. B. és Agris C. H. által a Biochem. 25. 5092 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszerre.
Bár a reagáltáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hátrányos a reakcióra, előnyösen tetrahidrof uránt használunk. Bár a reakcióhőmérséklet sem lényeges és -20 °C és 120 °C között lehet, a reagáltatást előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő az alkalmazott oldószertől és hőmérséklettől függ, így 6 óra, ha a reagáltatást szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Ez a lépés végrehajtható szekunder aminokat, például diizopropil-amint használva imidazol helyett, amikor az így kapott 3'-metil-foszfonsav-diizopropil-amiditet reagáltatjuk Agrawal S. és Goodchild, J. által a Tetrahedron Lett., 28. 3539 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módon, valamely (II) általános képletű vegyülettel. Az ekkor kapott köztiterméket hasznosítjuk a 19. lépésben. Vonatkozó szakirodalmi helyként utalunk még a Bhan, P. és Miller, P.S. által a Bioconjugat Chem. , jL, 82 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
19. lépés:
Ebben a lépésben valamely, a fenti 18. lépésben ismertetett módon előállított (22) általános képletű vegyületet és egy (23) általános képletű metil-foszfonát-ODN-t (amely az
előző lépésben említett szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel lett szintetizálva és CPG-hez van kapcsolva, illetve amelynél csak az 5'-terminális dimetoxi-tritil van eliminálva és a bázis-rész védőcsoporttal védve van) kondenzálunk tetrazol jelenlétében metil-foszfonsav-diészter-kötések kialakítása céljából, majd a bázis-részről a védőcsoportot eltávolítjuk ugyanakkor, amikor az ODN-t a CPG-ről bázikus körülmények között lehasítjuk. Megfelelő tisztítás után így egy (24) általános képletű végterméket kapunk.
Ennél a lépésnél az alkalmazott oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Előnyösen oldószerként acetonitrilt használunk.
Bár a lépés végrehajtásához használt kondenzálószer jellege sem lényeges, feltéve, hogy képes az imidazol, illetve a metil-foszfonsav-bázis-imidazolid vagy 3'-metil-foszfonsav-diizopropil-amidit diizopropil-aminocsoportjainak protonálására és így metil-foszfonsav-diészter-kötések létrehozására hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület, például egy (23) általános képletű vegyület - ha ilyen vegyület van jelen hidroxilcsoportjai között, előnyösen tetrazolt használunk.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, rendszerint -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Bár a reakcióidő változhat a kiindulási anyagok, valamint az alkalmazott reakcióhőmérséklet függvényében, rendszerint 5 perc és 30 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. A reagáltatást szobahőmérsékleten hajtjuk végre, akkor a reakcióidő előnyösen 30 perc.
122
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet például megfelelő módon semlegesíthetjük vagy - ha oldhatatlan részt tartalmaz - az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolíthatjuk. Ezt követően a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd vízzel mosást végzünk. A kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a kívánt terméket kapva.
Az ilyen módon kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással kívánt esetben.
Az F reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a 20. lépésben egy (15) általános képletű tioát-ODN-t (amely CPG-hez van kapcsolva és csak 5'-terminálisánál tartalmaz szabad hidroxilcsoportot) valamely, a D reakcióvázlat szerinti 16. lépésben ismertetett módon előállított (19) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
20. lépés:
Ebben a lépésben valamely, a 16. lépésben például a Matsukura, M., Zon., G., Shinozuka, K., Stein, C.A., Mitsuya, H. , Cohen, J.S. és Broder, S. által a Gene 72., 343 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállított (19) általános képletű vegyületet és valamely (15) általános képletű tioát-ODN-t (DNA szintetizátorral lett szintetizálva, majd CPG-hez kapcsolva, és az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoportja el van távolítva difoszfonát-kötések kialakítása céljából) reagáltatunk a D reakcióvázlat szerinti 17. lépésnél ismertetett módon, kondenzálószerként pivaloil-kloridot • ··
- 123 vagy 1-adamantán-karbonil-kloridot használva, majd ezt követően szén-diszulfidban oldott kénnel végzünk reagáltatást trietil-amin jelenlétében, oldószerként piridint használva, a difoszfonát-kötések foszforo-tioát-kötésekké való átalakítása céljából, ezt követően a bázis-rész védőcsoportját elimináljuk ugyanakkor, amikor az ODN-t lehasítjuk a CPG-ről bázikus körülmények között. így megfelelő tisztítási művelet után a kívánt végterméket kapjuk.
Bár a tioáttá való átalakításhoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra, előnyösen piridint használunk, illetve a kén oldószereként előnyösen szén-diszulfidőt hasznosítunk. Bár az alkalmazható amin jellegét illetően sincs különösebb megkötés, előnyösen tercier-aminokat, például trietil-amint használunk.
A tioát-ODN-nek a CPG-ről való lehasítását, illetve a bázisrészről a védőcsoport eliminálását az Applied Biosystems Inc. amerikai egyesült államokbeli cég által 1987ben kiadott User Bulletin of Model 381A megnevezésű ismertetőben leirt módon hajthatjuk végre.
A G reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat nem más, mint a B reakcióvázlat szerinti 12. lépésben használt szulfitezőszer. (26) általános képletü triészter-ODN-származékot kapunk úgy, hogy végrehajtjuk a 12. és 13. lépéseket olyan (13) általános képletü reagenst használva, amely alkilcsoportot, például egy rövidszénláncú alkilcsoportot, így például etil-, propil- vagy butilcsoportot tartalmaz, vagyis ami nem kerül eliminálásra az ODN (amely DNA szintetizátorral került előállításra, és V helyén metilcsoportot vagy ciano124
-etilcsoportot tartalmaz) CPG-ról való lehasítása, illetve a bázis-részekről a védőcsoport bázikus körülmények között eliminálása során.
A H reakcióvázlat szerinti reagáltatás során valamely (19) általános képletű, a D reakcióvázlat szerinti 16. lépésben szintetizált H-foszfonát-észtert kondenzálunk egy alkil-foszforamidát-ODN-nel [amely szintetizálásra került DNA szintetizátorral az Agrawal, S., Good-child, J., Civeira, M. P. , Thornton, A. H. , Sárin, P.S. és Zamecnik, P.C. által a Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 7079 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, és CPG-hez van kapcsolva, továbbá amelynél az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport el van távolítva] pivaloil-klorid jelenlétében a 17. lépés szerinti kondenzációs reakciónál ismertetett módon, majd az így kapott 5'-terminális hidrogén-foszfát-diészter-csoportot tartalmazó ODN-t egy alkalmas aminnal reagáltatjuk tetraklór-metánban szobahőmérsékleten másfél órán át. Ezt követően az ODN-t lehasítjuk a CPG-ről, majd tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük a bázis-rész védőcsoportja eltávolítása céljából 55 ’C-on 5,5 órán át vagy pedig szobahőmérsékleten legalább 2 napon át, egy (27) általános képletű vegyületet kapva.
A találmány szerinti antivirális vagy antitumor hatású gyógyászati készítmények előállíthatok hatóanyagként előnyösen valamely (1) általános képletű vegyületet annak gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sója formájában használva.
A jelen leírásban virális megbetegedések, virális fertőzések és tumor alatt általában minden olyan típusú meg
125 betegedést értünk, amelyeket internális vagy externális vírusok vagy tumor-gének hatására bekövetkező celluláris változások okoznak. Antivirális vagy antitumor hatású gyógyászati készítmények alatt olyan készítményeket értünk, amelyek képesek az ilyen típusú megbetegedéseket megelőzni és/vagy kezelni .
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a szakirodalomból jól ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az ilyen készítmények lehetnek például orális beadásra alkalmasak, azaz például tabletta, kapszula, granula, por vagy szirup formájúak, illetve parenterális beadásra alkalmasak, így például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában, intravénás csepegtető készítmény formájában vagy kúp formájában. Az injektálható készítmények és az intravénás csepegtető készítmények (infúziók) előállításához hasznosíthatunk vízoldható oldószereket, például fiziológiás konyhasó oldatot, sterilizált vizet vagy Ringer-oldatot, továbbá vízzel nem elegyedő oldószereket, izotóniás ágenseket, stabilizátorokat, konzerválószereket, szuszpendálószereket, puffereket és emulgeálószereket. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, színezékeket, illatosító komponenseket, ízesítő komponenseket, oldódást elősegítő anyagokat, szuszpendálószereket és bevonóanyagokat tartalmazhatnak. Bár a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így többek között a kezelt személy szimptómáítól, korától és testtömegétől függ,
126 felnőttek esetén orális beadással a napi dózis mintegy 10 mg és 100 mg között változhat, egyszeri vagy többszöri beadással. Parenterális alkamazás esetén, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában a napi dózis 10 mg és 500 mg között lehet.
A találmányt közelebbről példákkal, össszehasonlító példákkal, kísérleti példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
Tr-AGGTGGGTCTGAAAC (la) 5·-0-Tritíl-N6-benzoil~adenozin ml vízmentes piridinben feloldunk 2,60 g (7,31 mmól) N6-benzoil-adenozint, majd a kapott oldatot azeotróp desztillálás útján szárazra pároljuk úgy, hogy piridinnel csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A maradékot feloldjuk 70 ml vízmentes piridinben, majd a kapott oldathoz 2,24 g (8,05 mmól) tritil-kloridot adunk. Az így kapott keveréket ezután argongáz-atmoszférában 50 °C-on 3,5 órán át keverjük, majd további 2,24 g tritil-kloridot adunk hozzá és a keverést 50 °C-on 6,5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd 500 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A hígítást 200-200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot felvisszük 120 g szilikagélből (szemcsemérete 70-230 mesh) álló oszlopra, majd 1-3 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálást végzünk. így 2,27 g mennyiségben a
127 lépés címadó vegyületét kapjuk.
ÍH-NMR (60 MHz, CDCI3) <5 ppm:
9,72 (1H, széles s, NH) ; 8,70 (1H, S, H-8) ; 8,16 (1H, s, H2); 8,12-7,84 (2H, m, Bz-nél orto-H); 7,62-6,92 (18H, m, Tr és m, Bz-nél p-H) ; 6,46 (1H, t, J=6Hz, H-l'); 4,84 (1H, széles s, OH); 4,73 (1H, széles s, H-3'); 4,22 (1H, széles s, H-4 ’) , 3,33 (2H, széles s, H-5'); 2,84-2,30 (2H, m, H-2') (2a) 5’-0-Tritil-N6-benzoil-adenozin 3’-0-(2-ciano-etil-N,N-diizopropil)-foszforoamidit ml vízmentes piridinben feloldunk 1,195 g (2 mmól) 5'-O-tritil-N6-benzoil-adenozint, majd az így kapott oldatot azeotróp desztillálásnak vetjük alá úgy, hogy a piridint csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 1,39 ml (8 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott keveréket argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,892 ml (4 mmól) 2-ciano-etil N,N-diizopropil-klór-foszforoamiditet adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, majd 50-50 ml, jéggel hűtött 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer mosást végzünk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-karbonát fölött szárítjuk, majd a szárítószert szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvisszük 40 g szilikagélből (70-230 mesh szemcseméretű) álló oszlopra, majd etil-acetát, metilén-klorid és trietil-amin 45 : 45 : 10 tér
128 fogatarányú elegyével eluálást végzünk. Az eluátumból az oldószereket ledesztilláljuk, majd a kapott terméket 4 ml toluolban feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután cseppenként hozzáadjuk intenzív keverés közben 200 ml hexánhoz. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd metilén-kloridban feloldjuk. Az oldószer ledesztillálásakor 1,04 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf állapotban.
ÍH-NMR (60 MHz, CDC13) 5 ppm:
9,82 (1H, széles s, NH) ; 8,66 (1H, s, H-8) ; 8,18 (1H, s, H2); 8,12-7,84 (2H, m, Bz-nél orto-H); 7,62-7,05 (18H, m, Tr és m, Bz-nél p-H) , 6,48 (1H, t, J=6Hz, l'-H); 7,80 (1H, széles s, 3'-H); 4,35 (1H, széles s, 4'-H); 3,90-3,20 (6H,
m), 3,05-2,23 (4H, m) ; 1,40-0,95 (12H, m, (CH3)2CH).
(3) Tr-AGGTGGGTCTGAAAC ml vízmentes piridinben feloldunk 25 mg (30 mmól)
5'-O-tritil-6-N-benzoil-adenozint, majd a kapott oldatot azeotróp desztillálásnak vetjük alá úgy, hogy a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 150 μΐ vízmentes acetonitrilben. Egy külön lépésben 1 ml vízmentes piridinben feloldunk 35 mg ΙΗ-tetrazolt, majd kapott oldatot azeotróp desztillálásnak vetjük alá úgy, hogy a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 1 ml vízmentes acetonitrilben. A kapott oldatból 180 μΐ-t hozzáadunk az 5'-0-tritil-N6-benzoil-adenozin acetonitrillel az előbbiekben ismertetett módon készült oldatához, majd az így kapott elegyet hozzáadjuk olyan szilárd fázisú hordozó anyaghoz (1 μιηόΐοε méret) , amely olyan DNA-származékot hordoz, melynek az 5’-végről a szekven
129 ciája GGTGGGTCTGAAAC, illetve az 5'-terminálisán szabad hidroxilcsoport van (ezt a DNA-származékot előzetesen előállítjuk automatizált DNA-szintetizátorral). Ezt a nem egységes rendszert ezután 10 percen át keverjük, majd a szilárd részt kiszűrjük, ezt követően pedig acetonitrillel és piridinnel mossuk. Ekkor beadagolunk 1 ml mennyiségben egy olyan, előzetesen elkészített oldatot, amely ecetsavanhidrid és piridin 1 : 9 térfogatarányú elegye, illetve dimetil-amino-piridinre vonatkoztatva 0,1 mólos. Ezután 1 percen át keverést végzünk, majd a szilárd anyagokat kiszűrjük, piridinnel és metilén-kloriddal mossuk, ezután pedig 1 ml mennyiségben egy olyan, előzetesen elkészített oldatot adunk hozzá, amely tetrahidrofurán, lutidin és víz 2:2:1 térfogatarányú elegye, illetve elemi jódra nézve 0,1 mólos. 1 percen át tartó keverést követően a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, piridinnel és metilén-kloriddal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott maradékhoz 20 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 1 napon át és ezután 50 °C-on 5 órán át keverést végzünk. A szilárd anyag szűréssel való eltávolítását követően a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az ammóniát eltávolítjuk, a maradékot 10-10 ml dietil-éterrel háromszor mossuk, végül a visszamaradt vizes oldatot fagyasztva szárításnak vetjük alá.
Az ekkor kapott maradékot 5 ml vízben feloldjuk, majd preparatív, fordított fázisú, nagy feloldóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá [Inertsil PREP-ODS, 20 · 250 mm, 0,1 mólos ammónium-acetát-oldat (pH = 7,0), 0—50 % CH3CN/50 perc; lineáris gradiens], olyan frakciót kap130 ·· ·* ♦··· *··· • · · · · • · · » * va, amelynek felső csúcsa 28,5 percnél eluálódik. Ezt a frakciót ezután felvisszük Sep-pak márkanevű anyagra, majd 20 ml vízzel mosást, ezt követően pedig metanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-rel sómentesítést végzünk. így közel 1 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek optikai sűrűsége 28 OD 260 nm-nél.
Az ilyen módon előállított célvegyületet ezután nagy feloldóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá, amely ugyancsak egyetlen csúcsot ad. Az utóbbi kromatográfiás művelet reakciókörülményei a következők: átfolyási sebesség: 1 ml/perc oszlop: Inertsil ODS 2 4,6 · 150 mm oldószer: 0,1 M NH40AC (pH = 7) gradiens: 0-40 % CH3CN/4O perc (lineáris) retenciós idő: 2,1 perc
UV-spektrum: maximum 256 nm, minimum 229 nm (oldószer: víz)
2. példa
Dimetoxi—Tr—TCGGGGTTGGGAGGT
Dimetoxi-(a továbbiakban a Dm rövidítéssel jelöljük) -Tr-TCGGGGTTGGGAGGT-t állítunk elő az Applied Biosystems Inc. operációs kézikönyvében ismertetett foszforo-amidites módszerrel, az említett cég 394. típusú szintetizátorát használva. A vegyület tisztítását preparatív C18 fordított fázisú, nagy feloldóképességű folyadékkromatografálással végezzük.
E vegyület viselkedése az alábbiakban ismertetett analízis-körülmények között a következő: az alkalmazott oszlop: ASAHI PÁC ODP-50
131
átfolyási sebesség: 1 ml/perc
oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (PH = 7,0) acetonitril 15-30 %/18 perc
retenciós idő: 14,9 perc
3. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-TGGGAGGTGGGTCTG-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: ASAHI PÁC ODP-50
Átfolyási sebesség: 1 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 15 - 30 %/18 perc
Retenciós idő: 15,4 perc.
4. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-TTGGGAGGTGGGTCT-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: ASAHI PÁC ODP-50
Átfolyási sebesség: 1 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 15 - 30 %/18 perc
Retenciós idő: 15,4 perc.
5. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-AGGTGGGTCTGAAAC-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgá lat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: ASAHI PÁC ODP-50
132
Átfolyási sebesség: 1 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 15 - 30 %/18 perc
Retenciós idő: 13,2 perc.
6. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-ATACTCAGTCATTTTAGCAG-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: ASAHI PÁC ODP-50
Átfolyási sebesség: 1 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 20 - 40 %/20 perc
Retenciós idő: 14,3 perc.
7. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-TrGTGCCGGGGTCTTCGGGC-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: Senshu pák VP-304-4251
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 18 - 30 %/15 perc
Retenciós idő: 10,8 perc.
8. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-TGGGTCTGAAACGAT-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
133
Alkalmazott oszlop: Senshu pák VP304-4251
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 18 - 30 %/15 perc
Retenciós idő: 11,2 perc.
9. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-TAGGTGGGTCTGAAA-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: Senshu pák VP-304-4251
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 18 - 30 %/15 perc
Retenciós idő: 12,5 perc.
10. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-GGTGGGTCTGAAACG-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: COSMOSIL 5C18-AR (20 mm · 250 mm)
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 20 - 45 %/15 perc
Retenciós idő: 11,2 perc.
11. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-GGTGGGTTGCTTTGA-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: COSMOSIL 5C18-AR (20 mm · 250 mm) • ·
- 134 Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 20 - 45 %/18 perc
Retenciós idő: 10,8 perc.
12. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-GGAGGTGGGTCTGAA-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: COSMOSIL 5C18-AR (20 mm · 250 mm)
Átfolyási sebesség: 9 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 20 - 45 %/15 perc
Retenciós idő: 11,2 perc.
13. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-GGGAGGTGGGTCTGA-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: Senshu pák VP-304-4251
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 18 - 30 %/15 perc
Retenciós idő: 10,9 perc.
14. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-GTTGGGAGGTGGGCT-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: Senshu pák VP-304-4251
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
135
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 18 - 30 %/15 perc
Retenciós idő: 11,5 perc.
15. példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-GGGTTGGGAGGTGGG-t állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: Senshu pák VP-304-4251
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 18 - 30 %/15 perc
Retenciós idő: 12,7 perc.
16. példa
5'-O-Benzil—ODN-14 (16c)
Megjegyezzük, hogy az 0DN-40 kifejezés alatt olyan DNA trietil-aminnal alkotott sóját értjük, amelynek szekvenciája az 5'-terminálistól TGGGAGGTGGGTCTG.
(16a) 5'-O-Benzil-timidin
A Can. J. Chem., 56. 2768 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon 3 1-O-[ (1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-timidint szintetizálunk, majd ebből az anyagból 713 mg (2 mmól) 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 175 mg (4 mmól) 55 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót argongáz-atmoszférában, és az így kapott reakcióelegyet 60 C-on 2 órán át keverjük. Ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre visszatérni hagyjuk, majd cseppenként beadagoljuk 0,238 ml (2 mmól) benzil-klorid 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután 149,9 mg (1 mmól) nátrium-jodidot adagolunk, majd szó•*♦· ···*
- 136 bahőmérsékleten 21 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. Miután az így kapott oldatot 50-50 ml 0,1 N sósavoldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvisszük 30 g szilikagélből (70-230 mesh szemcseméretü) álló oszlopra, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridos oldattal eluálást végzünk. így 592 mg mennyiségben 3'-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-5'-0-(benzil)-timidint kapunk.
XH-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) ő ppm:
7,59 (1H, s, H6), 7,35-7,22 (5H, m, Ph) , 6,42 (1H, t, Hl'),
J=6,59 Hz), 4,56 (2H, s, PhCH2), 4,51 (1H, széles s, H3' ) ,
4,13 (1H, széles s, H4' ) , 3,80-3,65 (2H, m, H5' ) 2,42-2,12 (2H, m, H2'), 1,58 (3H, s, CH3)
Az előbbiekben ismertetett módon előállított vegyület teljes mennyiségét ezután feloldjuk 2,64 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2,64 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvisszük 30 g szilikagélből (230-400 mesh szemcseméretü) álló oszlopra, majd 2-3
137 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálást végzünk. így 392 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk kristályok alakjában.
1H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) ó ppm:
7,59, (1H, 2s, H6), 7,35-7,22 (5H, m, Ph) , 6,42 (1H, t, Hl'), J=6,59Hz), 4,56 (2H, s, PhCH2), 4,51 (1H, széles s, H3 ') , 4,13 (1H, széles s, H4'), 3,80-3,65 (2H, m, H5'), 2,42-2,12 (2H, m, H21), 1,58 (3H, s, CH3) (16b) 5’-O-Benzil-timidin-3'-0-(2-ciano-etil-N,N-diizopropil)-főszfóroamidit
166 mg (0,5 mmól) előző lépés szerinti vegyület piridinnel készült oldatát háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá szárazra párlás útján, majd a maradékot 2,5 ml tetrahidrofuránban feloljduk. Az így kapott oldathoz ezután 0,348 ml (2 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,223 ml (1 mmól) 2-ciano-etil-N,N-diiizopropil-klór-foszforoamiditet adunk. Az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 30 pecen át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 50-50 ml, jéggel hűtött 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, maradékot felvisszük 30 g szilikagélből (70-230 mesh szemcseméretű) álló oszlopra, majd metilén-klorid, etil-acetát és trietil-amin 45 : 45 : 10 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. így 271 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. ^-H-NMR (27 0 MHz,
- 138 - ··· · ·· « • « * • · · ·· ·· ··*·»·· · • · ·· .· · · • · · · * ·· ···
CDC13, TMS) S ppm:
CDC13, TMS) S ppm:
7,59, 7,56 (1H, 2s, H6), 7,38-7,26 (5H, m, Ph) , 6,40 (1H, t,
Hl', J=7,32 Hz), 4, 68-4,55 (1H, m, H3'), 4,60, 4,59 (2H, 2s,
PhCH2), 4,24, 4,18 (1H, 2m, H4') 3,90-3,55 (6H, m, H5',
POCH2, PNCH), 2,65, 2,58 (2H, 2t, CH2CN), 2,52-2,15 (2H, m,
H2 ' ), 1,63 (3H, S, CH3), 1,18 (12H, d, (CH3)2CH) (16c) 5'—O—Benzil—ODN—14
A Nippon Millipore Limited-Milligen/Biosearch cégtől beszerzünk egy olyan teljesen védett oligodezoxinukleotid-származékot, amelynek az 5’-terminálistól a szekvenciája GGGAGGTGGGTCTG, és ellenőrzött pórusú üvegen (CPG) lett Cyclone típusú automatikus szintetizátorral szintetizálva.
Ebből az anyagból 135 mg-t (közel 5 gmól) 1 percre bemerítünk 2 ml 3 %-os metilén-kloridos diklór-ecetsav-oldatba, majd a vegyületet kiszűrjük üvegszűrővel, és ezután a CPG-gyöngyöket összegyűjtjük, majd metilén-kloriddal mossuk. Ezt követően a CPG-gyöngyöket piridinnel végzett azeotróp desztillálás útján szárítjuk.
Külön lépésben előzetesen piridinnel végzett azeotróp desztillálás útján szárított lH-tetrazolból 42 mg 1,2 ml acetonitrillel készült oldatából 0,9 ml-hez hozzáadjuk 80 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyület (amelyet előzetesen piridinnel végzett azeotróp desztillálás útján szárítunk, ezután 0,75 ml acetonitrilben feloldunk) oldatához. Az így kapott elegyet ezután a fentiekben említett szárított CPG-gyöngyökhöz hozzáadjuk, majd szobahőmérsékleten argongáz-atmoszférában keverést végzünk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet üvegszűrőn szűrjük, majd a CPG-gyöngyöket elkülö139 ···· ·· ·4·« ·*·· • · ♦ · · « • · · » 4 nítésük után piridinnel mossuk. Ezután az ilyen módon kezelt gyöngyökhöz hozzáadunk 2 ml olyan tetrahidrofurános oladatot, amely 5 % ecetsavanhidridet, 5 % 2,6-lutidint és 3 % N-metilimidazolt tartalmaz. 1 perc elteltével a CPG-gyöngyöket üvegszűrőn végzett szűréssel elkülönítjük, majd piridinnel mossuk. Ezután a CPG-gyöngyökhöz hozzáadunk 2 ml olyan oldatot, amely elemi jódra nézve 0,1 mólos, illetve tetrahidrofurán, piridin és víz 40 : 2 0 : 1 térfogatarányú elegye. 1 perc elteltével a CPG-gyöngyöket üvegszűrővel végzett szűrés útján elkülönítjük, piridinnel és metilén-kloriddal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ezután az így kapott CPG-gyöngyökhöz közel 10 ml tömény vizes ammónium-hidroxidoldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át és ezután 50 °C-on 3 órán át keverést végzünk. Ezt követően a CPG-gyöngyöket szűréssel elkülönítjük, majd 10-10 ml vízzel kétszer mossuk. A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük, majd az így kapott elegyet 30-30 ml dietil-éterrel háromszor mossuk. Ezt követően az ammóniát és a dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Az ekkor kapott maradékot feloldjuk 5 ml, 0,1 mólos vizes trietil-ammónium-acetátoldatban (a trietil-ammónium-acetát rövidítve: TEAA; az oldat pH-értéke 7,3), majd az oldhatatlan részt eltávolítjuk 0,45 mikronos Millipore-szűrővel. Az így kapott oldatot 3 adagban felvisszük fordított fázisú, nagy feloldóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 ml · 250 mm, 0,1 Μ TEEA, pH 7,3; 10—40 % CH3CN/30 perc lineáris gradiens, 9 ml/perc; 254 nm) . A 14,1 percnél eluálódó frakciókat le• ·· « « · ♦♦•f «··« ··
- 140 különítjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyagot ezután 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk, amikor a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek optikai sűrűsége 126 OD (260 nm).
UV max: 256 nm
17. példa 5*-O-Benzhidril ODN-12 (17c) (17a) 5’-O-Benzhidril-timidin ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,426 g (4 mmól) '-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-timidint, majd az így kapott oldathoz argongáz-atmoszférában hozzáadunk 350 mg 55 %-os nátrium-hidrid-diszperziót. Ezután 60 °C-on 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszamelegedni hagyjuk. Ezután cseppenként hozzáadjuk 988 mg (4 mmól) Ph2CHBr 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 300 mg (2 mmól) nátrium-jodidot. Ezt követően szobahőmérsékleten 17 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 4 ml tetrahidrofuránban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 4 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd szobahőmérsékleten órán át keverést végzünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 50 ml
141 etil-acetátban. Az így kapott oldatot 50-50 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd a vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ···: .··. ···: ···< ·*·!** · ·· ·· telített vizes szerves fázist az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot felvisszük 60 g szilikagéllel (230-400 mesh szemcseméretü) töltött oszlopra. 1-2,5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridos oldattal végzett eluálás után 377,7 mg (23 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
ÍH-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) S ppm:
9,85 (1H, széles S, NH), 7,56 (1H, S, H6), 7,38
Ph) , 6,45 (1H, t , Hl', J=6,92 Hz) , 5,40 (1H, s,
4,58 (1H, m, H3 ' ), 4,17-4,15 (1H, m, H4 ' ) , 3,7!
H5' ) , , 2,47 -2,22 (2H, m, H2'), 1,36 (3H, S, CH3)
-7,20 (10H, m,
5-3,58 (2H, m,
Ph2CH), 4,62(17b) 5 · -O-Benzhidril-tijaidin-3 '-O- (2-ciano-etil-N,Ndiizopropil)-foszforaeidit
A 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon eljárva és 204,2 mg (0,5 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet használva 213,4 mg (70 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
ÍH-NMR (270 MHz, CDCI3, TMS) δ ppm:
7,55,
7,51 (1H, 2s, H6) ,
7,43-7,22 (10H, m,
Ph), 6,48-6,42 (1H, m,
Hl'), 5,44, 5,42 (1H, 2S, Ph2CH) ,
4,73-4,64 (1H, m,
H5' , (3H,
4,25, 4,19 (1H, széles s,
H4 ') ,
3,90-3,55 (6H, m,
POCH2,
PNCH),
2,68-2,24 (4H, m,
H2 ' , NCCH2) , 1,39
S, CH3),
1,30-1,10 (12H, m, (CH3)2CH) (17c)
ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 16.
példában ismertetett módon állítjuk elő 91 mg (0,15 mmól)
142 fenti (b) lépés szerinti vegyületből. Tisztítási célokból a kapott vegyületet három adagban felvisszük fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 nm; 0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 0-40 % CH3CN/40 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm) majd a 29,2 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyagot feloldjuk 50 ml vízben, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf termék formájában, amelynek optikai sűrűsége 130 OD (260 nm).
UVmax: 265 nm
18. példa
5'-O-TrÍtil ODN-12 (18c) (18b) 5' -O-Tritil-timidin-3 ' -O- (2-ciano-etil-N,N-diizopropil)-foszforamidit
A J. Am. Chem. Soc. , 80, 6212 (1958) szakirodalmi helyen ismertetett módon 5'-O-tritil-timidint állítunk elő. Ezután ebből a vegyületből 969 mg (2 mmól) mennyiséget használva a 16. példa (b) lépésében ismertetett módszerrel analóg módon 1,35 g (98 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét állítjuk elő.
XH-NMR (270 MHZ, CDCI3, TMS) δ ppm:
7,62, 7,57 (1H, 2s, H6) , 7,46-7,20 (15H, m, Ph) , 6,46-6,37 (1H, m, Hl'), 4,68 (1H, széles s, H3 ' ) , 4,19 és 4,15 (1H, 2 széles s, H41), 3,90-3,30 (6H, m, H5', POCH2, PNCH), 2,632,28 (4H, m, H2', NCCH2), 1,47 (3H, s, CH3), 1,23-1,00 (12H, m, (CH3)CH)
143
··*· 6« ···· «·«·
• • w • • ··
• • · •
• · 9 · • Λ
·« ·· • ·· ··
(18c) 5*-O-TrÍtil ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 16. példa (c) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 15 Mmólos nagyságrendben, kiindulási anyagként a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 308 mg-ot (0,45 mmól) használva. Tisztítás céljából a kapott terméket 10 adagban felvisszük fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm;
0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 20-50 % CH3CN/20 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm) , majd a 12,6 percnél eluálódott terméket elkülönítjük. Miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a kapott maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf termék formájában, amelynek optikai sűrűsége 464 OD (260 nm) .
UV max: 256 nm
19. példa
5'-0-(4-Metoxi-tritil) ODN-12 (19c) (19b) 5 · —O— (4-Metoxi-tritil) -timidin-3 ’ -O- (2-ciano-etil-N,N-diizopropil) -foszforamidit
A J. Am. Chem. Soc. ,'85, 3821 (1963) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel 5'-0-(4-metoxi-tritil)-timidint állítunk elő, majd ebből a vegyületből 257,3 g-ot (0,5 mmól) használva a 16. példa (b) lépésében ismertetett módszerrel analóg módon 261,9 mg (73 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét állítjuk elő.
^-H-NMR (270 MHz, CDCI3, TMS) 6 ppm:
···· ·· ···· ··.
• · » · • · · . .
- 144 7,64, 7,59 (1Η, 2s, H6) , 7,46-7,20, 6,88-6,82 (14H, m, Ph) ,
6,46-6,39 (1H, m, Hl'), 4,73?4,62 (1H, m, H3 ' ) , 4,19, 4,15 (1H, 2 széles s, H4'), 3,90-3,30 (6H, Μ, H5' , POCH2, PNCH), 3,78 (3H, S, CH3O) , 2,66-2,29 (4H, m, H2 ' , NCCH2) , 1,46 (3H, S, CH3), 1,17 (12H, d, (CH3)2CH, J=7,26Hz) (19c) 5'-O-(4-Metoxi-tritil) ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 16. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 107 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületet használva. A kapott terméket 3 adagban felvisszük fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm; 0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 20-50 % CH3CN/30 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc, 254 nm) , majd a 14,4 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Miután az acetonitrilt ledesztilláltuk csökkentett nyomáson, a maradékot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 50 ml vízben, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyag formájában, amelynek optikai sűrűsége 91 OD (260 nm).
UVmax: 256 nm
20. példa
5*-O-(3,5-Dibenzil-oxi)-benzil ODN-12 (20c) (20a) 5O-(3,5-Dibenzil-oxi)-benzil-timidin
A Chem. Bér., 102, 2887 (1969) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-bromidot állítunk elő, majd ebből a vegyületből 767 mg-ot (2 mmól) és 713 mg (2 mmól) 3'-0-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-timidint használva a 17. példában ismertetett módon a lépés
145 címadó vegyületét állítjuk elő 258,5 mg (23 %) mennyiségben. l-H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) 8 ppm:
7,87 (1H, s, NH), 7,52 (1H, s, H6) , 7,43-7,27, 6,59-6,52 (13H, m, Ph) , 6,37 (1H, t, Hl', J=6,75 Hz), 5,03 (4H, s, PhCH2), 4,51 (2H, d, PhCH2OCH2, J=3,30 Hz), 4,50-4,44 (1H, m, H3'), 4,06-4,03 (1H, m, H4'), 3,77-3,63 (2H, m, H5'), 2,32-2,12 (2H, m, H2·), 1,67 (3H, S, CH3) (20b) 5' -O- (3,5-Dibenzil-oxi) -benzil-timidin-3 ' -O-(2-ciano-etil-N, N-diizopropil-f oszf oramidit
A 17. példában ismertetett módszerrel analóg módon 258,5 mg (0,475 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületből 307,7 mg (87 %) mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő.
iH-NMR (270 MHz, CDCI3, TMS) 8 ppm:
7,56, 7,53 (1H, 2s, H6) , 7,42-7,28, 6,56 (13H, m, Ph) , 6,40 (1H, t, Hl', J=6,60 Hz), 5,02 (4H, s, PhCH2), 4,67-4,58 (1H m, H3 ' ) , 4,53, 4,51 (2H, 2s, PhCH2OCH2), 4,23, 4,17 (1H, széles s, H4'), 3,90-3,52 (6H, m, H5' POCH2, PNCH), 2,68-2,53 (2H, m, NCCH2) , 2,49-2,12 (2H, m, H2') , 1,65 (3H, s,
CH3), 1,18 (12H, d, (CH3)2CH, J=5,94 Hz) (20c) 5*-O-(3,5-Dibenzil-oxi)-benzil ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 17. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként 112 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületet használva. A kapott terméket tisztítási célokból három különálló felhasználással fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra felvisszük (Inertsil PREP-0DS, 20,0 · 250 mm; 0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 20-50 % CH3CN/30
146 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm) , majd a 15,7 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitril csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után a kapott maradékot fagyasztva szárítjuk, majd feloldjuk 50 ml vízben. Az így kapott vizes oldatot ismét fagyasztva szárításnak vetjük alá, amikor a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyag formájában, amelynek optikai sűrűsége 85 OD (260 nm).
UV max: 256 nm
21. példa
5’—O—(3,5—Bisz[3,5-(dibenzil-oxi) -benzil-oxi]-benzil}
ODN—12 (21c) (21a) 5' —O—{3,5-Bisz [3,5- (dibenzil-oxi) -benzil-oxi]-benzi1}-timidin
A Chem. Bér., 102, 2887 (1969) szakirodalmi helyen ismertetett módon 3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-bromidot állítunk elő, majd a 17. példában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 713 mg (2 mmól) 3 ' -O-[ (1,1-dimetil-etil) -dimetil-szilil]-timidint és 1,61 g (2 mmól) 3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-bromidot használva 381 mg (20 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét állítjuk elő.
XH-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) <5 ppm:
7,86 (1H, s, NH) , 7,52 (1H, s, H6) , 7,45-7,28, 6,68-6,50 (29H, m, Ph) , 6,35 (1H, t, Hl', J=8,10 Hz), 5,03 (8H, s, PhCH2) , 4,98 (4H, s, PhCH2) , 4,50 (2H, dd, PhCH2) , 4,42-4,38 (1H, m, H3'), 4,03-3,98 (1H, m, H4'), 3,73-3,59 (2H, m, H5'), 2,30-2,09 (2H, m, H2'), 1,70 (3H, S, CH3)
147 (21b) 5 *-Ο-{3,5-Bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]benzil}-timidin-3 ·-O-(2-ciano-etil-N,N-diizopropil) -foszforamidit
A 18. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként 242 mg (0,25 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet használunk, amikor 146 mg (50 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
XH-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ ppm:
7,56, 7,53 (1H, 2s, H6), 7,45-7,28, 6,66, 6,58-6,52 (29H, m,
Ph) , 5,01 (8H, s, PhCH2), 4,95 (4H, s, Ph CH2), 4,66-4,57
(1H, m, H3 ·), 4,52 , 4,51 (2H, 2s, PhCH2), 4,22, 4,16 (1H,
széles s, H4'), 3,83-3,34 (6H, m, H5', POCH2, PNCH), 2,69-1,77 (4H, m H2’, NCCH2), 1,66 (3H, S, CH3), 1,30-1,08 (12H, m, (CH3)2CH) (21c) 5’—O—(3,5-Bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]benzil}
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 18. példában ismertetett módon állítjuk elő 146 mg (0,125 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületből. Tisztítás céljából a kapott terméket két adagban felvisszük fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 250 mm; 0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 20-70 % CH3CN/50 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm) , majd a 36,6 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitrilt ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk, így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan
148 amorf termék formájában, amelynek optikai sűrűsége 59 OD (260 nm).
UVmax: 256 nm
22. példa
5·—O-(2—Naftil-metil) ODN-12 (22c) (22a) 5'-O-(2-Naftil-metil)-timidin
A 17. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, de 480,5 mg (1,35 mmól) 3'-0-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-timidint és 298 mg (1,35 mmól) 2-(bróm-metil)-naftalint használunk. így 179,5 mg (35 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3-CD3OD, TMS) 6 ppm:
7,88-7,77, 7,53-7,43 (7H, m, naftil), 7,61 (1H, S, H6), 6,35 (1H, t, Hl', J=6,60 HZ), 4,76 (2H, S, CH2), 4,52-4,47 (1H, m,
H3 ') , 4,11-4,09 (1H, m, H4'), 3,89-3,71 (2H, m, H5') , 2,38-2,14 (2H, m, H2'), 1,54 (3H, S, CH3) (22b) 5’-O-(2-Naftil-metil)-tÍMÍdin-3'-0-(2-ciano-etil-N, N-diizopropil) -foszforamidit
A 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként 179,5 mg (0,47 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet használunk. így 165 mg (60 %) mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.
^-H-NMR (270 MHz, CDCI3, TMS) ó ppm:
7,88-7,77 és 7,52-7,42 (7H, m, naftil), 7,60, 7,57 (1H, 2s,
H6), 6,40 (1H, t, Hl', J=5,94 Hz), 4,81-4,71 (2H, m, CH2),
4,67-4,58 (1H, m, H3'), 4,24, 4,18 (1H, 2 széles s, H4') ,
3,90-3,50 (6H, m, H5', POCH2, PNCH), 2,68-2,15 (4H, m, H2',
NCCH2), 1,58, 1,56 (3H, 2s, CH3) 1,17 (12H, d, (CH3)2CH,
149
J=6,60 Hz) (22c) 5'-O-(2-NaftÍl-iaetil) ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületet a 16. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként 87 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületet használva. Tisztítás céljából a kapott terméket két adagban felvisszük fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm; 0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 10-40 % CH3CN/30 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm) , majd a 17,6 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyagként, amelynek optikai sűrűsége 141,6 OD (260 nm).
UVmax 256 nm
23. példa
S’-ÍBenzil-tioJ-S’-dezoxi ODN-12 (23c) (23a) 5 * -(Benzil-tio)-5'-dezoxi-timidin ml acetonban feloldunk 775 mg (3, 0 mmól) 5'-dezoxi-5'-merkapto-timidint, majd a kapott oldathoz 564 mg (3,3 mmól) benzil-bromidot és 660 mg (6,6 mmól) nátrium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten szárító atmoszférában 17 órán át keverjük. Az esetleg képződő oldhatatlan sókat kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 40 ml metilén-kloridban, majd az így kapott
150 oldatot 20-20 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ekkor kapott, karamell-szerű maradékot feloldjuk 10 ml etanolban, majd hűtőszekrényben 1 éjszakán át állni hagyjuk. így 451 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér hasábkristályok alakjában. XH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm:
11,28 (1H, s, NH) , 7,46 (1H, s, H6) , 7,46-7,21 (5H, m, Ph)
6,61 (1H, t, J=6,8, 7,3 Hz, Hl'), 5,32 (1H, d, 4,4 Hz, OH), 4,15 (1H, m, H3') , 3,83 (1H, m, H4') , 3,78 (2H, s, PhCH2), 2,78-2,59 (2H, m, H5'), 2,25-2,00 (2H, m, H2·), 1,77 (3H, s,
CH3) (23b) 5’-(Benzil-tio)-5·-dezoxi-timidin-3·-O-(2-ciano-eti1-N,N-diizopropi1)-foszforamidit
A 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, kiindulási anyagként 174 mg ( 0,5 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet használva. így 262 mg (95 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
XH-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ ppm:
7,37 (1H, s, H6), 7,34-7,20 (5H, m, Ph), 6,32-6,25 (1H, m,
Hl'), 4,49-4,38 (1H, m, H3 ' ) , 4,18-4,08 (1H, m, H4 ' ) , 3,903,50 (6H, m, PhCH2, POCH2, PNCH) , 2,87-2,68 (2H, m, H5' ) , 2,67-2,56 (2H, m, NCCH2) , 2,55-2,12 (2H, m, H2'), 1,91 (3H, s, CH3), 1,20-1,15 (12H, m, (CH3)CH) (23c) 5*-Benzil-tio-5’-dezoxi ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 16. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként 82 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyüle151 tét használva. A kapott terméket három adagban fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra felvisszük (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm; 0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 0-40 % CH3CN/40 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc;
254 nm), majd a 25,8 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyag formájában, amelynek optikai sűrűsége 46 OD (d260 nm).
UVmax: 256 nm
24. példa
5*-(Difenil-metil-tio)-5’-dezoxi ODN-12 (24c) (24a) 5'-(Difenil-metil-tio)-5'-dezoxi-timidin
320 ml acetonitrilben feloldunk 516 mg (2,0 mmól) 5'-dezoxi-5‘-merkapto-timidint, majd a kapott oldathoz 741 mg (3,0 mmól) difenil-metil-bromidot és 1,0 g nátrium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szárító atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk (futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) annak megállapítása céljából, hogy a kiindulási anyag elfogyott-e. Amennyiben igen, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kis mennyiségű metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot felvisszük szilikagél-oszlopra, ezt követően pedig 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot bocsátunk át az oszlopon. A fő csúcs
152
elkülönítése és szárazra párlása útján kapott maradékot etanolból kristályosítjuk, amikor 334 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen, porszerű kristályok formájában.
ÍH-NMR (270 MHz, DMS0-D6) δ ppm:
11,28 (1H, s, NH) , 7,47-7,20 (UH, m, H6, Bzh-ph) , 6,15 (1H, t, J=6,8 HZ, Hl'), 5,37-5,32 (2H, m, OH, Ph2CH) , 4,16-4,12 (1H, m, H3’), 3,85-3,79 (1H, m, H4'), 2,71-2,50 (2H, m, H5') , 2,21-2,00 (2H, m, H2*), 1,79 (3H, S, CH3) (24b) 5' - (Difenil-metil-tio) -5 ’ -dezoxi-timidin-3 · -O-(2-ciano-etil-N,N-diizopropil) -foszforamidit
A 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként 212 mg (0,5 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet hasznnálva. így 253,7 mg (81 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Í-H-NMR (270 MHZ, CDC13, TMS) δ ppm:
7,47-7,17 (UH, m, Ph, H6) , 6,35-6,27 (1H, m, Hl'), 5,29, 5,27 (1H, 2s, Ph2CH), 4,50-4,40 (1H, m, H3'), 4,19-4,10 (1H, m, H4') , 3,92-3,50 (4H, m, POCH2, PNCH) , 2,80-2,10 (6H, m, H2 1 , H5 ’ , NCCH2), 1,77 (3H, s, CH3) , 1,20-1,15 (12H, m, (CH3)CH) (24c) 5(Difenil-metil-tio)-5'-dezoxi ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 16. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 94 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületet használva. Tisztítás céljából a kapott terméket három adagban felvisszük fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm;
153
0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 0-50 % CH3CN/50 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm) , majd a 30,3 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyag formájában, amelynek optikai sűrűsége 73 OD (260 nm) .
UVmax: 256 nm
25. példa 5»-(Trifenil-metil-tio)-5’-dezoxi ODN-12 (25c) (25a) 5 · - (Trifenil-netil-tio) -5 ’ -dezoxi-timidin ml vízmentes piridinben feloldunk 775 mg (3,0 mól)
5'-dezoxi-5'-merkapto-timidint, majd a kapott oldathoz 920 mg (3,3 mmól) tritil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keverjük, majd 1 ml vizet adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 15 percen át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot egymás után 40-40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 0,2 N sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Mindegyik vizes fázist ezután 20 ml metilén-kloriddal mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott sárgásfehér maradékot feloldjuk kis mennyiségű metilén-kloridban, majd az oldatot felvisszük metilén-kloriddal töltött szilikagél-oszlopra. Ciklohexán és etilén-acetát 2 : 1 térfo154 ···· ·· ···· ···« • · · · · · • · · · · gatarányú elegyével végzett eluálás után a fő csúcsot elkülönítjük, majd szárazra pároljuk. így 437 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan karamell-szerű anyag formájában, amely vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) egyetlen foltot ad. XH-NMR (270 MHz, DMSO-Dg) δ ppm:
11,28 (1H, s, NH) , 7,40-7,20 (16H, m, H6, Ph3C) , 6,07 (1H, dd, J=6,84, 7,32 HZ, Hl'), 5,26 (1H, d, J=4,40 Hz, OH), 3,993,94 (1H, m, H3'), 3,60-3,55 (1H, m, H4'), 2,50-2,30 (2H, m,
H5'), 2,18-1,94 (2H, m, H2'), 1,75 (3H, s, CH3) (25b) 5 ’ - (Trifenil-metil-tio) -5' -dezoxi-timidin-3 * -O-(2-ciano-etil)-Ν,Ν-diizopropil)-foszforamidit
A 16. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 250 mg (0,5 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet használva. így 231 mg (66 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
XH-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ ppm:
7,48-7,15 (16H, m, H6, Ph3C), 6,27-6,17 (1H, m, Hl'), 4,22-4,19 (1H, m, H3'), 4,06, 4,00 (1H, 2 széles s, H4'), 3,85-3,40 (4H, m, POCH2, PNCH) , 2,67-1,95 (6H, m, H2 ' , H5' ,
NCCH2), 1,83 (3H, s, CH3), 1,20-1,10 (12H, m, CH3)2CH) (25c) 5*-(Trifenil-metil-tio)-5’-dezoxi ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő 2 μιηόΐοε nagyságrendben, kiindulási anyagként 42 mg (0,06 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületet használva. A kapott terméket tisztítás céljából két adagban felvisszük fordított fázisú, nagy fel155 bontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm; 0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 20-50 % CH3CN/20 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm) , majd a 13,1 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyag formájában, amelynek optikai sűrűsége 38 OD (260 nm) .
UVmax: 256 nm
26. példa: ö’-ÍHexadecil-tioJ-S’-dezoxi ODN-12 (26b) (26a) 5·-(Hexadecil-tio)-5’-dezoxi-timidin 20 ml acetonban feloldunk 258 mg (1 mmól) 5'-dezoxi-
-5'-merkapto-timidint, majd a kapott oldathoz 457 mg (1,5 mmól) hexadecil-bromidot és 500 mg nátrium-karbonátot adunk. Ezután szárító atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forralást végzünk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kis mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk, majd a kapott oldatot metilén-kloriddal töltött szilikagél-oszlopra felvisszük. Az eluálást 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A fő csúcsot elkülönítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. így 303 mg mennyiségben a lép címadó vegyületét kapjuk színtelen, karamell-szerű anyag formájában.
XH-NMR (270 MHz, DMSO-D6) δ ppm:
11,28 (1H, s, NH), 6,61 (1H, dd, J=6,35, 7,82 Hz, Hl'), 5,31
156 (1Η, d, J=4,40 Hz, OH), 4,19-4,12 (1H, m, H3 ') , 3,84-3,79 (1H, m, H4'), 2,83-2,68 (2H, m, H5'), 2,58-2,47 (2H, m, CH2), 2,25-2,00 (2H, m, H2'), 1,79 (3H, s, 5CH3), 1,57-1,45 (2H, m, CH2), 1,30-1,23 (26H, s, CH2), 0,85 (3H, t, J=6,83Hz, CH3) (26b) 5 ’ - (Hexadecil-tio) -5' -dezoxi-timidin-3 · -O-(2-ciano-etil-N,N-diizopropil)-foszforamidit
Az 16. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 241 mg (0,5 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet használva. így 193 mg (56 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
XH-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) <S ppm:
7,46 -7,41 (1H, 2s, H6) , 6,29 (1H, t, Hl' , J=7,26 Hz), 4,55-
4,45 (1H, m, H3 ' ) , 4,22-4,12 (1H, m, H4 '), 3,92-3,54 (4H,
m, POCH2, PNCH), 2,93-2,17 (6H, m, H2 ' , H5' , NCCH2), 1,93
(3H, s, CH3), 1,60 (2H, széles í s, CH2S), 1,26 (30H, s, CH2),
1,20 (12H, d, (CH3)2CH, J=6,60Hz), 0,88 (3H, t, CH3,
J=7,00 Hz) (26c) 5'-(Hexadecil-tio)-5'-dezoxi ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 16. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 102 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületet használva. A kapott terméket tisztítás céljából három adagban felvisszük fordított fázisú, nagy felbontóképességű oszlopkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm;
0,1 Μ TEAA, pH 7,3; 10-70 % CH3CN/60 perc, lineáris gradiens; 9 ml/perc; 254 nm), majd a 42,3 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitrilt ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. Az így ka157 • « · 4 « «β • ♦ · · · · ····· ·· · «« ·· * ·· «·· pott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismételten fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyag formájában, amelynek optikai sűrűsége 81 OD (260 nm).
UVmax: 256 nm
27. példa:
5’-(12-Trifenil-metoxi-dodecil-tio)-5’-dezoxi ODN-12 (27a) (27a) 5'-(12-Trifenil-metoxi-dodecil-tio)-5'-dezoxitimidin ml acetonban feloldunk 516 mg (2,0 mmól) 5'-dezoxi-5'-merkapto-timidint, majd a kapott oldathoz 1,06 g (4 mmól) 12-hidroxi-dodecil-bromidot és 2 g nátrium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szárító atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Miután vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) megállapítható, hogy nincs több kiindulási anyag jelen, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot metilén-kloriddal töltött szilikagél-oszlopra felvisszük. Ezután 3 térfogat%-ot tartalmazó metilén-kloriddal eluálást végzünk. A fő csúcsot elkülönítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. így 712 mg mennyiségben 5'-dezoxi-5'-(12-hidroxi-dodecil-tio)-timidint kapunk színtelen, karamell-szerű anyag formájában. Ebből az anyagból 589 mg-ot (1,30 mmól) feloldunk 30 ml vízmentes piridinben, majd a kapott oldathoz 541 mg (1,95 mmól) tritil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szárító atmoszférában
158 *· · ·**··*! · • · · » · °C-on 4 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 30 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 30-30 ml mennyiségben vett telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 0,2 N sósavoldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat 20-20 ml metilén-kloriddal visszamossuk, majd a mosófolyadékokat a szerves fázissal egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kis mennyiségű metilén-kloridban, majd az oldatot felvisszük metilén-kloriddal töltött szilikagél-oszlopra. Ezután 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálást végzünk, majd a fő csúcsot elkülönítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot fagyasztva szárítjuk ciklohexánnal. így 757 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárgásfehér porszerű anyag formájában.
l-H-NMR (270 MHz, DMSO-D6) <5 ppm:
11,28 (1H, s, NH) , 7,50 (1H, s, 6H) , 7,38-7,21 (15H, m, Ph) , 6,16 (1H, t, J=6,34 Hz, Hl'), 5,31 (1H, d, J=4,4 Hz, OH), 4,17-4,14 (1H, m, H3') , 3,83-3,80 (1H, m, H4') , 2,95 (2H, t, J=6,35, CH2), 2,77-2,73 (2H, m, H5'), 2,20-2,05 (2H, m, H2'), 1,78 (3H, s, CH3), 1,10-1,60 (20H, m, CH2) (27b) 5' - (12-Trifenil-metoxi-dodecil-tio) -5 ’ -dezoxi-timidin-3 · -O-(2-ciano-etil-N,N-diizopropil) -fősz fór amiéit
A 16. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 342 mg (0,5 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyületet használva. így 423,8 mg (96 %) mennyiségben a lépés
159 • · · 9 · · • · · 9> · címadó vegyületét kapjuk.
1H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ ppm:
7,55-7,22 (16H, m, H6, Ph3C) , 6,36 (1H, t, Hl', J=6,60 Hz),
4,61-4,51 (1H, m, H3), 4,30-4,12 (1H, m, H4'), 3,97-3,55 (4H, m, POCH2, PNCH), 3,10 (2H, t, CH2, J=6,40 Hz), 2,99-2,20 (8H, m, H21, H5', NCCH2, CH2S), 1,97 (3H, s, CH3), 1,72-1,25 (10H, m, CH2), 1,25 (12H, d, (CH3)2CH, J=7,26 Hz), 1,09 (3H, t,
CH3, J=7,26 Hz) (27c) 5 ’ - (12-Trif enil-metoxi-dodecil-tio) -5 * -dezoxi
ODN-12
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 16. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 133 mg (0,15 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyületet használva. A kapott terméket tisztítás céljából 3 adagban felvisszük fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopra (Inertsil PREP-ODS, 20,0 · 250 mm; 0,1 M TEAA, pH 7,3; 20-70 % CH3CN/50 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm), majd a 36,0 percnél eluálódó frakciót elkülönítjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd ismét fagyasztva szárítást végzünk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf anyag formájában, amelynek optikai sűrűgése 48 OD (260 nm).
UV max: 256 nm.
160 fr · · · · ·· • · · · · · «··>·* · · · »· ·* · ·· ···
28. példa:
A 3. példa szerinti vegyület (DmTrODN-12) foszforotioát típusa
A cím szerinti vegyületet a foszforoamidites módszerrel állítjuk elő az Applied Biosystems Inc. cég 394 típusszámú szintetizátorával a User’s Manual-t követve. A termék tisztítását preparatív C18 fordított fázisú, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás módszerrel végezzük. A körülmények a következők;
Átfolyási sebesség: 9 ml/perc
Alkalmazott oszlop: COSMOSIL 5C18-AR (20 mm · 250 mm)
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 15 - 30 %
Retenciós idő: 14,04 perc, 14,63 perc.
1. összehasonlító példa
A 2. példában ismertetett módon Dm-Tr-CAAAGTCTGGGTGGA-t (1. összehasonlító vegyület) állítunk elő. Fordított fázisú folyadékkromatográfiás vizsgálat során e vegyület viselkedése a következő:
Alkalmazott oszlop: Waters Microbondapack C18
Átfolyási sebesség: 1 ml/perc
Oldószer: 0,1 mólos ecetsavas trietil-amin-oldat (pH = 7,0), acetonitril 15 - 30 %/20 perc
Retenciós idő: 16,6 perc.
2. összehasonlító példa
Az 1. összehasonlító példában ismertetett módon Dm-Tr
-GTCTGGGTGGAGGGT-t állítunk elő.
161
3. összehasonlító példa
Az 1. összehasonlító példában ismertetett módon Dm-Tr-ACCCTCCACCCAGAC-t állítunk elő.
4. összehasonlító példa
Az 1. összehasonlító példában ismertetett módon Dm-Tr-TTTTTTTTTTTTTTT-t állítunk elő.
1. kísérleti példa
HIV-replikációra gyakorolt inhibitáló hatás
A találmány szerinti vegyületekkel homológ bázis-szekvenciájú, nem módosított, a természetben előforduló érzéketlenítő oligonukleotidok és a megfelelő, érzéketlenítésre alkalmatlan anti-HIV aktivitását meghatározzuk a HÍV tat és rév pre-mRNA szegmense összekapcsolási akceptor szédsága vonatkozásában.
Az anti-HIV aktivitást a Pauwel, R.
helyének szomés munkatársai által a J. Virological Methods, 20.
309 - 321 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozzuk meg.
Közelebbről úgy járunk el, hogy logaritmikus növekedési fázisban lévő MT-4 sejteknek 5 percen át 150 x g erővel történő centrifugálásakor kapott sejt-pelleteket megfertőzünk
HIV-vel 37 ’C-on 1 órán át 10 CCID5Q koncentrációban. A HIV-fertőzött MT-4 sejteket azután úgy különítjük el, hogy RPMI—1640 táptalajt tartalmazó 10 %-os borjúembrió-szérumban (a továbbiakban szérum közeg-ként említjük) centrifugálást, majd mosást végzünk.
A HIV-fertőzött MT-4 sejteket, illetve látszólag fertőzött MT-4 sejteket 4 · 10^ sejt/ml koncentrációban a szérum közegben szuszpendáljuk. 96 lyukú, műanyagból készült mikro
162 titer-lemez lyukaiban a vizsgálni kívánt vegyületek (a szérum közegben szuszpendálás után) sorozathígítással készült oldataiból 100 - 100 mikrolitert bemérünk, majd mindegyik lyukba az előzőekben említett sejtszuszpenziókból mérünk be 100 - 100 mikrolitert. Ezután tenyésztést végzünk úgy, hogy a lemezt 37 °C-on 6 napon át 5 térfogat% szén-dioxid gázt tartalmazó közegben állni hagyjuk.
A kísérleti vegyületekkel kezelt, HIV-fertőzött MT-4 sejteket, illetve a kísérleti vegyületekkel nem kezelt, látszólag fertőzött MT-4 sejteket azonos módon kezeljük.
A tenyésztés befejezése után a sejteket az úgynevezett MTT [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid] módszer [Green, L.M. és munkatársai: J. Immunolo. Methods, 70, 257 - 268 (1984)] alapján elemzésnek vetjük alá a HÍV által kiváltott sejtpusztító aktivitás meghatározása céljából. A HIV-fertőzött MT-4 sejtekben a HÍV által kiváltott sejtpusztító hatást 50 %-os mértékben csökkenteni képes koncentrációt (ED5Q) úgy határozzuk meg, hogy 100 %-nak vesszük a kísérleti vegyülettel kezelt, HlV-fertőzött MT-4 sejtek aktivitását és 0 %-nak a kísérleti vegyülettel nem kezelt, illetve HIV-vel nem fertőzött MT-4 sejtek sejtpusztító aktivitását.
Járulékosan meghatározzuk a HIV-fertőzött MT-4 sejtek szaporodását 50 %-ra csökkentő koncentrációt (CD5Q) mint az adott vegyület citotoxikus aktivitására jellemző adatot, továbbá a CD5q/ED5q értéket tekintjük az anti-HIV aktivitás szelektivitási indexének (S.I.).
A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
163
1. táblázat
Kísérleti vegyületek és HÍV aktivitásuk
A példa sorszáma Bázis szekvencia de50 (Mg/ml) CD5o (Mg/ml) Szelektivitási index
1. AGGTGGGTCTGAAAC 6,5 >100 >15
2. TCGGGGTTGGGAGGT 7,0 >100 >14,3
3. TGGGAGGTGGGTCTG 4,0 >100 >25
4. TTGGGAGGTGGGTCT 2,2 >100 >45
5. AGGTGGGTCTGAAAC 7,2 >100 >13
8. TGGGTCTGAAACGAT 4,0 >100 >25
9. TAGGTGGGTCTGAAAC 12,5 >100 >8
10. GGTGGGTCTGAAACG 11,0 >100 >9,1
12. GGAGGTGGGTCTGAA 18,0 >100 >5,6
13. GGGAGGTGGGTCTGA 9,0 >100 >11,1
14. GTTGGGAGGTGGGTC 10,0 >100 >10
15. GGGTTGGGAGGTGGG 8,5 >100 >11,8
17. TGGGAGGTGGGTCTG 6,2 >100 >16,6
18. TGGGAGGTGGGTCTG 5,2 >400 >76,5
19. TGGGAGGTGGGTCTG 8,0 >100 >12,5
20. TGGGAGGTGGGTCTG 4,3 90 >20,9
22. TGGGAGGTGGGTCTG 7,4 >100 >13,5
24. TGGGAGGTGGGTCTG 2,5 >100 >40
25. TGGGAGGTGGGTCTG 7,2 >100 >13,8
26. TGGGAGGTGGGTCTG 12,5 >100 >8
27. TGGGAGGTGGGTCTG 34 >100 >2,9
28. TGGGAGGTGGGTCT 5,5 >100 >18,2
2 9. TGGGAGGTGGGTC 4,6 >100 >21,7
30. TGGGAGGTGGGT 4,5 >100 >22,2
164
1. táblázat folytatása Kísérleti vegyületek és HÍV aktivitásuk
A példa sorszáma Bázis szekvencia DE50 (Mg/ml) CD50 (gg/ml) Szelektivitási index
31. TGGGAGGTGGG 4,6 >100 >21,7
32. TGGGAGGTGG 5,0 >100 >20
33. TGGGAGGTG 5,5 >100 >18,2
Az összes találmány szerinti vegyület inhibitálja a
HÍV szaporodást 100 mikrogramm/ml vagy ennél kisebb koncentrációban. Ugyanakkor viszont az 5'-terminálison nem módosított vegyületek nem mutatnak anti-HIV aktivitást a vizsgált koncentrációtartományban, azaz 600 mikrogramm/ml koncentrációig. Ráadásul a módosítás ellenére a HÍV génnel nem komplementer szekvenciák, azaz az 1 - 4. összehasonlító példák szerinti vegyületek nem mutatnak gátló hatást 100 mikrogramm/ml koncentrációig. Ezek az eredmények tehát azt mutatják, hogy az oligonukleotid molekula 5'-terminálisának módosítása fokozza az érzéketlenítő szekvencia hatását.
2. kísérleti példa
Tumor-gén ras vonatkozásában kifejtett hatás
Igazolható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, modifikált érzéketlenítő oligonukleotidok - amelyek az onkogén ras vonatkozásában az emberi szervezetet ellenállóvá teszik - képesek gátolni a DT sejtek szaporodását olyan koncentrációban, amelynél a nem módosított érzéketlenítő oligonukleotidoknak nincs hatásuk.
NIH3T3 sejteknek a Carsten-féle egérszarkóma-vírussal
165 kétszer való megfertőzése után olyan DT sejteket tenyésztünk, amelyek vírust nem termelő, transzformált sejttörzsből származnak, mely sejttörzs az agar-agar telepes módszer szerint van klónozva, és magába foglalja aktivált ras gén (v-Ki-ras) két kópiáját kromoszómák formájában [Noda és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 5602 (1988)]. Következésképpen a DT sejtek abban különböznek a szülő NIH3T3 sejtektől, hogy lényegesen alacsonyabb az adhéziójuk, nem fejtenek ki kontakt gátlást és többrétegű formában szaporodnak, azaz szaporodásuk nincs egyetlen rétegre korlátozva.
Egy érzéketlenítő szekvencia (a 6. példa szerinti vegyület) , amely 21 bázisnak felel meg a transzlációs iniciálási helytől számítva felfelé a kilencedik bázistól a v-Kiras gén iniciálási kodonjától lefelé a tizenkettedik bázisig, hatását vizsgáljuk e gén expressziójának gátlása vonatkozásában. A vizsgált szerkezeteket a 2. táblázatban mutatjuk be:
2. táblázat
Oligonukleotid szerkezet (5'-3')
Dm-Tr-ODN-4 (6. példa szerinti vegyület) Dm-Tr-ATACTCAGTCATTTTAGCAG
ODN-4 ATACTCAGTCATTTTTAGCAG
A fentiekben említett szekvenciáknak a DT sejtek szaporodásának gátlásában kifejtett hatását a következőképpen mérjük: 5 · 103 sejt/ml koncentrációban DT sejteket szuszpendálunk 10 % szérumot tartalmazó DMEM-közegben. 48 lyukú műanyag mikrotiter-lemez mindegyik lyukába bemérünk ebből a
166 szuszpenzióból 500 mikrolitert, majd a kísérleti vegyületből 20 mikrogrammot. A lemezt ezután 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó közegben való állás útján tenyésztésnek vetjük alá. A táptalajt friss táptalajjal helyettesítjük három naponként, és egyidejűleg adagoljuk a kísérleti vegyületet. A sejtek számát 10 nap múlva állapítjuk meg, és a szaporodás gátlásában kifejtett hatást úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítást végzünk azzal a csoporttal, amelyhez nem adtunk kísérleti vegyületet. Miként az 1. ábrán megadott eredmények jelzik, a sejtszaporodás gátlásában erős aktivitást csak a 6. példa szerinti vegyület mutat, míg a homológ természetben előforduló, érzéketlenítő hatású oligonukleotidoknak nincs hatásuk. Ugyanakkor morfológiai változások is megfigyelhetők azoknál a sejteknél, amelyekhez hozzáadtuk a 6. példa szerinti vegyületet. Pontosabban ez azt jelenti, hogy növekvő arányban voltak találhatók lapos sejtek, vagyis a szülő NIH3T3 sejtekhez hasonló morfológiájú sejtek (1. ábra).
3. kísérleti példa
C-myb tumor-gén vonatkozásában kifejtett hatás
Anfossi és munkatársai a Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86. 3379 - 3383 (1989) szakirodalmi helyen beszámolnak arról, hogy HL60 premyelocytikus leukémia-sejtekben a c-myb tumor-gén expressziója túlzott mértékű, és a sejtszaporodás megszakítható az expressziónak egy érzéketlenítő hatású oligonukleotiddal való elnyomása útján. A 7. példa szerinti vegyület igazolható módon erős hatású a szaporodás gátlásában egy homológ, nem módosított érzéketlenítő hatású oligonukleotidhoz képest.
167
A HL-60 sejtek szaporodására kifejtett gátló hatást a következőkben ismertetett módszerrel egy olyan vegyületnél mérjük, amelynél a c-myb mRNA-jával (mely anyag vonatkozásában gátló hatásról számolnak be Anfossi és munkatársai az említett irodalmi helyen) komplementer, 18 bázisból álló 51 —GTGCCGGGGTCTTCGGGC-31 51-terminálisához Dm-Tr-csoport kapcsolódik. Ugyancsak mérjük a gátló hatást a megfelelő nem modifikált oligonukleotidnál. 2 · 10^ sejt/ml koncentrációban
HL60 sejteket szuszpendálunk szérum közegben, majd a szuszpenzióhoz 20 mikrogramm/ml koncentrációban kísérleti vegyületet adunk. Az így kapott sejtszuszpenziókból 500 mikroliteres aliquotokat mérünk be 48 lyukú műanyag mikrotiter-lemez lyukaiba, majd 5 napon át 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó közegben állás útján tenyésztést végzünk. A tenyésztés negyedik és ötödik napján végezzük a sejtszámlálást. Eredményként megállapítható, hogy a 7. példa szerinti vegyület közel kétszer olyan aktivitású a szaporodás gátlásában, mint a homológ nem módosított vegyület (2. ábra).
4. kísérleti példa
HIV-fertőzött sejtekben a virális antigén képződésének gátlása
Igazoljuk a következőkben ismertetésre kerülő kétféle kísérletben, hogy a HIV-1 fertőzött sejtek érzéketlenítő oligonukleotiddal való kezelése következtében a virális fehérjék szintézise visszaszorul.
(1) Táptalajban felszabaduló virális reverz transzkiptáz mennyiségének gátlása
Az 1. kísérleti példában ismertetett módon MT-4 sejte
168 két megfertőzünk HIV-1 alkalmazásával, majd ezután különböző mennyiségekben a 3. példa szerinti vegyületet adagoljuk, ezt követően pedig 37 °C-on 6 napon át szén-dioxid gázt tartalmazó inkubátorban tenyésztést végzünk. A tenyésztést követően a Somogyi és munkatársai által a J. Virol. Methods, 27. 269 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel meghatározzuk a virális részecskékben lévő reverz transzkiptáznak a táptalaj felülúszójába került aktivitását. A kapott eredményeket a 3. ábrán adjuk meg. A HIV-1 fertőzött sejtek által leadott reverz transzkiptáz aktivitása a táptalajhoz adott 3. példa szerinti vegyület mennyiségének függvényében változik. Az 50 %-os csökkenést eredményező koncentráció 4,7 mikrogramm/ml, és a vírus okozta sejtkárosodás - amelyet egyidejűleg értékelünk ki - csaknem azonos az 50 %-os gátlást eredményező oligonukleotid-koncentrációval (7 mikrogramm/ml). A fenti eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a 3. példa szerinti vegyület gátolja a virális reverz transzkriptáz termelését HIV-1 fertőzött sejtekben.
(2) HIV-1 fertőzött sejtekben a virális antigén képződésének gátlása
A 3. példa szerinti vegyület különböző mennyiségeivel kezelt, HIV-1 fertőzött sejtek által termelt virális antigén mennyiségét meghatározzuk, hogy a 3. példa szerinti vegyületnek reverz transzkriptáztól eltérő virális antigén termelésére kifejtett hatását vizsgáljuk. A vírussal az 1. kísérleti példában ismertetett módon fertőzött sejtekhez, illetve kontrollként nem fertőzött sejtekhez hozzáadunk a Laemmli és munkatársai által a Natúré, 227, 680 (1970) szakirodalmi he169 lyen ismertetett módszerrel előállított, SDS-t és merkapto-etanolt mint redukálószert tartalmazó mintaelőkészítő oldatot, majd az így kapott keveréket 100 °C-on tartjuk 5 percen át. Ezután 12,5 %-os poliakrilamid-gélt használva SDS-PAGE elektroforézist hajtunk végre. Az elektroforézist követően a fehérjét átvisszük nitrocellulóz-szűrőre, majd a virális antigént specifikusan jelöljük HIV-1 vírussal fertőzött beteg véréből készült anti-HIV humán szérummal, illetve peroxidázzal jelölt anti-humán kecske antitesttel. A jelzett fehérjét ezután a Konica japán cég által gyártott immunfesték-kittet használva előhívjuk. Miként ez a 4A. és 4B. ábrák 1 vonalában jelezve van, a vírussal fertőzött sejtekben különböző virális antigének, beleértve az env (pl60, pl20) és gag (p55, p29, p24) antigéneket, képződnek [Petteway és munkatársai: TiPS, 12. 28 (1991)]. Ha azonban a 3. példa szerinti vegyületet adagoljuk, a beadagolt vegyület mennyiségétől függően a virális antigének termelése gátlódik. 12 mikrogramm/ml vagy ennél nagyobb koncentrációnál lényegében már nem észlelhető virális antigén. Másrészt viszont, ha a 3. példa szerinti vegyületnek megfelelő, de az 5'-terminálison nem módosított vegyületet használunk, akkor az azonos bázis-szekvencia ellenére a virális antigének termelése egyáltalán nem gátlódik még akár 100 mikrogramm/ml koncentrációban sem (4B. ábra). A fenti eredmények alapján megállapítható, hogy az 5'-terminálison módosított vegyületek HIV-1 fertőzött sejtekben az összes virális antigén bioszintézisét erősen gátolják.
• ·
5. kísérleti példa
HÍV—1 fertőzött sejtekben a virális RNA-szintézis gátlása
Miként korábban ismertettük, a 3. példa szerinti vegyület - amely az 1. táblázatból látható módon anti-HIV-1 aktivitású - úgy van megtervezve, hogy gátolja az mRNA összekapcsolódását, ami alapvetően fontos a HIV-1 gén TAT és RÉV fehérjéinek képződéséhez. így előre kimondható, hogy ha ez a vegyület gátolja vírussal fertőzött sejtekben ezeknek a virális fehérjéknek a bioszintézisét, akkor ennek eredményeképpen a virális RNA szintéziséhez szükséges TAT fehérje hiánya fog jelentkezni, miáltal a virális RNA szintézise gátlódik. A
3. példa szerinti vegyülettel kezelt, HIV-1 fertőzött sejtekben a virális RNA képződését a Northern-féle itatóspapiros módszerrel határozzuk meg.
Az 1. kísérleti példában ismertetett módon HIV-1 vírussal fertőzött MT-4 sejtekhez a 3. példa szerinti vegyületet, illetve a 3. példa szerinti vegyületnek megfelelő, de nem módosított vegyületet adunk 20 mikrogramm/ml végkoncentrációban. A sejteket 37 °C-on 5 napon át szén-dioxidos gázinkubátorban tenyésztjük, majd a tenyészet felülúszójának eltávolítása után fiziológiás konyhasó-oldattal mossuk, és ezt követően a totális celluláris RNA tartalmat a Chirgwin és munkatársai által a Biochemistry, 18, 5294 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett guanidin-tiocianátos módszerrel elkülönítjük. Formaldehid/agaróz gélen 20 mikrogramm RNA-t elektroforézisnek vetünk alá, majd nitrocellulóz-szűrőre átviszünk és 42 °C-on 24 órán át HIV-1 RNA 5'-GAGGTGGGTCTGAAACGAT-31 és
171
5'-GAGGTGGGTCATTTGTACA-3' nukleotidokkal komplementer, szintetikus, 32P-jelzett oligonukleotid mintákkal hibridizálunk. A szűrőt szobahőmérsékleten 15 - 15 percen át kétszer 0,1 % SDS-t tartalmazó 1 x SSC oldattal, majd ezután 15 - 15 percen át ugyancsak kétszer 0,1 % SDS-t tartalmazó 2 x ssc oldattal mossuk. A HIV-1 virális RNA vonatkozásában specifikus jelt ezt követően autoradiográfiás úton észleljük.
Miként azt az 5. ábrán bemutatjuk, a gag és pol proteineket kódoló 9,2 kb-os genom RNA tiszta jelén túlmenően az env kapcsolódási termékét kódoló 2,0 kb-os virális RNA-ra, továbbá a HIV-1 fertőzött MT-4 sejtekben jelenlévő tat és rév fehérjéket kódoló 2,0 kb-os RNA-ra jellemző gyengébb jelek észlelhetők (5. ábra, 2 vonal).
A 3. példa szerinti vegyülettel 20 mikrogramm/ml koncentrációban kezelt, HIV-1 fertőzött sejtekben nem mutatható ki virális RNA (5. ábra, 4 vonal). Másrészt viszont a virális RNA szintézisének gátlása nem figyelhető meg azokban a sejtekben, amelyeket a 3. példának megfelelő, de az 5'-terminálison nem módosított vegyülettel kezeltünk, annak ellenére, hogy a bázis-szekvencia azonos (5. ábra, összehasonlítás az 1 és 3 vonalak között).
A fenti eredmények azt sugallják, hogy az 5'-terminálison módosított vegyületek HIV-1 fertőzött sejtekben a virális RNA szintézist is erősen gátolják.
6. kísérleti példa
Oligonukleotidok stabilizálása 5'-terminális modifikálással
Az összes fenti kísérleti példa jelzi, hogy az oligo
172 nukleotidok 5'-terminálisának egy szubsztituenssel való módosítása az anti-HIV-1 aktivitás expressziójának előfeltétele. Az anti-HIV-1 aktivitás expresszióját okozó tényezők egyikének tekinthető, hogy az említett módosítás az oligonukleotidnak a vérszérumban való stabilitását növeli. Más szavakkal, míg a nem módosított oligonukleotidok gyorsan lebomlanak a vérszérum által tartalmazott különböző nukleáz-fajták hatására, feltételezhető, hogy a szubsztituensekkel modifikált oligonukleotidok nagyobb stabilitást mutatnak. A 3. példa szerinti vegyület 3'-terminálisát, illetve egy megfelelő, nem módosított vegyület 3’-terminálisát megjelöljük az Amersham cég által szállított, 3'-vég jelölő kittet alkalmazva, majd az így kapott jelzett vegyületekből meghatározott mennyiségeket inkubálunk 37 °C-on 30 órán át nem inaktivált 30 %-os borjúembrió-szérumot tartalmazó RPMI-1640 táptalajban vagy ugyanilyen, de szérumot nem tartalmazó táptalajban az említett feltételezés igazolása céljából. Az inkubálás után a még jelenlévő és nem lebomlott oligonukleotidokat 20 %-os poliakrilamid-géllel elektroforézis útján mutatjuk ki. Miként a 6. ábrán látható, ha szérumot nem adagoltunk, mindkét oligonukleotid nem bomlott le, függetlenül attól, hogy az 5'-terminálison szubsztituenssel modifikálva vannak vagy sem. Ha viszont szérumot adagoltunk, a 3. példának megfelelő, nem módosított vegyület több, mint 90 %-a lebomlott. Másrészt a 3. példa szerinti vegyület még mindig jelen volt és ellenállóképesnek bizonyult bomlással szemben (6. ábra 2 és 4 vonalainak összehasonlítása). Ez az eredmény arra utal, hogy a 3. példának megfelelő, nem stabil és vérszérumban gyorsan lebomló ve·· ·· · ·· ·«·
- 173 gyülettel ellentétben a szubsztituensekkel, például a Dm-Tr szubsztituenssel modifikált oligonukleotidok megnövelt stabilitást mutatnak és kevésbé hajlamosak lebomlásra. így tehát megállapítható, hogy ez az egyik tényezője az anti-HIV-1 aktivitás növekedésének.
7. kísérleti példa
Friss, klinikailag izolált törzsekkel szembeni antiHIV aktivitás vizsgálata
1) HIV-1 szeparációs módszer [módszer HIV-1 szeparálására HIV-1 fertőzött perifériális vér-monocitákból (PBMC)]
HIV-1 fertőzött betegektől vett vér 10 ml-nyi mennyiségéhez heparint adunk, majd a Becton Dickinson cég által szállított Leucoprep-csőre rétegezzük. 2000 x g erővel 30 percen át végzett centrifugálást követően perifériális vérmonocitákat (PBMC) tartalmazó fehér réteg különíthető el. A kapott PBMC-szuszpenziót kétszer a Nissui Seiyaku japán cég által szállított PBS-sel mossuk, majd 0,5 ml PBS-ben szuszpendáljuk. A PBMC-szuszpenzióban az életképes sejtek számának megállapítása után a számra vonatkoztatva 20-40-szeres mennyiségben a szuszpenzióhoz anti-humán CD8 antitestet megkötve tartalmazó mágneses gyöngyöket (Dynabeads márkanéven a Dynal Inc. new-yorki, amerikai egyesült államokbeli cég forgalmazza ezt a terméket) adunk, majd a szuszpenziót 1 órán át jeges fürdőben tartjuk, 2-3-szor megkeverve. A fentiekben említett centrifuga-csőbe azután 5 ml, 10 % inaktivált borjúembrió- szérumot tartalmazó RPMI-1640 táptalajt mérünk be, majd a csövet a Dynal Inc. által gyártott MPC (mágneses részecske koncentrátor) berendezésbe helyezzük. Mágneses erő • · * · « « alkalmazása következtében 1 percen belül a Dynabeads-gyöngyök (vörös szint mutatnak) a centrifuga-cső belső falához tapadtak. A PBMC szérumos szuszpenziót ezután összegyűjtjük a centrifuga-csőből, vigyázva arra, hogy ne szívjunk fel Dynabeads-gyöngyöt.
Egészséges emberek véréből elkülönített, majd heparinnal kevert PBMC-t előzetesen 3 napon át 10 mikrogramm/ml mennyiségben adagolt PHA segítségével stimulálunk. 5 · 105 — 1 · 106 sejt/ml végső koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségben szeparálásra alkalmas, szérum alapú táptalajhoz (20 IU/ml mennyiségben IL-2, 10 mikrogramm/ml mennyiségben PHA és 2 mikrogramm/ml mennyiségben polybrene adalékanyagokat tartalmaz) az előzőekben ismertetett módon kapott juvenil PBMC-t, illetve HIV-1 fertőzött betegek véréből elkülönített PBMC-t (amelyből az előzőekben említett CD8 pozitív sejteket eltávolítottuk) adunk, majd keveréses tenyésztést végzünk 37 °C-on 5 % szén-dioxid gázt tartalmazó inkubátorban. A keveréses tenyésztést közel 14 napon át végezzük, 3-4 naponként a juvenil PBMC mennyiségének felét egészséges személyektől nyert friss juvenil PBMC-vel helyettesítve. A tenyészet felülúszójában a p24 antigén mennyiségét és a virális titert (Focal immunovizsgálat) meghatározzuk, amikor mikroszkopikusan syncytiumot mutató, jól definiált Bloon-szerű képződmények észlelhetők.
175 ·’·· «· «·»♦ a·** « • · « · 4 ·· • · · » · · • · * » · ·· » *· ·· · ·· ··«
2) Klinikailag izolált törzseken hatóanyag érzékenységi vizsgálat gócképződés gátlásának tanulmányozása útján (Chesbro, B. és munkatársai módszerének kissé módosított változata)
Fertőzési módszer: Szérum közegben 5 · 104 sejt/ml koncentrációban elkészítjük olyan rekombináns HeLa sejtek (1022 sejtek) szuszpenzióját, amelyek CD-4 anyagot expreszszálnak a CD-4 gén bevitele után.
A Coaster cég 48 lyukú lemezének mindegyik lyukát beoltjuk az 1022 sejt szuszpenzió 0,5 ml-es aliquotjaival Eppendorf-pipettával (úgy, hogy a sejtek egyenletesen tapadnak mindegyik lyukban a tenyésztési felülethez). A 48 lyukú lemezt használva az 1022 sejteket egy éjszakán át 37 °C-on tenyésztjük 5 térfogata szén-dioxid gázt tartalmazó inkubátorban. A következő napon szívó készülékkel kifejtett szívás útján az 1022 sejtek tenyésztésére használt 48 lyukú lemezből a szérum közeget eltávolítjuk, majd 250 mikroliter RPMI-1640 táptalajjal hígított DEAE-dextrán-oldatot (8 mikrogramm/ml koncentrációjú) adunk a lemezhez és az utóbbit 37 °C-on 5 térfogat% szén-dioxid gázt tartalmazó inkubátorban pontosan 20 percen át állni hagyjuk. Közvetlenül a DEAE-dextrán-oldatnak szívó készülékkel kifejtett szívás útján való eltávolítása után 100 mikroliter híg vírus-oldatot (szérum közegben hígított) adagolunk, mely oldatnak olyan a titerje, hogy 50 - 80 góc képződését teszi lehetővé. A lemezt ezután 37 °C-on 5 térfogat% szén-dioxid gázt tartalmazó inkubátorban 90 percen át állni hagyjuk, hogy a 1022 sejtek a vírussal fertőződjenek. A fertőzés teljessé válása után a féllogaritmikusan ·* ·· t·· lépésenként hígított anti-HIV-tartalmú szérum közegből 0,5 - 0,5 ml-t adagolunk a lyukakba, majd 37 °C-on 5 térfogat% szén-dioxid gázt tartalmazó inkubátorban legalább 3 napon át tenyésztést végzünk.
Enzim-antitest festési procedúra: A tenyésztés befejezése után az 1022 sejtek tenyésztésére használt 48 lyukú lemezből a szérum közeget teljesen eltávolítjuk szívó készülékkel való szívás útján, majd 250 mikroliter metanolt adunk a sejtek fixálása céljából szobahőmérsékleten pontosan 5 percen át. Az 5 perc elteltével a metanolt szívó készülékkel azonnal eltávolítjuk, majd a lemezt kétszer 1 % FBS-t tartalmazó PBS(-) anyaggal mossuk. Ezután primer antitestként AIDS-pacienstől vett, 1 % FBS-t tartalmazó PBS(-) anyaggal 800-as faktorúra hígított vérszérumból 100 mikrolitert adagolunk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az AIDS-pacienstől vett szérumot ezután szívó készülékkel eltávolítjuk, majd a lemezt kétszer 1 % FBS-t tartalmazó PBS(-) anyaggal mossuk. Ezután 100 mikroliter, torma-peroxidázzal jelzett anti-humán F(ab)2 anyagot - amelyet 200-as faktorúra hígítottunk előzetesen PBS(-) anyaggal - adagolunk, majd szobahőmérsékleten legalább 45 percen át reagálni hagyjuk. Ezután a lemezt háromszor mossuk PBS(-) anyaggal, majd 250 mikroliter enzim-szubsztrát-oldatot [0,2 mg/ml koncentrációban 3-amino-9-etil-karbazol 0,015 % hidrogén-peroxidot tartalmazó, 0,05 mólos nátrium-acetát-pufferben (pH = 5,0)] adagolunk az enzim-aktivitás alapján történő festés szobahőmérsékleten 20 percen át való végrehajtása céljából.
A festés befejezése után a fölös szubsztrát-oldatot a
177 lemezről PBS(-) anyaggal lemossuk, majd a vörösre festődött gócokat megszámoljuk mikroszkóppal (10 x 4) .
Eredmények: A HIV-1, az AIDS kórokozója, hipervariábilis vírus, amely igen nagy arányú mutációra képes még ugyanazon gazdaszervezeten belül is. így tehát a találmány szerinti vegyületek hatását meg szükséges vizsgálni különböző fertőzési állapotokban (AC, ARC és AIDS) lévő, akut HlV-fertőzött AIDS-betegektől származó vírusfertőzött sejtekkel szemben. Tanulmányoztuk az említett különböző fertőzési állapotokban lévő HIV-betegektál klinikailag izolált HIV-törzsek vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek érzékenységét. Közelebbről, gócképződési gátlási (gócszámot csökkentő) vizsgálatot végeztünk, hogy megállapítsuk 12 különböző törzsnek a 3. példa szerinti vegyülettel szembeni érzékenységét. A 3. példa szerinti vegyülettel szembeni érzékenységet 10 standard laboratóriumi törzzsel és izolált törzsekkel szemben kimutattuk. Sőt ez a vegyület egyforma hatást mutatott különböző fertőzési állapotú (AC, ARC és AIDS) HIV-patiensektől klinikailag izolált törzsekkel szemben.
3. táblázat
Különböző HIV-1 fertőzött, klinikailag izolált törzsek érzékenysége a 3. példa szerinti vegyülettel szemben
HÍV izolált törzs Klinikai szimptóma IC5O (Mg/ml)
HTLVIIIB* — 1,4
HTLVIIIRF* - 2,3
GOT9156 AC 2,8
SAS91817 AC 7,2
• * 9 · • * 4 9 • · · · »
- 178 - .....
···: .
3. táblázat folytatása
Különböző HIV-1 fertőzött, klinikailag izolált törzsek érzékenysége a 3. példa szerinti vegyülettel szemben
HÍV izolált törzs Klinikai szimptóma ie50 (gg/ml)
SAT91817 ARC 6,8
FUJ91725 ARC 8,6
FUJ91811 ARC 8,2
YU6a AIDS 13,1
ICH91513 AIDS 7,8
SAI9166 AIDS 5,6
IKE AIDS 3,3
SUE AIDS 16,0
* standard törzs
AIDS szerzett immunhiányos szindróma
ARC AIDS-szel kapcsolatos komplexum
AC aszimptomatikus hordozó
8. kísérleti példa
Meghatározzuk az akut toxicitást hagyományos módon. Közelebbről úgy járunk el, hogy a 3. példa szerinti vegyületet 150 mg/kg dózisban orálisan beadjuk öt hím ddy egérnek. Az egereket 5 napon át figyeljük. Megállapítható volt, hogy mind az öt életképes ezután az időszak után.
1. készítmény-előállítási példa
Injektálható készítmény
Az injektálható készítmények előállíthatok olyan ampullák formájában, amelyek vízzel vagy más gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal alkotott oldatot vagy szuszpenziót tartalmaznak, vagy pedig steril porkészítményt (előnyösen az
- 179 • · ·
érzéketlenítő hatású vegyület fagyasztva szárítása útján kapottat) töltünk az ampullákba, és közvetlenül felhasználás előtt végzünk hígítást gyógyászatilag elfogadható folyadékkal .
2. készítmény-előállítási példa
Tabletták
1) 3. példa szerinti vegyület 200 g
2) pirosav-nátriumsó 5 g
3) Aerosil 5 g
4) magnézium-sztearát 5 g
5) laktóz 495 g
6) kukoricakeményítő 154 g
7) Avicel 123 g
8) HPL(L) 10 g
997 g
A fenti 5) - 8) komponensekből előzetesen granulált keverékből álló szemcsékhez hozzáadjuk a fenti 1) - 4) komponensek őrölt keverékét, majd az így kapott keveréket tablettázógépen tablettázzuk, tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva. Kívánt esetben ezeket a tablettákat cukorbevonattal láthatjuk el.
3. készítmény-előállítási példa
Kapszulák
1) 3. példa szerinti vegyület 200
2) kalcium-hidrogén-foszfát 200
3) aluminium-szilikát 345
4) kristályos cellulóz 250
5) magnéz ium-sztearát 2
997 g • · · * * • · · · · · · · ·* ·· · ·· ···
- 180 A fenti 1) - 5) komponenseket összekeverjük, majd őröljük. Ezután a keveréket átszitáljuk, majd alaposan összekeverjük és hagyományos módon 200 mg-os kapszulákba töltjük.
A találmány szerinti vegyületek olyan specifikus aktivitással rendelkeznek, amely károsítja a vírusfertőzött sejteket és a tumorsejteket, elnyomja a vírusos megbetegedésekkel vagy rákos megbetegedésekkel együttjáró jellegzetes morfológiai változásokat, továbbá specifikusan gátolni képes az említett sejtek szaporodását. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók vírusmegbetegedéseknél és rákos megbetegedéseknél megelőzési és gyógyítási célokra.
Az 1. ábrán a DT sejtekre kifejtett hatást bemutató mikrofotofelvétel látható.
A 2. ábrán a HL60 sejtek szaporodására kifejtett hatások láthatók.
A 3. ábrán a reverz transzkriptáz képződésének visszaszorítása kerül bemutatásra.
A 4. ábrán HIV-1 fertőzött sejtekben a virális antigén képződésének visszaszorítása kerül bemutatásra.
Az 5. ábrán HIV-1 fertőzött sejtekben a virális RNAszintézis gátlása kerül bemutatásra.
A 6. ábrán az 5'-terminális modifikálása útján az oligonukleotid stabilizálása kerül bemutatásra.
A következőkben a szekvencia-lista kerül felsorolásra.
A következő sorszámú szekvencia információi:
1. Szekvencia hosszúsága: 15
Szekvencia típusa: nukleinsav
181
Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris Hipotetikus: nem
Érzéketlenítő: igen Szekvencia: AGGTGGGTCT GAAAC
A következő sorszámú szekvencia információi:
2. Szekvencia hosszúsága: 15 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Hipotetikus: nem Érzéketlenítő: igen Szekvencia: TCGGGGTTGG GAGGT
A következő sorszámú szekvencia információi:
3. Szekvencia hosszúsága: 15
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris
Hipotetikus: nem Érzéketlenítő: igen
Szekvencia: TTGGGAGGTG GGTCT
A következő sorszámú szekvencia információi:
4. Szekvencia hosszúsága: 21 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris
Szekvencia: ATACTCAGTC ATTTTTAGCA G
182
A következő sorszámú szekvencia információi:
5. Szekvencia hosszúsága: 18 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: GTGCCGGGGT CTTCGGGC
A következő sorszámú szekvencia információi:
6. Szekvencia hosszúsága: 15 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: TGGGTCTGAA ACGAT
A következő sorszámú szekvencia információi:
7. Szekvencia hosszúsága: 16 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: TAGGTGGGTC TGAAAC
A következő sorszámú szekvencia információi:
8. Szekvencia hosszúsága: 15 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: GGTGGGTTGC AAACG
A következő sorszámú szekvencia információi:
9. Szekvencia hosszúsága: 15
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen
183
Topológia: lineáris
Szekvencia: GGTGGGTTGC TTTGA
A következő sorszámú szekvencia információi:
10. Szekvencia hosszúsága: 15 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: GGAGGTGGGT CTGAA
A következő sorszámú szekvencia információi:
11. Szekvencia hosszúsága: 15
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: GGGAGGTGGG TCTGA
A következő sorszámú szekvencia információi:
12. Szekvencia hosszúsága: 15 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: GTTGGGAGGT GGGTC
A következő sorszámú szekvencia információi:
13. Szekvencia hosszúsága: 15 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: GGGTTGGGAG GTGGG
A következő sorszámú szekvencia információi:
14. Szekvencia hosszúsága: 15
184
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: TGGGAGGTGG GTCTG
A következő sorszámú szekvencia információi:
15. Szekvencia hosszúsága: 14 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: TGGGAGGTGG GTCT
A következő sorszámú szekvencia információi:
16. Szekvencia hosszúsága: 13 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: TGGGAGGTGG GTC
A következő sorszámú szekvencia információi:
17. Szekvencia hosszúsága: 12 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Szekvencia: TGGGAGGTGG GT
A következő sorszámú szekvencia információi:
18. Szekvencia hosszúsága: 15 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Szekvencia: TGGGAGGTGG G • · · · · · • · ♦ ·
185
A következő sorszámú szekvencia információi:
19. Szekvencia hosszúsága: 10 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
S z ekvenc i a: TGGGAGGTGG
A következő sorszámú szekvencia információi:
20. Szekvencia hosszúsága: 9 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Szekvencia: TGGGAGGTG

Claims (92)

1. (1) általános képletü vegyületek, valamint gyógyá- szatilag elfogadható sóik - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsopor• · · · • · * · ·
187 tok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
2. (1) általános képletű vegyíiletek, valamint gyógyá- szatilag elfogadható sóik - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése hidroxilcsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált B szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
• ·
- 188 a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és
B szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
3. (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyá- szatilag elfogadható sóik - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése metilcsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált B szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, • · · · · · • · · * ·
189 és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és
0 szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
4. (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyá- szatilag elfogadható sóik - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése merkaptocsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
190
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy in értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és
B szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
5. (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyá- szatilag elfogadható sóik - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a követke191 zőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált B szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
6. (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyá- szatiig elfogadható sóik - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport;
• ·
- 192 Y és Ζ egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
Rx, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó- arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy részleges tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és
B szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T).
7. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám,
193 m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxiesoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
8. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy
194
1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
9. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6
195 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
10. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy (1—6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy
196 « ♦ · · · ·· • · · · · • * « · · ·· · ·· *· * ·· ··* szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
11. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekven197 cia ;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
12. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az σ' szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenil198 csoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
13. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia egy tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis szekvencia;
az a* szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
14. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkapto199 csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy
1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
15. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
200
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénato.mok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
16. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
201
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
17. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
202
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó aralcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
18. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
203
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
19. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, ¥ jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a követke-
204 zőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített,
6 — 10 szénatomot tartalmazó árucsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok,. metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
20. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, ‘
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10
205 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
az a* szubsztituensek:
hidroxilesöpörtök, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxiesoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
21. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a” szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájával, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, vagy ennek egy részével;
206 az a szubsztituensek:
metilesöpörtök, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
22. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével ;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxiesoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénato-
- 207 mok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó araiki1-oxicsoportok.
23. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilesöpörtök, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén.-dioxiesoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10
208 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
24. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével ;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 ♦ * ·* ····
- 209 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
25. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilesöpört,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxiesoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
210 • · ♦ * > ·· Λ · · · · ♦ ·.· : ·..· .:.
26. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1 — 6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
- 211 -
27. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó aralcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
28. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében
212 k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó' bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
29. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
213
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer a HIV-gén teljes nukleotid szekvenciájának, beleértve a 7947 bázis számtól a 7975 bázis számig tartó részt, egy részével;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilesöpörtök, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
30. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy
214 ···· .·· ·<·· <··· · . ! J · « ·· • · * · · · w í ·· ·« · .· ··· szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciálé helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
31. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10
215 ···· ·· »··· ··.· * ,·!·.· · ·· — · _ · · · · « • · ·- · · · · · ·· ·· · ·· ··· szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó araiki1-oxicsoportok.
32. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy
216 szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilesöpörtök, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxiesoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
33. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10
217 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciálé helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
34. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletu vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy
218 szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
35. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10
219 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciálé helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
36. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és • ·
- 220 a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciálé helyből kiindulva;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
37. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalma221 zó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciálé helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilesöpörtök, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilesöpörtök, metoxicsoportok, etoxiesoportok, propoxiesoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
38. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
222 az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
39. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesitett, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
223 az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
40. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló hely224 bői kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
41. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
225 az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
42. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló hely• ·
- 226 rbői kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
43. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
227 az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
44. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a’ szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy' részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
228 az a' szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
45. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő transzlációs iniciáló helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
• 4
- 229 -
46.Az 1. igénypont szerinti (1) általános képlett! vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árilesöpörtök, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó
230 • · · · » aralkil-oxicsoportok.
47. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
···;.··.···:♦··« .:
. ί í .* · · ·· ·· » ·* ...
- 231 -
48. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó
232 ···· «··, »··.««.j • · · *9 ’í • · · · · ·« ; ·· ·· · ··»4« aralkil-oxicsoportok.
49. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilesöpörtök, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxiesoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
233 ···« ·· ·«·· ···· · / í : ,· .« ·· ···«· · « · ·· *· · «· ···
50. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezvellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó ·« ···
234 aralkil-oxicsoportok.
51. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, ¥ jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
235
52. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a* szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
53. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1,
236 n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a” szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 9-30 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régióval vagy ennek egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot egy tumor-génben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, tercbutilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
54. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
237
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
55. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 20 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
238
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituehsek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
56. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, • · • ·
- 239 Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
57. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 15 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 8 és 29 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
- 240 RÍ, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó' bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
58. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1—6 szénatomot tartalmazó)monoalkil-aminocsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
- 241 Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
59. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
242
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkil-oxicsoportok.
60. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom, * · • · · · · « • ·* · » · · · * · ·· * · · ···
- 243 R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a' szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, fenilcsoportok, naftilcsoportok, fenoxicsoportok, fenil-metoxicsoportok és naftil-metoxicsoportok.
61. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0 és 12 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, n értéke 13 és 18 közötti egész szám,
X jelentése hidroxilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 and R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcso244 portot jelent; és a B szubsztituenst tartalmazó bázis szekvencia 14 - 19 bázisból álló szekvencia, amely komplementer egy, 30 nukleotidból álló régió egy részével, mely régió áthidal egy, ötnél kevesebb nukleotidot tartalmazó nukleotidot ras és c-myb tumor-génekben lévő egyetlen bázis helyből kiindulva;
az a szubsztituensek:
metilcsoportok, etilcsoportok, propilcsoportok, terc-butilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok, terc-butoxicsoportok és fenil-metoxicsoportok.
62. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia AGGTGGGTCTGAAAC;
az a'·' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
63. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0,
245 m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
Rl, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TCGGGGTTGGGAGGT;
az a'*' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és térc-butoxicsoportok.
64. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a’1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TTGGGAGGTGGGTCT;
az a·’’ szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
65. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0,
246 m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a’'' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia ATACTCAGTCATTTTAGCAG;
az a*'* szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
66. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GTGCCGGGGTCTTCGGGC;
az a''·· szubsztituensek:
metoxicsoportok.
67. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
247
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGTCTGAAACGAT;
az a'*' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
68. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a 1'''szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TAGGTGGGTCTGAAAC;
az a’··· szubsztituensek:
metoxicsoportok.
69. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
248 Z jelentése oxigénatom,
Rx, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGTGGGTCTGAAACG;
az a'*' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
70. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'11 szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGTGGGTTGCTTTGA;
az a··’ szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
71. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
249
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a’’’ szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGAGGTGGGTCTGAA;
az a'*' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
72. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'·' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGGAGGTGGGTCTGA:
az a' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
73. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport, **·· ·· ·♦·« ···· · • · · · · · · • « · ο · φ ·· ·· · · · ···
- 250 Ζ jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'’1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GTTGGGAGGTGGGTC;
az a''*' szubsztituensek:
metoxicsoportok.
74. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'·' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia GGGTTGGGAGGTGGG;
az a'·· szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
75. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
251
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''· szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGTCTG;
az a*'' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
76. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'1' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGTCT;
az a'·’ szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
77. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezvellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
252
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a'·' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGTC;
az a1'* szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
78. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''1 szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGGT;
az a··' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
79. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom, • ·
- 253 RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a''' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGGG;
az a1'* szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
80. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
R3-, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a·'' szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTGG;
az a''' szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
81. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében k értéke 0, m értéke 0,
X jelentése hidroxilcsoport,
Z jelentése oxigénatom,
254
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül a következőkben definiált a·'· szubsztituensek alkotta csoportból egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; és a bázis szekvencia TGGGAGGTG;
az a'·· szubsztituensek:
metoxicsoportok, etoxicsoportok, propoxicsoportok és terc-butoxicsoportok.
82. Antivirális hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek,
255 azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilesöpörtök, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxiesoportok; és fi szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
83. AIDS elleni hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése hidroxilcsoport, metilcsoport, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénato
256 mot jelent;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és fi szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
84. Tumor elleni hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (1) általános képletű » · · · t ..
• · * · · ·· · ··* ...
- 257 vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - az (1) általános képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
X jelentése hidroxilcsoport, metilesöpört, merkaptocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminocsoport;
Y és Z egymástól függetlenül oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D és B egymástól függetlenül a megfelelő nukleotid-egységekben a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradékot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, és a B helyettesítőt tartalmazó bázis-szekvencia az a bázis-szekvencia, amely komplementer egy tumor-génnel vagy vírus-génnel;
a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsopor* ·
- 258 tok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
85. AIDS elleni hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a következőkben felsorolt vegyületek valamelyikét vagy ezek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt: 5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCTG, 5·-0-(4-metoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCTG.
5'-O-tritil-TGGGAGGTGGGTCTG,
5'-0-(difenil-metil)-TGGGAGGTGGGTCTG.
5'-0-(fenil-metil)-TGGGAGGTGGGTCTG.
5'-0-(2-na ft i1-met i1)-TGGGAGGTGGGTCTG, 5'-0-[(3,5-dibenzil-oxi)-ben z i11-TGGGAGGTGGGTCTG.
5'-S-(difenil-metil)-TGGGAGGTGGGTCTG.
5'-S-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCTG.
5'-S-tritil-TGGGAGGTGGGTCTG,
5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-AGGTGGGTCTGAAAC.
5'-0-(4,4’-dimetoxi-tritil)-TCGGGGTTGGGAGGT,
5’-0-(4,41-dimetoxi-tritil)-TTGGGAGGTGGGTCT.
5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-ATACTCAGTCATTTTTAGCAG,
5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGTCTGAAACGAT,
5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-GTTGGGAGGTGGGTC,
259 ···· ·* 4*9« « * · » · · ·· . · · * ♦ · · • * *· · ·· «· ·
5'-Ο-(4,4’-dimetoxi-tritil)-GGGTTGGGAGTGGGG.
5'-O-tritil-TGGGAGGTGGGTCTG.
5’-0-(4,4’-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTCT.
5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGTC.
. 5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGGT,
5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGGG,
5'-0-(4,4'-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTGG és,
5·-0-(4,4’-dimetoxi-tritil)-TGGGAGGTG.
86. Tumor elleni hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5'-O-(4,4'-dimetoxi-tritil)-ATACTCAGTCATTTTTAGCAG jelzésű vegyületet vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
87. Eljárás a 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek - a képletben k, m, η, X, Y, Z, Rx, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) egy kondenzálószer jelenlétében valamely (14) általános képletű vegyületet - a képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
Rx, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent;
Y és Z egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot je260 lent;
V jelentése dialkil-aminocsoport;
U jelentése dialkil-aminocsoport vagy 1 vagy 2 oxigénatomot és/vagy nitrogénatomot gyűrűjében tartalmazó heterociklusos csoport; és
D* jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék;
azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) valamely (15) általános képletü oligonukleotiddal - a képletben mindegyik B' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék a megfelelő nukleotid egységben;
W jelentése rövid szénláncú acil-oxicsoport, aril-acil-oxicsoport vagy szabályozott pórusú üveg; és
261 n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
azzal a megkötéssel, hogy a B'-t tartalmazó bázis-szekvencia tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis-szekvencia;
β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) kondenzálunk és így trifoszfit-kötéseket kialakítunk, mely oligonukleotidot [1] DNA-szintetizátorral állítunk elő olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része meg van védve védőcsoporttal, célszerűen egy acilcsoporttal, majd csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport kerül eltávolításra, és az oligonukleotid szabályozott pórusú üveghez kapcsolódik; vagy [2] folyadékfázisú technikával szintetizálunk, és ez az oligonukleotid 5’-terminálisán szabad hidroxilcsoportot hordoz és bázis-része védőcsoporttal, célszerűen acilcsoporttal védett; és ii) a kapott köztiterméket trifoszfáttá oxidáljuk oxidálószerrel, és - ha az oligonukleotid szabályozott pórusú üveghez kapcsolódik - a védőcsoportot eltávolítjuk a szabályozott pórusú üvegről való lehasítás után.
88. Eljárás a 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek - a képletben k, m, η, X, Y, Z, R1, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kondenzálószer jelenlétében valamely (17) általános képletü vegyületet - a képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a követke262 zőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent;
Ar jelentése arilcsoport; és
D' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék;
azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) valamely (15) általános képletű oligonukleotiddal - a képletben mindegyik B* jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék a megfelelő nukleotid egységben;
W jelentése rövid szénláncú acil-oxicsoport, aril-acil-oxicsoport vagy szabályozott pórusú üveg; és n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
263 azzal a megkötéssel, hogy a B'-t tartalmazó bázis-szekvencia t tumor-génnel vagy virus-génnel komplementer bázis-szekvencia;
β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) kondenzálunk trifoszfát-kötések kialakítása céljából, mely oligonukleotidot [1] DNA-szintetizátorral állítunk elő olyan nukleotidot használva, amelynek foszfát-része meg van védve védőcsoporttal, majd csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport kerül a bázis-résszel eltávolításra, és az oligonukleotid szabályozott pórusú üveghez kapcsolódik; vagy [2] folyadékfázisú technikával szintetizálunk, és ez az oligonukleotid 5'-terminálisán szabad hidroxilcsoportot hordoz, tovább a bázis-része és foszfát-része védőcsoporttal védett; és - ha az oligonukleotid szabályozott pórusú üveghez kapcsolódik - a védőcsoportot eltávolítjuk a szabályozott pórusú üvegről való lehasítás után.
89. Eljárás a 2. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek - a képletben k, m, η, X, Y, Z, R1, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) egy kondenzálószer és egy dezoxidálószer jelenlétében valamely (19) általános képletű vegyületet - a képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból • · · • · · · « · · • · · · · · ····· ·· · ·· ·· · ·· ···
- 264 adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített,
6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék;
azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G) , citozin (C) és timin (T) valamely (15') általános képletü oligonukleotiddal - a képletben mindegyik B' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék a megfelelő nukleotid egységben;
W jelentése rövid szénláncú acil-oxicsoport, aril-acil-oxicsoport vagy szabályozott pórusu üveg; és n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
azzal a megkötéssel, hogy a B'-t tartalmazó bázis-szekvencia tumor-génnel vagy virus-génnel komplementer bázis-szekvencia;
265 β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) kondenzálunk és igy H-foszfonsav-diészter-kötéseket kialakítunk, mely oligonukleotidot DNA-szintetizátorral állítunk elő olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része meg van védve védőcsoporttal, majd csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport kerül eltávolításra, és az oligonukleotid szabályozótt pórusú üveghez kapcsolódik; és ii) a kapott köztitermékben a H-foszfonsav-kötéseket difoszfát-kötésekké oxidáljuk oxidálószerrel, és a bázis-rész védőcsoportját a szabályozott pórusú üvegről való lehasítással egyidejűleg bázikus körülmények között távolítjuk el.
90. Eljárás a 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek - a képletben k, m, η, X, Y, Z, R1, R2 és R3 jelentése a 3. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) valamely (22) általános képletű vegyület - a képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent;
Y és Z egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot jelent; és
D' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek • ·
- 266 alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék;
azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) 5'-terminálisáról csak a dimetoxi-tritilcsoportot elimináljuk, majd ii) az így kapott köztiterméket tetrazol jelenlétében valamely (23) általános képletü metil-foszfonát oligonukleotiddal - a képletben mindegyik B' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék a megfelelő nukleotid egységben;
W jelentése rövid szénláncü acil-oxicsoport, aril-acil-oxicsoport vagy szabályozott pórusu üveg; és n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
azzal a megkötéssel, hogy a B'-t tartalmazó bázis-szekvencia tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis-szekvencia;
267 β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) kondenzálunk és igy metil-foszfonsav-diészter-kötéseket kialakítunk, mely oligonukleotid bázis-része meg van védve védőcsoporttal, és az oligonukleotid szabályozott pórusú üveghez kapcsolódik; és iii) a bázis-rész védőcsoportját a szabályozott pórusú üvegről való lehasítással egyidejűleg bázikus körülmények között távolítjuk el.
91. Eljárás a 4. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek - a képletben k, m, η, X, Y, Z, R1, R2 és R3 jelentése a 4. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) egy kondenzálószer és egy oxidálószer jelenlétében valamely (19) általános képletű vegyületet - a képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent; és
D' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék;
azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil
268 csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A) , guanin (G), citozin (C) és timin (T) valamely (15) általános képletű tioát-oligonukleotiddal - a képletben mindegyik B' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék a megfelelő nukleotid egységben;
W jelentése rövid szénláncú acil-oxicsoport, aril-acil-oxicsoport vagy szabályozott pórusu üveg; és n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
azzal a megkötéssel, hogy a B'-t tartalmazó bázis-szekvencia tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis-szekvencia;
β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) kondenzálunk és így foszfonsav-diészter-kötéseket kialakítunk, mely oligonukleotidot DNA-szintetizátorral állítunk elő olyan nukleotidot használva, amelynek bázis-része meg van védve védőcsoporttal, majd csak az 5'-terminális dimetoxi-tritilcsoport kerül eltávolításra, és az oligonukleotid szabályozott pórusú üveghez kapcsolódik; és
269 ii) a kapott köztitermékét szén-diszulfidban oldott elemi kénnel reagáltatjuk bázis jelenlétében, végül a bázis-rész védőcsoportját a szabályozott pórusú üvegről való lehasítással egyidejűleg bázikus körülmények között távolítjuk el.
92. Eljárás a 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek - a képletben k, m, η, X, Y, Z, R1, R2 és R3 jelentése a 3. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) valamely (19) általános képletű vegyület - a képletben k értéke 0 vagy 1 és 20 közötti egész szám;
m értéke 0 vagy 1;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben definiált a szubsztituensek alkotta csoportból adott esetben egy szubsztituenssel helyettesített, 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent;
és
D' jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék;
azzal a megkötéssel, hogy m értéke 0, ha k értéke 0, a szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, metilén-dioxicsoportok, nitrocsoportok, azidcsoportok, halogénatomok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril270
99 · - »»«··!«’ r » · · A · · « • · » * · · • · · · · · · • «* « «4 4· · csoportok, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxicsoportok, valamint az arilrészben 6-10 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aralkoxicsoportok; és β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) 5'-terminálisáról a dimetoxi-tritilcsoportot elimináljuk, majd ii) az így kapott köztiterméket kondenzálószer jelenlétében valamely (15·) általános képletű alkil-foszforsav-amidát oligonukleotiddal - a képletben mindegyik B* jelentése a következőkben definiált β szubsztituensek alkotta csoportból valamelyik maradék vagy homológ védett maradék a megfelelő nukleotid egységben;
W jelentése rövid szénláncú acil-oxicsoport, aril-acil-oxicsoport vagy szabályozott pórusu üveg; és n értéke 4 és 29 közötti egész szám;
azzal a megkötéssel, hogy a B'-t tartalmazó bázis-szekvencia tumor-génnel vagy vírus-génnel komplementer bázis-szekvencia;
β szubsztituensek:
az adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T) kondenzálunk,mely oligonukleotidot DNA-szintetizátorral állítunk elő és az oligonukleotid szabályozott pórusú üveghez kapcsolódik; és *
•9
- 271 - iii) a terméket a szabályozott pórusú üvegről bázikus körülmények között hasítjuk le.
HU9301453A 1990-11-20 1991-11-18 A process for preparing nucleinic acide derivatives of anesthetic effect and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient HUT64554A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31500790 1990-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301453D0 HU9301453D0 (en) 1993-09-28
HUT64554A true HUT64554A (en) 1994-01-28

Family

ID=18060297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301453A HUT64554A (en) 1990-11-20 1991-11-18 A process for preparing nucleinic acide derivatives of anesthetic effect and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0558749A1 (hu)
JP (1) JPH05213986A (hu)
KR (1) KR930702374A (hu)
CA (1) CA2096658A1 (hu)
HU (1) HUT64554A (hu)
WO (1) WO1992008729A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2114355A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Hidehiko Furukawa Modified oligodeoxyribonucleotides, their preparation and their therapeutic use
US5994320A (en) * 1995-02-06 1999-11-30 Regents Of The University Of Minnesota Antisense oligonucleotides and methods for treating central nervous system tumors
CN105524104B (zh) * 2015-12-03 2018-10-02 清华大学 硫代磷酸酯衍生物与过量溴乙酮基芳环物的反应及产物
CA3139545A1 (en) * 2019-05-08 2020-11-12 Biogen Ma Inc. Convergent liquid phase syntheses of oligonucleotides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469863A (en) * 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5276019A (en) * 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
EP0402402B1 (en) * 1988-02-26 1995-12-27 Worcester Foundation For Biomedical Research, Inc. Inhibition of htlv-iii by exogenous oligonucleotides
DE68929305T2 (de) * 1988-04-27 2002-05-02 Isis Pharmaceutical Inc Oligoribonukleotid-Derivate und Verwendung davon als Antiviral Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR930702374A (ko) 1993-09-08
HU9301453D0 (en) 1993-09-28
WO1992008729A1 (fr) 1992-05-29
EP0558749A1 (en) 1993-09-08
CA2096658A1 (en) 1992-05-21
EP0558749A4 (hu) 1995-07-05
JPH05213986A (ja) 1993-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0339842B1 (en) Novel oligoribonucleotide derivatives and application thereof to antiviral agents
US6066720A (en) Modified oligonucleotides, their preparation and their use
JP3207915B2 (ja) オリゴヌクレオチドとオリゴヌクレオチド類似体の固相合成のための方法と化合物
US6028182A (en) Methylphosphonic acid esters, processes for their preparation, and their use
JP5728086B2 (ja) ヌクレオチド及び／又はオリゴヌクレオチド並びにその合成方法
US5892024A (en) Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
JPH0787982A (ja) 修飾オリゴデオキシリボヌクレオチド
US5807837A (en) Composition and method for the treatment or prophylaxis of viral infections using modified oligodeoxyribonucleotides
EP0739899B1 (en) Novel oligoribonucleotide derivatives and application thereof to antiviral agents
Iyer et al. Abasic oligodeoxyribonucleoside phosphorothioates: synthesis and evaluation as anti-HIV-1 agents
Hotoda et al. Biologically Active Oligodeoxyribonucleotides-II1: Structure Activity Relationships of Anti-HIV-1 Pentadecadeoxyribonucleotides Bearing 5′-End-Modifications
HUT64554A (en) A process for preparing nucleinic acide derivatives of anesthetic effect and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient
PL211566B1 (pl) Analog 2&#39;,5&#39;-oligoadenylanowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog 2&#39;,5&#39;-oligoadenylanowy oraz zastosowanie analogu 2&#39;,5&#39;-oligoadenylanowego
JP3911703B2 (ja) アンチセンス核酸同族体
WO1997041140A1 (en) Modified oligonucleotides
JP2000290185A (ja) Ｔｇｇｇ配列を持つ修飾オリゴデオキシリボヌクレオチドを含有する抗エイズ剤
JPH11199597A (ja) 修飾ヌクレオシド等を含有するオリゴデオキシリボヌクレオチド
JP2000302684A (ja) 修飾ヌクレオシド等を含有するオリゴデオキシリボヌクレオチドを含有する抗エイズ剤
JPH11246592A (ja) Ｔｇｇｇ配列を持つ修飾オリゴデオキシリボヌクレオチド
AU5334900A (en) Novel bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal